WO2002051836A1 - Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv - Google Patents

Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv Download PDF

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Kenji Matsuno
Kimihisa Ueno
Yasuhiro Iwata
Yuichi Matsumoto
Satoshi Nakanishi
Kotaro Takasaki
Hideaki Kusaka
Yuji Nomoto
Akira Ogawa
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), and prevents and / or treats type 2 diabetes, and prevents and / or treats Z or treatment associated therewith. And a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for treating a condition associated with DPP-IV.
  • DPP-IV is known as an enzyme involved in the inactivation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). GLP-1 promotes insulin release from the brain in a glucose concentration-dependent manner. Therefore, it is expected that DPP-IV inhibitors can be used as drugs against type 2 diabetes.
  • Literature Mentions the possibility of using a DPP-IV inhibitor as a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • DPP-IV is known to have an important role in human physiology and pathophysiology [the following (a) to (f) and the like].
  • DPP-IV expression is increased in T-cells upon mitogen or antigen stimulation [Scandinavian Journal of Immunol. (Scand. J. Immunol.) 33, 737 (1991)].
  • DPP-IV inhibitors and antibodies against DPP-IV suppress the proliferation of T-cells upon mitogen and antigen stimulation [Biol. Chem. Hoppe-Seyler, p. 305 (1991) and reference examples therein].
  • T-lymphocytes such as cytokine production, IL-2-mediated cell proliferation and B-cell helper activity, have been shown to be dependent on DPP-IV activity [Scandinavian 'Journal'] Obd 'Immunology (Scand. J. Immunol.), Vol.
  • DPP-IV in lung endothelium has been shown to be an adhesion molecule to breast and prostate cancer cells in lung metastatic rats [Journal of Cellular Biochemistry (J. Cell). Biol.) S Vol. 121, p. 1423 (1993)].
  • DPP-IV has been shown to bind to the enzyme adenosine deaminase (ADA) on the surface of T-cells [Science, 261, 466 (1993)]. ]. ADA deficiency causes severe combined immunodeficiency disease (SCID) in humans.
  • SCID severe combined immunodeficiency disease
  • immunosuppressive agents in tissue transplantation for example, cytokine release inhibitors in various autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA), and
  • C Preventing metastasis, especially for preventing breast and prostate tumors from metastasizing to the lungs. It is considered to be useful as a drug, (d) a therapeutic agent for dermatoses such as psoriasis, flat moss, and (e) a drug useful for benign prostatic hyperplasia.
  • a tetrahydroisoquinoline derivative which is a DPP-IV inhibitor disclosed in JP-A-10-182613, suppressed the onset and progression of adjuvant-induced arthritis.
  • DPP-IV inhibitors include International Patent 95/34538 (W095 / 34538), International Patent 98/19998
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a DPP-IV inhibitory action. Another object of the present invention is to provide a compound having the above-mentioned action or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to prevent and / or treat type 2 diabetes and prevent associated complications. And / or to provide a medicament useful for the treatment or treatment of other conditions associated with DPP-IV.
  • A is a substituted or unsubstituted 1-pyrrolidinyl group, a substituted or unsubstituted 3-thiazolidinyl group, a substituted or unsubstituted 1-oxo-13-thiazolidinyl group, a substituted or unsubstituted 1,1-dioxo group — 3-thiazolidinyl group, substituted or unsubstituted 3-oxazolidinyl group, substituted or unsubstituted 2,5-dihydro-1-pyrrolyl group, substituted or unsubstituted 1-pyrrolyl group, substituted or unsubstituted piperidino group, substituted Or an unsubstituted 1-indolinyl group, a substituted or unsubstituted 1-indolyl group, a substituted or unsubstituted 1-octane hydroindolyl group, a substituted or unsubstituted 1-tetrahydroquinolyl
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group) , 'Nitro group, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alicyclic alkyl group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl A substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, or Attached to an atom
  • R 1 and R 2 are such with said carbon atom connexion, or when k is 2 or more, summer with two carbon atoms each bound the two R 1 that is to suit Ri ⁇ to adjacent carbon atoms Represents a substituted or unsubstituted alicyclic alkyl group, or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group).
  • U represents a substituted or unsubstituted piperazindyl group or a homopiperazindyl group
  • W A and Y A are the same or different and are oxygen atom, sulfur atom, —so—, — so 2
  • R 8A is as defined above for R 7
  • X A is a substituted or unsubstituted alicyclic alkylene group, a substituted or unsubstituted alicyclic group.
  • R 9 and R 1 Q and the connexion replacement or non such together with the carbon atom Represents a substituted alicyclic alkyl group (provided that the substituents R 9 and R 1Q of the chain consisting of one (C (R 9 ) (R 1Q )) q — are not all hydrogen atoms).
  • Oh Rui X a represents the W a or Y a - N (R 8A) - one of - N (R 8A) - and I in Ichi ⁇ Represents a substituted or unsubstituted pyro, lysine diyl group, a substituted or unsubstituted biveridin diyl group, or a substituted or unsubstituted homopirididine diyl group, and Z A represents the above-mentioned V (X A represents W A or Y A — N (R 8A ) When together with one of — N (R 8A ) —, represents a substituted or unsubstituted pyrrolidinediyl group or a substituted or unsubstituted piperidindiyl group, V is hydrogen or Ararukiru not group) whether synonymous, 2) W a and Y a are the same or different, an oxygen atom, a sulfur atom, - SO-, one S0 2 -,
  • (IV) A represents a substituted or unsubstituted 1-pyrrolidinyl group, or a substituted or unsubstituted 3-thiazolidinyl group,
  • B represents -CO (C (R 3 ) (R 4 )) m- , wherein ⁇ R 4 and m are as defined above,
  • D is -W G — X c — Y e — Z c ⁇ wherein, ⁇ ( ) and ( ; represents one (R 8C ) one (wherein, R 8C has the same meaning as R 7 ),
  • X c is a substituted or unsubstituted alicyclic alkylene group, a group obtained by removing one hydrogen atom from a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted arylene group, a substituted or unsubstituted aralkylene group A substituted or unsubstituted heteroarylene group, a substituted or unsubstituted heteroarylalkylene group, or —
  • X G represents W c or Y c — N (R 8C ) — together with —N (R 8C ) — to form a substituted or unsubstituted pyrrolidinediyl group, a substituted or unsubstituted pyridindiyl group, or a substituted or unsubstituted homopyridindiyl group the stands, the representative of the Z e are as defined above V ⁇ (I The compound according to item I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (V) A represents a substituted or unsubstituted 1-pyrrolidinyl group, or a substituted or unsubstituted 3-thiazolidinyl group,
  • B represents —CO (C (R 3 ) (R 4 )) m — (wherein R 3 , R 4 and m are each as defined above),
  • X D is W D — X D — Y D — ZD
  • X D is one (CH 2 ) r — (where r is an integer from 1 to 6)
  • W D and Y D are 1 N (R 8D ) — (wherein, R 8D represents the same meaning as R 7 )
  • Z B represents a substituted or unsubstituted alicyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • R 15 and: R 16 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted Ariru group, a substituted or unsubstituted Ararukiru group, a substituted or unsubstituted Represents a heteroaryl group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, or R 15 and R 16 are connexion such together with the adjacent nitrogen atom a substituted or unsubstituted alicyclic Hajime Tamaki (alicyclic heterocyclic group is a pyrrol
  • substituent substituted heteroaryl group is Shiano group, a halogen atom, an alkoxy group, Heteroariru group or - S0 2 -R 18 (wherein, R 18 is an alkyl group; triflic Oromechiru group; alicyclic alkyl group An alicyclic heterocyclic group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group, an alkoxy group, an alicyclic alkoxy group, a 0-alicyclic heterocyclic-substituted hydroxyl group; Alkenyloxy group; alkynyloxy group; aryloxy group; aralkyloxy group; heteroaryloxy group; heteroarylalkoxy group; amino group; alkylamino group; dialkylamino group; alicyclic alkylamino group; Ring-substituted amino group; alkeny
  • X A is a substituted or unsubstituted pyridinyl group together with one of —N (R 8A ) represented by W A or Y A —N (R 8A ) — (VI) or A compound according to (VI I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (XV) A medicament comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (I) to (XIV) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (XIX) A therapeutic agent for type 2 diabetes, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (I) to (XI V) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (XX) A therapeutic agent for complications associated with type 2 diabetes, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (I) to (XIV) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (XXI) A dipeptidyl peptidase IV inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (I) to (XIV) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • XXI I The dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and dipetidyl peptidase according to any one of (I) to (XIV) for prevention and / or treatment of type 2 diabetes. Combination use of antidiabetic drugs other than IV inhibitors.
  • (XXI II) The dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and the biguanide agent, the sulfonylurea agent according to any of (I) to (XIV) for prevention and / or treatment of type 2 'diabetes, ⁇ -glucosidase inhibitor, agonist, PPAH / adualagonist, SGLT2 inhibitor, aP2 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, insulin sensitivity enhancer, glucagon-like peptide 1 (GLP-1 ) Or a combination thereof with 1 to 3 diabetes treatment drugs selected from its analogs, insulin and meglitinide.
  • (XXIV) Paragraphs (I) to (XIV) for prevention and / or treatment of type 2 diabetes
  • the dipeptidyl peptidase IV inhibitor according to any one of the above-mentioned items and metformin, trobumin, glibenclamide, glyburide, glimepiride, glipirid, glipizide, culomouth propopamide, gliclazide, acarbose, voglibose, miglitol, Piogli evening, trogli evening, mouth sigli evening, insulin, G1-2262570, isaglitazone, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677 S repaglinide, nateglinide, KAD1229, AR- Combination with 1 to 3 antidiabetic agents selected from H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, T-1095, Exendin-4,
  • XXV Type 2 diabetes, hyperlipidemia, Syndrome X, diabetic complications by administering to a human a therapeutically effective amount of a compound described in paragraphs (I) to (XIV).
  • AIDS a method for treating a disease selected from enteritis, anorexia, and osteoporosis.
  • a method for treating a disease selected from enteritis, anorexia, and osteoporosis there is provided the use of the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above-mentioned medicament;
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a prophylactically and / or therapeutically acceptable salt thereof; a method for preventing and / or treating complications associated with type 2 diabetes; DPP-W involved
  • a method for preventing and / or treating a disease state which comprises administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human.
  • the alkyl group may be linear or branched, and unless otherwise specified, represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. The same applies to the alkyl portion of other substituents including the alkyl portion. More specifically, examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group. Group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, A decyl group, a decyl group, a dodecyl group and the like.
  • the alicyclic alkyl group is an alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms unless otherwise specified.
  • Examples of the alicyclic alkyl group include monocyclic alkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclododecyl group, pinanyl group, adaman And polycyclic groups such as a tyl group, a bicyclo [3.3.1] octyl group, a bicyclo [3.1.1] heptyl group, and a bicyclo [2.1.1] hexyl group.
  • the alicyclic alkyl group may be a group consisting of a combination of a cyclic alkyl group and the above-mentioned alkyl group. Examples of such a group include a cyclopropylmethyl group and a cyclobutylmethyl group.
  • the type and number of heteroatoms contained in the alicyclic heterocyclic group are not particularly limited.
  • the alicyclic heterocyclic group may contain, for example, one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as ring-constituting atoms.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrovinylyl group, a pyrrolidinyl group, an oxazolidinyl group, a thiazolidinyl group, a piperidinyl group, a homopiperidinyl group, and a piperazinyl group (the piperazinyl grave is substituted with an alkyl group or the like).
  • the alkenyl group may be linear or branched, and unless otherwise specified, represents an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, isopropyl group, methyl phenyl group, butenyl group, crotyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, decenyl group, dodecenyl and the like can be mentioned.
  • the alkynyl group may be linear or branched, and unless otherwise specified, represents an arginyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • Examples thereof include an ethynyl group, a propargyl group, a petynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a heptynyl group, a decynyl group, and a dodecynyl group.
  • the aryl group may be either a monoaryl group or a condensed aryl group, and may be a 6- to 14-membered aryl group. More specifically, for example, Examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a pyrenyl group. The same applies to the aryl portion of other substituents including the aryl portion.
  • Examples of the aralkyl group include a group formed by a combination of the above-mentioned alkyl group and the above-mentioned aryl group. For example, an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms can be used.
  • Examples include a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, a phenylcyclopropyl group, and the like.
  • the type and number of hetero atoms contained in the heteroaryl group are not particularly limited.
  • the heteroaryl group may contain, for example, one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a ring-constituting atom, and may be a monocyclic heteroaryl group or a condensed ring. Any of the heteroaryl groups may be used.
  • the monoheteroaryl group includes pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Examples include triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, and thiadiazolyl groups.
  • Examples of condensed ring heteroaryl include quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, furazinyl, quinoxalinyl, and naphthyridinyl.
  • Cinnolinyl group pyridopyrimidinyl group, pyrimido pyrimidinyl group, pyridopyrazinyl group, pyridopyridazinyl group, pyrazinovirimidinyl group, pyridazinovirimidinyl group, pyrazinopyrazinyl group, virazinopyridazino group, pyridazinopyrid Dazinil , Benzocheniru group, benzofuryl group, indolyl group, indazolyl group, a benzimidazolyl group, a benzotriazolyl group, Benzooki Sazoriru group, benzothiazolyl group, purinyl group, Ru imidazopyridyl group and the like.
  • the heteroarylalkyl group include a group consisting of a combination of the above alkyl group and the above heteroaryl group.
  • a halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the condensed heteroaryl group include a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a furazinyl group, a quinoxalinyl group, a naphthyridinyl group, a cinnolinyl group, a pyridopyrimidinyl group, a pyrimidpyrimidinyl group, a pyridovirazinyl group, and a pyridopyridazide group.
  • Nil group Nil group, virazinobi 'limidinyl group, pyridazinobilimidinyl group, bilazinopyrazinyl group, bilazinopyridazino group, pyridazinobiridazinyl group, benzochenyl group, benzofuryl group, indolyl group, indazo'ril group Benzoimidazolyl group, benzotriazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, imidazopyridyl group and the like.
  • the alkylene group may be a straight-chain or branched-chain alkylene group, but is preferably a straight-chain alkylene group, and more specifically, a methylene group, an ethylene group, and a propylene group. And a butylene group.
  • the alicyclic alkylene group may be an alkylene group composed of a combination of an alkyl group and a cyclic alkyl group.
  • Examples of the aliphatic alkylene group include a cyclopentylene group, a cyclohexylene group, and a cyclohexylmethyl group.
  • arylene group an aryl group consisting of an aryl ring constituting the above aryl group can be used. More specifically, a phenylene group, a naphthylenediyl group, a biphenylyl group, a stilbenzyl group, and the like can be used. Is mentioned.
  • an aralkylene group composed of an alkyl-substituted aryl which comprises the aryl ring constituting the above-mentioned aryl group and the above-mentioned alkyl group can be used. More specifically, a monotolueneyl group, ⁇ , ′-xylenediyl group and the like can be mentioned.
  • a heteroarylzyl group consisting of a heteroaryl ring constituting the above-mentioned heteroaryl group
  • a pyridinzyl group a pyrimidinediyl group, a pyrazinedyl group, a pyridazine Diyl group, triazinzyl group, quinolinedyl group, isoquinolinedyl group, quinazolinedyl group, phthalazinedifle group, quinoxalinedyl group, naphthyridindyl group, cinnolinedyl group, and the like.
  • Heteroaryl A heteroaryldiyl group consisting of an alkyl-substituted heteroaryl composed of a heteroaryl group constituting the above-mentioned alkyl group and the above-mentioned alkyl group can be used.
  • ⁇ ′-lutidinediyl group and the like can be used. No.
  • pyridopyrimidinyl group pyrimidopirimidinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, oxaziazolyl group, Asiazolyl, benzocenyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, pyridopyrazinyl, pyridopyridazinyl, virazinopyrimidinyl, pyridazino.pyrimidinyl, virazinovirazinyl, virazinopyridazino, pyridinyl
  • the dazinoviridazinyl group may be any of all possible positional isomers.
  • Examples of such a substituent include a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, an oxo group, a halogen atom, an alicyclic alkyl group, an aryl group, an alicyclic heterocyclic group, a carboxyl group, a formyl group; R 19 —CO—J— (wherein, J represents a single bond or an oxygen atom, and R 19 is an alkyl group; an alicyclic alkyl group; an alicyclic heterocyclic group; an alkenyl group; an alkynyl group; Aryl group; aralkyl group; heteroaryl group; heteroarylalkyl group; alkoxy group; trifluoromethyl group; trifluoromethoxy group; alicyclic alkoxy group; 0-alicyclic hetero-substituted hydroxyl group; Alkenyloxy group; alkynyloxy group; aryloxy group; aralkyloxy group; heteroaryloxy
  • R 2 ( ⁇ ) ( R 2 1) hydrogen atom in the formula, R 2 Q, and R 2 1 are the same or different; alkyl group; alicyclic ⁇ alkyl group; Alicyclic heterocyclic group; alkenyl group; alkynyl group; aryl group; aralkyl group; heteroaryl group; heteroaryl alkyl group; alkanol group; alicyclic alkanoyl group; alicyclic heterocyclic carbonyl group; Alkynyl group; aroyl group; aralkylcarbonyl group; heteroarylcarbonyl group; heteroarylalkylcarbonyl group; alkoxycarbonyl group; 0-alicyclic heterocyclic-substituted hydroxycarbonyl group; alkenyloxycarbonyl group; alkynyloxycarbonyl group; aryloxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl group; heteroaryloxycarbonyl group; Alkoxycarbonyl group; 0-alicycl
  • R 2 2 is an alkyl group; triflate Ruoromechiru group; alicyclic alkyl group; alicyclic heterocyclic ⁇ ; alkenyl; alkynyl; Ariru group An aralkyl group; a heteroaryl group; a heteroarylalkyl group; an alkoxy group; an aliphatic alkoxy group; a 0-aliphatic heterocyclic substituted hydroxyl group; an alkenyloxy group; an alkynyloxy group; an aralkyloxy group; an aralkyloxy group; Aryloxy group; amino group; alkylamino group; dialkylamino group; alicyclic alkylamino group; N-alkyl-N-alicyclic alkylamino group; N-alicyclic heterocyclic substitution Amino group; alkenylamino group; N-alkylalkyl
  • Examples of the substituent of the substituted aryl group and the substituted heteroaryl group further include an alkyl group, a trifluoromethyl group, an aryl group, and a heteroaryl group, in addition to the above substituents.
  • Examples of the substituent of the substituted pyridinyl group further include an alkyl group in addition to the above substituents.
  • the substituents exemplified above may further have one or more substituents. Examples of such a case include, for example, a hydroxyalkyl group, a halogenated alkyl group, a cyanoalkyl group, an alkoxyalkyl group, a halogenated aryl group, an alkoxyaryl group, and the like.
  • the alkyl group in the alkylamino group, the dialkylamino group, etc. becomes a hydroxyalkyl group, a cyanoalkyl group, an alkoxyalkyl group, etc.
  • the alkyl group in the alkylamino group, the dialkylamino group, etc. becomes a hydroxyalkyl group, a cyanoalkyl group, an alkoxyalkyl group, etc.
  • an alkyl group and a group containing an alkyl moiety eg, an alkoxy group; an alkylamino group; an alkanoyl group; an alkylsulfonyl group; an alkoxycarbonyl group; an alkoxycarbonylamino group; an alkylsulfinyl group;
  • the alkyl portion of the (oxy group) has the same meaning as the above-mentioned alkyl group.
  • Alicyclic alkyl groups and groups containing alicyclic alkyl moieties eg, alicyclic alkoxy groups; alicyclic alkylamino groups; alicyclic alkanol groups; alicyclic alkylsulfonyl groups; alicyclic alkoxycarbonyl groups;
  • the alicyclic alkyl portion of (cyclic alkoxycarbonylamino group; alicyclic alkylsulfinyl group; alicyclic alkylsulfonyloxy group, etc.) has the same meaning as the alicyclic alkyl group.
  • An alicyclic heterocyclic group and a group containing an alicyclic heterocyclic moiety eg, 0-alicyclic heterocyclic-substituted hydroxyl group; N-alicyclic hetero-substituted amino group; alicyclic heterocyclic carbonyl group; ⁇ Formula hetero ⁇ sulfonyl group; 0-alicyclic heterocyclic-substituted hydroxycarbonyl group; 0-alicyclic hetero-substituted hydroxycarbonyl group
  • the alicyclic hetero moiety of the amino group; alicyclic heterosulfinyl group; alicyclic heterocyclic sulfonyloxy group, etc. has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group.
  • An alkenyl group and a group containing an alkenyl moiety eg, an alkenyloxy group; an alkenylamino group; an alkenyl group; an alkenylsulfonyl group; an alkenyloxycarbonyl group; an alkenyloxycarbonylamino group; an alkenylsulfinyl group;
  • the alkenyl portion of the alkenylsulfonyloxy group and the like has the same meaning as the above-mentioned alkenyl group.
  • Alkynyl group and a group containing an alkynyl moiety eg, alkynyloxy group; alkynylamino group; alkynyl group; alkynylsulfonyl group; alkynyloxycarbonyl group; alkynyloxycarbonylamino group; alkynylsulfinyl group;
  • alkynyl moiety of the above-mentioned alkynyl group has the same meaning as the alkynyl group.
  • An aryl group and a group containing an aryl moiety eg, an aryloxy group; an arylamino group; an arylo group; an arylsulfonyl group; an aryloxycarbonyl group; an aryloxycarbonylamino group; an arylsulfinyl group;
  • the aryl moiety of the arylsulfonyloxy group and the arylazo group is the same as the aryl group.
  • An aralkyl group and a group containing an aralkyl moiety eg, an aralkyloxy group; an aralkylamino group; an aralkylcarbonyl group; an aralkylsulfonyl group; an aralkyloxycarbonyl group; an aralkyloxycarbonylamino group; an aralkylsulfinyl group;
  • the aralkyl part of the aralkylsulfonyloxy group and the like is the same as the above-mentioned aralkyl group.
  • Groups containing a heteroaryl group and a heteroaryl moiety eg, a heteroaryloxy group; a heteroarylamino group; a heteroarylcarbonyl group; a heteroarylsulfonyl group; a heteroaryloxycarbonyl group; a heteroaryloxycarbonyl group
  • the heteroaryl portion of a amino group; a heteroarylsulfinyl group; a heteroarylsulfoninoleoxy group; a heteroaryl-lazo group, etc. has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group.
  • Groups containing a heteroalkylalkyl group and a heteroarylalkyl moiety eg, a heteroarylalkoxy group; a heteroarylalkylamino group; a heteroarylalkylcarbonyl group; a heteroarylalkylsulfonyl group; Heteroalkylarylcarbonylcarbonyl, heteroarylalkoxycarbonylamino, heteroarylalkylsulfinyl, heteroarylalkylsulfonyloxy, etc.
  • the low arylalkyl moiety has the same meaning as the above heteroarylalkyl group.
  • a halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the compound represented by the general formula (I) may exist as a salt, and such a salt is included in the scope of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, quer And organic acid salts such as methanesulfonate.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmacologically acceptable addition salts of amino acids include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist as a hydrate or a solvate in some cases.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited, and examples thereof include ethanol and acetone.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, but may have a pure form of an optical isomer or a diastereoisomer, or an arbitrary ratio of these isomers. Mixtures, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
  • the arrangement may be either Z or E, and a mixture of Z or E in any ratio may be used in the present invention. Included in the range.
  • some of the compounds represented by the general formula (I) may have tautomers, and the existence thereof is obvious to those skilled in the art. Mixtures of any two or more tautomers or any ratio thereof are also within the scope of the invention.
  • Preferred examples of the compound of the present invention are shown below, but the scope of the present invention is limited to the following compounds. Not specified (Table 1
  • Z is preferably a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and more preferably a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • the heteroaryl group constituting the heteroaryl group preferably contains one or two nitrogen atoms as a ring-constituting atom, and is preferably a 10-membered fused with a 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring. It is preferable that the ring is a terrorism ring.
  • the substituent is preferably a cyano group, a halogen atom, an alkoxy group, or a heteroaryl group.
  • Z is a 10-membered condensed heteroaryl ring fused to a 6-membered heteroaryl ring or one benzene ring (the condensed heteroaryl ring is bonded at a ring containing a nitrogen atom; Or the condensed heteroaryl ring may have one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group, a halogen atom, an alkoxy group, and a heteroaryl group).
  • Z is preferably a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and more preferably a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • the heteroaryl constituting the heteroaryl group preferably contains one or two nitrogen atoms as ring-constituting atoms, and has a 6-membered heteroaryl ring. Alternatively, it is preferably a 10-membered fused heteroaryl ring fused with one benzene ring.
  • the substituent is preferably a cyano group, a halogen atom, an alkoxy group, or a heteroaryl group.
  • Z is a 6-membered heteroaryl ring or a 10-membered fused heteroaryl ring fused to one benzene ring (the fused heteroaryl ring is bonded at a ring containing a nitrogen atom, and the heteroaryl ring is Or the condensed heteroaryl ring may have one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group, a halogen atom, an alkoxy group, and a heteroaryl group).
  • —W—X—Y— contains two nitrogen atoms and acts as a linking group bonded by the nitrogen atom, and the two nitrogen atoms have 2 to 6 linking atoms.
  • the number of carbon atoms in the shortest carbon chain of the two or more carbon chain substructures from one nitrogen atom to the other nitrogen atom is preferable.
  • W—X—Y— contains two nitrogen atoms
  • one or three alkyl groups may be substituted on the two to six connected carbon atoms separating the two nitrogen atoms.
  • a compound in which two alkyl groups are bonded to the same carbon atom is more preferable.
  • Z is preferably a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and more preferably a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • the heteroaryl ring constituting the heteroaryl group preferably contains one or two nitrogen atoms as a ring-constituting atom, and is a 6-membered heteroaryl ring or a 10-membered fused heteroaryl ring fused with one benzene ring. .
  • heteroaryl ring is more preferable to the 6-membered when Heteroariru ring is have a substituent
  • the substituent - S 0 2 - R 2 2 is preferred
  • R 2 2 is dialkylamino group, N- heteroalicyclic substituent amino group, tetrahydroisoquinolyl group
  • a benzyl group is preferred and most preferred Z is substituted Kiichi S 0 2 -.
  • —W—X—Y— contains two nitrogen atoms and acts as a linking group bonded by the nitrogen atom, and the two nitrogen atoms are 2 to 6 linked carbon atoms. It is desirable that they are separated by an atom (if a ring structure is present, the number of carbon atoms in the shortest carbon chain of the two or more carbon chain substructures from one nitrogen atom to the other nitrogen atom is Preferably 2 to 6).
  • one to three alkyl groups may be substituted on 2 to 6 connected carbon atoms separating the two nitrogen atoms; Desirably, a compound in which two alkyl groups are bonded to the same carbon atom is more preferable. ⁇ When a structure is present, it is desirable that 1 to 3 alkyl groups are substituted on the ring. It is also desirable that the substituent on the carbon atom be combined with the carbon atom to form an alicyclic alkyl group.
  • the production method of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited, but generally, it can be produced by the following production method (hereinafter, in the description of the production method, the compound of the general formula (e) This is referred to as “compound (I).” The same applies to compounds having other formula numbers.) ⁇ Production method 1>
  • Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or unsubstituted An alkylsulfinyl group, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group, etc.
  • halogen atom alkoxy group, aryl Roxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy
  • substituent include a halogen atom, an alkyl group, and a nitro group.
  • Compound (I) can be obtained by converting compound (II) and compound (ye I) in the presence of a base, if necessary, in a suitable inert solvent, for example, ⁇ mouth-form, dichloromethanone, etc. ⁇ halogenated hydrocarbon, benzene, toluene Aromatic hydrocarbons, such as, getyl ether, tetrahydrofuran
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, etc .
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylbirolidone and dimethylsulfoxide It can be obtained by reacting in a solvent or a mixed solvent thereof at a temperature between 178 ° C. and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and cesium hydroxide; sodium methoxide; potassium tert-butoxide; Metal alkoxides, fluorine fluoride rims and the like.
  • Compound (II) can be obtained by the methods described in the literature [International Patent 98/19998 (W098 / 19998) and the like] or according to them.
  • Compound (III) can be prepared by the method described in the literature [International Patent 98/19998 (W098 / 19998), International Patent 98/14431 (W098 / 14431), International Patent 99/51582 (Volume 99/51582), etc.]. Alternatively, it can be obtained by the methods described in Reference Examples or according to them.
  • the compound ( A a) in which D is —W A —X A —Y A —Z A can be produced according to the following reaction steps.
  • L A is the same as L above, and A, B, W A , X A , Y A and Z A are Is synonymous with
  • Compound (Ia) is prepared by converting compound (IV) and compound (V) in the presence of a base, if necessary, in a suitable inert solvent, for example, halogenated carbon such as chloroform, dichloromethane, benzene, and toluene.
  • a suitable inert solvent for example, halogenated carbon such as chloroform, dichloromethane, benzene, and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, etc., lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl It can be obtained by reacting in an aprotic polar solvent such as sulfoxide or a mixed solvent thereof at a temperature between 178 ° C.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • Compound (IV) can be obtained by the method described in the literature [International Patent 98/19998 (W098 / 19988) and the like] or according to them.
  • the compound (V) can be obtained as a commercially available compound, but can be obtained from the literature [J. Chem. Soc., Pp. 890-899 (1947); Op. The Chemical Society (J. Chem. Soc.), Pp. 561-572 (1962), Journal 'Ob the Chemical' Society (J., Chem. Soc.), B. 449-454 (1967), Journal of the 'Indian' Chemical 'Society (J. Indian Chem. Soc. 36, 787-791 (1959)), The' Journal of the 'Organic' Chemis Tori (J. Org. Chem.), Vol. 17, pp. 157 1575 (1952), Journal of Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), Vol.
  • the compound (I-b) in which D is -U-V can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I-b) is a compound (VI) and compound (VII) If necessary, in the presence of a base, a suitable inert solvent such as chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and other solvents.
  • a suitable inert solvent such as chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and other solvents.
  • a ter-based solvent a lower alcohol such as methanol, ethanol, or 2-propanol, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof,- ⁇ 8 ° C It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of the used solvents for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as carbonated lime, hydrogencarbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine and pyridine
  • inorganic bases such as carbonated lime, hydrogencarbonate, sodium hydroxide and sodium hydride
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • No. Compound (VI) can be obtained by the method described in the literature [International Patent 98/19998 (W098 / 19988) and the like] or according to them.
  • the starting compound (VII) can be obtained as a commercially available compound, but can be obtained from the literature [J. Chem. Soc., 890-899 (1947), Journal of the 'The Chemical' Society (J. Chem. Soc.), 56 pp. 572 (1962), Journal of the 'The Chemical' Society (J. Chem. Soc.), B J. Indian Chem. Soc., 36, 787-791 (1959), The Journal of the Journal Org. Chem.), 17, 1575-1575 (1952), Journal 'ob' Medicinal Chemistry, 14, 1060-1066 (1971), French Patent 1388756 (1965), Journal of the American 'Chemical' Society (J. Med. Am. Chem. Soc.) ⁇ 68, pp.
  • R ′ and R, 5 are the same or different and represent a substituted or unsubstituted alkoxy group or a substituted or unsubstituted alkylthio group, or IT and R ′ 5 together represent an oxo group;
  • R 3A is as defined above for R 3
  • A, B, X ⁇ Y ⁇ ⁇ ⁇ R 3 , R ⁇ R 8A , and m are as defined above, respectively.
  • Compound (I-c) can be obtained by converting compound (VI II) and compound (IX), if necessary under acidic conditions, to a suitable inert solvent, for example, halogens such as chloroform, dichloromethane, etc., hydrogenated hydrocarbons, benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, ether solvents such as getyl ether, THF and 1,4-dioxane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolid In aprotic polar solvents such as dong and dimethyl sulfoxide, or in a mixed solvent thereof, react at a temperature between -78 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours, and then reduce under appropriate conditions. Can be obtained.
  • a suitable inert solvent for example, halogens such as chloroform, dichloromethane, etc., hydrogenated hydrocarbons, benz
  • Examples of the reduction method include sodium borohydride (NaBH 4 ), cyanoborohydride Using sodium, sodium (Na (CN) B3 ⁇ 4), sodium triacetoxyborohydride (NaH (0C0C) 3 ), lithium aluminum hydride (LiAl ⁇ ), etc. in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum A method based on a hydrogenation reaction may, for example, be mentioned.
  • the compound (VI II) and the compound (IX) can be reacted under an appropriate reducing condition to obtain the compound (I-c).
  • the starting compound (VI II) can be found in the literature [US Pat. No. 4,794,185, Journal of Bio-Organic Chemistry (Eur. J. Org. Chem), Vol. 1, pp. 329-333 (1999), etc.]. It can be obtained by the methods described or according to them. 'The starting compound (IX) can be obtained by the method described in the literature [International Patent 98/19998 (W098 / 19988) or the like] or the method described in Reference Examples, or according to them.
  • Compound (Id) can be obtained by converting compound (X) and compound (XI) into a suitable inert solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform and dichloromethane, and an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene.
  • a suitable inert solvent for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform and dichloromethane, and an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene.
  • Elimination of protecting groups can be accomplished by methods commonly used in synthetic organic chemistry [eg, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene), John 'Wiley' and -Refer to John Wiley & Sons Inc. (1981)], etc., or according to them.
  • Compound (X) can be obtained by the method described in the literature [Tetrahedron, Vol. 45, pp. 5787-5790 (1989), etc.] or according to them.
  • Compound (XI I) can be obtained by the methods described in Reference Examples or according to them.
  • Compound (I-e) can be obtained by converting compound (XI II) and compound (XIV) in the presence of a base, if necessary, in a suitable inert solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, benzene, and toluene.
  • a suitable inert solvent for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, benzene, and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as dimethyl ether, ether solvents such as dimethyl ether, THF, and 1,4-dioxane; lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol; and N, N-dimethylformamide Aprotic polar solvents such as N-methylbirolidone, dimethylsulfoxide, etc., or a mixed solvent thereof, by reacting at a temperature between 78 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. Can be.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • Compound (XI II) can be prepared by the method described in the literature [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pp. 1163-1166 (1996), etc.] Or it can be obtained according to them.
  • Compound (XIV) can be obtained by the methods described in the Examples or according to them.
  • Compound (I) can also be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I) can be obtained by converting compound (XI II) and compound (XV) into a halogenated carbonized form of a suitable inert solvent, for example, porphyrin-form, dichloromethane, etc., in the presence of a base or a condensing agent, if necessary. Hydrogen, benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, etc.
  • Ether solvents such as THF and 1,4-dioxane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide; Alternatively, it can be obtained by reacting in a mixed solvent thereof at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • Examples of the mixture include 1,3-dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, and the like.
  • the starting compound (XV) can be obtained by a method described in the specification of US Pat. No. 6,110,949 or the like or according to them.
  • methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry for example, See Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • the conversion of the functional group contained in each substituent may be performed by a known method other than the above-mentioned production method [for example, Comprehensive Organic Transformations]. , R. C., Larock (1989), etc.], and some of the compounds (I) are used as intermediates in the synthesis of compounds (I), which are novel derivatives.
  • the prodrug formation of the compound can be achieved using a method commonly used in the field of medicinal chemistry.
  • Functional groups that can be modified for prodrugation in compounds eg, And acyl groups (the acyl group used for the acylation may include an acyl group derived from a natural amino acid), arylation, acyloxymethyleneoxycarbonylation, and the like.
  • a treatment such as methoxycarbonylation, ethoxycarbonylation, or benzyloxycarbonylation, a compound that has undergone prodrug formation can be obtained.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • salt of compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in the free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid or a base to form a salt by an ordinary method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an inhibitory effect on dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), and is used for the prevention and / or treatment of type 2 diabetes or the treatment of type 2 diabetes. It can be used as an active ingredient of a medicament useful for prevention and / or treatment of accompanying complications. Typical complications of diabetes include, but are not limited to, retinopathy, nephropathy, or neurosis. In addition, it can be used as an active ingredient of a medicament useful for treating other conditions associated with DPP-W.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is, but usually, one or two or more pharmaceutical additives are used. In addition, it is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition.
  • the medicament of the present invention is applicable to humans and non-human mammals.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination of two or more kinds.
  • a hydrate or a solvate thereof may be used.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally, but it is desirable to select the most effective administration route for treatment.
  • Formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, powders, syrups, etc.
  • Formulations suitable for parenteral administration include injections (for intravenous administration, etc.) However, the formulation is not limited to these.
  • Liquid preparations (eg, syrups) suitable for oral administration include sugars such as water, sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil, olive oil, and soybean oil. It can be produced using preservatives such as oils and P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Tablets, powders, granules, etc.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose It can be produced using a binder such as gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, or a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous preparations containing the active compound which are preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection can be prepared using a carrier composed of a salt solution, a glucose solution or a mixture of saline and a pudose solution.
  • One or more auxiliary components selected from agents, plasticizers and the like can be added.
  • the dose and the administration frequency of the medicament of the present invention vary depending on the administration form, age of the patient, weight, the nature of the condition to be treated, the severity of the disease, and the like, and are desirably increased or decreased as appropriate.
  • the dose is 0.01 to 100 mg / day, preferably 5 to 50 mg / day for an adult, and the above dose is administered once or twice or more daily. Is preferred.
  • the best 1 # shape bear to launch
  • Example 1 (S) -1-1- [2- (2-pyrazinylamino) ethylamino] acetyl-1-2-pyrrolidinecarbonitrile 2-methanesulfonate (Compound 101)
  • Cesium hydroxide 'monohydrate (504 mg, 3.00 imol) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes.
  • To this mixture was added (S) -1-butamoyl-2-pyrrolidinecarbonitrile (434 mg, 2.00 mmol) described in US Pat. No. 6,011,155, and the mixture was stirred at the same temperature for 7 hours. After addition of chloroform to the reaction solution, the organic layer was washed with water.
  • 2-amino-1-methyl-N- (2-quinoxalyl) propylamine 2-amino-2-methyl-1-N- (2-pyrazinyl) propylamine obtained by the method described in Reference Example 31 (664 mg, 4.00
  • the title compound (217 mg, 0.519 parts by weight) was obtained in the same manner as in Example 24, using thigh ol) and fumaric acid instead of the 4 mol / L hydrogen chloride 1,4-dioxane solution.
  • Example 65 The title compound was obtained in the same manner as in Example 65, except that N- (2-aminoethyl) benzamide obtained in Reference Example 61 was used instead of N- (2-aminoethyl) -12-quinoxalinecarboxamide.
  • Example 92 1-[(5-Cyanopyridine-l-2-ylamino) methyl]-1-[(S) -2-Cyanopyrrolidinyl acetylamino ] Cyclooctane fumarate (Compound 604)
  • 1-[(5-cyanopyridine1-2-ylamino) methyl] cyclooctylamine obtained in Reference Example 83 (516 mg, 2.00 mg) mmol) to give the title compound (617 mg, 1.Z1 mmol) as a white solid.
  • N N-diamine of 11- (p-anisidino) -12-methyl-2-propylamine (437 mg, 2.25 mmol) and basic alumina (326 mg) obtained by the method described in Reference Example 89 0 in methylformamide (15 mL) solution.
  • (S) -1 -bromoacetyl-1-pyrrolidinine carbonitrile (326 mg, 1.50 mmol) described in US Patent No. 6011155 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After filtering the reaction solution using celite as a filter aid, ethyl acetate was added and the organic layer was washed with water.
  • Example 20 from 2-amino-N- (5-methanesulfonyl-2-pyridyl) -l-methylpropylamine (1.46 g, 6.00 mmol) obtained by the method described in Reference Example 101. In the same manner as in the above, a free form of the title compound (609 mg, 1.60 mmol) was obtained.
  • Trifluoroacetic anhydride (41 l, 0.29 mmol) was cooled on ice, and a methylene chloride solution of the compound (68 ig, 0.14501) obtained in (5) and pyridine (23 ⁇ L, 0.29 mmol) ( 1 mL) and stirred at the same temperature for 4 hours. Further, trifluoroacetic acid nonpermanent (41 zL) and pyridine (23 L) were added, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with methylene chloride. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • Reference Examples 23 to 26 were obtained in the same manner as in Reference Example 22 by using the corresponding H-heteroaryl in place of 2-chlorovirazine.
  • Triethylamine (2.09 mL, 15.0 mmol), 50% dimethylamine (1.26 mL, 14.0 mmol), 1-ethyl 3- [3- (N, N-Dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (2.26 g, 11.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction mixture was added chloroform, and the organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • Substituted product (1.09 g, 3.34 olol) was obtained in the same manner as in Reference Example 39, except that 2-birimidine (2.00 g, 10.2 olol) was used instead of 2,5-dichloropyridine.

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Description

明 細 書
ジぺプチジルぺプチダーゼ一 IV阻害剤 抟術分野
本発明は、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ— IV(DPP- IV)の阻害作用を有し、 2型糖尿 病の予防及び/又は治療、 これに付随する合併症の予防及び Z又は治療あるいはそ の他 DPP- IVが関与する病態の治療に有用な化合物又は薬理学的に許容されるその塩 に関する。 晉抟術
DPP- IVは、グルカゴン様ぺプチド— 1 (GLP- 1)の不活性化に関与する酵素として知 られている。 GLP- 1は、滕臓からのィンスリンの放出をグルコース濃度依存的に促進 することから、 DPP-IV阻害剤は 2型糖尿病に対する薬剤となりうることが期待され る。文献 [ディアべトロージア（Mabetologia)、 42卷、 1324-1331頁（1999年）、 ダイアベーテイーズ （Diabetes)、 47卷、 1663- 1670頁 （1998年） 、 ドイツ連邦共 和国特許 19616486及び国際特許 97/40832 (W097/40832) 等] において、 DPP-IV阻 害剤の 2型糖尿病治療薬としての可能性についての言及がされている。
DPP-IVは、 人間の生理学上及び病態生理学上において重要な役割を有することが 知られている [以下の （a ) 〜 （f ) 等] 。
( a ) 免疫応答において DPP- IVが関与することが知られている。
DPP- IVの発現は、 マイトジェン又は抗原刺激により、 T-細胞で増加する [スカン ジナビアン .ジャーナル ·ォプ ·ィムノロジー（Scand. J. Immunol. ) 33卷、 737 頁 （1991年)]。 DPP- IV阻害剤及び DPP- IVに対する抗体は、 マイトジェン及び抗原 刺激による T-細胞の増殖を抑制する [バイオロジカル 'ケミストリ一 'ホッペ—セ イラ一 (Biol. Chem. Hoppe-Seyler), 305頁 （1991年） 及びその中の参考例] 。 サ イトカインの産生、 I L— 2媒介細胞増殖及び B—細胞ヘルパー活性の様な T—リ ンパ球の様々な機能は、 DPP- IV活性に依存することが示されている [スカンジナビ アン 'ジャーナル'ォブ 'ィムノロジー（Scand. J. Immunol. )、 29卷、 127頁 （1989 年）] 。 文献 [プロシーディングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル■アカデミー ·ォブ ·サ ィエンシーズ ·ォブ 'ザ'ュナィティヅド 'スティヅ ·ォブ ·ァメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 88卷ヽ 1556頁 (1991年）] 記載のポロプロリン (boroproline)誘 導体である DPP- IV阻害剤は、 不安定にも拘わらず、 マウスの CD4+ T-ヘルパ一細胞 で、 抗原誘発リンパ球増殖及びェ L— 2産生を抑制し、 マウスにおいて in vivoで 免疫チャレンジで誘発される抗体産生の抑制に有効であることが示されている [ク リニカル 'アンド 'ェクスペリメンタル'ィムノロジ一（Clin. Exp. Immunol. )s 89 巻、 192頁 （1992年）] 。
( b ) HIV感染において、 DPP- IVに対する阻害剤又は抗体は、 ウィルスの細胞内へ の侵入を防止したことが報告されている。 HIV-1 に感染した個人由来の T-細胞では CD26発現の選択的な減少が観察されること [ジャーナル ·ォプ ·ィムノロジ一 (J. Immunol. ) 149卷、 3073頁 (1992年）]及び HIV-1 Tatタンパク質は、 DPP- IVに結 合すること [ジャーナル'ォブ 'ィムノロジ一 (J. Immunol. ), 150卷、 2544頁 （1993 年）] が知られている。
( c )肺内皮の DPP-IVが、 肺転移性ラッ卜の乳及び前立腺癌細胞に対する接着分子. であることが示されている [ジャーナル ·ォブ 'セルラ一 ·バイオケミストリ一 (J. Cell. Biol. )s 121卷、 1423頁 （1993年）] 。
( d )高水準の DPP-IVの発現が、 乾癬、 慢性関節リウマチ (RA)及び偏平苔蘚患者の 人間の皮膚の線維芽細胞において見出されている [ジャーナル ·ォプ ·セルラー · フィジオロジー (J. Cell.' Physiol. ) 151卷、 378頁 （1992年）] 。
( e )高い DPP- IV活性が、 良性の前立腺肥大の患者及び前立腺 (prostatosome)の組 織ホモジエネ一トにおいて見出されている [ョ一口ビアン■ジャーナル ·ォブ ·ク リニカル *ケミストリー ·アンド ·クリニカル ·パイオケミストリー (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Bioc em. ) 30卷、 333頁 (1992年）] 。
( f ) DPP-IVは、 T-細胞の表面で酵素のアデノシンデァミナ一ゼ (ADA)と結合するこ とが示されている [サイエンス（Science)、 261卷、 466頁 （1993年）]。 ADA不足は、 ヒ ト においては重症複合型免疫不全 (severe combined immunodeficiency disease)(SCID)の原因となる。 上記の知見から、 DPP- IV阻害剤は、 2.型糖尿病以外にも人間の DPP- IVが関与する 病気の治療用薬剤として有用であることが示唆される。 例えば、 （a ) 組織移植に おける免疫抑制剤；例えば、 炎症腸病、 多発性硬化症、 慢性関節リウマチ （RA) の 様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、 （b ) T—細胞への HIVの侵 入防止及びそれに基づく AIDS (後天性免疫不全症候群） の予防及び治療に有用な薬 剤、 （c )転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する為の薬剤、 （d ) 皮膚病、 例えば乾癬、 偏平苔蘚治療剤、 （e ) 良性の前立腺肥大に有益な薬剤等と して有用であると考えられる。 実際に、 特開平 10—182613で開示される DPP-IV阻 害剤であるテトラヒドロイソキノリン誘導体はアジュバント誘発関節炎の発症 ·進 展を抑制したことが報告されている。
DPP-IV阻害剤としては、 国際特許 95/34538 (W095/34538) 、 国際特許 98/19998
(W098/19998)、 国際特許 00/34241 (WO00/34241) 、 米国特許謝 1155、 米国特許 6124305及び米国特許 5462928 に N—置換ピロリジン誘導体が、 米国特許 6107317 及び米国特許 6110949 に N—置換チアゾ一ル誘導体が、 国際特許 95/15309
(W095/15309) に複素璟化合物が、 国際特許 99/67279 (W099/67279) 、 国際特許 99/61431 (W099/61431) 、 国際特許 99/67278 (W099/67278) 及び米国特許 6090786 にアミノ酸誘導体が、 ョ一口ッパ特許 1050540及び米国特許 5543396にホスホネー ト誘導体等が報告されている。
発明の開示
本発明の課題は、 DPP-IVの阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。 また、 本発明の別な課題は、 上記の作用を有する化合物又は薬理学的に許容される その塩を有効成分として含み、 2型糖尿病の予防及び/又は治療、 これに付随する 合併症の予防及び/又は治療あるいはその他 DPP- IVが関与する病態の治療に有用な 医薬を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 下記の一般式（I ) で表される化合物を提供することにより上記の課題を解決することに成功した。 すなわち、 本発明は以下の （I ) 〜 （XXV) に関する。 ( I )一般式 （ I ) ：
A-B-D
<式中、
Aは置換若しくは非置換の 1一ピロリジニル基、 置換若しくは非置換の 3―チアゾ リジニル基、 置換若しくは非置換の 1—ォキソ一 3—チアゾリジニル基、 置換若し くは非置換の 1, 1—ジォキソ— 3—チアゾリジニル基、 置換若しくは非置換の 3 —ォキサゾリジニル基、置換若しくは非置換の 2 , 5—ジヒドロー 1一ピロリル基、 置換若しくは非置換の 1一ピロリル基、 置換若しくは非置換のピペリジノ基、 置換 若しくは非置換の 1一インドリニル基、 置換若しくは非置換の 1—インドリル基、 置換若しくは非置換の 1—ォク夕ヒドロインドリル基、 置換若しくは非置換の 1一 テトラヒドロキノリル基、 又は置換若しくは非置換の 1一デカヒドロキノリル基を 表し、
Bは
a) - (Cd^KR2)) kCO— （式中、 kは 1から 6の整数を表し、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、'ニトロ 基、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式複素璟基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換 若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァリ一ル基、 置換若しくは 非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール基、 又は置換若しく は非置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 あるいは同じ炭素原子に結合した
R1と R2とが該炭素原子と一緒になつて、 又は kが 2以上の場合、 隣り合った炭素 原子に各々結合した 2つの R1が該隣り合った 2つの炭素原子と一緒になつて置換 若しくは非置換の脂環式アルキル基、 又は置換若しくは非置換の脂環式複素環基を 表す） で表される基、
b) -CO (C(R3)(R4)) m— （式中、 ： R3及び R4は、 同一又は異なって、 それそ れ前記: R1及び R2と同義であり、 mは 1から 6の整数を表す） で表される基、 c)— (C(R5)(R6)) n- (式中、 R5及び R6は、 同一又は異なって、 それそれ前 記 R1及び R2と同義であり、 nは 2から 7の整数を表す） で表される基、 d)— CO—、 又は
e)— S〇2—を表し、
Dは
-U-V [式中、 Uは置換若しくは非置換のピぺラジンジィル基、 又はホモピペラ ジンジィル基を表し、 Vは一 E— R7 (式中、 Eは単結合、 一CO—、 一 C ( = 0) 0—、 又は， S02—を表し、 R7は水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若 しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非 置換のへテロアリ一ル基、 又は置換若しくは非置換のへテロアリ一ルアルキル基を 表す） を表す]で表される基
又は
_WA_XA_YA_ ZA {式中、
1) WA及び YAは、 同一又は異なって、 酸素原子、 硫黄原子、 —so—、 — so2
―、 又は— N (R8A) - (式中、 R8Aは前記 R7と同義である） を表し、 XAは置換 若しくは非置換の脂環式アルキレン基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基から 水素原子を 1つ除いた基、 置換若しくは非置換のァリレン基、 置換若しくは非置換 のァラルキレン基、 置換若しくは非置換のへテロアリレン基、 置換若しくは非置換 のへテロァリールアルキレン基、 又は一 （C(Rg)(R10)) q— [式中、 qは 1から 6の整数を表し、 R9及び R1Qは、 同一又は異なって、水素原子、 置換若しくは非置 換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の 脂環式複素璟基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアル キニル基、置換若しくは非置換のァリ一ル基、置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリ一ル基、 置換若しくは非置換のへテロアリールァ ルキル基、又は同じ炭素原子に結合した: R 9と R 1 Qとが該炭素原子と一緒になつて置 換若しくは非置換の脂環式アルキル基を表す （ただし、 一 （C(R9)(R1Q)) q—か らなる鎖の置換基 R9及び R1Qがすべて水素原子であることはない） 〗を表すか、 あ るいは XAが WA又は YAが表す— N (R8A) —の片方の— N (R8A) —と一緖にな つて、 置換若しくは非置換のピロ,リジンジィル基、 置換若しくは非置換のビベリジ ンジィル基、又は置換若しくは非置換のホモピぺリジンジィル基を表し、 ZAは前記 V (XAが WA又は YAが表す— N (R8A) 一の片方の— N (R8A) —と一緒になつ て、 置換若しくは非置換のピロリジンジィル基又は置換若しくは非置換のピペリジ ンジィル基を表す場合には、 Vは水素又はァラルキル基ではない）と同義であるか、 2) WA及び YAは、 同一又は異なって、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 一 S02 ―、又は— N (R8B)― (式中、 R8Bは前記 R7と同義を表す）を表し、 XAは一 （C Η2) Γ- (式中、 rは 1から 6の整数を表す） を表し、 ZAは、 置換若しくは非置換 の脂璟式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換 のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァラ ルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリールアルキル基、 一 S02— N (R15) ( 16) [式中、 R15および R16は同一又は異なって、 水素原子、 置換若しくは非 置換のアルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラ ルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール基、 又は置換若しくは非置換のへ テロァリールアルキル基を表すか、 あるいは R 15および R 16が隣接する窒素原子と 一緒になつて置換若しくは非置換の脂環式複素環基 （該脂環式複素環基はピロリジ ニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジノ基、 ホモピペリジノ 基、 ピ ラジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基から選ばれる） を表す] で 置換されたピリジル基、 又は置換若しくは非置換の以下の基： トリフルォロメチル フェニル基、メ夕ンスルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、シァノフェニル基、 ナフチル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 チェニル基、 フリ ル基、 ピ口リル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 又は縮合環へテロァリール基を表すか、 又は GA— R17 (式中、 GAは、 — CO—、 一 C (=0) 0—、 又は— S02—を表 し、 R17は前記 と同義である） }で表される基 （但し、 WAが酸素原子を表す場 合には Z Aはシァノ基で置換されたピリジル基であつてもよく、； Bがー C 0—または -CH2C 0—を表す場合には Z Aは二ト口基又はシァノ基で置換されたピリジル基 であってもよい） を表す >
で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(I I) Dがー WA— XA— YA— ZAである第 （I)項に記載の化合物又は薬理学的 に許容されるその塩。
(I I I) Bがー CO (C(R3)( 4)) m - (式中、 R3、 R4及び mはそれそれ前 記と同義である） である第 （I)項又は第 （I I)項のいずれかに記載の化合物又 は薬理学的に許容されるその塩。
(IV) Aが置換若しくは非置換の 1一ピロリジニル基、 又は置換若しくは非置換 の 3—チアゾリジニル基を表わし、
Bがー CO (C(R3)(R4)) m- (式中、 ΕΛ R4及び mはそれそれ前記と同義で ある） を表し、
Dがー WG— X c— Y e— Z c {式中、 ¥(；及ぴ （;は一 (R8C) 一 （式中、 R8Cは 前記 R7と同義である） を表し、 X cは置換若しくは非置換の脂環式アルキレン基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を 1つ除いた基、 置換若しくは 非置換のァリレン基、 置換若しくは非置換のァラルキレン基、 置換若しくは非置換 のへテロァリレン基、 置換若しくは非置換のへテロアリールアルキレン基、 又は—
(C(R9)(R10)) q— [式中、 qは 1から 6の整数を表し、 R9及び： 1Qは、 同一又 は異なって、 水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の 脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂璟式複素璟基、 置換若しくは非置換の アルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァリー ル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール 基、 置換若しくは非置換のへテロァリ一ルアルキル基、 又は同じ炭素原子に結合し た R 9と R 1 ΰとが該炭素原子と一緒になつて置換若しくは非置換の脂璟式アルキル 基を表す （ただし、 ― (C(R9)(R1Q)) q—からなる鎖の置換基 R9及び R1Qがす ベて水素原子であることはない） ]を表すか、あるいは XGが Wc又は Ycが表す— N (R8C) —の片方の— N (R8C) —と一緒になつて、 置換若しくは非置換のピロリ ジンジィル基、 置換若しくは非置換のピぺリジンジィル基、 又は置換若しくは非置 . 換のホモピぺリジンジィル基を表わし、 Z eは前記 Vと同義である }を表わす第（I I )項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(V) Aが置換若しくは非置換の 1一ピロリジニル基、 又は置換若しくは非置換の 3—チアゾリジニル基を表わし、
Bがー CO (C(R3)(R4)) m— （式中、 R3、 R4及び mはそれそれ前記と同義で める) を表し、
Dがー WD— XD— YD— Z D {式中、 XDは一 （CH2) r— （式中、 rは 1から 6の 整数を表す） を表わし、 WD及びYDは一N (R8D) ― (式中、 R8Dは前記 R7と同 義を表す）を表し、 ZBは、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは 非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置 換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへ テロアリールアルキル基、 — S02— N (R15) (R16) [式中、 R15および: R16 は同一又は異なって、 水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは 非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換の ヘテロァリ一ル基、又は置換若しくは非置換のへテロアリ一ルアルキル基を表すか、 あるいは R 15および R 16が隣接する窒素原子と一緒になつて置換若しくは非置換 の脂環式複素環基 （該脂環式複素環基はピロリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 チ ァゾリジニル基、 ピペリジノ基、 ホモピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ 基、 チオモルホリノ基から選ばれる） を表す] で置換されたピリジル基、 又は置換 若しくは非置換の以下の基： トリフルォロメチルフエニル基、 メタンスルホニルフ ェニル基、 ニトロフエニル基、 シァノフエニル基、 ナフチル基、 ビラジニル基、 ピ リダジニル基、 トリアジニル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾ リル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジア Vリル基、 又は縮合環へテロァリール基を表すか、 又は GA— R17 (式中、 GAは、 — CO—、 一C ( =◦)〇一、又は一 SO 2—を表し、 R 17は前記 R7と同義である） } を表す第 （I I)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(VI) Z cまたは Z Dが置換若しくは非置換のへテロアリール基である第 （IV) 項又は第 （V)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。 (VI I)ヘテロァリール基が 6員のへテロアリール環、 又は 1個のベンゼン環と 縮合した 10員の縮合へテロァリール環である第 （VI)項に記載の化合物又は薬 理学的に許容されるその塩。
(VI I I)置換へテロアリール基の置換基がシァノ基、 ハロゲン原子、 アルコキ シ基、 ヘテロァリール基又は— S02—R18 (式中、 R18はアルキル基； トリフル ォロメチル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基； ァリール基；ァラルキル基；ヘテロァリール基；ヘテロァリールアルキル基；アル コキシ基；脂環式アルコキシ基； 0—脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニ ルォキシ基；アルキニルォキシ基；ァリールォキシ基；ァラルキルォキシ基；へテ ロアリールォキシ基；ヘテロァリールアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基； ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基； N—脂環式複素環置換アミノ基； アルケニルァミノ基；アルキニルァミノ基；ァリールアミノ基；ァラルキルアミノ 基；ヘテロァリールアミノ基又はへテロアリールアルキルアミノ基を表す） である 第（V I )項又は第（VI I)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(IX) — WA— XA— YA―、 — Wし Xし YG—又は— WD— XD— YB—が 2個の 窒素原子を含み、 該 2個の窒素原子が 2ないし 6個の連結した炭素原子により隔て られている第 （I I)項〜第 （VI I I)項のいずれかに記載の化合物又は薬理学 的に許容されるその塩。
(X) 2ないし 6個の連結した炭素原子上に 1~3のアルキル基が置換している第 ( I X)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(XI) 2ないし 6個の連結した炭素原子上に該炭素原子の一つといっしよになつ て脂環式アルキル基が置換している第 （IX)項に記載の化合物又は薬理学的に許 容されるその塩。
(XI I) 置換へテロアリール基の置換基が一 S02—R18 (式中、 R18は前記と 同義である） である第 （VI I I)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるそ の塩。
(XI I I) XAが WA又は YAが表す— N (R8A) 一の片方の— N (R8A) —と一 緒になって、 置換若しくは非置換のピぺリジンジィル基である第 （VI)項または 第 （VI I)項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
(XIV) Aが 2—シァノ—1—ピロリジニル基である第 （I)項〜第 （XI I I) 項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容きれるその塩。
(XV)第 （I)項〜第 （XIV)項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許 容されるその塩を有効成分として含む医薬。
(XVI) ジぺプチジルぺプチダーゼ—IVが関与する病態の治療に用いるための第 (XV)項に記載の医薬。
(XVI I) 2型糖尿病の予防及び/又は治療に用いるための第 （XV)項に記載 の医薬。
(XVI I I) 2型糖尿病に付随する合併症の予防及び/又は治療に用いるための 第 （XV)項に記載の医薬。
(XIX)第 （I)項〜第 （XI V)項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に 許容されるその塩を有効成分として含む 2型糖尿病治療剤。
(XX)第 （I)項〜第 （XIV)項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許 容されるその塩を有効成分として含む 2型糖尿病に付随する合併症の治療剤。
(XXI)第 （I)項〜第 （XIV)項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に 許容されるその塩を有効成分として含むジぺプチジルぺプチダ一ゼ一 IV阻害剤。
(XXI I) 2型糖尿病の予防及び/又は治療のための第 （I)項〜第 （XIV) 項の 、ずれかに記載のジぺプチジルぺプチダーゼ一 IV阻害剤とジペチジルぺプチダ ーゼ— IV阻害剤以外の糖尿病治療薬の併用。
(XXI I I) 2'型糖尿病の予防及び 又は治療のための第 ( I )項〜第 （X I V) 項のいずれかに記載のジぺプチジルぺプチダーゼ—IV阻害剤とビグアナィド剤、 ス ルフォニルゥレア剤、 α—グルコシダ一ゼ阻害剤、 ァァゴ二スト、 PPAH / ァデュアルァゴニスト、 SGLT2阻害剤、 aP2阻害剤、 グリコーゲンフォスフォリラ ーゼ阻害剤、 インスリン感受性増強剤、 グルカゴン様ペプチド一 1 (GLP-1)若し くはその類縁体、 インスリン及びメグリチニドから選ばれる 1〜 3種類の糖尿病治 療薬との併用。
(XXIV) 2型糖尿病の予防及び/又は治療のための第 （I)項〜第 （XIV) 項のいずれかに記載のジぺプチジルぺプチダーゼ一 IV阻害剤とメトフオルミン、 ト ルブ夕ミド、 グリベンクラミド、 グリブリド、 グリメピリド、 グリピリド、 グリピ ジド、 クロ口プロォパミド、 グリクラジド、 ァカルボース、 ボグリボース、 ミグリ ト一ル、ピオグリ夕ゾン、トログリ夕ゾン、口シグリ夕ゾン、インスリン、 G1- 262570、 ィサグリタゾン、 JTT- 501、 NN - 2344、 L895645, YM- 440、 R- 119702、 AJ9677S レパグ リニド、ナテグリニド、 KAD1229, AR-H039242, GW- 409544、 KRP297、 AC2993、 T- 1095、 Exendin- 4、 LY307161, NN2211、 及び LY315902から選ばれる 1〜 3個の糖尿病治療 薬との併用。
(XX V) 治療に効果的な量の第 （I )項〜第 （X I V)項に記載される化合物を ヒトへ投与することによる 2型糖尿病、高脂血症、シンドローム X、糖尿病合併症、 高グリセリン血症、 高インスリン血症、 動脈硬化症、 耐糖能異常、 不妊症、 多嚢胞 性卵巣症候群、 成長障害、 関節炎、 移植時の同種移植拒絶、 自己免疫疾患、 エイズ
(AIDS), 腸炎、 食欲不振、 及び骨粗鬆症から選ばれる疾患の治療方法。 さらに、 本発明により、 上記の医薬の製造のための上記の化合物又は薬理学的に 許容されるその塩の使用； 2型糖尿病の予防及び Z又は治療方法であって、 上記の 化合物又は薬理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法； 2型糖尿病に付随する合併症の予防及び/ 又は治療方法； DPP-Wが関与する病態の予防及び/又は治療方法であって、 上記の 化合物又は薬理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 一般式 （I ) の各基の定義において、 アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれ でもよく、 特に言及のない場合においては炭素数 1〜 1 2のアルキル基を示す。 ァ ルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。 より具体的に は、 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル等が挙げられる。
脂環式アルキル基としては、 特に言及のない場合においては炭素数 3〜1 2の脂 環式アルキル基を示す。 脂環式アルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク ロォクチル基、 シクロドデシル基等の単環式のアルキル基、 ピナニル基、 ァダマン チル基、 ビシクロ [ 3 . 3 . 1 ]ォクチル基、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ]ヘプチル基、 ビ シクロ [ 2 . 1 . 1 ]へキシル基等の多環式の基が挙げられる。 脂環式アルキル基は 環状アルキル基と上記アルキル基の組み合わせからなる基であってもよい。 このよ うな例として、 例えば、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基等が挙げ られ 。
脂璟式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されない。 脂環 式複素環基は、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1又は 2以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい。 脂環式複素環基 としては、 例えば、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ピロリジニ ル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニ ル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル墓はアルキル基等で置換されていてもよい）、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 3—ピロリニル基、 テトラヒドロキノリル 基、 テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
アルケニル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、 特に言及のない場合にお いては炭素数 2〜1 2のアルケニル基を示す。 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1— プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 メ夕クリル基、 ブテニル基、 クロチル基、 ペン テニル基、へキセニル基、 ヘプテニル基、 デセニル基、 ドデセニル等が挙げられる。 アルキニル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、 特に言及のない場合にお いては炭素数 2〜1 2のアルギニル基を示す。 例えば、 ェチニル基、.プロパルギル 基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基、 ヘプチニル基、 デシニル基、 ドデ シニル基等が挙げられる。
ァリール基としては、 単瑪性ァリール基又は縮合ァリール基のいずれでもよく、 6員ないし 1 4員のァリール基を用いることができる。 より具体的には、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 ピレニル基等が挙げられる。 ァリール部 分を含む他の置換基のァリ一ル部分についても同様である。 ァラルキル基としては 上記のアルキル基及び上記のァリ一ル基の組み合わせからなる基を挙げることがで き、 例えば、 炭素数 7〜1 5のァラルキル基を用いることができる。 例えばべンジ ル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 フエニルシクロプロピル基等 が挙げられる。
ヘテロァリール基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されない。 へ テロアリール基は、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ば れる 1又は 2以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、 単環性へテ ロアリール基又は縮合環へテロァリール基のいずれでもよい。 より具体的には、 例 えば、 単璟性へテロアリ一ル基としてはピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 イミ ダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル華、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基等が挙げられ、 例えば縮合環へテロァリール基と してはキノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 フ夕ラジニル基、 キノキサ リニル基、 ナフチリジニル基、 シンノリニル基、 ピリ ドピリミジニル基、 ピリミ ド ピリミジニル基、 ピリ ドピラジニル基、 ピリ ドピリダジニル基、 ピラジノビリミジ ニル基、 ピリダジノビリミジニル基、 ピラジノピラジニル基、 ビラジノピリダジノ 基、 ピリダジノピリダジ二ル基、 ベンゾチェニル基、 ベンゾフリル基、 インドリル 基、 インダゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 プリニル基、 イミダゾピリジル基等が挙げられ る。 ヘテロァリールアルキル基としては、 上記アルキル基及び上記のへテロァリ一 ル基の組み合わせからなる基を挙げることができる。
本明細書において、 ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、又はヨウ素を意味する。 縮合へテロアリ一ル基としては、キノリル基、イソキノリル基、 キナゾリニル基、 フ夕ラジニル基、 キノキサリニル基、 ナフチリジニル基、 シンノリニル基、 ピリ ド ピリミジニル基、 ピリミ ドピリミジニル基、 ピリ ドビラジニル基、 ピリ ドピリダジ ニル基、 ビラジノビ 'リミジニル基、 ピリダジノビリミジニル基、 ビラジノピラジニ ル基、 ビラジノピリダジノ基、 ピリダジノビリダジニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾフリル基、 インドリル基、 ィンダゾ'リル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾト リアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 プリニル基、 イミダ ゾピリジル基等が挙げられる。
アルキレン基としては、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基のいずれであっても よいが、 好ましくは直鎖状のアルキレン基であり、 より具体的にはメチレン基、 ェ チレン基、 プロピレン基、 ブチレン基等が挙げられる。
脂環式アルキレン基は、 アルキル基及び環状アルキル基の組み合わせからなるァ ルキレン基であってもよい。 脂璟式アルキレン基としては、 例えば、 シクロペンチ レン基、 シクロへキシレン基、 シクロへキシルメチル基等が挙げられる。
ァリレン基としては、 上記のァリール基を構成するァリール環からなるァリール ジィル基を用いることができ、 より具体的には、 フエ二レン基、 ナフ夕レンジィル 基、 ビフエ二ルジィル基、 スチルベンジィル基等が挙げられる。
ァラルキレン基としては、 上記のァリ一ル基を構成するァリ一ル環と上記のアル キル基とから構成されるアルキル置換ァリールからなるァラルキレン基を用いるこ とができる。 より具体的には、 ひ一トルエンジィル基、 α , ' —キシレンジィル 基等が挙げられる。
ヘ ロァリレン基としては、 上記のへテロァリ一ル基を構成するへテロァリール 環からなるヘテロァリールジィル基を用いることができ、 より具体的には、 ピリジ ンジィル基、 ピリミジンジィル基、 ピラジンジィル基、 ピリダジンジィル基、 トリ アジンジィル基、 キノリンジィル基、イソキノリンジィル基、キナゾリンジィル基、 フタラジンジィフレ基、 キノキサリンジィル基、 ナフチリジンジィル基、 シンノリン ジィル基等が挙げられ、 ヘテロァリールアルキレン基としては、 上記のへテロァリ —ル基を構成するへテロァリ一ル璟と上記のアルキル基とから構成されるアルキル 置換へテロアリールからなるヘテロァリールジィル基を用いることができ、例えば、 , α ' —ルチジンジィル基等が挙げられる。 また、 ピリ ドピリミジニル基、 ピリ ミ ドピリミジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チ アジアゾリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベ ンゾトリアゾリル基、 ピリドピラジニル基、 ピリドピリダジニル基、 ビラジノピリ ミジニル基、 ピリダジノ.ピリミジニル基、 ビラジノビラジニル基、 ビラジノピリダ ジノ基、 ピリダジノビリダジニル基は、 すべての可能な位置異性体のいずれであつ てもよい。
置換アルキル基、 置換脂環式アルキル基、 置換脂環式複素環基、 置換アルケニル 基、 置換アルキニル基、 置換ァリール基、 置換ァラルキル基、 置換へテロアリール 基、 置換へテロアリールアルキル基、 置換 1—ピロリジニル基、 置換ピ口リジンジ ィル基、 置換 3—チアゾリジニル基、 置換 1 —ォキソ—3—チアゾリジニル基、 置 換 1 , 1—ジォキソ— 3—チアゾリジニル基、 置換 3—ォキサゾリジニル基、 置換 2 , 5—ジヒドロ— 1一ピロリ,ル基、 置換 1—ピロリル基、 置換ピペリジノ基、 置 換ピぺリジンジィル基、 置換 1一インドリニル基、 置換 1—インドリル基、 置換 1 —ォク夕ヒドロインドリル基、 置換 1ーテトラヒドロキノリル基、 置換 1—デカヒ ドロキノリル基、 置換ピペラジニル基、 置換ピぺラジンジィル基、 置換ホモピペラ ジニル基、 置換アルキレン基、 置換脂璟式アルキレン基、 置換ァリレン基、 置換ァ ラルキレン基、 置換へテロァリレン基、 置換へテロアリールアルキレン基、 置換ピ ロリジニル基、 置換ピペリジル基、 置換ホモピペリジル基、 置換ホモピぺリジンジ ィル基、 置換フエニル基、 置換ナフチル基、 置換トリフルォロメチルフエニル基、 置換メタンスルホニルフヱニル基、置換ニトロフエニル基、置換シァノフエニル基、 置換ピリジル基、 置換ピリミジニル基、 置換ビラジニル基、 置換ピリダジニル基、 置換トリアジニル基、置換キノリル基、置換ィソキノリル基、置換キナゾリニル基、 置換フ夕ラジニル基、 置換キノキサリニル基、 置換ナフチリジニル基、 置換シンノ リニル基、 置換ピリドピリミジニル基、 置換ピリミドピリミジニル基、 置換プテリ ジニル基、置換チェニル基、置換フリル基、置換ピロリル基、置換ィミダゾリル基、 置換ピラゾリル基、 置換トリァゾリル基、 置換テトラゾリル基、 置換ォキサゾリル 基、 置換チアゾリル基、 置換イソォキサゾリル基、 置換イソチアゾリル基、 置換ォ キサジァゾリル基、 置換チアジアゾリル基、 置換べンゾチェニル基、 置換べンゾフ リル基、 置換インドリル基、 置換インダゾリル基、 置換べンゾイミダゾリル基、 置 換ベンゾトリァゾリル墓、 置換べンゾォキサゾリル基、 置換べンゾチアゾリル基、 置換プリニル基、 置換縮合環へテロァリール基、 及び本明細書において定義される 官能基が置換基を有する場合の置換基の種類、 個数、 及び置換位置は特に限定され ない。 1つの官能基上に 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同一でも 異なっていてもよい。
このような置換基として、 例えば、 ニトロ基；シァノ基；ヒドロキシ基；ォキソ 基；ハロゲン原子；脂環式アルキル基；ァリ一ル基；脂環式複素環基；カルボキシ ル基；ホルミル基； R 1 9— C O— J— (式中、 Jは単結合又は酸素原子を表し、 R 1 9はアルキル基；脂璟式アルキル基；脂環式複素璟基；アルケニル基；アルキニ ル基；ァリ一ル基；ァラルキル基；ヘテロァリ一ル基；ヘテロァリールアルキル基； アルコキシ基； トリフルォロメチル基； トリフルォロメ トキシ基；脂璟式アルコキ シ基； 0—脂環式複素璟置換ヒドロキシル基；アルケニルォキシ基；アルキニルォ キシ基；ァリ一ルォキシ基；ァラルキルォキシ基；ヘテロァリールォキシ基；へテ ロアリールアルコキシ基；ァミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；脂 環式アルキルアミノ基； N—脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルァミノ基；ァ ルキニルァミノ基；ァリ一ルァミノ基；ァラルキルアミノ基；ヘテロァリールアミ ノ基、 又はへテロアリールアルキルアミノ基を表す） で表される基；一 N ( R 2 (} )( R 2 1 ) (式中、 R 2 Q及び R 2 1は同一又は異なって水素原子；アルキル基；脂環式ァ ルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；ァリール基；ァラルキ ル基；ヘテロァリール基；ヘテロァリールアルキル基；アルカノィル基；脂環式ァ ルカノィル基；脂璟式複素環カルボニル基；ァルケノィル基；アルキノィル基；ァ ロイル基；ァラルキルカルボニル基；ヘテロァリールカルボニル基；ヘテロァリ一 ルアルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；脂環式アルコキシカルボニル 基； 0—脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニル基；アルケニルォキシカルボニル 基；アルキニルォキシカルボニル基；ァリールォキシカルボニル基；ァラルキルォ キシカルボニル基；ヘテロァリールォキシカルボニル基；ヘテロァリールアルコキ シカルボニル基；アルキルスルホニル基；脂環式アルキルスルホニル基；脂環式複 素環スルホニル基；ァルケニルスルホニル基；アルキニルスルホニル基；ァリール スルホニル基；ァラルキルスルホニル基；ヘテロァリールスルホニル基、 又はへテ ロアリールアルキルスルホ二ル基を表す） で表される基；ゥレイ ド基；チォゥレイ ド基；アルコキシカルボニルァミノ基；脂璟式アルコキシカルボニルァミノ基； 〇 一脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニルァミノ基；アルケニルォキシカルボニル アミノ基；アルキニルォキシカルボニルァミノ基；ァリールォキシカルボニルアミ ノ基；ァラルキルォキシカルボニルァミノ基；ヘテロァリ一ルォキシカルボニルァ ミノ基；ヘテロァリールアルコキシカルボニルアミノ基；アルコキシ基；脂環式ァ ルコキシ基； 〇—脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルォキシ基；アルキ ニルォキシ基；ァリールォキシ基；ァラルキルォキシ基；ヘテロァリールォキシ基； ヘテロァリールアルコキシ基；スルホ基； トリフルォロメチルスルフィニル基；ァ ルキルスルフィニル基；脂環式アルキルスルフィニル基；脂璟式複素環スルフィ二 ル基；ァルケニルスルフィニル基；アルキニルスルフィニル基；ァリ一ルスルフィ ニル基；ァラルキルスルフィニル基；ヘテロァリールスルフィニル基；ヘテロァリ
—ルアルキルスルフィニル基；一 S 0 2— R 2 2 (式中、 R 2 2はアルキル基； トリフ ルォロメチル基；脂環式アルキル基；脂環式複素璟基；アルケニル基；アルキニル 基；ァリール基；ァラルキル基；ヘテロァリール基；ヘテロァリールアルキル基； アルコキシ基；脂璟式アルコキシ基； 0—脂璟式複素環置換ヒドロキシル基；アル ケニルォキシ基；アルキニルォキシ基；ァリールォキシ基；ァラルキルォキシ基； ヘテロァリールォキシ基；へデロアリールアルコキシ基；ァミノ基；アルキルアミ ノ基；ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基； N—アルキル— N—脂環式 アルキルアミノ基； N—脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルァミノ基； N—ァ ル'キル— N—ァルケニルァミノ基；アルキニルァミノ基；ァリールアミノ基； N— アルキル— N—ァリールアミノ基；ァラルキルアミノ基； N—アルキル一 N—ァラ ルキルアミノ基； N—アルキル一 N—アルコキシァミノ基；ヘテロァリールァミノ 基；ヘテロァリールアルキルアミノ基；テトラヒドロイソキノリル基；テトラヒド 口キノリル基； 1一インドリニル基又は 1一イソインドリニル基を表す） で表され る基；アルキルスルホニルォキシ基；脂環式アルキルスルホニルォキシ基；脂璟式 複素環スルホニルォキシ基；ァルケニルスルホニルォキシ基；アルキニルスルホニ ルォキシ基；ァリールスルホニルォキシ基；ァラルキルスルホニルォキシ基；へテ ロアリ一ルスルホニルォキシ基；ヘテロァリールアルキルスルホニルォキシ基；メ ルカプト基；又は S R 2 3 (式中、 R 2 3はトリフルォロメチル基；アルキル基；'脂環 式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；ァリール基；ァラ ルキル基；ヘテロァリール基又はへテロアリールアルキル基を表す） 等が挙げられ る。 置換ァリール基及び置換へテロアリール基の置換基としては上記の置換基以外 に、 アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基等がさら に挙げられる。 置換ピぺリジンジィル基の置換基としては上記の置換基以外に、 ァ ルキル基等がさらに挙げられる。 また、 上記に例示した置換基には、 さらに 1又は 2以上の置換基が存在していてもよい。 このような場合の例としては、 例えば、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロゲン化アルキル基、 シァノアルキル基、 アルコキシアル キル基、 ハロゲン化ァリール基、 アルコキシァリール基等を挙げることができるが これらに限定されることはない。 より詳細に例示すれば、 上記の置換基の例示にお いて、 例えばアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基等におけるアルキル基がヒド ロキシアルキル基、 シァノアルキル基、 アルコキシアルキル基になった場合等が挙 げられるが、 これらに限定されることはない。
これらの置換基の定義において、 アルキル基及びアルキル部分を含む基 （例えば アルコキシ基；アルキルアミノ基；アルカノィル基；アルキルスルホニル基；アル コキシカルボニル基；アルコキシカルボニルァミノ基；アルキルスルフィニル基； アルキルスルホニルォキシ基等）のアルキル部分は、前記アルキル基と同義である。 脂璟式アルキル基及び脂環式アルキル部分を含む基 （例えば脂環式アルコキシ基； 脂環式アルキルアミノ基；脂環式アルカノィル基；脂環式アルキルスルホニル基； 脂環式アルコキシカルボニル基；脂環式アルコキシカルボニルァミノ基；脂環式ァ ルキルスルフィニル基；脂環式アルキルスルホニルォキシ基等） の脂環式アルキル 部分は、 前記脂環式アルキル基と同義である。 脂環式複素環基及び脂環式複素環部 分を含む基 （例えば 0—脂環式複素環置換ヒドロキシル基； N—脂環式複素璟置換 アミノ基；脂璟式複素環カルボニル基；脂璟式複素璟スルホニル基； 0—脂環式複 素環置換ヒドロキシカルボニル基； 0—脂環式複素璟置換ヒドロキシカルボニルァ ミノ基；脂璟式複素璟スルフィニル基；脂環式複素環スルホニルォキシ基等） の脂 環式複素璟部分は、 前記脂環式複素環基と同義である。 アルケニル基及びアルケニ ル部分を含む基 （例えばアルケニルォキシ基；アルケニルァミノ基；アルケノィル 基；ァルケニルスルホニル基；アルケニルォキシカルボニル基；アルケニルォキシ カルボニルァミノ基；ァルケニルスルフィニル基；ァルケニルスルホニルォキシ基 等） のアルケニル部分は、 前記アルケニル基と同義である。 アルキニル基及びアル キニル部分を含む基 （例えばアルキニルォキシ基；アルキニルァミノ基；アルキノ ィル基；アルキニルスルホニル基；アルキニルォキシカルボニル基；アルキニルォ キシカルボニルァミノ基；アルキニルスルフィニル基；アルキニルスルホニルォキ シ基等） のアルキニル部分は、 前記アルキニル基と同義である。 ァリール基及びァ リール部分を含む基 （例えばァリールォキシ基；ァリールアミノ基；ァロイル基； ァリ一ルスルホニル基；ァリールォキシカルボニル基；ァリールォキシカルボニル アミノ基；ァリ一ルスルフィニル基；ァリ一ルスルホニルォキシ基；ァリ一ルァゾ 基等） のァリール部分は、 前記ァリール基と同義である。 ァラルキル基及びァラル キル部分を含む基 （例えばァラルキルォキシ基；ァラルキルアミノ基；ァラルキル カルボニル基；ァラルキルスルホニル基；ァラルキルォキシカルボニル基；ァラル キルォキシカルボニルァミノ基；ァラルキルスルフィニル基；ァラルキルスルホ二 ルォキシ基等） のァラルキル部分は、 前記ァラルキル基と同義である。 ヘテロァリ —ル基及びへテロアリール部分を含む基 （例えばへテロァリ一ルォキシ基；ヘテロ ァリールアミノ基；ヘテロァリールカルボニル基；ヘテロァリ一ルスルホニル基； ヘテロァリールォキシカルボニル基；ヘテロァリールォキシカルボニルァミノ基； ヘテロァリ一ルスルフィニル基；ヘテロァリ一ルスルホニノレオキシ基；ヘテロァリ —ルァゾ基等） のへテロァリール部分は、 前記へテロアリール基と同義である。 へ テロァリ一ルアルキル基及びへテロアリ一ルアルキル部分を含む基 （例えばへテ口 ァリ一ルアルコキシ基；ヘテロァリールアルキルアミノ基；ヘテロァリールアルキ ルカルボニル基；ヘテロァリールアルキルスルホニル基；ヘテロァリールアルコキ シカルボニル基；ヘテロァリールアルコキシカルボニルァミノ基；ヘテロァリール アルキルスルフィニル基；へテロアリ一ルアルキルスルホニルォキシ基等） のへテ ロアリールアルキル部分は、 前記へテロアリールアルキル基と同義である。 ハロゲ ン原子は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。
一般式 （I ) で表される化合物は塩として存在する場合があり、 本発明の範囲に はこのような塩も含まれる。 塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましい。 薬 理学的に許容される塩としては、 酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン 付加塩、 アミノ酸付加塩等が挙げられる。' ―
より具体的には、 薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸 塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 薬理学的に許容される金 属塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシゥ ム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等が挙げら れる。 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テト ラメチルアンモニゥム等の塩が挙げられる。 薬理学的に許容される有機アミン付加 塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩が挙げられる。 薬理学的に許容さ れるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩が 挙げられる。
上記一般式 （I ) で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩は、 水和物 又は溶媒和物として存在する場合もある。 溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限 定されないが、例えば、エタノール、ァセトン等を挙げることができる。一般式（I ) で表される化合物は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、 純粋な形 態の光学異性体若しくはジァステレオ異性体、 これらの異性体の任意の比率の混合 物、 又はラセミ体等はいずれも本発明の範囲に包含される。
上記一般式 （I ) で表される化合物がォレフィン性の二重結合を含む場合には、 その配置は Z又は Eのいずれであってもよく、 Z又は Eの任意の比率の混合物も本 発明の範囲に含まれる。 また、 一般式 （I ) で表される化合物の中には互変異性体 が存在し得るものがあるが、 当業者にはその存在が自明である。 2以上の互変異性 体のうちのいずれか又はそれらの任意の比率の混合物も本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物の好ましい例を以下に示すが、 本発明の範囲は下記の化合物に限 定されるものではない ( 第 1表
Figure imgf000023_0001
化合物番号
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
第 1 表つづき
Figure imgf000024_0001
化合物番号
Figure imgf000024_0002
02
112
CH3
第 1 表つづき
Figure imgf000025_0001
化合物番号 — γ-χ-w— Q
Figure imgf000025_0002
208 CH2
Figure imgf000025_0003
第 1 表つづき α-2)
Figure imgf000026_0001
化合物番号 -γ-X-W- Q
209 CH2
210 CH2
21 1 GH2
212 CH2
213 CH2
214 CH2
215 CH2
216 CH2
21 7 CH2
Figure imgf000026_0002
H3C CH3
218 、 CH2
N' H3C CH3 第 1 表つづき
Figure imgf000027_0001
化合物番号 -γ-χ-w— Q
Figure imgf000027_0002
222 、k CH2
H H3C CH3
cf ,r HN /
225 CH2
Figure imgf000027_0003
226 CH2
3' H3C
.N、
v.
227 CH2
H3C CH3
H
、
228 N、 GH2
229 CH2
230 CH2
Figure imgf000027_0004
第 1 表つづき
Figure imgf000028_0001
化合物番号 — γ-χ-w- Q
Figure imgf000028_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000029_0001
化合物番号 -γ-χ-w- Q
Figure imgf000029_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000030_0001
化合物番号 — γ-χ-w— Q
251 GH2
252 CH2
Figure imgf000030_0002
第 1 表つづき
R"、 R'
、 ^ V α-3) 化合物番号 w R'
o
301 NH (>¾-CN N02
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
306 NH 2 ( GN CN H
Figure imgf000030_0005
表つづき
Figure imgf000031_0001
化合物番号 — γ-χ-w- Q
Figure imgf000031_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000032_0001
化合物番号 -Y-X-W- Q
r 。
504 CH2
505 CH2
Figure imgf000032_0002
507 、 CH2 o、 H3C CHg
Figure imgf000032_0003
表つづき
Figure imgf000033_0001
化合物番号 —γ-χ-w— Q
Figure imgf000033_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000034_0001
化合物番号 — γ-χ-w- Q
Figure imgf000034_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000035_0001
化合物番号 —γ-χ-w— Q
GH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
Figure imgf000035_0002
第 1 表つ
Figure imgf000036_0001
化合物番号 -γ-χ-w- Q
Figure imgf000036_0002
1 表つづき
Figure imgf000037_0001
化合物番号 — γ-χ-w- Q
Figure imgf000037_0002
第 1 表つづき
Figure imgf000038_0001
化合物番号 — γ-χ-w- Q
Figure imgf000038_0002
上記表中の一般式 （ I— 1 ) において、 Zが置換若しくは非置換のへテロアリー ル基であることが好ましく、 置換若しくは非置換の含窒素へテロアリ一ル基である ことがさらに好ましい。 該ヘテロァリール基を構成するへテロァリール璟は 1又は 2個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、 6員のへテロアリ一ル環 又は 1個のベンゼン環と縮合した 1 0員の縮合へテロァリール環であることが好ま しい。 ヘテロァリール環が置換基を有する場合には、 その置換基はシァノ基、 ハロ ゲン原子、 アルコキシ基、 又はへテロアリール基が好ましい。 最も好ましい Zは、 6員のへテロアリール環又は 1個のベンゼン環と縮合した 1 0員の縮合へテロァリ —ル環 （該縮合へテロァリール環は窒素原子を含む環において結合し、 該ヘテロァ リール環又は該縮合へテロァリール環はシァノ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 又はへテロアリ一ル基からなる群から選ばれる 1又は 2以上の置換基として有して いてもよい） である。
上記表中の一般式 （1— 2 ) において、 Zが置換若しくは非置換のへテロァリ一 ル基であることが好ましく、 置換若しくは非置換の含窒素へテロアリ一ル基である ことがさらに好ましい。 該ヘテロァリ一ル基を構成するへテロァリ一ル璟は 1又は 2個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、 6員のへテロアリール環 又は 1個のベンゼン環と縮合した 1 0員の縮合へテロアリ一ル環であることが好ま しい。 ヘテロァリール環が置換基を有する場合には、 その置換基はシァノ基、 ハロ ゲン原子、 アルコキシ基、 又はへテロアリール基が好ましい。 最も好ましい Zは、 6員のへテロアリール環又は 1個のベンゼン環と縮合した 1 0員の縮合へテロァリ ール環 （該縮合へテロァリール環は窒素原子を含む環において結合し、 該ヘテロァ リール環又は該縮合へテロァリール環はシァノ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 又はへテロアリ一ル基からなる群から選ばれる 1又は 2以上の置換基として有して いてもよい） である。 一般式 （1— 2 ) において、 —W— X— Y—は 2個の窒素原 子を含み、 該窒素原子で結合する連結基として作用し、 2個の窒素原子は 2ないし 6個の連結した炭素原子により隔てられていることが望ましい （環構造が存在する 場合には片方の窒素原子から他方の窒素原子に至る 2以上の炭素鎖部分構造のうち の最短の炭素鎖の炭素原子数が 2ないし 6個であることが望ましい） 。 — W— X— Y—が 2個の窒素原子を含む場合に該 2個の窒素原子を隔てる 2ないし 6個の連結 した炭素原子上には 1〜 3のアルキル基が置換していることが望ましく、 2つのァ ルキル基が同一炭素原子に結合している化合物がより好ましい。 環構造が存在する 場合にはその環上に 1〜3のアルキル基が置換していることが望ましい。 炭素原子 上の置換基が該炭素原子といつしょになつて脂環式アルキル基を形成する場合も望 ましい。
上記表中の一般式 （1— 5 ) において、 Zが置換若しく ( 非置換のへテロァリ一 ル基であることが好ましく、 置換若しくは非置換の含窒素へテロアリール基である ことがさらに好ましい。 該ヘテロァリール基を構成するへテロァリール環は 1又は 2個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、 6員のへテロアリール環 又は 1個のベンゼン環と縮合した 1 0員の縮合へテロァリール環であることが好ま しく、 6員のへテロアリール環がさらに好ましい。 ヘテロァリール環が置換基を有 する場合には、 その置換基は— S 0 2— R 2 2が好ましく、 R 2 2がジアルキルアミノ 基、 N—脂環式複素環置換ァミノ基、 テトラヒドロイソキノリル基、 ベンジル基が 好ましい。最も好ましい Zは、置換基一 S 0 2— R 2 2 (R 2 2がジアルキルアミノ基、 N一脂環式複素環置換アミノ基である） を有する 6員のへテロアリール環である。 一般式 （エー 5 ) において、 —W—X— Y—は 2個の窒素原子を含み、 該窒素原子 で結合する連結基として作用し、 2個の窒素原子は 2ないし 6個の連結した炭素原 子により隔てられていることが望ましい （環構造が存在する場合には片方の窒素原 子から他方の窒素原子に至る 2以上の炭素鎖部分構造のうちの最短の炭素鎖の炭素 原子数が 2ないし 6個であることが望ましい） 。 一 W— X— Y—が 2個の窒素原子 を含む場合に該 2個の窒素原子を隔てる 2ないし 6個の連結した炭素原子上には 1 ~ 3のアルキル基が置換していることが望ましく、 2つのアルキル基が同一炭素原 子に結合している化合物がより好ましい。 璟構造が存在する場合にはその環上に 1 〜 3のアルキル基が置換していることが望ましい。 炭素原子上の置換基が該炭素原 子とといつしょになって脂環式アルキル基を形成する場合も望ましい。 一般式 （I ) で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、 一般的には、 下記の製造方法で製造することができる（以下、製造方法の説明において一般式（ェ ) の化合物を「化合物（I )」 と呼ぶ。他の式番号の化合物についても同様である）。 <製造法 1 >
化合物 ( I ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
A— B—し + H—— D A— B— D
(II) (HI) (I)
(式中、 Lは脱離基を表し、 A、 B及び Dはそれそれ前記と同義である）
Lで表される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 置換若しくは非置換のァ ルコキシ基、 置換若レくは非置換のァリールォキシ基、 置換若しくは非置換のアル キルチオ基、 置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル基、 置換若しくは非置換 のアルキルスルホニル基、 置換若しくは非置換のアルキルスルホニルォキシ基、 置 換若しくは非置換のァリールスルホニルォキシ基等が挙げられる （ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァ ルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基 は前記と同義であり、 置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ニトロ基等が 挙げられる） 。
化合物 （ I ) は、 化合物 ( I I ) と化合物（ェェ I ) を、 必要により塩基存在下、 適当な不活性溶媒、例えばク口口ホルム、ジクロロメ夕ン等 φハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン
(THF)、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2— プロパノール等の低級アルコール、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν—メチルビ ロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合 溶媒中、 一 7 8 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 4 8時間反応させるこ とにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化セシウム等の無 機塩基、ナトリゥムメトキシド、力リゥム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、 フ 'ッ化力リゥム等が挙げられる。
化合物 （I I ) は、 文献 [国際特許 98/19998 (W098/19998) 等] に記載されてい る方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物（I I I )は、 文献 [国際特許 98/19998 (W098/19998)、 国際特許 98/14431 (W098/14431) 、 国際特許 99/51582 (冊 99/51582) 等] に記載されている方法若し くは参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
<製造法 2 >
Dが— WA— XA— YA—Z Aである化合物 （エー a ) は、 次の反応工程に従い製造 することができる。
A-B-WA-XA-YA-H
Figure imgf000041_0001
A-B-WA-XA-YA-ZA
(IV) (l-a)
(式中、 LAは前記 Lと同義であり、 A、 B、 WA、 XA、 YA及び Z Aはそれそれ前 記と同義である）
化合物 （I— a) は、 化合物 (IV) と化合物 (V) とを、 必要により塩基存在 下、 適当な不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭ィ匕 水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 THF、 1, 4- ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の 低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチ ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、 一 78°C 〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 48時間反応させることにより得ること ができる。 ， 塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリゥム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。 化合物 (IV) は、 文献 [国際特許 98/19998 (W098/19988) 等] に記載されてい る方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物 (V) は、 市販の化合物として得ることもできるが、 文献 [ジャーナル ' ォブ 'ザ 'ケミカル 'ソサエティ一 (J. Chem. Soc.)s 890-899頁（1947年）、 ジャー ナル .ォプ 'ザ .ケミカル .ソサエティ一 (J. Chem. Soc.)、 561- 572頁（1962年)、 ジャーナル 'ォブ ·ザ ·ケミカル 'ソサエティ一 (J. , Chem. Soc.)、 B、 449- 454頁 (1967年）、ジャーナル.ォプ 'ィンディアン 'ケミカル'ソサエティ一（J. Indian Chem. Soc. 36卷、 787- 791頁（1959年）、 ザ'ジャーナル 'ォブ 'オーガニック 'ケミス トリ一 (J. Org. Chem.)、 17卷、 157 1575頁（1952年)、 ジャーナル ·ォプ ·メディ シナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. )、 14巻、 1060- 1066頁（1971年)、 フランス特 許 1388756 (1965年） 、 ジャーナル 'ォブ ·ジ ·アメリカン 'ケミカル 'ソサェテ ィ一 (J. Am. Chem. Soc.)、 68卷ヽ 1204-1208頁（1946年)、特開昭 60- 120872号公報、 ジャーナル 'ォプ ·メディシナル ·ケミストリー (J. Med. Chem. ), 39卷、 918-928 頁（1996年)、 南アフリカ特許 67/06512 (1968年）等] に記載されている方法又はそ れらに準じて得ることができる。 <製造法 3 >
Dがー U— Vである化合物 （I一 b ) は、 次の反応工程に従い製造することがで きる。
A—B—U—H +■ ι_Β— V '- A— Β— U— V
(VI) (VII) (I- b)
(式中、 L Bは前記 Lと同義を表し、 A、 B、 U及び Vほそれそれ前記と同義である） 化合物 ( I - b ) は、 化合物 (V I ) と化合物 （V I I ) とを、 必要により塩基 存在下、 適当な不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化 炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 THF、 1 , 4—ジォキサン等のェ一テル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール 等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、 ― Ί 8 °C〜用いだ溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 4 8時間反応させることにより得る ことができる。
塩基としては、例えばトリエチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウ ムメトキシド、 力リウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 化合物 (V I ) は、 文献 [国際特許 98/19998 (W098/19988) 等] に記載されてい る方法又はそれらに準じて得ることができる。
原料化合物 （V I I ) は、 市販の化合物として得ることもできるが、 文献 [ジャ 一ナル'ォブ'ザ-ケミカル'ソサエティ一 (J. Chem. Soc. )、 890- 899頁（1947年)、 ジャーナル ·ォブ 'ザ'ケミカル 'ソサエティ一 (J. Chem. Soc. )、 56卜 572頁（1962 年)、 ジャーナル 'ォブ 'ザ'ケミカル'ソサエティ一 (J. Chem. Soc. )、 B, 449-454 頁（1967年）、 ジャーナル'ォブ 'ィンディアン 'ケミカル'ソサエティ一（J. Indian Chem. Soc. )、 36巻、 787- 791頁（1959年)、 ザ ·ジャーナル■ォブ ·オーガニヅク · ケミストリーお. Org. Chem. )、 17巻、 1571- 1575頁（1952年)、 ジャーナル 'ォブ' メディシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem.)、 14巻、 1060- 1066頁（1971年)、 フラ ンス特許 1388756 (1965年） 、 ジャーナル 'ォブ ·ジ ·アメリカン 'ケミカル 'ソ サエティ一（J. Am. Chem. Soc.)ヽ 68卷ヽ 1204-1208頁（1946年)、 特開昭 60- 120872 号公報、 ジャーナル 'ォプ 'メデイシナル 'ケミストリ一 (J. Med. Chem.)、 39卷、 918- 928頁（1996年)、 南アフリカ特許 67/06512 (1968年） 等] に記載されている方 法又はそれらに準じて得ることができる。 く製造法 4 >
Bが— CO (C(R3)(R4)) m—
Figure imgf000044_0001
であり、 Dがー N(R8A)— XA— YA— ZAである化合物 （I— c) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
A-
Figure imgf000044_0002
(VIII) (i-c)
(式中、 R' 及び R， 5 は、 同一又は異なって置換若しくは非置換のアルコキシ基 または置換若しくは非置換のアルキルチオ基を表すか、 IT 及び R' 5 が一緒にな つてォキソ基を表し、 R3Aは前記 R3と同義であり、 A、 B、 X\ Y\ Ζ\ R3、 R\ R8A、 及び mはそれぞれ前記と同義である）
化合物 （I— c) は、 化合物 （VI I I) と化合物 （IX) とを、 必要により酸 性条件下、 適当な不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン, 化炭化水素、ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 THF、 1, 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、.エタノール、 2—プロパノール 等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒中、 -78°C 〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間反応させ、 次いで適当な条件で還 元することにより得ることができる。
還元方法としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム （NaBH4) 、 水素化シァノホウ 素ナトリウム（Na(CN)B¾)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（NaH(0C0C )3)、 水素化リチウムアルミニウム （LiAl¾)等の還元剤を用いる方法、 パラジウム炭素や 白金等の触媒存在下における水素添加反応による方法等が挙げられる。 適当な還元 条件下で、 化合物 （VI I I) と化合物 （IX) を反応させ、 化合物 （I— c) を 得ることもできる。
原料化合物（VI I I)は、文献 [米国特許 4794185、 ョ一口ビアン.ジャーナル - ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Eur. J. Org. Chem)、 1卷、 329- 333頁 （1999 年） 等] に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。 ' 原料化合物 (IX) は、 文献 [国際特許 98/19998 (W098/19988) 等] に記載され ている方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
<製造法 5>
Dが— NH— XA— YA— ZAである化合物（I— d)は、 次の反応工程に従い製造 することができる。
A一 B一 OH Η -χΑ-γΑ-ΖΑ
G'
(X) R1" (XI)
Α_Β— Ν—ΧΑ - ΥΑ-ΖΑ
G'
R- (XII)
H
A一 B一 N— X 'ハA -—Y VA—フ A
(l-d)
(式中、 R' 5 5 は前記 R5と同義であり、 G' は前記 GAと同義であり、 A、 B、 X\ YA、 及び ZAはそれそれ前記と同義である） 化合物 （I— d) は、 化合物 （X) と化合物 （XI) とを、 適当な不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香族炭化水素、 ジェチルェ一テル、 THF、 1, 4—ジォキサン等のエーテル 系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の低級アルコール、 N, N ージメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等の非プ 口トン性極性溶媒、 又はこれらの混合溶媒中、 光延反応の条件下、 — 78°C〜用い た溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 48時間反応させることにより化合物 (XI I) を得、 さらにこの化合物を脱保護することにより得られる。
保護基の脱離は、 有機合成化学で常用される方法 [例えば、 プロテクティブ -グ ル一プス * イン -オーガニック - シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis )s グリーン（T. W. Greene)著、 ジョン 'ワイリー 'アンド -サンズ ·ィ ンコーポレイテツド（John Wiley & Sons Inc.) (1981年） 参照] 等に記載の条件あ るいはそれらに準じて実施することができる。
化合物 (X)は、文献 [テトラへドロン (Tetrahedron)、 45卷、 5787-5790頁 (1989 年） 等] に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物 (XI I) は、 参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
<製造法 6>
Bがー CO—であり、 Dが— NH— XA— YA— ZAである化合物（I— e)は、 次 の反応工程に従い製造することができる。
A— H + OCN-XA-YA-ZA
(XIII) (XIV)
〇
A— C— N— XA-YA-ZA
(l-e) (式中、 A、 XA、 YA及び ZAはそれそれ前記と同義である）
化合物 （I— e) は、 化合物 (XI I I) と化合物 （XIV) とを、 必要により 塩基存在下、 適当な不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲ ン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 THF、 1, 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 2—プロパノ —ル等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、 一 78 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 48時間反応させることにより得 ることができる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、炭酸力リゥム、 炭酸水素力リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 化合物 (XI I I) は、 文献 [バイオオーガニック 'アンド 'メディシナル 'ケ ミストリー ·レ夕ーズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 6卷、 1163-1166 頁 （1996年） 等] に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。 化合物 (XIV) は、 実施例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
<製造法 7>
化合物 (I) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
A— H + 一 B— D ► A— B— D
(XIII) (XV) (I)
(式中、 L'は水酸基又は前記 Lと同義であり、 A、 B及び Dはそれそれ前記と同義 である）
化合物 （I) は、 化合物 （XI I I) と化合物 (XV) とを、 必要により塩基や 縮合剤の存在下、 適当な不活性溶媒、 例えばク口口ホルム、 ジクロロメ夕ン等のハ ロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルェ一テル、 THF、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロ パノール等の低級アルコール、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒中、 - 7 8 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 5分〜 4 8時間反応させることにより 得ることができる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、 縮 合剤としては、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル一 3— ( 3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド等が挙げられる。
原料化合物 (X V) は、 米国特許 6110949等の明細書に記載されている方法又は それらに準じて得ることができる。 上記製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実 施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法 [例 えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis ) グリーン (T. W. Greene)著、 ジョン ·ワイリー · アンド ·サンズ ·ィンコーポレイテツド（John Wiley & Sons Inc. ) (1981年） 参照] 等を用いることにより目的化合物を得ることができる。 また、 各置換基に含まれる 官能基の変換は、 上記製造法以外にも公知の方法 [例えば、 コンプリへンシプ 'ォ —ガニ ヅ ク · ト ラ ンス フ ォーメ ーシ ョ ンズ (Comprehensive Organic Transformations), R . C . ラロック（Larock)著 （1989年） 等] によっても行うこ とができ、 化合物 （I ) の中には、 これを合成中間体としてさらに新規な誘導体で ある化合物 ( I ) へ導くことができるものもある。
上記の製造法で得られる化合物の動態の改善 （吸収、 持続等） 、 安定性の向上等 を目的として、 化合物のプロドラッグ化を行うことが可能である。 化合物のプロド ラッグ化は、 メディシナルケミストリ一の分野で常用される方法を用いて達成する ことができる。 化合物中のプロドラヅグ化のために修飾可能な官能基 （例えばアミ ノ基、 ヒドロキシ基等） に関して、 例えばァシル化 （該ァシル化に用いるァシル基 は天然アミノ酸から誘導されるァシル基を含んでいてもよい） 、 ァロイル化、 ァシ ルォキシメチレンォキシカルボニル化、 メトキシカルボニル化、 エトキシカルボ二 ル化、 ベンジルォキシカルボニル化等の処理を行うことにより、 プロドラヅグイ匕さ れた化合物を得ることができる。 上記各製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製 法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。
化合物 ( I ) の塩を取得したいときには、 化合物 ( I ) が塩の形で得られる場合 にはそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な有機溶 媒に溶解若しくは懸濁させ、 酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させれ ばよい。
一般式（ I )で表される本発明の化合物はジぺプチジルぺプチダーゼ— IV(DPP- IV) の阻害作用を有しており、 2型糖尿病の予防及び/又は治療、 あるいは 2型糖尿病 に付随する合併症の予防及び/又は治療に有用な医薬の有効成分として用いること ができる。 糖尿病の合併症としては、 典型的なものとして網膜症、 腎症、 又は神経 症等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、その他の DPP- Wが関与する病態の治療に有用な医薬の有効成分として用いることができる。
本発明の医薬としては、 一般式 （I ) で表される化合物又は薬理学的に許容され るその塩を、 そのまま投与することも可能であるが、 通常は 1又は 2以上の製剤用 添加物とともに医薬用組成物を調製して投与することが好ましい。 本発明の医薬は ヒト及びヒト以外の哺乳類動物に適用可能である。 本発明の医薬の有効成分として は、 一般式 （I ) で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を 2種以上組 み合わせて用いてもよい。 また、 本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I ) で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩のほか、 それらの水和物又は溶 媒和物を用いてもよい。 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口的又は非経口的に投与すること ができるが、 治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。
経口投与に適する製剤形態としては、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤 等を挙げることができ、 非経口投与に適する製剤形態としては、 注射剤 （静脈内投 与用等） 等を挙げることができるが、 製剤形態はこれらに限定されることはない。 経口投与に適当な液体製剤（例えばシロップ剤等）は、水、 ショ糖、 ソルビヅト、 果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコ一ル類、 ゴマ油、 オリ一ブ油、 大豆油等の油類、 P—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防 腐剤、 ストロベリーフレーバー、 ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造 できる。錠剤、 散剤、 顆粒剤等は、 乳糖、 ブドウ糖、 ショ糖、 マンニット等の賦形 剤、 澱粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の 滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の結 合剤、 脂肪酸エステル等の界面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いて製造でき る。
非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を 含む滅菌水性製剤からなる。例えば、 注射剤の場合、 塩溶液、 ブドウ糖溶液又は塩 水とプドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製することが できる。 これら非経口剤においても、 経口剤で例示したグリコール類、 油類、 フレ —バー類、 防腐剤 （抗酸化剤を含む） 、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活 性剤、 可塑剤等から選択される 1種又は 2種以上の補助成分を添加することもでき る。
本発明の医薬の投与量及び投与回敎は投与形態、 患者の年令、 体重、 治療すべき 症状の性質、 又は疾患の重篤度等により異なり、 適宜増減することが望ましい。 通 常は、成人 1日あたり 0 . 0 1〜： 1 0 0 0 m g、好ましくは 5〜5 0 O m gであり、 上記の投与量を 1日 1回又は 2回以上に分割して投与するのが好ましい。 発昍 荬施する めの最 1#の形熊
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。 実施例 1 : (S) — 1一 [2— (2了ピラジニルァミノ） ェチルァミノ]ァセチル一 2 —ピロリジンカルボ二トリル 2メタンスルホン酸塩 （化合物 101)
( 1)参考例 2で得られる 2—（2—ピラジニルァミノ）ェチルァミン （415 mg, 3.00 雇 ol) の THF (2mL)溶液に、 氷冷下で米国特許 6011155に記載の （S) — 1一プロ モアセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （217 mg, 1.00腿 ol)の THF (4 mL)溶 液を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノールニ6/1)で精製し、 標記化合物のフリ —体 （114 mg, 0.420雇 ol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （225 mg, 0.820腿 ol) の THF (2.5 mL) 溶液に、 メタンスルホン酸 （160 jul, 2.46腿 ol) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 減圧 下で THF とメタンスルホン酸を留去して得られた残渣を 2—プロパノール一ェ夕ノ —ルから結晶化し、 標記化合物 （239 mg, 0.870雇 ol) を無色結晶として得た。 収率： 26%
¾ NMR (DMS0-d6) (5(ppm): 8.99 (1H3 br s), 8.00-7.97 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.84 (1H, dd， J = 5.9， 5.4 Hz), 4.11-4.00 (2H, m)， 3.65-3.37 (4H, m), 3.22-3.04 (2H， m), 2.35 (6H, s), 2.24-1.96 (4H, m).
APCIMS (m/z): 275 (M + H)+
元素分析計算値 C13H18N602CH403S 1.5H20: C, 36.49; H, 5.93; N， 17.02. 実測値 C, 36.64; H， 5.66; N, 16.75. 実施例 2 : (S) - 1 -[2 - (6—クロ口一 3—ピリダジニルァミノ） ェチルアミ ノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2メタンスルホン酸塩（化合物 102) 2 - (2—ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 3で得られる 2— [ (6—クロ口一 3—ピリダジニル） ァミノ] ェチルァミンを用い、 （S) — 1— プロモアセチルー 2―ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥ ムを塩基として用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。 収率： 3%
APCIMS (m/z): 309 (35C1M + H)+, 311 (37C1M + H)+ 実施例 3 : (S) - l -[2- (2—キノキサリニルァミノ） ェチルァミノ]ァセチル 一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 103)
2 - (2—ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 4で得られる 2— (2—ギノキサリニルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—プロモアセチル — 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥムを塩基として 用い、 塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりに塩化水素一酢酸ェチル溶液を 用い、，実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： 16¾
¾ NMR (DMS0- d6) d(ppm): 8.40 (1H， s)， 7.83-7.53 (3H, m)， 7.43-7.36 (1H3 m)， 4.84 (1H， dd, J= 5.9, 5.4 Hz), 4.21-3.42 (6H， m), 3.32-3.11 (2H, m), 2.25-2.02 (4H, m).
APCIMS (m/z): 324 (M + H) + 実施例 4: (S) - 1 -[2 - (4一クロ口一 1—フタラジニルァミノ） ェチルアミ ノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2メタンスルホン酸塩（化合物 104) 2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 5で得られる 2— (4—クロロー 1一フタラジニルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1ーブロ モアセチル— 2 _ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リウムを 塩基として用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 18%
¾赚 (DMS0-d6) (5(ppm): 8.16-8.05 (4H5 m), 4.84 (1H， dd, J = 6.2, 5.1 Hz), 4.15-4.11 (2H, m)5 3.91-3.87 (2H, m), 3.65-3.55 (2H, m), 3.44-3.20 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.25-1.99 (4H3 m).
APCIMS (m/z): 357 (35C1M一 H)一, 359 (37C1M一 H); 実施例 5 : (S) - l-[2- (6, 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニルァミノ） ェ チルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2メタンスルホン酸塩（ィ匕 合物 105)
2 - (2—ビラジニル） アミノエチルァミンの代わりに参考例 6で得られる 2— (6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力 リウムを塩基として用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 12%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.88 (1H， s), 7.84 (1H， s), 7.29 (1H5 s), 4.84 (1H， dd, J = 6.2, 4.9 Hz), 4.20-3.93 (4H, m), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.66-3.56 (1H， m)， 3.53-3.20 (3H, m), 2.55-2.04 (4H, m), 2.34 (6H, s).
APCIMS (m/z): 383 (M - H)' 実施例 6 : (S) - l -{2-[2- (4一ピリジル） 一4—キナゾリニルァミノ]ェ チルァミノ }ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2メタンスルホン酸塩 (化 合物 106)
2 - (2—ビラジニルアミノエチル) ァミンの代わりに参考例 7で得られる 2— [2 - (4一ピリジル） —4ーキナゾリニルァミノ]ェチルァミンを用い、 （S) — 1—プロモアセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力 リウムを塩基として用い、 実施 ί列 1と同様にして標記化合物を得た。
収率：
¾ NMR (フリー体、 CDC13) 5(ppm): 8.74-8.72 (2H, m), 8.50-8.30 (3H, m), 7.93-7.87 (IH, m)3 7.77-7.72 (1H， m)， 7.58-7.51 (IH, m), 5.00 and 4.77 (IH, m), 3.86-3.58 (4H, m), 3.50-3.09 (4H5 m), 2.38-2.00 (4H, m).
APCIMS (m/z): 402 (M + H)+ 実施例 7: (S) — 1— [2— （2—キノリルァミノ） ェチルァミノ]ァセチルー 2— ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 107) 2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 1に記載の方法で 得られる 2— (2—キノリルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—プロモア セチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥムを塩基 として用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： 20%
¾ NMR (DMS0-d6) (5(ppm): 10.2 (IH, br s), 9.43 (IH, br s), 8.45-8.16 (2H, m), 7.90 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.75 (IH, dd， J二 7.6, 7.6 Hz), 7.48 (IH, dd, J二 7.6, 7.6Hz), 7.21 (IH, d， J = 6.8Hz), 4.82 (1H， dd, J = 6.9, 4.2Hz)34.29-3.93 (4H, m), 3.62-3.47 (4H, m)5 2.23-1.86 (4H, m).
APCIMS (m/z): 324 (M + H)+ 実施例 8： (S) — 1— [2— (4—メチルー 2—キノリルァミノ） ェチルァミノ] ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 108)
2 - (2—ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 8で得られる 2— (4—メチル— 2—キノリルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—ブロモア セチル _ 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥムを塩基 として用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 26%
¾ NMR (議 -d6) d(ppm): 9.26-9.19 (IH, m), 8.21-7.94 (2H， m), 7.86-7.74 (1H， m), 7.61-7.40 (IH, m), 7.06-6.92 (IH, m), 4.78-4.67 (IH, m)， 4.54-4.16 (IH, m), 4.10-3.82 (6H, m), 3.42-3.34 (2H, m), 2.58 (3H， s), 2.01-1.81 (4H3 m). APCIMS (m/z): 338 (M + H)+ 実施例 9 : (S) - 1 -[2- (4—キノリルァミノ） ェチルァミノ]ァセチルー 2— ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 109)
2 - (2—ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 9で得られる 2— (4—キノリルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—プロモアセチル— 2— ピロリジンカルボ二トリルとの縮合玉程において炭酸力リゥムを塩基として用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 28%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9.69 (IH, br s)， 9.62-9.30 (IH, m), 8.72-8.64 (2H, m)， 7.99-7.94 (2H， m)， 7.76-7.71 (1H， m), 7.00 (1H， d， J = 7.0 Hz), 4.84 (IH, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 4.30-4.10 (2H, m), 4.02-3.89 (2H, m), 3.64-3.06 (4H, m), 2.20-1.91 (4H, m).
APCIMS (m/z): 324 (M + H)+ 実施例 10 : (S) _ 1— [2— ( 1—イソキノリルァミノ） ェチルァミノ]ァセチル 一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 110)
2— (2—ピラジニルァミノ） ェチルアミンの代わりに参考例 10で得られる 2— ( 1—イソキノリルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1ーブロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥムを塩基として用 い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： 3%
¾NMR (DMS0 - d6) d(ppm): 10.30 (IH, br s), 9.38 (IH, br s), 8.86-8.83 (IH, m)， 7.96-7.95 (2H, m)， 7.81-7.65 (2H, m), 7.28 (IH, d, J = 6.8 Hz), 4.83 (IH, dd, J 5.4, 5.4 Hz), 4.35-4.04 (4H, m)， 3.70-3.52 (2H, m)5 3.46-3.36 (2H, m)， 2.22-1.93 (4H， m).
APCIMS (m/z): 324 (M + H)+ 実施例 11 : (S) — 1— [2— (2—べンゾチアゾリルァミノ） ェチルァミノ]ァセ チル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 111)
2 - (2 -ピラジニルァミノ）ェチルァミンの代わりに参考例 11で得られる 2— (2—べンゾチアゾリルァミノ） ェチルァミンを用い、 （S) — 1—ブロモアセチ ルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸力リゥムを塩基とし て用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 18°/„ 腿 (DMS0-d6) d(ppm): 9.45-9.23 (1H， m), 8.59-8.49 (1H5 m)， 7.72 (IH, d， J = 6.8 Hz), 7.49 (1H5 dd3 J = 6.8 z\, 7.27 (1H， dd, J = 6.83 6.8 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 4.86 (IH, dd， J = 6.5, 4.6 Hz), 4.20-4.08 (2H5 m), 3.77-3.20 (6H, m), 2.26-1.94 (4H, m).
APCIMS (m/z): 330 (M + H)+ 実施例 12 : (S) - 1 - [2- (5-N, N—ジメチルアミノスルホニル— 2—ピ リジルァミノ） ェチルァミノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 (化合物 112)
2- (2-ビラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 12に記載の方法で 得られる 2— [5— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] ェチルァミンを用い、 塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりに 4 mol/L塩ィ匕 水素一 1 , 4一ジォキサン溶液を用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。 収率： 27%
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm): 8.30 (IH, d, J二 2.4 Hz), 7.68 (1H， dd, J = 8.9， 2.4 Hz), 6.70 (IH, d， J = 8.9 Hz), 4.84 (1H， m), 3.68-3.41 (6H, m), 3.16 (2H， br s), 2.58 (6H, s), 2.17-1.76 (4H, m).
APCIMS (m/z): 381 (M + H)+ 実施例 13: (S) - 1 -{4-[ (3—シァノ一2—ピリジル） アミノメチル]ベンジ ルァミノ }ァセチル—2—ピロリジンカルボ二トリル シユウ酸塩 （化合物 201)
2— ( 2—ビラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 15に記載の方法で 得られる 4— [(3—シァノー 2—ピリジル）アミノメチル]ベンジルァミンを用い、 (S) - 1ーブロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程におい て炭酸力リゥムを塩基として用い、 塩の調製においてメ夕ンスルホン酸の代わりに シユウ酸を用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 56¾
腿 (フリー体、 CDC13) δ (ppm)： 8.30 (IH, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.31 (4H， s), 6.62 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.59 (1H, br), 4.75 (1H, m)， 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.82 (2H, s), 3.55-3.30 (2H, m), 3.37 (2H, s), 2.56 (1H， br)3 2.32-2.04 (4H， m).
APCIMS (m/z): 373 (M - H)" 実施例 14: (S) — 1— [4— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル] ァセチルー 2— ロリジンカルボ二トリル （化合物 02)
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 16に記載の方法で 得られる 1— (3—シァノ一2—ピリジル） ピぺラジン 2塩酸塩を用い、 （S) - 1—プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程において炭酸 カリウムを塩基として用い、 実施例 1 (1) と同様にして標記化合物を得た。
収率： 60%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.34 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J二 7.6, 1.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 5.17および 4.76 (1H, m), 3.82-3.72 (4H3 m)3 3.71-3.50 (2H, m)5 2.96 および 2.88 (2H, s), 2.75-2.68 (4H, m), 2.31-2.04 (4H, m).
APCIMS (m/z): 325 (M + H)+ 実施例 15 : (S) - 1 -{2 -[ (3—シァノ一2—ピリジル） 一N—メチルァミノ] ェチル—N—メチルァミノ '}ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル（化合物 203) 2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 17に記載の方法で 得られる 2— [ (3—シァノ一2—ピリジル） 一N—メチルァミノ]ェチル一N—メ チルァミンを用い、 （S) — 1—プロモアセチルー 2 _ピロリジンカルボ二トリル との縮合工程において炭酸水素カリウムを塩基として用い、 実施例 1 ( 1) と同様 にして標記化合物を得た。
収率： 79%
¾NMR (フリー体、 CDC13) (5 (ppm): 8.27 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.72 (1H， dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 5.26および 4.71 (1H, ), 3.82 (2H, m)3 3.66 (1H5 m), 3.50 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.28 (2H, s), 2.80 (2H， m), 2.41および 2.37 (3H, s), 2.29-2.01 (4H, m).
APCIMS (m/z): 327 (M + H)+ 実施例 16 : (R) —3— [1— (3—シァノ一2—ピリジル） 一4—ピペリジル] アミノアセチル一4—チアゾリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 204) 参考例 19に記載の方法で得られる （R) — 3— [N— tert—プトキシカルボニル — 1一 （3—シァノ一2—ピリジル） 一4—ピペリジルァミノ]ァセチルー 4一チア ゾリジンカルボ二トリル （21 mg, 0.046醒 ol)を塩化メチレン （0.5 mL)に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （0.5 mL) を加え、 15分攪拌後、 氷浴を除去し、 1時間 攪袢した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣にエタノール （3 L) を加え、 pHが 8 になるまで、 BioEad AG (登録商標） 1 X-8イオン交換レジンを加えた。 レジンを濾 別し、 濾液を減圧濃縮した。
得ら.れた残渣を HP LC (YMC Pack SIL SH-043-5 2X25cm YMC Co., Ltd, クロ口 ホルム/メタノール =96/4,流速 lOmL/分） で分取精製し、 標記化合物のフリー体 （8 mg, 0.02顧 ol) を得た。
フリ一体を THF (0.5 mL) に懸濁し、 4 mol/L塩化水素一 1， 4—ジォキサン溶液 (17 L, 0.068画 ol)を加え、 30分攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 (10 mg, 0.02丽 ol) を得た。
収率： 50%
丽 (DMS0-d6) d(ppm): 9.20 (2H， br s)， 8.42 (1H5 dd， J = 4.8, 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.37-5.36 (1H, m)， 4.80 (1H， d, J = 8.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.31-4.15 (4H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.18-2.99 (2H, m)， 2.20-2.16 (2H， m), 1.76-1.68 (2H， m).
APCIMS (m/z): 357 (M + H)+ 実施例 17: (S) - 1 -[ 1 - (5—シァノー 2—ピリジル） 一4ーピペリジルアミ ノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 205) 参考例 26で得られた 4ーァミノ一 1一 （5—シァノ一2—ピリジル） ピぺリジン (0.606g5 3.00imol) の THF (9 mL) 溶液を氷冷し、 1 時間攪拌した。 そのままの温 度で米国特許 6011155 に記載の （S) — 1—プロモアセチル—2—ピロリジンカル ボニトリル （217 mg, 1.00 mmol) を加え、 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得 られた残渣に酢酸ェチルと水を加え、 分液し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール =100/0〜95/5) にて精製し、 標記化合物のフ リ一体を得た。
得られた油状物を THF (12mL) に溶解し、 4 mol/L塩化水素、一 1， 4-ジォキサン 溶液 （0.9mL)を滴下し、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣に THFを加え、 濾取 し、 減圧乾燥し、 標記化合物 (317mg3 77¾) を得た。
収率： 77%
¾ NMR (DMS0 - ds) d(ppm): 9.22 (2H, br s), 8.49 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.85 (1H， dd, J = 6.8, 4.5 Hz),
4.58- 4.53 (2H， br d), 3.71-3.38 (4H, m), 3.00-2.91 (2H, m), 2.26-1.99 (6H， m),
1.59- 1.53 (2H, m).
FABMS (m/z): 339 (M + H)+
元素分析 計算値 C18¾具 0 · 2HC1 ·¾0 (430.36) ： C, 50.24; H56.32; N3 19.53. 実 測値： C, 50.51; H, 6.42; N, 19.24. 実施例 18 : (S) - 1- [3— (5—シァノ一2—ピリジル） ァミノ— 2—メチル —2—プロピルアミノ] ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （ィ匕 合物 206)
( 1 )参考例 13に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 N— ( 5—シァノ一 2—ピリ ジル） —2—メチルプロピルアミン （856 mg， 4.50 mmol) の THF (10 mL) 溶液に、 氷冷下で米国特許 6011155 に記載の （S) _ 1—プロモアセチルー 2—ピロリジン カルボ二トリル （326 mg, 1.50 mmol) の THF (5 mL) 溶液を加え、 同温度で 10分、 室温で 70分攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗净した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =8/1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （481 mg, 1.47蘭 ol) を得た。'
(2) ( 1 ) で得られたフリ一体 （481 mg, 1.47麵 ol) のメタノール （3 mL) 溶液 に、 4 mol/L塩化水素— 1， 4一ジォキサン溶液 （1.1 mL, 4.41羅 ol) を加えた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を 2—プロパノール一エタノールから結晶化 し、 標記化合物 (110 mg5 0.32腿 ol) を無色結晶として得た。
収率： 22%
¾NMR (DMS0 - d6) d(ppm): 8.98 (IH, br s), 8.38 (IH, dd, J = 2.2 Hz), 8.05-7.95 (IH, m), 7.74 (IH, dd, J = 8.5， 2.2 Hz), 6.71 (IH, d， J = 8.5 Hz), 4.84 (IH, dd， J = 6.9， 4.5 Hz), 3.74-3.48 (4H, m)， 3.64 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.25-2.00 (4H, m), 1.30 (6H， s).
APCIMS (m/z): 327 (M + H)+ 実施例 19: (S) - 1 -[ 1 - (5—シァノ一2—ピリジル） 一4—メチル一4—ピ ペリジルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボニトリル 2塩酸塩（化合物 207)
( 1 )ョ一口ヅパ特許 647639に記載の 4—tert—ブトキシカルボニルァミノー 4一 メチルビペリジン （1.07 g， 5.00蘭 ol) を 1, 4—ジォキサン （20 mL) に懸濁さ せ、 炭酸カリウム （1.04 g, 7.50 mmol) と 2—クロ口一 5—シァノピリジン （1.04 g， 7.50腿 ol) を加えた。 混合物を 1晚加熱還流して室温まで空冷後、 水を加えて クロロホルムで 3回抽出した。あわせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4—tert—ブトキ シカルボニルァミノ一 1— (5—シァノー 2—ピリジル） 一4—メチルビペリジン
(0.78 g, 2.5 mmol) を得た。
¾腿 (CDC13) (5 (ppm): 8.39 (IH, d， J = 2.4Hz)3 7.59 (IH, dd, J = 8.9, 2.4Hz)， 6.61 (IH, d, J= 8.9Hz), 4.43 (IH, br s), 3.96 (2H, ddd, J = 13.5， 8.9, 4.6Hz), 3.39 (2H, ddd, J二 13.5, 10.5, 3.0Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H, s).
APCIMS (m/z): 317 (M + H)+
(2) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1— (5—シァノ一2—ピリジル） 一 4—メチルビペリジン （0.78 g, 2.5腿 ol) の 1, 4—ジォキサン溶液 （5 mL) に、 氷冷下、 4 mol/L塩化水素— 1, 4一ジォキサン溶液 （50 mL) を添加した。 反 応液を室温で 1時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 トルエンでさらに共沸した。 残渣 をエタノール (100 mL)に溶解し、 BioRadAG (登録商標） 1- X8イオン交換レジン（40 g) を加えて、 5分間攪拌した。反応液を濾過後、 濾液を濃縮して 4—アミノー 1一
( 5—シァノ一 2—ピリジル） 一4—メチルビペリジン （0.53 g, 2.5雇 ol) を得 た。
籠 (CDC13) 0(ppm): 8.38 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.57 (1H, dd， J = 9.2, 2.4Hz)5 6.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.95-3.70 (2H， m), 3.70-3.55 (2H, m), 1.65-1.50 (4H5 m), 1.33 (2H, br s), 1.19 (3H， s).
APCIMS (m/z): 217 (M + H)+
(3) (2) で得られた 4—アミノー 1— (5—シァノー 2—ピリジル） 一4ーメ チルピペリジン （0.53 g, 2.5靈 ol) のメタノール溶液 （10 mL) に、 氷冷下で米国 特許 6011155 に記載の （S) — 1一プロモアセチル—2—ピロリジンカルボ二トリ ル（174 mg, 0.80腿 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加 えてクロ口ホルムで 3回抽出した。 あわせた有機層'を、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮 した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合 物のフリー体 （272 mg， 0.770腿 ol) を得た。
(4) (3) で得られたフリー体 （272 mg, 0.770腿 ol) の 1, 4—ジォキサン溶 液 （10 mL) に、 4 mol/L塩化水素— 1, 4—ジォキサン溶液 （0.5 mL) を氷冷下で 加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 析出した沈殿を濾過して、 標記化合物 （185 mg, 0.440蘭 ol) を無色結晶として得た。
収率： 57¾
¾賺 (DMS0-ds) d(ppm): 9.05 (2H, br s), 8.49 (1H, d， J = 1.9Hz), 7.87 (1H, dd, J = 9.2， 1.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 4.38 (2H, m)， 4.15-3.88 (2H, m), 3.80-3.70 (1H, m), 3.70-3.50 (2H, m)53.20-3.05 (2H, m), 2.25-2.10 (2H5 m), 2.10-1.95 (2H5 m), 1.95-1.80 (4H, m)， 1.45 (3H, s).
APCIMS (m/z): 353 (M + H)+ 実施例 20: (S) - 1 -[1 - (2-ピラジニル） 一 4—ピぺリジルァミノ] ァセチ ル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 208)
( 1 )参考例 22に記載の方法で得られる 4ーァミノ一 1— (2—ビラジニル） ピぺ リジン （1.07 g, 6.00腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に、 室温で米国特許 6011155 に記載の （S) _ 1—プロモアセチルー 2—ピロリジン力 ルボニトリル （434 mg, 2.00顧 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （5 mL) 溶液 を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にクロ口ホルムを加え た後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一' ル =8/1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （127 mg, 0.400薩 ol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （127 mg, 0.400舰 ol)のメタノール （1.5 mL)溶 液に、 4mol/L塩化水素— 1, 4—ジォキサン溶液 （0.30 mL， 1.2腿 ol)を加えた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を 2—プロパノール/エタノールから結晶化 し、 標記化合物 (35 mg, 0.09腿 ol) を無色結晶として得た。
収率： 5%
¾腿 (DMS0-d6) (5(ppm): 8.40 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H3 d, J = 2.2 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 6.9， 3.9 Hz), 4.51-4.29 (3H， m)， 4.19-4.00 (2H, m)5 3.69-3.26 (3H, m), 2.94-2.84 (2H, m), 2.33-1.82 (6H, m)， 1.71-1.50 (2H, m).
APCIMS (m/z): 315 (M + H)+ 実施例 21 : (S) - 1 -[ 1 - (2—キノリル） 一 4ーピペリジルァミノ]ァセチル —2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 209)
4—アミノー 1— (2—ピラジニル） ピぺリジンの代わりに参考例 23で得られる 4一アミノー 1— (2—キノリル） ピぺリジンを用い、 実施例 20と同様にして標記 化合物を得た。
収率： 3%
¾ NMR (DMSO-dg) d(ppm): 9.38-9.18 (IH, m)， 8.45-8.27 (2H, m), 7.92-7.8 (IH, m)3 7.79-7.70 (IH, m), 7.62-7.36 (2H， m), 4.85 (IH, dd, J = 6.2, 5.1 Hz), 4.76-4.65 (2H， m), 4.22-4.01 (2H, m), 3.72-3.36 (5H, m)5 2.23-1.98 (6H, m)， 1.83-1.65 (2H, m).
APCIMS (m/z): 364 (M + H)+ 実施例 22： ( S ) — 1— [ 1— ( 2—キノキサリニル） 一 4—ピぺリジルァミノ] ァ セチル— 2—ピロリジン力ルポ二トリル 2塩酸塩 （化合物 210)
4—アミノー 1— (2—ビラジニル） ピぺリジンの代わりに参考例 24で得られる 4—アミノー 1— (2—キノキサリニル） ピぺリジンを用い、 実施例 20と同様にし て標記化合物を得た。
収率： 28%
JHNMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9.30-9.01 (IH, m), 8.88 (IH, s), 7.83 (1H， d, J二 8.1 Hz), 7.65-7.57 (2H, m), 7.44-7.38 (IH, m)， 4.84 (1H， dd, J二 7.0, 4.3 Hz), 4.73-4.68 (2H, m), 4.19-3.99 (2H, m), 3.63-3.34 (3H, m), 3.07-2.98 (2H, m), 2.28-1.89 (6H， ), 1.76-1.55 (2H， m).
APCIMS (m/z): 365 (M + H)+ 実施例 23 : (S) 一 1— [1一 （ 1一イソキノリル） 一 4ーピペリジルァミノ]ァセ チルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 211)
4ーァミノ一 1— (2—ビラジニル） ピペリジンの代わりに参考例 25で得られる 4—ァミノ一 1一 （ 1一イソキノリル） ピぺリジンを用い、 （S) — 1—プロモア セチル一 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮合工程にお 、て水酸化セシゥム '一 水和物を塩基として用いて実施例 20と同様に標記ィヒ合物を得た。
収率： 9%
NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9.45 (IH, br s), 8.15 (1H， d, J = 7.7 Hz), 8.06-7.93 (3H， m)， 7.77 (1H， dd， J二 7.8, 7.0 Hz), 7.56 (IH, d, J二 7.7 Hz), 4.88 (IH, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 4.31-3.98 (2H, m), 3.66-3.23 (7H, m), 2.32-1.87 (8H, m). APCIMS (m/z): 364 (M + H)+ 実施例 24: (S) — 1—[2—メチル一 1— (2—キノキサリニルァミノ） 一 2—プ 口ピルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 212)
(1)参考例 27に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 2—メチルー N— (2—キノ キサリニル） プロピルアミン （865 mg, 4.00 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （20 mL) 溶液に室温で水酸化セシウム '一水和物 （504 mg, 3.00 imol) を加え、 同温度で 5分間攪拌した。 この混合液に米国特許 6011155に記載の （S) — 1—ブ 口モアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル （434 mg, 2.00 mmol) を加え、 同温 度で 7時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール二 100/0〜90/10)で精製し、 標 記化合物のフリー体を得た。
(2) (1) で得られたフリー体のメ夕ノ一ル溶液に 4mol/L塩化水素一 1, 4ージ ォキサン溶液を加えた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を 2—プロパノール —エタノールから結晶化し、 標記化合物 （93.0 mg， 0.219腦 ol) を無色結晶として 得た。
収率： 11%
¾賺 (DMS0-dB) δ (ppm)： 9.00 (IH, br s), 8.41 (IH, s), 8.10-8.01 (1H， m), 7.81-7.78 (IH, m), 7.59-7.54 (IH, m), 7.41-7.32 (IH, m)， 4.79 (1H， dd, J = 5.7, 4.3 Hz), 4.28-4.13 (3H, m), 3.84-3.47 (4H， m), 2.26-1.98 (4H, m), 1.38 (6H, s).
APCIMS (m/z): 353 (M + H)+ 実施例 25 : (S) — 1— [2—メチルー 1— (2—キノリルァミノ） 一 2—プロピル ァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 213)
2—アミノー 2—メチルー N— （2—キノキサリニル） プロピルァミンの代わり に参考例 28に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 2—メチル— N— (2—キノリル） プロピルアミン （860 mg, 4.00腿 ol) を用い、 4 mol/L塩化水素— 1 , 4一ジォキ サン溶液の代わりにフマル酸を用い、 実施例 24と同様にして標記化合物 (85.0 mg3 0.182蘭 ol) を得た。
収率： 9¾
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.03-7.65 (4H， m)， 7.36-7.12 (3H, m)， 6.57 (2H, s)， 4.86 (1H, dd, J二 6.8, 4.3 Hz), 4.27-3.16 (7H, m), 2.29-1.96 (4H, m), 1.43 (6H, s).
APCIMS (m/z): 352 (M + H)+ 実施例 26 : (S) ( 1一イソキノリルァミノ） 一 2—メチルー 2—プロ ピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 214)
2—アミノー 2—メチルー N— （2—キノキサリニル） プロピルァミンの代わり に参考例 29に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 N— ( 1—イソキノリル） 一 2— メチルプロビルアミン （860 mg, 4.00腿 ol) を用い、 実施例 4 と同様にして標記 化合物 (136 mg, 0.320讓 ol) を得た。
収率： 16%
¾舰 (DMS0-d6) d(ppm): 8.01-7.68 (4H, m), 7.33-7.07 (3H， m), 4.87 (1H, dd, J二 6.2, 4.6 Hz), 4.34-3.16 (7H, m)， 2.29-1.95 (4H, m)5 1.41 (6H, s).
APCIMS (m/z): 352 (M + H)+ 実施例 27 : (S) — 1ー[2—メチル一1一 （4—キノリルァミノ） —2—プロピル ァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 215)
2—アミノー 2—メチルー N— (2—キノキサリル) プロピルァミンの代わりに 参考例 30に記載の方法で得られる 2—アミノー 2—メチル一N— （4一キノリル） プロピルアミン （860 mg, 4.00藤 ol) を用い、 4 mol/L塩化水素一 1， 4—ジォキ サン溶液の代わ'りにフマル酸を用い、 実施例 24 と同様にして標記化合物 (270 mg, 0.578顧 ol) を得た。
収率： 29%
匪 (匪 0 - d6) (5 (ppm): 8.39 (IH, d3 J = 5.8 Hz), 8.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.67 (1H， dd， J = 7.35 6.8 Hz), 7.48 (IH, dd3 J = 8.4, 7.3 Hz), 6.66 (1H， d, J = 5.8 Hz), 6.55 (2H, s)， 4.75 (1H5 dd, J = 6.5, 4.3 Hz), 3.83-3.02 (8H， m), 2.27-1.90 (4H, m)， 1.12 (6H, s).
APCIMS (m/z): 352 (M + H)+ 実施例 28: (S) — 1— [2—メチルー 1一 （2—ピラジニルァミノ） 一2—プロピ ルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 216)
2—ァミノ一 2—メチル— N— (2—キノキサリル） プロピルァミンの代わりに 参考例 31に記載の方法で得られる 2—アミノー 2—メチル一 N— (2—ピラジニル） プロピルアミン （664 mg, 4.00腿 ol) を用い、 4 mol/L塩化水素一 1 , 4—ジォキ サン溶液の代わりにフマル酸を用い、 実施例 24 と同様にして標記化合物 (217 mg, 0.519雇 ol) を得た。
収率： 26%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.00 (IH, d， J = 1.4 Hz), 7.86 (IH, dd, J = 2.8, 1.4 Hz), 7.61 (IH, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (IH, t, J = 6.6 Hz), 6.58 (2H, s), 4.72 (IH, dd, J = 6.9， 4.2 Hz), 3.83-3.29 (7H, m), 2.26-1.90 (4H, m), 1.07 (6H, s). APCIMS (m/z): 303 ( + H)+ 実施例 29 : (S) — 1— [2—メチルー 1— (5—ニトロ一 2—ピリジルァミノ） 一 2 -プロピルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル L-酒石酸塩（化合 物 217)
( 1 )参考例 32に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 2—メチル— N— ( 5—二ト 口— 2—ピリジル） プロピルアミン （1.26 g, 6.00蘭 ol) の THF (14 mL) 溶液に、 室温で米国特許 6011155 に記載の （S) - 1—プロモアセチル— 2—ピロリジン力 ルポ二トリル （434 mg, 2.00雇 ol) を加え、 同温度で 4時間攪拌した。 反応液にク ロロホルムを加えた後、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール =100/0〜90/10)で精製し、標記化合物のフリー体（489 mg, 1.41 蘭 ol) を得た。
(2) ( 1) で得られたフリ一体 （489 mg， 1.41 腿 ol) のメタノール （3 mL) 溶液 に L-酒石酸 (212mg, 1.41腿 ol)を加えた。 減圧下でメタノールを留去して得られた 残渣を 2—プロパノールで洗浄し、 標記化合物 (606 mg, 1.22 mmol) を緑色結晶と して得た。
収率： 61%
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.87 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18-8.03 (2H, m), 6.71 (1H， d, J = 9.2 Hz), 4.75 (1H, dd, J二 6.8, 4.3 Hz), 4.16 (2H, s), 3.66-3.40 (7H， m), 2.25-1.91 (4H， m)， 1.16 (6H, s).
APGIMS (m/z): 347 (M + H)+ 実施例 30 : ( S ) — 1一 [ 2—メチル一 1— ( 2—ピリジルァミノ） 一 2—プロピル ァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 218)
2—ァミノ一 2—メチルー N— （5—ニトロ一2—ピリジル） プロピルァミンの 代わりに参考例 33に記載の方法で得られる 2—ァミノ— 2—メチル— N— (2—ピ リジル） プロピルアミン （744 mg， 4.50 mmol) を用い、 L-酒石酸の代わりにフマル 酸を用い、 実施例 29と同様にして標記化合物 （268 mg， 0.642删 ol) を得た。
収率： 43%
腿 (DMS0-d6) 5 (ppm): 7.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H， dd, J = 7.0, 6.5 Hz), 6.56-6.43 (3H, m), 6.56 (2H, s), 4.74 (1H, dd, J = 6.7, 4.4Hz), 3.55-3.28 (5H， m), 3.28 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.24-1.87 (4H, m)， 1.10 (6H, s).
APCIMS (m/z): 302 (M + H)+ 実施例 31 : (S) — 1—[2—メチル一 1— (5—トリフルォロメチル一 2—ピリジ ルァミノ）― 2—プロピルアミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマ ル酸塩 （化合物 219)
2—ァミノ— 2—メチル一N— （5—ニトロ一 2—ピリジル） プロピルァミンの 代わりに参考例 34に記載の方法で得られる 2—ァミノ一 2—メチルー N— （5—ト リフルォロメチルー 2—ピリジル） プロピルアミン （1.05 g, 4.50 mmol) を用い、 L -酒石酸の代わりにフマル酸を用い、 実施例 29 と同様にして標記化合物 (548 mg, 1.33 mmol) を得た。
収率： 89%
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H， t， J = 5.7 Hz), 6.70 (1H, d， J = 9.0 Hz), 6.58 (2H， s)， 4.73 (1H5 dd, J = 6.2, 4.9 Hz), 3.61-3.25 (5H， m), 3.37 (2H, d, J二 5.7Hz), 2.17-1.95 (4H, m), 1.09 (6H， s).
APCIMS (m/z): 370 (M + H)+ 実施例 32 : (S) - 1 -[ 1 - (3, 5—ジクロロ一 2—ピリジルァミノ） 一2—メ チルー 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸 塩 （化合物 220)
2—ァミノ一 2—メチルー N— ( 5—二トロ一 2—ピリジル） プロピルァミンの 代わりに参考例 35に記載の方法で得られる 2—アミノー N— (3, 5—ジクロロー 2—ピリジル） 一2丄メチルプロピルアミン （1.05 g, 4.50 mmol) を用い、 L-酒石 酸の代わりにフマル酸を用い、 実施例 29 と同様にして標記化合物 (475 g, 0.977' mmol) を得た。
収率： 65%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 5.4Hz)34.77 (1H3 dd, J = 6.5, 4.5Hz), 3.68-3.21 (5H， m), 3.40 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.25-2.01 (氣 m), 1.10 (6H, s). APCIMS ( /z): 370 (35C135C1M + H)+， 372 (35C137C1M + H)+， 374 (3YCFC1M + H)+ 実施例 33: (S) - 1 - [ 1 - (5—力ルバモイルー 2—ピリジルァミノ） 一2—メ チルー 2—プロピルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル（化合物 221) 2—ァミノ一 2—メチル一N— （5—二トロ一 2—ピリジル） プロピルァミンの 代わりに参考例 36に記載の方法で得られる 2—ァミノ— N— (5—力ルバモイル一 2—ピリジル） 一2—メチルプロピルアミンを用い、 実施例 29 (1) と同様にして 標記化合物を得た。
収率： 43%
¾匿 (DMS0-d6) ό· (ppm) ： 8.47 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.08 (IH, br s), 7.01 (IH, br s), 6.53 (2H, s), 4.73 (IH, m), 3.82-3.27 (6H， m), 2.19-1.81 (4H， m)， 1.12 (6H, s).
APCIMS (m/z): 345 (M + H)+ 実施例 34: (S) - 1 -[ 1 - (3—シァノ一2—ピラジニルァミノ） 一2—メチル —2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボニトリル フマル酸塩（ィ匕 合物 222)
2—ァミノ一 2—メチルー N— (5—ニトロ一 2—ピリジル） プロピルァミンの 代わりに参考例 37に記載の方法で得られる 2—ァミノ一N— (3—シァノ一2—ピ ラジニル） ― 2—メチルプロピルアミン (860 mg, 4.50 mmol) を用い、 L-酒石酸の 代わりにフマル酸を用い、 実施例 29と同様にして標記化合物 （145mg, 0.327腿 ol) を得た。
収率： 22%
¾腿 (DMS0-d6) (5 (ppm): 8.29 (IH, d， J = 2.4 Hz), 7.90 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (IH, br s)， 6.60 (2H3 s), 4.75 (IH, dd, J = 6.8, 4.3 Hz), 3.66-3.17 (7H, m), 2.24-2.04 (低 m)， 1.09 (6H， s).
APCIMS (m/z): 328 (M + H)+ 実施例 35： ( S ) - 1 - { 1— [ 5 - ( N， N—ジメチルァミノカルボニル） 一 2— ピリジルァミノ] — 2—メチル一 2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジン カルボ二トリル フマル酸塩'（化合物 223)
参考例 38に記載の方法で得られる 2—ァミノ— N— [ 5— （N , N—ジメチルァ ミノカルボ二ル）一 2—ピリジル]― 2—メチルプロピルアミン（532 mg, 2.25 mrnol), 塩基性アルミナ (Merck, Aluminium oxide 90 active basic 0.063-0.200蘭， 326 mg) の N , N—ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に、 0 °Cで米国特許 6011155に記載 の（S )— 1—ブロモアセチル一 2—ピロリジンカルボニトリル（326 mg, 1.50 mmol) を加え、室温で 1.5時間攪拌した。セライ トを濾過助剤として反応液をろ過した後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム /メタノール =100/0 90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 （37.0 mg， 0.0993 mmol) を得た。
( 2 ) ( 1 ) で得られたフリー体 （37.0 mg, 0.0993 mmol) のメタノール （1 mL) 溶 液にフマル酸 （11.5 mg, 0.0993 mmol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去し、 標記化合物 (23.0 mg, 0.0471 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 3¾
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H， dd, J = 8.6， 2.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.57 (2H， s), 4.77 (1H， dd, J = 7.0, 4.3 Hz), 3.80-3.20 (5H, m), 3.43 (2H5 d, J = 6.2 Hz), 2.97 (6H, s), 2.25-1.86 (4H, m), 1.18 (6H, s) .
APCIMS (m/z) : 373 (M + H)+ 実施例 36 : ( S ) - 1 - [ 1 - ( 5—クロロー 2—ピリジルァミノ） 一 2—メチルー 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（化合 物 224)
2—アミノー N— [ 5 - ( N， N—ジメチルァミノカルボニル） 一 2—ピリジル] - 2—メチルプロピルァミンの代わりに参考例 39に記載の方法で得られる 2—アミ ノー N— (5—クロロー 2—ピリジル）一2—メチルプロビルアミン（163 mg， 0.816 mmol) を用い、 実施例 35と同様にして標記化合物 (60.0mg, 0.133 mmol) を得た。 収率： 24%
Ή醒 (DMS0-d6) 5(ppm): 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.45 (1H, dd5 J二 8.9 Hz, 2.7 Hz), 6.99 (1H， t, J = 5.1 Hz), 6.62 (1H5 d, J = 8.9 Hz), 6.56 (2H， s), 4.78 (1H, dd, J = 6.2, 4.6 Hz), 3.82-3.25 (5H, m), 3.40 (2H, d, J= 5.1Hz), 2.25-1.90 (4H5 m)， 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 336 (35C1M + H)+， 338 (37C1M + H)+ 実施例 37 : ( S ) — 1一 [ 2—メチルー 1— ( 2—ピリミジニルァミノ） 一 2—プロ ピルアミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 225)
( 1 )参考例 40に記載の方法で得られる 2—アミノー 2—メチルー N— (2—ピリ ミジニル） プロピルアミン （374 mg， 2.25塵 ol)、 フヅ化カリウム （50重量％ onセ ライ ト， 872 mg, 7.50 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （6 mL) 溶液に、 0 °C で米国特許 60JL1155 に記載の （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ 二トリル （326 mg， 1.50 mmol) を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 セライ トを濾過 助剤として反応液をろ過した後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 100/0〜90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 （347 mg, 1.96 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （347 mg, 1.96 mmol) のメタノール （3 mL) 溶液 にフマル酸 （227 mg, 1.96 mmol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去し、 標記化 合物 (359 mg, 0.858 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 57%
¾誰 (DMS0-d6) d(ppm): 7.35 (1H， t, J = 6.4 Hz), 6.56 (2H, s)， 6.44 (2H， d, J = 6.4 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 3.65-3.16 (8H, m), 2.24-1.87 (4H, m), 1.10 (6H, s).
APCIMS (m/z): 303 (M + H)+ 実施例 1： ( S ) 一 1一 [2—メチル一 1一 （2—チア、 Jリルァミノ） 一 2—プロピ ルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 226) 実施例 37と同様な方法で、 参考例 41で得られた 2—アミノー 2—メチルー N— (2—チアゾリル） プロピルアミン （410mg, 2.40麗 ol) より標記化合物 (157 mg, 0.371 mol) を白色固体として得た。
収率： 15%
¾腿 (D S0-d6) d(ppm): 6.98 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.56 (2H， s), 4.78 (1H5 dd, J = 6.5， 1.9 Hz), 3.79-3.33 (6H, m)， 2.24-1.99 (4H, in), 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 308 (M + H)+ 実施例 42 : (S) —； Lー[2—メチルー 1一 （1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ ルァミノ）一 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマ ル酸塩 （化合物 227)
実施例 37と同様な方法で、 参考例 42で得られた 2—アミノー 2—メチルー N— (1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィル） プロピルアミン （632 mg, 3.67 mmol) より標記化合物 (730 mg, 1.72 mmol) を白色固体として得た。
収率： 47%
¾ NMR (議- d6) d(ppm): 8.60 (1H， s), 6.57 (2H， s)， 4.76 (1H, dd, J = 6.8， 4.3 Hz), 3.76-3.42 (6H， m)， 2.22-2.02 (4H, m)， 1.24 (6H， s).
APCIMS (m/z): 309 (M + H)+ 実施例 43 : (S) - 1 -[ 1 - (5—シァノ一 2—チアゾリルァミノ） 一2—メチル —2—プロピルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（ィ匕 合物 228)
実施例 37と同様な方法で、 参考例 43で得られた 2—ァミノ一 N— （5—シァノ —2—チアゾリル） — 2—メチルプロピルアミン （581 mg, 2.96 mmol) より標記化 合物 (872 mg5 1.95 mmol) を白色固体として得た。
収率： 66%
¾賺 (DMS0-d6) δ (ppm)： 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (2H5 s), 4.74 (IH, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 3.61-3.37 (6H, m), 2.20-2.01 (4H, m), 1.09 (6H, s).
APCIMS (m/z): 333 (M + H)+ 実施例 4 : ( S ) — 1— [2—メチル一 1— (4—フェニルー 2—チアゾリルァミノ） — 2—プロピルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（ィ匕 合物 229)
実施例 37と同様な方法で、 参考例 44で得られた 2—ァミノ一 2—メチル一 N— (4—フエニル一 2 _チアゾリル） プロピルアミン （741 mg, 3.00 mmol) より標記 化合物 (1.28 g, 0.257 mmol) を白色固体として得た。
収率： 86%
¾丽 (DMS0-d6) d (ppm): 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H， m), 7.36 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (IH, m)， 7.01 (IH, s), 6.58 (2H, s), 4.66 (IH, t， J = 5.4 Hz), 3.62-3.27 (6H, m), 2.09-1.94 (4H, m), 1.12 (6H, s).
APCIMS (m/z): 384 (M + H)+ 実施例 45 : (S) - 1 - {1 - [5 - (N, N—ジメチルアミノスルホニル） —4一 メチル一 2—チアゾリルァミノ] — 2—メチルー 2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 230)
実施例 37と同様な方法で、 参考例 45で得られた 2 _アミノー N— [5— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） — 4—メチルー 2—チアゾリル] 一 2—メチルプ 口ピルアミン （645 mg, 2.21 mmol) より標記化合物 （745 mg, 1.37 mmol) を白色 固体として得た。
収率： 62%
腿 (議 -d6) d(ppm): 8.43 (IH, br s), 6.58 (2H, s)， 4.76 (IH, dd, J = 5.7, 4.3 Hz), 3.67-3.30 (6H, m)32.67 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.07-1.98 (4H, m), 1.14 (6H, s).
APCIMS (m/z): 429 (M + H)+ 実施例 46 : (S) — 1—[2—メチルー 1一 （5—メチルー 2—チアゾリルァミノ） — 2—プロピルアミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（ィ匕 合物 231)
実施例 37と同様な方法で、 参考例 46で得られた 2—ァミノ— 2—メチル— N— (5—メチル—2—チアゾリル） プロピルアミン （500 mg, 2.70顧 ol) より標記化 合物 （378 mg, 0.865雇 ol) を白色固体として得た。
収率： 32°/。
¾ NMR (DMS0-d6) d (ppm): 6.63 (1H， d, J = 1.6 Hz), 6.56 (2H， s)， 4.77 (IH, dd, J = 6.5, 4.6 Hz), 3.72-3.25 (6H, m), 2.19-2.01 (4H, m)5 2.19 (3H， s)， 1.14 (6H, s).
APCIMS (m/z): 322 (M + H)+ ' 実施例 47: (S) — 1— [4ーメチルー 1一 （2—ピラジニル） 一4ーピペリジルァ ミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 232)
4—ァミノ一 1— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） 一4—ェチルビペリジンの代わ りに参考例 47で得られる 4—アミノー 4一メチル一 1— (2—ピラジニル） ピペリ ジンを用い、 後述する実施例 54と同様にして標記化合物を得た。
収率： 25%
NMR (讓- d6) δ (ppm)： 9.13 (IH, br s), 9.05 (IH, br s), 8.40 (1H， d5 J = 1.4 Hz), 8.16 (IH, dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 7.84 (1H5 d, J = 1.4 Hz), 4.83 (IH, dd, J = 7.0, 4.3 Hz), 4.30 (2H, d， J = 13.5 Hz), 4.10-3.90 (2H, m), 3.70-3.60 (IH, m)3 3.53 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.25-2.10 (2H， m), 2.10-1.95 (2H5 m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.44 (3H, s).
APCIMS (m/z): 329 (M + H)+ 実施例 48: (S) ー 1一 [4—メチル一1一 （2—ピリミジニル） 一 4ーピペリジル ァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 233)
4一アミノー 4一メチル一 1— (5—フエ二ルー 2—ピリジル） ピぺリジンの代 わりに参考例 48で得られる 4—アミノー 4一メチル一 1— (2—ピリミジニル） ピ ぺリジンを用い、 後述する実施例 52と同様にして標記化合物を得た。
収率： 29%
腿 (CDC13) d(ppm): 8.28 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.44 (1H, t， J = 4.6 Hz), 4.78 (IH, d, J = 7.0 Hz), 3.95-3.75 (4H, m)， 3.75-3.60 (1H5 m), 3.60-3.40 (IH, m)， 3.40 (2H3 d, J = 1.1 Hz), 2.40-2.05 (4H, m), 1.70-1.50 (5H， m), 1.15 (3H, s). APCIMS (m/z): 329 (M + H)+ 実施例 49: (S) 一 1— [ 4一メチル一 1一 （ 4—ピリミジニル) 一 4—ピぺリジル ァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 234)
4—アミノ丄 4—メチルー 1— (5—フエ二ルー 2—ピリジル） ピぺリジンの代 わりに参考例 49で得られる 4—アミノー 4—メチルー 1— (4—ピリミジニル） ピ ペリジンを用い、 後述する実施例 52と同様にして標記化合物を得た。
収率 :8%
腿 (CDG13) d(wm): 8.57 (IH, d, J = 1.1 Hz), 8.16 (IH, d, J = 6.5Hz), 6.49 (1H， dd, J = 6.5， 1.1 Hz), 4.78 (IE, d， J = 6.8 Hz)， 3.85-3.40 (6H， m)， 3.37 (2H， d, J = 1.6 Hz), 2.30-2.10 (4H， m), 1.60-1.40 (5H, m), 1.14 (3H， s). APCIMS (m/z): 329 (M + H)+ 実施例 50: (S) 一 1一 [4—メチル一 1一 （5—トリフルォロメチル一 2—ピリジ ル） 一4—ピペリジルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 (化合物 235)
4ーァミノ一 1— (5—シァノ一2—ピリジル） 一 4ーメチルビペリジンの代わ りに、 参考例 50で得られる 4—ァミノ一 4一メチル一 1一 （5—トリフルォロメチ ル一2—ピリジル） ピぺリジンを用い、 （S) — 1—プロモアセチル一 2—ピロリ ジンカルボ二トリルとの縮合工程において N， N—ジメチルホルムアミ ドを溶媒と して用い、 実施例 19 (3) 及び （4) と同様にして標記化合物を得た。
¾腿 (DMS0-d6) d(ppm): 9.09 (2H, br s), 8.41 (1H, J二 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz)， 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.6, 4.2 Hz),
4.37 (2H, m), 4.15-3.90 (2H, m), 3.70-3.60 (1H, m)， 3.60-3.40 (2H, m), 3.15-2.95
(2H, m), 2.25-2.10 (2H, m)， 2.05-1.95 (2H, m), 1.90-1.75 (4H, m), 1.45 (3H, s).
APGIMS (m/z): 395 (M + H)+ 実施例 51: (S) - 1 -[ 1 - ( 5—クロ口一 2—ピリジル） 一4—メチルー 4ーピ ペリジルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩（化合物 236)
(1) 参考例 51で得られる 4—アミノー 1— (5—クロロー 2—ピリジル） 一4— ■メチルビペリジン （310 mg， 1.37 mmol) のァセトニトリル溶液 （10 mL) に、 フッ 化カリウム （50重量。 onセライ ト， 580 mg, 5.00 mmol) と氷冷下で米国特許 6011155 に記載の（S)— 1—ブロモアセチル—2—ピロリジンカルボニトリル（217mg， 1.00 顧 ol) を加えて、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濾過して、 濾液を濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物のフリー体
(362 mg, 1.00腿ひ 1) を得た。
(2) ( 1) で得られたフリー体 （362 mg, 1.00 mmol) の 1, 4—ジォキサン溶液 (10 mL)に、 4 mol/L塩化水素一 1， 4—ジォキサン溶液 （5 mL) を氷冷下で加え、 室温で 10分間攪拌し 。 溶媒を減圧留去して、 エタノール一ジェチルエーテルから 結 i化し、 標記化合物 (330 mg, 0.759 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 55%
¾ NMR (DMS0-d6) S(ppm): 9.06 (2H, br s)， 8.11 (1H3 d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 7.0, 4.6 Hz), 4.21 (2H， m)， 4.10-3.90 (2H, m)， 3.75-3.65 (1H， m)， 3.65-3.50 (2H, m)， 3.05-2.95 (2H， m), 2.24-2.10 (2H5 m)3 2.05-1.95 (2H, m)， 1.90-1.75 (4H， m), 1.42 (3H, s). APCIMS (iii/z): 362 ( 5C1M + H)+, 364 (37C1M + H)+ 実施例 52: (S) 一 1一 [4ーメチルー 1一 （5—フエ二ルー 2—ピリジル） 一4— ビぺリジルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 237)
参考例 53で得られる 4—ァミノ一 4ーメチルー 1— ( 5—フエ二ルー 2—ピリジ ル） ピぺリジン （1.25 g, 4.68腿 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （15 mL) に、 米国特許 6011155に記載の （S) — 1—プロモアセチル—2—ピロリジンカルボ 二トリル （326 mg, 1.50腿 ol) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濃縮後、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン一酢酸ェチ ルから結晶化し、 標記化合物 (556 mg, 1.38顧 ol) を得た。
収率： 29¾
¾ NMR (CDC13) d(wm) 8.43 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H， dd, J = 8.9， 2.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (2H, dd， J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30-7.27 (1H, m)， 6.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.90 (1H， d， J = 8.1 Hz), 3.80-3.50 (6H, m)， 3.50-3.30 (2H, m), 2.40-2.10 (4H, m)， 1.80-1.50 (5H5 m), 1.16 (3H5 s). APCIMS (m/z): 404 (M + H)+ 実施例 53: (S) — 1— [4—メチル一 1— (2—ピリジル） —4ーピペリジルアミ ノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 238)
4—アミノー 1― (5—クロ口一 2—ピリジル) 一 4一メチルピぺリジンの代わ りに、 参考例 52で得られる 4—ァミノ一 4—メチル一 1— (2—ピリジル） ピペリ ジンを用い、 （S) — 1 _プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリルとの縮 合工程において N， N—ジメチルホルムアミ ドを溶媒として用い、 実施例 51と同様 にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 48¾
¾ NMR (DMS0-d6) 5(ρρι): 9.26 (1H, br s), 9.15 (1H5 br s), 8.10-7.90 (2H， m), 7.42 (1H， d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H3 dd， J = 6.8， 6.8 Hz), 4.83 (1H， dd， J = 7.0, 4.3 Hz), 4.38 (2H, d, J二 13.2 Hz), 4.15-3.88 (2H, m)5 3.80-3.70 (1H, m), 3.70-3.50 (2H, m), 3.20-3.05 (2H5 m), 2.25-2.10 (2H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.95-1.80 (4H, m), 1.45 (3H, s).
APCIMS (m/z): 328 (M + H)+ 実施例 54: (S) — 1— [1一 （5—シァノ一2—ピリジル） 一4一ェチル一4ーピ ペリジルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩（化合物 239)
(1) 参考例 54で得られる 4—ァミノ一 1— (5—シァノ一2—ピリジル） 一4— ェチルビペリジン （485 mg, 2.11 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （10 mL) に、 水酸化セシウム '一水和物 （177 mg, 1.05 mmol) 及び米国特許 6011155に 記載の （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル（152 mg, 0.700 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加えてクロ口ホルム で 3回抽出した。 あわせた有機層を、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥して濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 標記化合物のフリー体 （256 mg, 0.700 mmol) を得た。
(2) ( 1) で得られたフリー体 （256 mg, 0.700 mmol) の THF溶液 （30 mL) に、 4 mol/L塩化水素一 1, 4一ジォキサン溶液 （2 mL) を氷冷下で加え、 室温で 10分間 攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 析出した沈殿を濾取して、 標記化合 物 （300 mg, 0.683 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 32%
腿 (DMS0- d6) (5(ppm): 8.85 (2H, br s), 8.50 (1H, d5 J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J二 8.9, 2,2 Hz), 6.97 (1H， d, J二 8.9 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 7.0, 4.9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 14.0 Hz), 4,05-3.85 (2H, m)5 3.80-3.70 (1H, m), 3.70-3.50 (2H3 m)， 3.25-3.05 (2H, m), 2.18 (2H, dd, J 二 9.5, 6.5 Hz), 2.10-2.00 (2H, m), 1.95-1.75 (6H, m)， 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
APCIMS (m/z): 367 (M + H)+ 実施例 55 : (S) — 1— [1— (5—シァノ一2—ピリジル） 一4—フエニル一 4— ピぺリジルァミノ 1ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 240)
4ーァミノ一 1— (5—シァノ一2—ピリジル） 一 4—ェチルビペリジンの代わ りに参考例 55で得られる 4ーァミノ一 1一 （5—シァノ一2—ピリジル） 一4—フ ェニルビペリジンを用い、 実施例 54と同様にして標記ィ匕合物を得た。
¾ NMR (DMS0-d6) 5(ppm): 9.51 (2H， br s)， 8.49 (IH, d， J = 2.2 Hz), 7.87 (1H5 dd， J = 9.2， 2.2 Hz), 7.75 (2H， d， J = 7.3 Hz), 7.55-7.40 (3H， E), 6.98 (1H3 d， J = 9.2Hz)， 4.68 (1H， dd， J = 6.2， 4.1Hz), 4.44 (2H， d， J=12.4Hz)， 3.75-3.65 (2H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.27 (IH, m), 2.95-2.65 (4H, m)， 2.30-2.15 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m)3 2.00-1.80 (2H3 m).
FABMS (m/z): 416 (M +.2H)+ 実施例 56 : ( S ) - 1 -[ 1 - (5—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジルァミノ） 一 2—メチルー 2—プロピルアミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フ マル酸塩 （化合物 241)
(1) 参考例 56に記載の方法で得られる 2—アミノー N— (5—メ トキシカルボ二 ル—2—ピリジル） 一 2—メチルプロビルアミン （335 mg, 1.50 顧 ol)、 フッ化力 リウム （spray dried) (17 mg, 3.00 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4mL) 溶液に、 0 °Cで米国特許 6011155に記載の （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリ ジンカルボ二トリル （217 mg, 1.00 mmol) を加え、 同温度で 4時間攪拌した。 セラ イ トを濾過助剤として反応液をろ過した後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ ール =100/0〜90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 （301 mg, 0.837 mmol) を 得た。
(2) ( 1) で得られたフリー体 （301 mg, 0.837 mmol) のメタノール （3 mL) 溶液 にフマル酸 （97.0 mg， 0.837 mmol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去し、 標記 化合物 （332 mg, 0.698 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 70% Ή NMR (MSO - d6) δ (ppm)： 8.52 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H5 dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.32 (1H5 br s), 6.62 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (2H， s)， 4.72 (1H， dd, J = 6.2 Hz, 4.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.68-3.33 (7H， m), 2.27-1.93 (4H, m), 1.09 (6H， s).
APCIMS (m/z): 360 (M + H)+ 実施例 57 : (S) — 1—[2—メチル一 1— (5—メチル一2—ピリジルァミノ） 一 2一プロピルアミノ]ァセチルー 2 _ビロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（化合 物 242)
2—ァミノ一 N— ( 5—メ トキシカルボニル一 2—ピリジル） 一 2—メチルプロ ビルァミンの代わりに参考例 57に記載の方法で得られる 2—ァミノ— 2—メチルー N— ( 5—メチル— 2—ピリジル） プロピルアミン （269 mg, 1.50腿 ol) を用い、 実施例 56と同様にして標記化合物 (265 mg, 0.614 mmol) を得た。
収率： 61%
¾ NMR (画- d6) 5 (ppm): 7.75 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (IH, dd, J二 8.6, 2.2 Hz), 6.55 (2H, s), 6.50 (1H， d, J = 8.6 Hz), 6.30 (IH, t， J = 5.4 Hz), 4.75 (IH, dd, J = 6.5, 4.6Hz), 3.66-3.36 (5H， m), 3.27 (2H, d, J = 5.4Hz)32.18-1.98 (4H, ), 2.08 (3H, s), 1.10 (6H, s).
APCIMS (m/z): 316 (M + H)+ 実施例 58 : (S) — 1— [ 1— ( 5—イソプロビル一 2—ピリジルァミノ） 一 2—メ チル一 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸 塩 （化合物 243)
2—ァミノ一 N— ( 5—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジル） 一 2—メチルプロ ピルァミンの代わりに参考例 58に記載の方法で得られる 2—アミノー N— （5—ィ ソプロピル一 2—ピリジル） — 2—メチルプロピルアミン （74.0 mg, 0.357 mmol) を用い、 実施例 56と同様にして標記化合物 (66.0 mg, 0.142 mmol) を得た。
収率： 60% Ή腿 (DMS0-d6) δ (ppffl)： 7.80 (1H, d， J二 2.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.55 (2H, s), 6.54 (1H3 d， J = 8.6 Hz), 6.43 (IH, br s), 4.77 (1H， dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 3.74-3.37 (5H5 m), 3.30 (2H, d， J = 3.2 Hz), 2.78-2.68 (IH, m), 2.20-1.94 (4H, m), 1.15 (6H， d, J = 6.8 Hz), 1.14 (6H, s).
APCI S (m/z): 344 (M + H)+ 実施例 59 : (S) -2- (2—シァノ一 1—ピロリジニル） 一N— [2- (5—二 トロー 2—ピリジルァミノ） ェチル]ァセ夕ミ ド （化合物 301)
文献公知 [ブレ夕ン 'ケミカル'ソサイエティ一'ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn. )、 50卷、 1956- 1960頁 （1977年） ] の （S) — 2—ピロリジンカルボ二トリル 塩酸 塩 （0.10g， 0.75雇 ol)の 1， 4一ジォキサン （10mL)溶液に、 炭酸カリウム （0.22 g, 1.66腿 ol)、 ヨウ化カリウム （0.25 g， 1.51 imol) 及び参考例 18で得られる 2 —クロロー N— [2— (5—二トロー 2—ピリジルァミノ）ェチル]ァセタミ ド （0.23 g, 0.89 mmol) を加え、 80°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 飽和食塩水 を加え、 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒留去後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物 （34.9mg， 0.11 mmol) を得た。
収率： 15%
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 9.00 (1H3 d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H， dd, J二 9.2, 2.6 Hz), 6.41 (IH, d， J = 9.2 Hz), 6.36 (IH, br), 4.89 (IH, m)， 3.79-3.68 (2H， m), 3.66-3.55 (3H, m)， 3.49-3.37 (IH, m), 3.31-3.19 (2H, m), 2.59 (IH, m), 2.19-2.06 (2H, m), 1.94-1.75 (2H, m).
APCIMS (m/z): 317 (M― H)+ 実施例 60 : (S) 一 1— [2— （3—シァノ一2—ピリジルァミノ） エトキシ]ァセ チル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 302)
参考例 14に記載の方法で得られる 2— ( 3—シァノ一 2—ピリジルァミノ） エタ ノール （0.20 g， 1.23纖01)の1^ (10]111)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム （60% 鉱物油分散体， 98.2 mg, 2.46腿 ol) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液に (S) —プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル （265 mg, 1.23腿 ol) の THF (5 mL) 溶液を滴下し、 同温度で 3時間攪拌した。 反応液に少量の水を加え、 塩 化メチレンで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒留去後の残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 （172 mg, 0.58蘭 ol) を得た。 収率： 47%
】H NMR (CDC13) d(ppm): 8.26 (1H， dd3 J二 4.9, 1.8 Hz), 7.65 (1H3 dd， J = 7.6， 1.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.94 and 5.87 (1H5 br), 4.89 and 4.79 (1H, m)， 4.29 and 4.19 (2H, s), 3.83-3.71 (低 m)5 3.63 and 3.48 (2H, m)， 2.39-2.02 (4H, m).
APCIMS (m/z): 300 (M + H)+ 実施例 61： (S) — 2—シァノ一N— [2— (5—ニトロ一 2—ピリジルァミノ） ェ チル]一 1一ピロリジンカルボキサミド （化合物 303)
トリホスゲン （81 g, 0.27'腿 ol) の塩化メチレン （5 mL) 溶液に、 前出の （S) 一 2—ピロリジンカルボ二トリル 塩酸塩 （73 mg, 0.55腿 ol) の塩化メチレン （5 mL) 溶液を加えた後、 さらにトリェチルァミン （0.15 mL, 1.08腿 ol) を加え、 同 温度で 2.5時間攪拌した。 反応液に市販の 2— (2—アミノエチルァミノ） —5— ニトロピリジン （100 mg, 0.55雇 ol)及びトリェチルァミン （0.15 mL, 1.08蘭 ol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 溶媒留去した残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、標記化合物 ( 148 mg, 0.49雇 ol )を 得た。
収率： 89%
¾NMR (CDCI3+メタノール- ） d(ppm): 8.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H3 dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 6.52 (1H, ά, J = 9.2 Hz), 4.68 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.46-3.35 (3H, m), 3.26 (1H3 m)， 2.28-2.14 (4H， m).
APCIMS (m/z): 305 (M + H)+
元素分析 計算値 C13H16N603 (304.308): C， 51.31; H， 5.30; N5 27.62. 実測値： C, 51.07; H, 5.33; N， 27.47. 実施例 62: (S) —2—シァノ一N— [2— (3—シァノ一2—ピリジルァミノ） ェ チル]— 1—ピロリジンカルボキサミ ド （化合物 304)
参考例 20 (1) で得られる 3—シァノー 2— (2—ブトキシカルボニルアミノエ チル） アミノビリジン （112 mg, 0.43雇 ol)を原料として用い、 参考例 20 (2) 記 載の処理を行い 2— （3—シァノ一2—ピリジル） アミノエチルァミン 2塩酸塩 に導いた。 得られた 2— （3—シ ノ一2—ピリジル） アミノエチルァミン 2塩 酸塩の塩化メチレン （lOmL)懸濁液に、 氷冷下でトリェチルァミン （0.29 mL, 2.08 薩 ol) 及び N, N—カルボニルジイミダゾ一ル （55.2 mg, 0.34塵 ol) を加え、 同 温度で 1.5時間攪拌した後、 前出の （S) —2—ピロリジンカルボ二トリル塩酸塩 (37.6 mg, 0.28删 ol)の塩化メチレン （5 mL)及びトリェチルァミン （0.12mL, 0.86 腿 ol) の混合溶液に水冷下で滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 (23.3mg50.08 mmol) を得た。 '
収率： 29%
¾ NMR (CDG13) d(ppm): 8.24 (IH, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.67 (1H3 dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.63 (1H， dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.85 (1H， br), 5.51 (1H3 br)， 4.75 (1H， m)53.70 (2H, m), 3.55-3.51 (2H5 m)， 3.39 (IH, m), 3.24 (1H， m), 2.27-2.11 (4H, m).
APCIMS (m/z): 285 (M + H)+ 実施例 63 : N-[2 - (3—シァノ一2—ピリジルァミノ） ェチル ]— 1—ピロリジ ンカルボキサミ ド （化合物 305)
(S) 一 2—ピロリジンカルボ二トリル 塩酸塩の代わりにピロリジンを用い、 実施例 62と同様にして標記化合物を得た。
収率： 11%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.25 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz), 7.67 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 3.67 (2H5 m), 3.54-3.29 (6H5 m)5 1.95-1.87 (4H, m).
APCIMS (m/z): 260 (M + H)+ 実施例 64: (S) — 2—シァノ一N— [3— (3—シァノー 2—ピリジルァミノ） プ 口ピル]— 1—ピロリジンカルボキサミ ド （化合物 306)
2— （3—シァノ一2—ピリジル） アミノエチルァミン 2塩酸塩の代わりに、 参考例 21に記載の方法で得られる 3— （ 3—シァノ一 2—ピリジルァミノ） プロビ ルァミン 2塩酸塩を用い、 実施例 62と同様にして標記化合物を得た。
収率： 82%
Ή聽 (CDC13) 5(ppm): 8.23 (1H， dd， J = 4.9， 1.8 Hz), 7.64 (1H， dd, J = 7.6， 1.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.77 (lH^ t, J = 5.9 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, m)， 3.64 (2H, dt, J = 6.1, 5.9 Hz), 3.52 (1H, m)， 3.40-3.24 (3H， m), 2.32-2.15 (4H, m), 1.80 (2H, tt， J = 6.1, 6.1 Hz). 実施例 65 : (S) - l-[2- (2—キノキサリンカルボキサミ ド） ェチルァミノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 401)
(1) 参考例 59に記載の方法で得られる N-( 2—アミノエチル）—2—キノキサリ ンカルボキサミ ド （860 mg, 3.98 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に、 室温で米国特許 6011155 に記載の （S) — 1—プロモアセチル—2—ピロ リジンカルボ二トリル （345 mg, 1.59應 ol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5mL) 溶液を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にクロ口ホルムを 加えた後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 . 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタ ノール =8/1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （322 mg, 0.910 mmol) を得た。
(2) ( 1) で得られたフリー体 （322 mg， 0.91 mmol) のメタノール (3 mL) 溶液 に、 4 mol/L塩化水素一 1, 4一ジォキサン溶液 （0.68 mL, ,2.73腿 ol) を加えた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を 2—プロパノ一ル /エタノールから結晶化 し、 標記化合物 (145 mg, 0.340删 ol) を無色結晶として得た。
収率： 21%
腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 9.51 (IH, s), 9.38-9.30 (IH, m)， 8.24-8.20 (2H, m), 8.05-7.98 (2H, ), 4.85 (IH, dd, J = 5.7, 5.7Hz), 4.17-4.07 (2H3 m), 3.78-3.18 (6H, m), 2.26-1.96 (4H， m).
APCIMS (m/z): 353 (M + H)+ 実施例 66 : (S) - 1 -[2 - (2—フランカルボキサミ ド） ェチルァミノ]ァセチ ル—2—ピロリジンカルボ二トリル 塩酸塩 （化合物 402)
N- ( 2—アミノエチル）— 2—キノキサリンカルボキサミ ドの代わりに参考例 60 で得られる N— （2—アミノエチル） 一2—フランカルボキサミ ドを用い、 実施例 65と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 3%
¾ NMR (DMS0 - d6) (5 (ppm): 9.16 (IH, br s), 8.68 (1H， t, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H， d, J = 1.4 Hz), 7.17 (IH, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H， dd, J = 3.2, 1.4 Hz), 4.84 (1H3 dd, J二 6.2, 4.9 Hz), 4.16-4.02 (2H, m), 3.65-3.41 (2H， m), 3.39-3.24 (2H, m), 3.21-3.04 (2H, m), 2.23-1.88 (4H, m).
APCIMS (m/z): 291 (M + H)+ 実施例 67 : (S) - 1 - (2—べンズアミ ドエチルァミノ） ァセチル— 2—ピロリ ジンカルボ二トリル 塩酸塩 （化合物 403)
N-( 2一アミノエチル）一 2—キノキサリンカルボキサミ ドの代わりに参考例 61 で得られる N— (2—アミノエチル） ベンズアミ ドを用い、 実施例 65と同様にして 標記化合物を得た。
収率： 21%
¾腿 (DMS0-d6) 5 (ppm): 9.09 (IH, br s)， 8.75-8.67 (IH, m), 7.89-7.86 (2H, m)， 7.55-7.45 (3H3 m), 4.84 (IH, dd, J二 5.5， 5.5 Hz), 4.17-4.01 (2H， m)， 3.65-3.06 (6H, m)5 2.25-1.94 (4H, m). APCIMS (m/z): 301 (M + H)+ 実施例 68 : (S) — 1— (1—ベンゾィル一4ーピペリジルァミノ） ァセチル一 2 —ピロリジンカルボ二トリル 塩酸塩 （化合物 404)
(1) 参考例 63 に記載の方法で得られる 4—アミノー 1一べンゾィルビペリジン (1.20 g, 6.00腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （15 L) 溶液に、 室温で水 酸化セシウム '一水和物 （504 mg， 3.00匪 ol) を加え、 同温度で 5分間攪拌した。 その後、 米国特許 6011155 に記載の （S) —1—プロモアセチルー 2—ピロリジン カルボニトリル （434 mg, 2.00腿 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （5 mL) 溶 液を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にクロ口ホルムを加 えた後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ —ル =8/1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （680 mg, 2.00雇 ol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （680 mg， 2.00腿 ol) のメ夕ノール （6 mL) 溶液 に、 4 mol/L塩化水素一 1 , 4一ジォキサン溶液 （1.50 mL， 6.00腿 ol) を加えた。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を 2—プロパノール/エタノールから結晶化 し、 標記化合物 (180 mg, 0.48蘭 ol) を無色結晶として得た。
収率： 24%
¾ NMR (DMS0- d6) (5(ppm): 9.22 (1H, br s)， 7.47-7.43 (3H, m), 7.38-7.33 (2H, m)3 4.84 (1H， dd， J = 6.8, 4.6 Hz), 4.01-3.99 (2H, m), 3.63-3.24 (7H， m), 2.24-1.95 (6H, m), 1.58-1.34 (2H, m).
APCIMS (m/z): 341 (M + H)+ 実施例 69: (S) — 1— (1一ニコチノィルー 4—ピペリジルァミノ）ァセチル一 2 —ピロリジンカルボ二トリル 塩酸塩 （化合物 405)
4一アミノー 1一ペンゾィルビペリジンの代わりに参考例 64で得られる 4—アミ ノ一 1—ニコチノィルピペリジンを用い、実施例 68と同様にして標記ィ匕合物を得た。 収率： 69% 醒 (DMSO - d6) δ (ppm)： 9.34 (1H， br s), 8.78 (1H， dd, J = 5.1, 1.6 Hz), 8.74 (1H3 d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H5 ddd, J = 7.8, 1.6, 1.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 4.85 (1H， dd, J二 7.6, 5.1 Hz), 4.17-3.98 (2H, m), 3.65-3.36 (6H, m)， 3.24-3.06 (1H， m)， 2.27-1.94 (6H, m), 1.74-1.51 (2H, m).
APCIMS (m/z): 342 (M + H)+ 実施例 70 : (S) -N- [2 - (2—シァノー 1一ピロリジニルカルボニルメチルァ ミノ） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド メタンスルホン酸塩 （化合物 406)
( 1) 参考例 62 に記載の方法で得られる N- (2—アミノエチル） ベンゼンスルホ ンアミ ド （1.20 6.00 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20 mL)溶液に、 室温で米国特許 6011155 に記載の （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリジン力 ルポ二トリル （434 mg, 2.00 mmol) を加え、 同温度で 24時間攪拌した。 反応溶媒 を減圧留去後、残渣にクロ口ホルムを加えた、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノ一ル =8/1 )で精製し、 標記化合物のフリー 体 (480 mg, 1.43 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （480 mg, 1.43 mmol) のメタノール （3 mL) 溶液 に、 メタンスルホン酸 （138 mL， 2.15 mmol) を加えた。 メタノールを留去して得ら れた残渣を THF、 水から結晶化し、 標記化合物 （460 mg, 1.06 mmol) を無色結晶と して得た。
収率： 53%
匪 (画- d6) δ (ppm)： 7.83-7.80 (2H, m), 7.69-7.60 (3H, m), 4.83 (1H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 4.01-3.85 (2H, m), 3.63-3.29 (5H, m), 3.09-2.89 (2H, m), 2.59-2.49 (1H， m), 2.29 (3H, s), 2.25-1.93 (4H, m).
APCIMS (m/z): 337 (M + H)+ 実施例 71 : (S) - 1 - ( 1—ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジルァミノ） ァセ チル— 2—ピロリジンカルボ二トリル メタンスルホン酸塩 （化合物 407) ( 1)参考例 65で得られる 4一アミノー 1一ベンゼンスルホ二ルビペリジン （1.44 g5 6.00 mol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （20 mL) 溶液に、 室温で米国特許 6011155に記載の（S)— 1—プロモアセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （434 mg, 2.00 imol) を加え、 同温度で 24時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去後、 残渣 にクロ口ホルムを加えた、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =8/1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （670 mg, 1.78 mrnol) を得た。
(2) ( 1 ) で得られたフリ一体 （480 mg, 1.78顧 ol ) のメタノール （3 mL) 溶液 に、 メタンスルホン酸 （173 mL, 2.67雇 ol) を加えた。 メタノールを留去して得ら れた残渣を 2—プロパノール、エタノールから結晶化し、標記化合物 （444mg, 0.930 腿 ol) を無色結晶として得た。
収率： 47%
Ή讓 (DMS0-d6) 6(vvm): 9.01 (1H, br s), 7.77-7.63 (5H3 m), 4.83 (1H, dd, J = 5.9， 4.9 Hz), 3.99-3.94 (2H， m)， 3.75-3.61 (4H， m), 3.45-3.32 (2H， ), 3.14-2.97 (1H, m), 2.34-2.02 (6H, m)， 2.29 (3H， s)， 1.70-1.56 (2H, m). APCIMS (m/z): 377 (M + H)+ 実施例 72: (S) — 1— {1— [5— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） 一 2— ピリジルァミノ]一 2—メチル一 2―プロピルァミノ }ァセチルー 2—ピロリジン力 ルポ二トリル (化合物 501)
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 66に記載の方法で 得られる 2—アミノー N— [5— (N, N-ジメチルアミノスルホニル） 一2—ピリ ジル] 一 2—メチルプロピルアミンを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得 た。
収率： m
JH NMR (CDC13) (J(ppm): 8.42 (1H3 d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J二 8.9, 2.4 Hz), 6.49 (1H5 d, J = 8.9Hz), 6.01 (1H5 brs), 4.75 (IH, d, J = 5.9Hz)53.62-3.56 (IH, m), 4.72-4.44 (1H, m)， 3.39 (2H, d， J = 4.0 Hz), 2.76 (2H5 s), 2.70 (6H， s), 2.31-2.20 (4H3 m), 1.96 (IH, br s), 1.17 (6H, s).
APCIMS (m/z): 409 (M + H)+ 実施例 73 : (S) — 1— [2—メチル一 1— (5—ピペリジノスルホニルー 2—ピ リジルァミノ） 一 2—プロピルァミノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル (化合物 502)
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 67に記載の方法で 得られる 2—アミノー 2—メチルー N— [5 - (ピベリジノスルホニル） 一2—ピ リジル]プロピルアミンを用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 79% ,
Figure imgf000089_0001
8.9, 2.4 Hz), 6.46 (IH, d， J = 8.9 Hz), 5.90 (1H， br s)， 4.76-4.60 (1H， m), 3.62-3.56 (IH, m)， 3.45-3.43 (1H5 m), 3.38 (2H5 d, J = 3.3 Hz), 3.31 (2H, br s)， 3.00-2.96 (4H, m)5 2.32-2.15 (4H， m)， 1.82 (1H， br s)， 1.69-1.61 (4H, m), 1.47-1.43 (2H， m), 1.17 (6H, s).
APCIMS (m/z): 449 (M + H)+ 実施例 74： (S) — 1一 {2—メチルー 1一 [5— （ 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン一 2—ィルスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] 一 2—プロピルァ ミノ } ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 503)
2— ( 2—ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 68に記載の方法で 得られる 2—ァミノ一 2—メチルー N— [5— (1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイ ソキノリン— 2—ィルスルホニル） 一 2—ピリジル]プロビルアミンを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： 50%
¾腿 (讓- d6) δ (ppm)： 8.31 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.98 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.67-7.13 (4H， ), 6.98 (IH, J = 8.9 Hz)， 6.61 (2H， s), 4.72 (1H3 m)， 4.12 (2H, s), 3.68-3.21 (6H3 m), 2.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.21-1.96 (4H, m), 1.15 (6H， s) .
APCIMS (m/z) : 497 (M + H)+ 実施例 75— 1〜； 16：
化合物 504、 505、 506、 511、 512、 513、 519、 520、 521、 522、 523、 533〜537 に ついては以下の方法により得た。
( 1 ) 反応容器に THF (3 mL) 中、 国際特許 98/40332 (W098/40332) 記載の 2—ク ロロピリジン— 5 —スルホニルクロリ ド （252 mg, 1.2 蓮 ol)、 トリェチルァミン (167〃L, 1.2醒 ol)、 対応するァミン （1.8顧 ol) を入れ、 室温で 2日間攪拌した。 反応混合液に BioRad (登録商標） AG卜 X8レジン （522 mg) を添加し、 5分間攪拌し た。 レジンをろ過後、 レジンをクロ口ホルムで濯ぎ、 溶媒を留去した。 得られた残 渣にクロ口ホルム （4.8 mL)を加え、ポリスチレンカルボニルクロリド （2〜3 mmol/g， 276 mg) とポリ（4—ビニルピリジン） （264 mg) を添加し、 一晩攪拌した。 薄層ク 口マトグラフィ一（TLC)で原料の消失を確認した後、 レジンをろ過して、 レジン [ポ リ（4—ビエルピリジン）] をメタノール （2.4 mL) とクロ口ホルム （2.4 mL) で濯 ぎ、 溶媒を留去し、 対応する 2 —クロロー 5 —置換アミノスルホニルビリジン誘導 体を得た。
( 2 ) 上記で ί善られたピリジン誘導体に 1 , 4—ジォキサン （5.04 mL) 、 1 , 2 - ジァミノ一 2—メチルプロパン （2.4 mL, 1.4 腿 ol )、 炭酸カリウム （783 mg, 1.2 雇 ol) を添加し、 100 °Cで 2 日間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認した後、 不溶 物をろ過し、 不溶物をメタノール （3.6 mL) とクロ口ホルム （3.6 mL) で濯ぎ、 溶 媒を留去した。クロ口ホルム （4.8 mL)を加え、ホルミルポリスチレン （l〜2 imol/g, 465 mg) を添カ卩し、 ニ晚攪拌し、 レジンを濾過後、 溶液を濃縮し、 アミンを黄色固 体またはオイルとして得た。
( 3 )上記で得られたアミンを秤量し、 N , N—ジメチルホルムアミド （0.25 mol/L) に溶解し、 氷冷下で米国特許 6011155 に記載の （S ) — 1—プロモアセチルー 2— ピロリジンカルボ二トリル （0.5当量）を加え、 同温度で 1時間攪拌した。反応液を 濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタ ノール =95/5) で精製し、 化合物 504、 505、 506、 511、 513、 519、 533〜537を得、 化合物 512、 520、 521、 522、 523のフリー体を得た。 化合物 512、 520、 521s 522、 523
( 4 ) ( 3 ) で得られた各化合物のフリー体の THF (2-3 rnL) 溶液に、 フマル酸 （1 当量） を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を エタノール-酢酸ェチルから結晶化し、 化合物 512、 520、 521、 522、 523を得た。
収率 化合物番号 化合物名
(%)
(S) - 1- {1- [5 - (N, N—ジェチルアミノスル
504 ホニル） —2—ピリジルァミノ] —2—メチルー 2—プロ 32 ピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル
(S) - 1 - [1- (5—N—ァリルー N—メチルスルホ
505 二ルー 2—ピリジルアミノ） 一 2—メチルー 2—プロピル 81 ァミノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル
(S) — 1— {2—メチル一 1— [5— （3—ピロリン一
506 1ーィルスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] 一 2—プロ 30 ピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボニトリル
(S) - 1 - {1一 [5— (N—イソプロピル一 N—メチ ルアミノスルホニル) 一2—ピリジルァミノ] 一 2—メチ
511 76 ルー 2—プロピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカル ボニトリル
(S)一 1ー{2—メチルー 1— [5—（4—メチルビペラジ ンー 1—ィルスノレホニノレ）一 2—ピリジルアミノ]— 2—プ
512 51 口ピルアミノ }ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩
( S) - 1 - { 1 - [5— (N—ェチル—N—メチルアミ ノスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] —2—メチル—2
513 94 —プロピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二ト リル
(S) — 1— {2—メチル— 1— [5— (N—プロピルァ
519 ミノスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] —2—プロピル 19 アミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル
(S) — 1— { 1 - [5 - (N—シクロプロビルメチルァ ミノスルホニル） 一2—ピリジルァミノ] —2—メチルー
520 57
2—プロビルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二 トリル フマル酸塩
(S) - 1- {1- {5— [N- (2—メ トキシェチル） アミノスルホニル] —2—ピリジルァミノ } 一 2—メチル
521 40
- 2—プロピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ 二トリル フマル酸塩
(S) — 1— {1- [5 - (N—シクロペンチルアミノス ルホニル） —2—ピリジルァミノ] 一 2—メチルー 2—プ
522 61 口ピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩
(S) - 1 - {1— [5— （N—tert—ブチルアミノスル
523 ホニル） — 2—ピリジルァミノ] 一 2ーメチルー 2—プロ 91 ピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル ノマノレ
(S) — 1— [1— (5— N—シクロへキシル一N—メチ
ルスルホニル— 2—ピリジルァミノ） — 2—メチルー 2―
533 つフ。 γロ- レ tlノレノ ^ノ }」 1 ノ でナノ ϊΐレ ,—— 一レじ。 η口 ϊリ 1ンノ刀ノ ϊΐレ' 一 ~~ k卜 1リ 1 27 ル
(S) — 1— [2—メチル一 1— (5— N—メチルー N—
ノェ一ノレスノレ小一ノレ一 J—ヒ リ ンノレノ ノ 一 ノ ロ ヒ 4o ルァミノ] ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル
(S) — 1一 [2—メチル— 1一 (5— N—メチル一 N—
535 フエネチルスルホニル— 2—ピリジルァミノ） 一 2—プロ 53 ヒノレ * ノ」 セナ レー 2—ヒロ リンノ ¾ レホ—— 卜 リノレ
(S)— 1— {2—メチル一 1一 [5— N— (4—メトキシフ
ェニル）一 N—メチルスルホニルー 2—ピリジルァミノ]—
536 22
2—プロピルアミノ }ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二
リノレ
(S) — 1一 {2—メチル一 1— [5— N— (2—メ トキ
シェチル）一 N—メチルスルホニル一 2—ピリジルァミノ]
537 78
- 2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボ
二トリル 化合物デ一夕
化合物 MS 醒
番号
APCIMS (m/z): 437 (M ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.47 (1H, d， J = 2.3 Hz), + H)+ 7.67 (1H, dd， J二 8.9, 2.3 Hz), 6.52 (1H3 d, J
= 8.9 Hz), 6.08 (1H, br s), 4.71 (1H, m)5
504
3.64-3.41 (6H, m)， 3.21 (4H, q， J 二 7.2 Hz), 2.31-2.04 (4H, m), 1.24 (6H， s), 1.15 (6H, t, J = 7.2 Hz).
APCIMS (m/z): 435 (M ¾ NMR (CDC13) δ (ppm) :8.44 (1H, d, J二 2.3 Hz), + H)+ 7.65 (1H, dd， J = 8.9, 2.3 Hz), 6.45 (1H, d, J 二 8.9 Hz), 5.91 (1H, br s)， 5.91-5.67 (1H， m),
505 5.22 (1H, dd, J二 6.2， 1.3 Hz), 5.18 (1H3 t, J
= 1.3 Hz), 4.77-4.74 (1H， m)， 3.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.61-3.28 (6H, m), 2.66 (3H5 s), 2.32-2.18 (4H, m)， 1.16 (6H， s).
APCIMS (m/z): 433 (M ¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.49 (1H, d， J = 2.3Hz), + H)+ 7.70 (1H, άά, J二 8.9， 2.3 Hz), 6.47 (1H, d, J
506 = 8.9 Hz), 5.91 (1H, br s)， 5.67 (2H, s), 4.73
(1H, m), 3.61-3.19 (6H, m), 2.32-2.14 (4H, m), 1.81-1.79 (4H,m), 1.16 (6H3 s). FABMS (m/z): 437 (M + Ή NMR (CDClg) δ (ppm) :8.46 (IH, d, J = 2.3 Hz), H)+ 7.66 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.45 (IH, d, J
511 = 8.9 Hz), 5.84 (IH, m), 4.75 (IH, m)34.19 (IH, m)， 3.61-3.28 (6H, m)， 2.68 (3H， s)5 2.32-2.15 (4H, m), 1.16(6H, s), 1.04 (3H, s), 1.01 (3H, s).
FABMS (m/z): 464 (M + ¾NMR (DMS0-ds) δ (ppm) :8.21 (IH, d, J = 2.3.Hz), H)+ 7.58 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.70 (IH, d, J
512 二 8.9 Hz), 6.04 (2H， s)， 4.73 (IH, m), 3.62-3.44
(6H, m)5 2.35 (4H, br s), 2.35 (4H, br s), 1.65-1.53 (m, 7H)5 1.13 (6H, s).
APCIMS (m/z): 423 (M ¾ NMR (CDC13) ό· (ppm) :8.44 (IH, d, J二 2.3 Hz), + H)+ 7.65 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.45 (IH, d, J
= 8.9 Hz), 5.85 (IH, br .s 4.75 (IH, m),
513 )，
3.64-3.29 (6H5 m), 3.08 (2H, q, J二 7.2), 2.71 (3H, s), 2.33-2.18 (4H, m), 1.16 (6H, s), 1.15 (3H， t, J = 7.2 Hz).
APCIMS (m/z): 423 (M ¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.50 (1H， d, J二 2.3 Hz), + H)+ 7.71 (1H， dd, J = 8.9， 2.3 Hz), 6.51 (1H， d， J 二 8.9 Hz), 6.01 (1H， br s), 4.74 (1H
519 ， m),
3.64-3.33 (6H, m), 2.91 (2H, q, J二 6.9 Hz), 2.32-2.17 (4H， m)， 1.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H， s) 0.89 (3H， t， J = 7.2 Hz).
APCIMS (m/z): 435 (M ¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.26 (ΪΗ3 d， J二 2.3 + H)+ Hz), 7.66 (IH, dd, J = 8.9， 2.3 Hz), 7.47 (2H, m)56.66 (IH, d
520 ， J = 8.9 Hz), 6.52 (2H, s), 4.71
(IH, m)， 3.47-3.38 (6H, m), 2.59 (2H, m， J = 6.3 Hz), 2.14-2.00 (4H, m), 1.18 (6H， s), 0.77 (IH, m)5 0.33 (2H， m), 0.05 (ΖΆ, m).
FABMS (m/z): 439 (M + ¾NMR (DMSO - d6) δ (ppm) :8.32 (IH, d， J = 2.3 Hz), H)+ 7.67 (IH, dd, J = 8.9, 2.3Hz), 7.44 (IH, m), 7.25
521 (IH, br s), 6.73 (IH, d, J二 8.9 Hz), 6.56 (2H， s)， 4.77 (IH, ), 3.68-3.23 (8H， 1), 2.95 (3H， s), 2.91(2H， m), 2.25-2.06 (4H, m), 1.10 (6H5 s).
FABMS (m/z) ： 449 (M ^NMR (フリー体、 DMSO- d6) (5 (ppm): 8.49 (1H3 d, + H)+ J = 2.3 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.29
(IH, m), 7.16 (IH, br s
522 )， 6.57 (IH, d, J二 8.9
Hz), 6.02 (IH, br s), 4.77 (1H， br s)， 4.47 (IH, s —ヽ), 6.78-3.44 (6H, m), 2.32-Z.l Ί (4H3 m), 1.85-1.33 (8H， m), 1.36 (3H, s), 1.32 (3H, s).
FABMS (m/z): 437 (M + NMR(MS0- d6) δ (ppm) :8.29 (IH, d， J二 2.3 Hz),
523 H)+ 7.65 (IH, dd, J二 8.9， 2.3 Hz), 7.44 (IH, br s),
6.65 (1H， d, J = 8.9 Hz), 6.55 (2H， s), 4.74 (IH, m), 3.72-3.35 (6H, m), 2.25-1.97 (4H， m)3 1.15
(6H, s), 1.11 (9H, s).
APCIMS (m/z): 477 (M ¾醒 (CDC13) (J (ppm):8.45 (IH, d, J = 2.3 Hz),
+ H) i.bb UH, ad5 o. ά.ό Hz), .4o (IH, a,
= 8.9 Hz)3 5.89 (1H3 br s)， 4.74 (1H5 m),
533
3.73-3.26 (6H, m), 2.71 (3H, s), 2.33-2.10 (4H, m), 2.00 (IH, br s), 1.75-1.22 (10H5 m), 1.16 (on, s).
APCIMS (m/z): 471 (M ¾ NMR (CDC13) ό- (ppm):8.26(lH, d, J = 2.3 Hz), + H)+ 7.35-7.15 (6H， m)， 6.35 (IH, d5 J = 8.5 Hz), 5.88
534
(IH, br s), 4.75 (IH, m)， 3.61-3.27 (6H, m), 2.67 (3H, s), 3.33-2.16 (4H, m)5 1.16 (6H, s).
APCIMS (m/z): 499 (M Ή NMR (CDCI3) (ppm) :8.42 (IH, , J = 2.3 Hz), . + H)+ 7.57 (IH, dd5 J 8.9, 2.3 Hz), 7.32-7.56 (5H3
535 m)， 6.43 (1H， d, J = 8.9 Hz), 5.96 (IH, br s),
4.73 (1H， m)， 3.60-3.21 (8H， m)， 2.85 (2H, m)，
2.74 (3H, s), 2.30-2.07 (4H, m), 1.15 (6H, s).
APCIMS (m/z): 501 (M ¾NMR (CDCI3) δ (ppm) :8.22 (IH, s), 7.34 (IH, dd3
+ H)+ J 8.9, 2.3 Hz), 7.05 (2H， d， J = 9.0 Hz), 6.81
(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.39 (IH, d, J = 8.9 Hz),
536
6.11 (1H， br s)， 4.73 (IH, m)， 3.79 (3H， s)， 3.74-3.27 (6H3 m), 3.12 (3H, s), 2.30-2.17 (4H, m)， 1.16 (6H, s).
APCIMS (m/z): 453 (M+ H NMR (CDCI3) δ (ppm) :8.44 (IH, d, J = 2.3 Hz),
一
H) 7.65 (IH, ad, J = 8.95 2.3 Hz), 6.45 (IH, a, J
= 8.9 Hz), 5.87 (1H， br s)， 4.75 (1H， m)， 3.55
537
(2H， t, J = 5.6 Hz), 3.64-3.28 (6H, m)， 3.33 (3H， s)， 3.20 (2H, t, J 5.6 Hz), 2.82 (3H, s), 2.33-2.20 (4H5 m), 1.16 (6H3 s). 実施例 76: (S)— 1—[2—メチルー 1一（ 5—モルホリノスルホニル- 2-ピリジルァ ミノ）一 2—プロビルアミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 507)
2—アミノー 2—メチル一N— (2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 69-1で得られる 2—アミノー 2—メチル一N— ( 5一モルホリノスルホ二ルー 2—ピリジル） プロピルアミン （285mg, 0.908 mmol) を用い、 実施例 37 と同様に して標記化合物 （296 mg) を得た。
収率： 腿 (CDC13) 5(ppm): 8.39 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.60 (IH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.52 (IH, d, J二 8.9 Hz), 6.21 (1H5 br t, J = 5.3 Hz), 4.75-4.73 (IH, m), 3.76-3.72 (4H， m), 3.69-3.32 (6H, m), 3.00-2.97 (4H, m), 2.31-2.17 (4H, m), 1.17 (6H, s).
APCIMS (m/z): 451 (M + H)+ 実施例 77: (S)— 1— {2—メチル一 1— [5— (N—メチル—0—メチルヒドロキ シアミノスルホニル） 一 2—ピリジルァミノ]— 2—プロピルアミノ}ァセチル一 2 —ピロリジンカルボ二トリル （化合物 508)
2—アミノー 2—メチル—N— (2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 70で得られる 2—アミノー 2—メチル—N— [5 - (N—メチル一0—メチル ヒドロキシアミノスルホニル） —2—ピリジル] プロピルアミン （160mg, 0.556 画 ol) を用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 (180 mg) を得た。
収率： 77%
NMR (CDC13) d(ppm): 8.44 (1H， d， J二 2.3 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.53 (IH, d， J二.8.9 Hz), 6.36 (IH, br s), 4.75-4.72 (IH, m), 3.78 (3H5 s), 3.59-3.32 (6H， m)， 2.78 (3H, s), 2.30-2.19 (4H, m)， 1.17 (6H, s).
APCIMS (m/z): 425 (M + H)+ 実施例 78: (S)— 1— {1 - [5 - (N—シクロプロピル一N—メチルアミノスルホ ニル） 一 2—ピリジルァミノ ]ー 2—メチルー 2—プロピルアミノ}ァセチル— 2 - ビ口リジンカルボ二トリル （化合物 509)
2—ァミノ一 2—メチルー N— (2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 71で得られる 2—ァミノ一 N— [5— （N—シクロプロピル— N—メチルアミ ノスルホニル）一 2—ピリジル]— 2—メチルプロビルアミン （270 mg, 0.906靈 ol) を用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 (290 mg) を得た。'
収率： 74
¾赚 (CDC13) ^(ppm).: 8.47 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.69 (IH, dd, J二 8.9, 2.3 Hz), 6.53 (IH, d, J二 8.9 Hz), 6.22 (IH, br s), 4.75-4.72 (IH, m)5 3.59-3.34 (6H, m)3 2.74 (3H5 s), 2.27-2.18 (4H， m), 1.87-1.82 (IH, m)， 1.17 (6H, s), 0.88-0.82 (2H, m)， 0.73-0.66 (2H5 m).
APCIMS (m/z): 435 (M + H)+ 実施例 79 : (S)— 1— {2—メチル一 1一 [5— （1, 3—チアゾリジン一 3—ィルス ルホニル） 一 2—ピリジルァミノ]一 2—プロビルアミノ }ァセチル— 2—ピロリジ ンカルボ二トリル （化合物 510)
2—アミノー 2—メチル—N— （2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 69-2で得られる 2—ァミノ一 2—メチル一N— [5— (1, 3—チアゾリジン 一 3—ィルスルホニル） 一2—ピリジル] プロピルアミン （165 mg, 0.522 mrnol) を 用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 (88 mg) を得た。
収率： 37%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.49 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.69 (IH, dd, J二 8.9， 2.5 Hz), 6.49 (IH, d, J = 8.9 Hz), 6.14 (1H5 br s), 4.75-4.73 (IH, m), 4.42 (2H5 s), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.32 (6H， m), 2.80 (2H， t, J = 6.3 Hz), 2.32-2.01 (4H, m)， 1.18 (6H， s).
APCIMS (m/z): 453 (M + H)+ 実施例 80： (S)~ 1 - {1 - {5 - [N- (2—ヒドロキシェチル） — N—メチルァ ミノスルホニル] —2—ピリジルァミノ } — 2—メチルー 2—プロピルアミノ}ァセ チル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （化合物 514)
2—アミノー 2—メチルー N— （2—ピリミジル） プロビルァミンの代わりに参 考例 72で得られる 2—ァミノ—N— {5 - [N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N— メチルアミノスルホニル] 一 2—ピリジル }ー 2—メチルプロピルアミン （300 mg, 0.993腿 ol) を用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 (180 mg) を得た。
収率： 42%
¾腿 (GDC13) (？ (ppm): 8.43 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.15 (1H， br t5 J = 5.1 Hz), 4.75-4.73 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.64-3.33 (6H, m), 3.14 (2H5 t, J二 5.3 Hz), 2.80 (3H, s), 2.36-2.10 (4H, m)3 1.18 (6H5 s).
APCIMS (m/z): 439 (M + H)+ 実施例 81 ·· (S)— 1一 {1- [5- (N—シァノメチル—N—メチルアミノスルホニル） -2-ピリジルァミノ]— 2—メチルー 2—プロピルアミノ }ァセチルー 2—ピロリジン カルボ二トリル (化合物 515)
2—アミノー 2—メチル一N— （2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 73で得られる 2—ァミノ一N— [5 - (N—シァノメチルー N—メチルァミノ スルホニル） ― 2—ピリジル]— 2—メチルプロピルアミン （300 mg， 0.993腿 ol)を 用い、 実施例 37と同様にして標記化合物 (180 mg) を得た。
収率： 55%
¾舰 (CDG13) δ (ppm)： 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.54 (1Hク d, J = 8.9 Hz), 6.25 (1H， br t， J = 5.0 Hz), 4.75-4.73 (1H, m)， 4.17 (2H, s), 3.62-3.56 (1H， m), 3.48-3.35 (5H, m), 2.88 (3H， s), 2.33-2.12 (4H, m), 1.18 (6H, s).
FABMS (m/z): 434 (M + H)+ 実施例 82 : (S) - 1 - {1 - [5 - (N—ベンジルアミノスルホニル） 一2—ピリ ジルァミノ] 一 2—メチルー 2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカル ボニトリル フマル酸塩 （化合物 516)
2— ( 2—ピラジニルァミノ）ェチルァミンの代わりに参考例 74に記載の方法で 得られる 2—アミノー N— [5— (N—ペンジルアミノスルホニル） 一2—ピリジ ル] — 2—メチルプロピルアミンを用い、 塩の調製においてはメタンスルホン酸の 代わりにフマル酸を用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： m
¾腿 (DMS0-dB) δ (ppm) ： 8.38 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.90 (1H3 br s)， 7.65 (1H, dd， J二 8.9, 2.3 Hz), 7.46 (1H, br s), 7.26 (5H, m), 6.65 (1H3 d, J二 8.9 Hz), 6.56 (2H, s), 4.74· (1H5 m), 3.94 (2H, s), 3.72-3.52 (6H, m), 2.16-2.00 (4H5 m), 1.17 (6H， s).
APCIMS (m/z): 471 (M + H)+ 実施例 83 : (S) — 1— {2—メチルー 1一 [5— (N—メチルアミノスルホニル） —2—ピリジルァミノ] —2—プロピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ 二卜リル フマル酸塩 （化合物 517)
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 75に記載の方法で 得られる 2—ァミノ一 2—メチルー N— [5— (N—メチルアミノスルホニル） ― 2—ピリジル] プロピルアミンを用い、 塩の調製においてはメタンスルホン酸の代 わりにフマル酸を用い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 93%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.24 (1H5 d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H， dd, J - 8.9, 2.3 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.12 (IH, m)， 6.68 (1H, d， J = 8.9 Hz), 6.62 (2H, s), 4.70 (IH, m), 3.64-3.26 (6H, m), 2.36 (3H3 d, J = 2.4 Hz), 2.20-1.99 (4 H, m), 1.07 (6H， s).
APCIMS (m/z): 395 (M + H)+ 実施例 84:(S) — 1— {2—メチルー 1— [5—（N—フヱニルアミノスルホニル） —2—ピリジルァミノ] 一 2—プロピルアミノ} ァセチル一 2—ピロリジンカルボ 二トリル フマル酸塩 （化合物 518) ,
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 76に記載の方法で 得られる 2—アミノー 2—メチル一N— [5 - (N—フエニルアミノスルホニル） —2—ピリジル] プロピルアミンを用い、 塩の調製においてはメタンスルホン酸の 代わりにフマル酸を用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
収率： 70%
¾ NMR (DMS0-d6) ό" (ppm) ： 8.22 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.56 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.40 (IH, br s), 7.25-6.97 (6H, m)， 6.59 (2H5 s), 4.70 (IH, m), 3.62-3.25 (6H, m), 2.20-1.96 (4H, m)， 1.76 (IH, m), 1.06 (6H, s).
APCIMS (m/z): 457 (M + H)+ 実施例 85 : (S) {5- [N— (2—ヒドロキシェチル）アミノスルホニ ル] 一 2—ピリジルァミノ } — 2—メチルー 2—プロピルァミノ }ァセチル一 2—ピ 口リジンカルボ二トリル （化合物 524)
2 - ( 2—ビラジニルアミノ） ェチルアミンの代わりに参考例 77に記載の方法で 得られる 2—ァミノ一 N— { 5— [N—（2—ヒドロキシェチル）アミノスルホニル] — 2—ピリジル }— 2—メチルプロピルアミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして 標記化合物を得た。
収率： 92%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.49 (IH, d, J二 2.3 Hz), 7.70 (IH, dd， J = 8.9, 2.3 Hz)， 6.46 (1H， d， J = 8.9 Hz), 5.87 (1H， ,br s)， 4.75 (1H， m)， 4.48 (1H， br s), 3.64-3.30 (6H， m)， 2.32-2.15 (4H, m), 1.50-1.25 (4H, m)， 1.16 (6H， s). FABMS (m/z): 425 (M + H)+ 実施例 86: (S) - 1 - [2—メチルー 1— (5—スルファモイルー 2—ピリジルァ ミノ） 一 2—プロピルァミノ] ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル 酸塩 （化合物 525)
2- (2-ピラジニルァミノ） ェチルァミンの代わりに参考例 78に記載の方法で 得られる 2—アミノー 2—メチル一N— (5—スルファモイルー 2—ピリジル） プ 口ピルアミンを用い、 塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりにフマル酸を用 い、 実施例 1と同様にして標記ィ匕合物を得た。
収率： 24%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.30 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H， dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.40 (IH, br s), 6.86 (IH, d, J = 8.9 Hz), 6.64 (2H, s), 4.74 (IH, m), 3.77-3.37 (6H, m), 2.26-1.98 (4H, m)5 1.15 (3H, s)， 1.14 (3H, s). FABMS (m/z): 381 (M + H)+ 実施例 87: (S)— 1— {1— [5 - (N—ェチルアミノスルホニル） 一2—ピリジル ァミノ]— 2—メチル一 2—プロピルアミノ}ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二ト リル （化合物 526)
2—ァミノ— 2—メチル一N— (2—ピリミジル） プロピルァミンの代わりに参 考例 79で得られる 2—アミノー N— [5- (N—ェチルアミノスルホニル） —2— ピリジル] — 2—メチルプロピルアミン （310 mg, 1.14 mmol) を用い、 実施例 37 と同様にして標記化合物 (272 mg) を得た。
収率： 64%
¾ NMR (CDC13) d(ppm): 8.48 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.70 (1H5 dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.48 (IH, d, J = 8.9 Hz), 6.01 (IH, br s), 4.86 (1H5 br t, J = 5.9 Hz), 4.75-4.73 (IH, m), 3.59-3.56 (1H， m)5 3.48-3.40 (5H3 m), 3.03-2.93 (2H5 m)5 2.31-2.18 (4H, m), 1.17 (6H， s)， 1.09 (3H， t, J = 7.3 Hz).
APCIMS (m/z): 409 (M + H)+ 実施例 88：
化合物 527〜532は以下のように合成した。
参考例 66 ( 1) と同様の方法を用いて、 合成したクロ口ピリジン誘導体 （1.20 雇 ol) に 1， 4—ジォキサン （500 L) 、 4— tert—プトキシカルボニルァミノ— 4—メチルビペリジン （308 mg， 1.44 mmol)、 炭酸カリウム （166 mg， 1.44 mmol) を加え、 100°Cで終夜攪拌した。 反応混合物を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた 残渣にクロ口ホルム （16 mL) 、 ポリスチレンカルボニルクロリ ド （2〜3腿 ol/g， 276 mg) 、 ポリ （4—ビニルピリジン） （264 mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 レジンを濾過後、 溶媒を留去し、 アミンを得た。
得られたアミンを秤量し、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （2mL)に溶解し、 米国 特許 601U55 に記載の （S) — 1—プロモアセチル—2—ピロリジンカルボ二トリ ル （0.4当量）を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣に酢酸 ェチルと飽和食塩水を加え、 分液し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム〜クロ口ホルム/メタノール = 95/5) にて精製し、 下表に記載した化合物 を得た。
Figure imgf000102_0001
化合物デ一夕
化合物 MS 腿
番号 APCIMS (m/z): (M + H)+
435 , ¾NMR (フリー体、 CDC13) δ (ppm) ： 8.49 (1H, d,
J = 2.3Hz)， 8.01 (1H, s), 7.77-7.70 ( 2H, m)， 6.64 (1H3 d, J = 8.9 Hz), 4.76 (1H， m), 3.75-3.36 (6H，
527
m)3 2.96 (3H. s), 2.88 (3H, m), 2.35 (4H, m)， 2.35-2.16 (4H, m)， 1.75-1.64 (4H, m)， 1.20 (3H， s).
475 ¾-匿（CDC13) δ (ppm)： 8.42 (1H, d, J二 2.6 Hz),
528 7.65 (1H5 dd, J二 9.2, 2.6 Hz), 6.60 (1H, d3 J 二 9.2 Hz), 4.75-4.73 (1H, m), 3.76-3.54 (4H, m), 3.49-3.32 (4H, m), 2.94 (4H, t, J = 5.3 Hz),
2.31-2.01 (6H, m)， 1.68-1.51 (6H, m), 1.44-1.40 (in, 2H)5 1.14 (3H, s).
459 Ή-腿 (CDC13) δ (ppm): 8.53 (1H3 d, J = 2.3Hz)，
7.77 (1H, dd, J二 9.2, 2.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.67 (2H, s), 4.78-4.76 (1H， m)， 4.10
529
(4H, s), 3.74-3.49 (5H, m), 3.47-3.40 (3H, m)5 2.32-2.12 (4H, m), 1.81-1.63 (4H5 m), 1.17 (3H5 s).
525 ¾-NMR (CDC13) δ (ppm): 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.66 (1H, dd, J二 9.2, 2.6 Hz), 7.31-7.18 (5H， m), 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77-4.75 (1H, m)3
530 3.72-3.62 (5H, m), 3.58-3.39 (3H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (3H， s)， 2.30-2.04 (4H5 m), 1.69-1.53 (4H, m), 1.15 (3H， s).
511 ¾-NMR (CDC13) δ· (ppm): 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz),
7.76 (1H, dd, J二 9.1, 2.4 Hz), 7.36-7.26 (5H, m)， 6.66 (1H, d, J= 9.1 Hz), 4.78-4.75 (1H, m)，
531
4.12 (2H, s), 3.76-3.57 (5H, m), 3.51-3.41 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.32-2.20 (4H， m), 1.66-1.61 (4H, m), 1.17 (3H, s).
523 ¾-NMR (CDCI3) δ (ppm)： 8.52 (1H， d, J = 2.5 Hz),
7.76 (1H， dd, J = 9.2， 2.5 Hz), 6.61 (1H5 d, J = 9.2 Hz), 4.78-4.76 (1H3 m), 3.74-3.67 (4H, m)3
532
3.54 (4H, t， J二 5.9Hz)， 3.47 (6H, s), 3.44-3.31 (4H, m)53.35 (4H5 t, J = 5.9Hz), 2.27-2.18 (4H, m), 1.68-1.60 (4H, m), 1.17 (3H5 s). 実施例 89： 1— [( 5一シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル] - 1 - [(S) 一 2—シァノビ口リジニルァセチルァミノ] シクロプロパン フマル酸塩 （化合物 601)
( 1) 参考例 80で得られた 1一 [(5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル] シクロプロピルアミン （264 mg, i.40雇 ol)、 水酸化セシウム水和物 （261 mg， 1.55 删 ol) を THF (10 m L) に溶解し、 氷冷下で （S) — 1一プロモアセチル— 2—'ピ Dリジンカルボ二トリル（304 mg, 1.40顧 ol) の THF (4 mL) 溶液を加え、 室温で 2 日間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム/メタノ一ル =100/1)で精製し、 標記化合物のフリ一体 (133 mg, 0.410顧 ol) を得た。
(2) (1)で得られたフリー体の一部（127mg， 0.392麗 ol) にフマル酸（45.0 mg, 0.390雇 ol) を加えメタノールに溶解した。メタノールを留去して標記化合物 (137 mg, 0.311雇 ol) を白色固体として得た。
収率： 22¾
¾NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.33 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.65-7.62 (2H， m)， 6.61 (2H， s), 6.55 (1H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.60-3.36 (6H, m), 2.17-1.99 (4H, m), 0.59-0.52 (4H, m).
APCIMS (m/z): 325 (M + H)+ 実施例 90 : 1 -[ (5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル ]— 1— [(S) - 2—シァノピロリジニルァセチルァミノ]シクロペンタン フマル酸塩（化合物 602) 実施例 94と同様な方法で、 参考例 81で得られた 1— [(5—シァノピリジン一 2 一ィルァミノ） メチル] シクロペンチルァミン （432 mg, 2.00腿 ol) より標記化合 物 （362 mg, 0.77 雇 ol) を白色固体として得た。
収率： 39%
¾腿 (DMS0-d6) d(ppm): 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.50 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, s), 4.73 (1H， dd, J = 6.2, 4.6 Hz), 3.64-3.37 (6H3 m)， 2.19-2.00 (4H, m), 1.66-1.57 (8H, m).
APCIMS (m/z): 353 (M + H)+ 実施例 91：
2— [ (5—シァノピリジンー2—ィルァミノ） メチル ]—2— [(S)一 2—シァノ ピロリジニルァセチルァミノ] ァダマンタン フマル酸塩 （化合物 603)
実施例 94と闾様な方法で、 参考例 82で得られた 2— [(5—シァノピリジン一 2 一ィルァミノ） メチル] ァダマンタン一 2—ィルァミン （425 mg, 1.51腿 ol) より 標記化合物 （555 mg5 1.04 mmol) を白色固体として得た。
収率： 69%
¾ NMR (DMS0-d6) ^(ppm): 8.33 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.17 (IH, m), 6.68 (IH, d, J = 8.9 Hz), 6.63 (2H5 s)， 4.70 (IH, t， J二 6.2 Hz), 3.68-3.36 (6H, m), 2.17-1.46 (肌 m).
APCI S (m/z): 417 ( - H)" 実施例 92 : 1 -[ (5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル ]— 1— [(S) - 2—シァノピロリジニルァセチルァミノ]シクロオクタン フマル酸塩（化合物 604) 実施例 94と同様な方法で、 参考例 83で得られた 1一 [(5—シァノピリジン一 2 —ィルァミノ） メチル] シクロォクチルァミン （516 mg, 2.00 mmol) より標記化合 物 （617 mg, 1.Z1 mmol) を白色固体として得た。
収率： 60%
¾舰 (DMS0 - d6) d(ppm): 8.32 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H， dd, J二 8.9, 2.2 Hz), 7.30 (IH, m)， 6.65 (1H， d, J = 8.9 Hz), 6.61 (2H， s), 4.70 (IH, t, J = 7.6 Hz), 3.60-3.26 (6H, m), 2.23-2.00 (4H, m), 1.53-1.50 (風 m).
APCIMS (m/z): 395 (M + H)+ 実施例 93 : l-[ (5—シ ノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル]一 1— [(S) - 2—シァノピロリジニルァセチルァミノ] シクロブタン フマル酸塩 （化合物 605) 実施例 94と同様な方法で、 参考例 84で得られた 1— [(5—シァノピリジンー2 —ィルァミノ） メチル] シクロブチルァミン （460 mg, 2.28 mmol) より標記化合物 (494 mg, 1.09 mmol) を白色固体として得た。
収率： 47%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.37 (1H3 d, J = 2.2 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 8.9， 2.2 Hz)3 7.47 (IH, m)， 6.67 (IH, d, J二 8.9 Hz), 6.60 (2H, s), 4.76 (IH, dd, J = 6.5, 4.6 Hz), 3.65-3.17 (6H3 m), 2.25-1.71 (10H, m).
APCIMS (m/z): 339 (M + H)+ 実施例 94 : 1 -[ (5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル ]ー1— [(S) ― 2—シァノピロリジニルァセチルァミノ]シク口へキサン フマル酸塩（化合物 606)
( 1) 参考例 85で得られた 1— [(5—シァノピリジン— 2—ィルァミノ） メチル] シクロへキシルァミン （568 mg, 2.47 mmol), フッ化カリウム （50重量％ onセラィ ト， 1.43 g, 12.3, mmol) をァセトニトリル （25 mL) に溶解し、 氷冷下で米国特許 6011155に記載の（S) - 1—プロモアセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル（536 mg, 2.47 mmol) のァセトニトリル （4 mL) 溶液を加え、 同温度で一晩攪拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール =100/1 )で精製し、標記化合物のフリ一体（638 mg, 1.74 mmol) を得た。
(2) ( 1)で得られたフリー体（638 mg, 1.74腿 ol)にフマル酸（202mg， 1.74 mmol) を加えメタノールに溶解した。メタノールを留去して標記化合物（709 mg, 1.47 mmol) を白色固体として得た。
収率： 60%
¾腿 (DMS0-d6) 6 (ppm): 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H， dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.39 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.60 (2H， s), 4.71 (1H， t, J = 6.5 Hz), 3.63-3.39 (6H, m)， 2.19-2.00 (4H, m), 1.50-1.39 (10H, m).
APCIMS (m/z): 367 (M + H)+ 実施例 95 : (S) — 1— [2—メチル一 1一 （4—ニトロァニリノ） 一 2—プロピル ァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 701) 参考例 86に記載の方法で得られる 2—メチル— 1一 （4—二トロア二リノ） 一2 一プロピルアミン （942 mg, 4.50 mmol) の THFと N, N—ジメチルホルムアミドの 混合（THF : N, N—ジメチルホルムアミド =5:1)溶液（6 mL) に米国特許 6011155 に記載の（ S )— 1一プロモアセチルー 2—ピロリジン力ルポ二トリル（326 mg3 1.50 mmol) を室温で加え、 同温度で 2時間攪拌した。
反応液にクロ口ホルムを加えた後、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム/メタノール =100/0〜90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 (450 mg, 1.31蘭 ol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （450 mg, 1.31 雇 ol) のメタノール （3 mL) 溶液 にフマル酸 （151 mg, 1.31腦 ol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去して、 標記 化合物 （466 mg, 1.00腿 ol) を黄色結晶として得た。
収率： 67%
^NMR (DMS0-d6) d(ppm): 7.96 (2H, d, J二 11.2 Hz), 7.05 (1H, br s)5 6.68 (2H, d, J = 11.2 Hz), 6.59 (2H， s)， 4.72 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.2 Hz), 3.65-3.05 (7H3 m), 2.24-1.87 (4H, m)， 1.10 (6H, s).
APCIMS (m/z): 346 (M + H)+ 実施例 96 : (S) - 1 - ( 1—ァニリノ一 2—メチルー 2—プロピルァミノ） ァセチ ルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 702)
2—メチルー 1— (4一二トロア二リノ） 一2—プロピルァミンの代わりに参考 例 87に記載の方法で得られる 1ーァニリノ一 2—メチル一 2—プロピルアミン（739 mg, 4.50腿 ol) を用い、 実施例 95と同様にして標記化合物 (292 mg, 0.701腿 ol) を得こ。
収率： 47%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 7.04 (2H, dd, J二 8.6, 6.2 Hz), 6.63-6.47 (4H3 m), 6.57 (2H, s), 4.73 (1H, dd, J二 6.6, 4.4 Hz), 3.64-3.16 (7H， m), 2.24-1.96 (4H, m), 1.11 (6H， s).
APCIMS (m/z): 301 (M + H)+ 実施例 97 : (S) — (4—シァノア二リノ） 一2—メチルー 2—プロピル ァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 703)
2—メチル— 1— (4—二トロア二リノ） 一2—プロピルァミンの代わりに参考 例 88に記載の方法で得られる 1一 （4ーシァノア二リノ） 一 2—メチル—2—プロ ピルアミン （440 mg, 2.32 mmol) を用い、 実施例 95と同様にして標記化合物 (236 mg， 0.567 mmol) を得た。
収率： 69%
JH NMR (DMS0-d6) d(ppm): 7.43 (2H, d, J二 8.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, s), 6.49 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.74 (1H, dd, J二 6.8, 4.9 Hz), 3.58-3.30 (5H， m), 3.07 (2H5 d, J = 5.9 Hz), 2.16-1.99 (氣 m), 1.10 (6H, s).
APCIMS (m/z): 326 (M + H)+ 実施例 98:(S) - 1 -[ 1 - (p—ァニシジノ）ー2—メチルー 2—プロピルァミノ] ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 704)
(1) 参考例 89 に記載の方法で得られる 1一 （p—ァニシジノ） 一 2—メチル—2 —プロピルアミン （437 mg, 2.25 mmol), 塩基性アルミナ （326 mg) の N, N—ジ メチルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に、 0。Cで米国特許 6011155に記載の （S) - 1 —プロモアセチル一2—ピロリジニンカルボ二トリル（326 mg, 1.50 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 セライ トを濾過助剤として反応液をろ過した後、 酢酸ェチ ルを加え、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ ール =100/0〜90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 （33.0 mg, 0.0999 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリ一体 （33 mg， 0.099.9 mmol) のメ夕ノール （1 mL) 溶液 にフマル酸 （11.6 mg, 0.0999 mmol) を加えた。 減圧下でメ夕ノ一ルを留去し、 標 記化合物 (30.0 mg, 0.0720 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 5%
¾ NMR (DMS0- d6) (5(ppm): 6.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.61 (2H, d, 8.9 Hz), 6.57 (2H, s), 6.50 (1H, br s), 4.76 (1H, dd, J = 6.5, 4.6 Hz), 3.81-3.35 (5H， m), 3.63 (3H， s), 3.01 (2H, s)， 2.18-1.93 (4H, m)， 1.16 (6H, s).
APCIMS (m/z): 331 (M + H)+ 実施例 99 : (S) — 1— {2—メチル一 1一 [4— (N, N-ジメチルアミノスルホ ニル） ァニリノ] —2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリ ル フマル酸塩 （化合物 705)
1 - (p—ァニシジノ） — 2—メチル— 2—プロピルァミンの代わりに参考例 90 に記載の方法で得られる 1— [4一 (N, N-ジメチルアミノスルホニル）ァニリノ] 一 2—メチル一 2—プロピルアミン （611 mg, 2.25 mmol) を用い、 実施例 98 と同 様にして標記化合物 (220 mg, 0.420 mmol) を得た。
収率： 28%
Ή匪 (膽 -d6) δ (ppm)： 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.78 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.59 (2H, s), 6.43 (1H, t， J = 5.9 Hz), 4.75 (1H， dd, J = 6.5, 4.6 Hz), 3.67-3.37 (5H, m), 3.17 (6H， s)， 3.08 (2H, d， J = 5.9 Hz), 2.17-1.93 (4H, m), 1.12 (6H, s).
APCIMS (m/z): 408 (M + H)+ 実施例 100: (S) — 1— [2—メチル一 1一 （4ーメチルチオァニリノ） 一2—プロ ピルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 706)
1一 （p—ァニシジノ） — 2—メチル—2—プロピルァミンの代わりに参考例 91 に記載の方法で得られる 2—メチルー 1— (4ーメチルチオァニリノ） 一2—プロ ピルアミン （473 mg, 2.25 mmol) を用い、 実施例 98と同様にして標記ィ匕合物 (232 mg, 0.502 mmol) を得た。
収率： 34%
¾ NMR (DMS0-d6) (5 (ppm): 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (2H, s), 5.60 (1H， br s), 4.61 (1H, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 3.66- 3.42 (5H， m), 3.00 (2H, s), 2.33 (3H, s)3 2.22-1.88 (4H5 m)3 1.16 (6H， s).
APCIMS (m/z): 347 (M + H)+ 実施例 101 : (S) — 1— [2—メチル— 1一 （p—トルイジル） —2—プロピルアミ ノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 707) 1— (p—ァニシジノ） 一 2—メチル _2—プロピルァミンの代わりに参考例 92 に記載の方法で得られる 2—メチル一 1— (p—トルイジノ） 一 2 _プロピルアミン (401 mg, 2.25雇 ol) を用い、 実施例 98と同様にして標記化合物 （305 mg, 0.708 mmol) を得た。
収率： 47%
Ή NMR (DMS0-d6) 5(ppm): 6.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (2H， s)， 6.55 (2H, d, J = 8.1 Hz)， 5.05 (1H， br s)， 4.75 (1H， dd， J = 6.5， 4.6 Hz)3 3.62-3.88 (5H， m), 3.17 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.17-1.94 (4H, m), 1.16 (6H, s).
APCIMS (m/z): 315 (M + H)+ 実施例 102: (S) — 1一 [1— (4一メタンスルホ二ルァニリノ） 一 2—メチルー 2 —プロピルアミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（化合物 708)
参考例 93に記載の方法で得られる 1— (4—メタンスルホ二ルァニリノ） 一2— メチル—2—プロピルアミン （161 mg, 0.664雇 ol)、 フヅ化カリウム （50重量％ on セライ ト， 320 mg, 2.75 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 mL) 溶液に、 0 °Cで米国特許 6011155 に記載の （S) — 1—プロモアセチルー 2—ピロリジン力 ルポ二トリル （120 mg， 0.553 mmol) を加え、 同温度で 11時間攪拌した。 セライ ト を濾過助剤として反応液をろ過した後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を液体クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール =100/0〜 90/10) で精製し、 標記化合物のフリー体 （195 mg, 0.515 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （195 mg， 0.515 mmol) のメタノール （2 mL) 溶液 にフマル酸 （59.8 mg, 0.515 mmol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去し、 檫記 化合物 (140 mg, 0.283 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 52%
¾ NMR (DMS0-d6) (？ (ppm): 7.56 (2H， d， J二 8.6 Hz)， 6.80 (2H， d， J = 8.6 Hz)， 6.66 (1H， t, J = 4.9Hz), 6.57 (2H, s), 4.77 (1H, dd， J = 6.2, 4.6 Hz), 3.73-3.30 (5H, m)， 3.23 (2H, d3 J = 4.9 Hz), 3.04 (3H, s), 2.26-1.85 (4H, m), 1.23 (6H, s).
APCIMS (m/z): 379 (M + H)+ 実施例 103: (S)— 1— [2—メチルー 1— (4—ピロリジニルスルホニルァニリノ） — 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（化 合物 709)
1— (4—メタンスルホ二ルァニリノ） 一 2—メチル一 2—プロピルァミンの代 わりに参考例 94に記載の方法で得られる 2—メチルー 1 _ ( 4一ピロリジニルスル ホニルァニリノ） 一2—プロピルアミン （416 mg, 1.40腿 ol) を用い、 実施例 102 と同様にして標記化合物 (365 mg， 0.66 匪 ol) を得た。
収率： 71%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J : 8.8 Hz), 6.60 (2H, s)， 6.38 (1H， br s), 4.76 (1H, dd, J = 7.0, 4.3 Hz), 3.70-3.17 (7H, m)， 3.10-2.98 (4H, m), 2.29-1.90 (4H, m)， 1.65-1.60 (4H, m), 1.12 (6H3 s). FABMS (m/z): 434 (M + H)+ 実施例 104 : ( S ) - 1 - {1 - [4- (N, N—ジェチルアミノスルホニル） ァニ リノ] 一 2—メチルー 2—プロピルアミノ} ァセチルー 2—ピロリジンカルボニト リル フマル酸塩 （化合物 710)
1— (4一メタンスルホ二ルァニリノ） 一 2—メチル一 2—プロピルァミンの代 わりに参考例 95に記載の方法で得られる 1— [4一 （N, N—ジェチルアミノスル ホニル） ァニリノ] — 2—メチル一 2—プロピルアミン （674 mg, 2.25腿 ol) を用 い、 実施例 102と同様にして標記化合物 (378 mg, 0.685顧 ol) を得た。
収率： 6%
¾靈 (DMS0-d6) δ (ppm)： 7.43 (2H, d， J二 8.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (2H, s)， 6.35 (1H3 br s), 4.75 (1H， d J = 6.5， 4.3 Hz), 3.73-3.35 (5H5 m), 3.07-3.02 (6H, m), 2.24-1.91 (4H, m), 1.10 (6H, s)， 1.01 (6H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (m/z): 436 (M + H)+ 実施例 105: (S) — 1— [1一 （4一フルォロア二リノ） 一2—メチル一2—プロピ ルァミノ]ァセチル一 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 （化合物 7U) 参考例 96に記載の方法で得られる 1一 （4—フルォロア二リノ） —2—メチルー 2—プロピルアミン (273mg, 1.50腿 ol)、 フツイ匕カリウム (spray dried) (17 mg5 3.00 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4mL)溶液に、 0 °Cで米国特許 601Π55 に記載の（S)— 1一プロモアセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル（217¾, 1.00 mmol) を加え、 同温度で 2時間攪袢した。 セライ トを濾過助剤として反応液をろ過し た後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ. ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =100/0〜90/10) で精製し、 標記 ^合物のフリ一体 (319 ing, 1.00 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （319 mg, 1.00 mmol) のメタノール （3 mL) 溶液 にフマル酸 （116 mg, 1.00 mmol) を加えた。 減圧下でメタノールを留去し、 標記ィ匕 合物 (404 mg, 0.931雇 ol)を無色結晶として得た。
収率： 93%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 6.92-6.86 (2H3 m), 6.65-6.60 (2H5 m)， 6.55 (2H, s)， 5.17 (1H, br s)， 4.74 (1H, dd， J二 7.3, 6.5 Hz), 3.67-3.38 (5H, m)， 3.01 (2H， br's), 2.24-1.90 (4H3 ), 1.14 (6H， s).
APCIMS (m/z): 319 (M + H)+ 実施例 106 : (S) - 1 -[1- (4—クロ口一 1ーフタラジニルアミノ） 一 2—メチ ルー 2—プロピルアミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩 (化合物 244)
2—ァミノ一 N— （ 5—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジル） 一2—メチルプロ ピルァミンの代わりに参考例 97に記載の方法で得られる 2—アミノー N— （4—ク ロロ一 1—フ夕ラジニル） 一 2—メチルプロビルアミン （376 mg, 1.50 mmol) を用 い、 実施例 56と同様にして標記化合物 （275 mg, 0.547 mmol) を得た。
¾ NMR (難 0 - d6) δ (ppm)： 8.48-8.39 (IH, m), 8.09-7.95 (3H, m)， 6.96 (IH, br s)， 6.54 (2H, s)， 4.72 (1H， dd， J = 6.9， 3.9 Hz), 3.85-3.43 (IE, m)， 2.27-1.92
(4H， m)5 1.23 (3H, s), 1.22 (3H5 s).
APCIMS (m/z): 387 (35C1M + H)+ 実施例 107 : (S) — 1ー[2—メチル一 1一 （ 1—フタラジニルァミノ） 一 2—プ 口ピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジン力ルポ二トリル フマル酸塩（化合物 245) 2—ァミノ— N— (5—メ トキシカルボ二ルー 2—ピリジル） —2—メチルプロ ピルァミンの代わりに参考例 98に記載の方法で得られる 2—アミノー 2—メチル— N— （1—フタラジニル） プロピルアミン （324mg, 1.50 mmol) を用い、 実施例 56 と同様にして標記ィヒ合物 （48.2 mg, 0.103 mmol) を得た。
収率： 10
¾ NMR (DMS0 - d6) (5 (ppm): 8.88 (IH, s)， 8.34-8.31 (1H， m)， 7.94-7.84 (3H, m)， 6.54 (2H, s), 4.72 (IH, dd, J = 6.8, 4.3 Hz), 3.76-3.43 (7H, m), 2.19-1.92 (4H, m)5 1.20 (3H, s), 1.19 (3H5 s).
APCIMS (m/z): 353 (M + H)+ 実施例 108 : (S) — 1— [2—メチル— 1— (3—ピリダジニルァミノ） ー2—プ 口ピルァミノ]ァセチル— 2—ピロリジンカルボニトリル フマル酸塩（化合物 246)
( 1) 実施例 37 ( 1) と同様の方法により参考例 99に記載の方法で得られる 2—ァ ミノ一 2—メチル一N— (3—ピリダジニル） プロピルアミン （948mg， 5.71腿 ol) から標記ィ匕合物のフリー体 （719 mg, 2.38 mmol) を得た。
(2) ( 1) で得られたフリ一体 (719 mg, 2.38雇 ol)のメタノール （10 mL) 溶液 にフマル酸 (442 mg, 3.81腿 ol)を加え、 室温で 10分間攪拌した。 減圧下でメ夕ノ —ルを留去して得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化し、 標記化合物 (650 mg, 1.56 mmol) を黄色結晶として得た。 収率： 28%
Ή腹 (DMS0-d6) d(ppm): 8.87 (1H5 dd, J二 4.3， 1.1 Hz), 7.40 (IH, m)3 7.18 (IH, dd, J二 8.9, 4.3 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 8.9， 1.1 Hz), 6.54 (2H, s), 4.70 (IH, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 3.64-3.38 (7H, m), 2.12-1.98 (4H, m)， 1.09 (6H5 s). FABMS (m/z): 303 (M + H)+ 実施例 109 : (S) — 1— [2—メチルー 1一 （4—ピリミジニルァミノ） 一2—プ 口ピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フマル酸塩（ィ匕合物 247)
( 1 )参考例 100に記載の方法で得られる 2—ァミノ— 2—メチル— N— （4—ピリ ミジニル） プロピルアミン （2.03 g, 12.3画 ol) と米国特許 6011155に記載の （S) — 1一プロモアセチル— 2—ピロリジンカルボ二トリル （434 mg, 2.00腿 ol) から 実施例 20と同様の方法により標記化合物のフリー体 （522 mg, 1.73 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体（522 mg， 1.73画 ol)のメタノール （10 mL) 溶液 にフマル酸 (442 mg, 3.81蘭 ol)を加え、 室温で 10分間攪拌した。 減圧下でメ夕ノ —ルを留去して得られた残渣をジェチルェ一テルから結晶化し、標記化合物 (459 mg, 1.10 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 9¾
¾霞 (DMS0- d6) 5(ppm): 8.36 (IH, s)， 8.01 (1H， d, J二 5.9 Hz), 7.39 (IH, m)， 6.58 (2H, s), 6.54 (IH, dd, J = 5.9, 1.6 Hz), 4.75 (IH, dd, J = 6.5, 4.6 Hz), 3.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.69-3.51 (3H5 m)， 3.59-3.16 (2H， m), 2.22-1.97 (4H, m)5 1.12 (6H, s).
APCIMS (m/z): 303 (M + H)+ 実施例 110 : (S) - 1 -[ 1 - (5—メタンスルホニル一 2—ピリジルァミノ） ― 2ーメチルー 2—プロピルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル フ マル酸塩 （化合物 248)
( 1 )参考例 101に記載の方法で得られる 2—アミノー N— (5—メタンスルホニル —2—ピリジル） 一 2—メチルプロビルアミン （1.46 g, 6.00 mmol) から実施例 20 と同様の方法により標記化合物のフリー体 （609 mg, 1.60 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （609 mg, 1.60 mmol) のメタノール （10 mL) 溶 液にフマル酸 (186 mg, 1.60丽 ol)を加え、 室温で 10分閭攪拌した。 減圧下でメタ ノールを留去して得られた残渣をジェチルェ一テルから結晶化し、 標記化合物 (697 mg, 1.41 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 24¾
¾腿 (DMS0-d6) d(ppm): 8.35 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 8.9， 2.4 Hz), 7.54 (IH, m), 6.69 (1H， d, J = 8.9 Hz), 6.57 (2H， s), 4.72 (IH, dd, J = 6.5, 4.5 Hz), 3.65-3.55 (1H， m), 3.43 (2H, d， J = 4.9 Hz)， 3.48-3.25 (4H, m), 3.11 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m)3 2.05-1.90 (2H, m), 1.11 (6H, s).
APCIMS (m/z): 380 (M + H)+ 実施例 111 : (S) - 1 -[ 1 - (5—メタンスルホニル一 2—ピリジル） 一4—メ チル— 4—ピペリジルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸 塩 （化合物 249)
(1)参考例 102で得られる 4—ァミノ一 1— (5—メタンスルホ二ルー 2—ピリジ ル） 一 4—メチルビペリジン （1.28 g,' 4.77 mmol) から実施例 52と同様の方法によ り、 標記化合物のフリー体 （608 mg, 1.50 mmol) を得た。
(2) (1) で得られたフリー体 （608 mg, 1.50 mmol) の 1, 4—ジォキサン溶液 (10 mL) に、 4 mol/L塩化水素— 1， 4—ジォキサン溶液 （8.0 mL) を氷冷下で加 え、 室温で 10分間攪拌した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をジェチルェ一 テルから結晶化し、 標記化合物 （572 mg, 1.20 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 23%
¾ NMR (DMS0-dB) (5(ppm): 9.06 (2H， br s)， 8.50 (1H3 d, J = 2.7 Hz), 7.91 (IH, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.03 (IH, d, J = 9.2 Hz), 4.83 (IH, dd, J = 6.8， 4.3 Hz), 4.50-4.35 (2H， m), 4.15-3.90 (2H， m), 3.75-3.65 (IH, m)， 3.60-3.49 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m)33.15 (3H, s), 2.25-2.10 (2H, m), 2.10-1.90 (2H, m), 1.95-1.75 (4H5 m)， 1.46 (3H， s). APCIMS (m/z): 406 (M + H)+ 実施例 112 : (S) — 1一 [4一メチル一1一 （5—メチル一2—ピリジル） 一4一 ピぺリジルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 250)
4ーァミノ一 1— (5—クロ口一 2—ピリジル） ー4ーメチルビペリジンの代わ りに、 参考例 103で得られる 4—ァミノ一 4ーメチル一 1— (5—メチル一2—ピリ ジル） ピぺリジンを用い、 実施例 51と同様にして標記化合物を得た。
収率： 54%
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 9.32 (IH, br s), 9.15 (1H， br s), 7.93-7.89 (2H, m), 7.38 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.83 (IH, dd, J = 7.3, 4.2 Hz), 4.40-4.25 (2H， m), 4.10-3.40 (5H, m), 3.40-3.20 (2H， m)， 2.30-2.10 (2H, m)， 2.22 (3H， s), 2.10-1.80 (6H， m), 1.45 (3H, s).
APCIMS (m/z): 342 (M + H)+ 実施例 113 : (S) — 1ー[4—メチル一 1— (3—ピリダジニル） —4—ピペリジ ルァミノ]ァセチルー 2—ピロリジンカルボ二トリル 2塩酸塩 （化合物 251)
4—ァミノ一 1— (5—メタンスルホ二ルー 2—ピリジル） 一4—メチルビペリ ジンの代わりに参考例 104で得られる 4—アミノー 4ーメチルー 1— ( 3—ピリダジ ニル） ピぺリジンを用い、 実施例 111と同様にして標記化合物を得た。
収率： 10%
¾ NME (DMS0-d6) ^(ppm): 9.21 (1H5 br s), 9.12 (IH, br s), 8.72 (IH, d, J二 4.1 Hz), 7.92 (1H， d, J = 9.5 Hz), 7.86 (IH, dd, J = 9.5， 4.1 Hz), 4.84 (IH, dd, J二 7.0, 4.3 Hz), 4.35-4.29 (2H, m)， 4.15-3.90 (IH, m)， 3.69-3.60 (2H, m)， 3.60-3.59 (2H, m), 3.29-3.21 (2H， m), 2.25-2.10 (2H, m), 2.10-1.80 (6H5 m)5 1.46 (3H5 s).
APCIMS (m/z): 329 (M + H)+ 実施例 114 : (S) - 1 -[ 1 - (5—ブロモ一2—ピリミジニル） —4—メチルー 4—ピペリジルァミノ]ァセチルー 2 _ピロリジン力ルポ二トリル （化合物 252)
4ーァミノ— 4—メチル一 1— (5—フエ二ルー 2—ピリジル） ピぺリジンの代 わりに参考例 105で得られる 4ーァミノ一 1一 （ 5—プロモ一 2—ピリミジニル） ― 4—メチルピぺリジンを用い、 実施例 52と同様にして標記化合物を得た。
収率： 6%
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.26 (2H, s), 4.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.95-3.40 (6H3 m), 3.38 (2H, d, J = 1.1 Hz), 2.40-2.10 (2H, m), 1.65-1.51 (7H5 m), 1.14 (3H, s).
APCI S (m/z): 409 (81BrM + H)+ 5 407 (79BrM + H)+ 実施例 115 : (S) — 1— [2—メチル一 1— (N—メチルァニリノ） 一2—プロピ ルァミノ]ァセチルー 2 _ピロリジンカルボ二卜リル フマル酸塩 （化合物 712)
1― (4一フルォロア二リノ） 一 2—メチル一 2—プロピルァミンの'代わりに参 考例 106 に記載の方法で得られる 2—メチルー 1一 （N—メチルァニリノ） —2— プロビルアミン （267 mg， 1.50 mmol) を用い、 実施例 105と同様にして標記化合物 (360 mg, 0.836 mmol) を得た。
収率： 84% ,
¾ NMR (廳0 - d6) (5 (ppm): 7.13 (2H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.82 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, t = 7.3Hz), 6.56 (2H, s)， 4.75 (1H, dd, J = 6.8, 4.3Hz), 3.66-3.32 (7H, m), 2.94 (3H, s), 2.22-1.93 (4H, m)， 1.12 (6H3 s).
APCIMS (m/z): 315 (M + H)+ 参考例 1： 2― (2 -キノリルァミノ） ェチルァミン
市販の 2—クロ口キノリン （1.03 g, 6.30删 ol) の 13 4—ジォキサン溶液 （10 mL) に、 炭酸カリウム （1.31 g, 9.48腿 ol) 及びエチレンジァミン （1.26 mL, 18.8 mmol) を加え、 7時間加熱還流し、 さらにエチレンジァミン （2.52 mL, 37.7 mmol) を加え、 8時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化 合物 (1.79 g, 9.57 mmol) を褐色結晶として得た。
収率： 定量的
APCIMS (m/z):, 188 (M + H)+ 以下の参考例 2から参考例 12においては、 2—クロ口キノリンの代わりに、 対応 するハラィ ドを用い、 '参考例 1と同様にして標記化合物を得た。 参考例 2： 2— ( 2—ビラジニルァミノ） ェチルァミン
収率： 81%
¾NMR (DMS0-d6) d(ppm): 7.95-7.84 (2H5 m)， 7.25 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.19 (IH, br s)， 3.28 (2H, dt, J = 5.9, 5.9 Hz), 2.78 (2H, t5 J = 5.9 Hz). 参考例 3： 2― (6—クロ口一 3—ピリダジニルァミノ ) ェチルァミン 参考例 4 : 2 - (2—キノキサリニルァミノ） ェチルァミン
収率： 89%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.30 (1H， s)， 7.74 (IH, d， J = 5.4Hz), 7.65-7.48 (3H, m), 7.30 (1H， dd, J = 7.8, 3.2 Hz) , 3.39 (2H, dt, J = 6.1, 6.1 Hz), 2.78 (2H, t5 J = 6.1 Hz). 参考例 5 : 2— （4一クロロー 1一フ夕ラジニルァミノ） ェチルァミン 参考例 6 : 2— (6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニルァミノ） ェチルァミン 収率： 65%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.31 (IH, s)， 7.85 (IH, t, J = 6.2 Hz), 7.59 (IH, s)， 7.01 (1H， s)， 3.88 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 3.51 (2H， dt, J = 6.2, 6.2 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz). 参考例 7 : 2 - [2 - (4—ピリジル） 一 4—キナゾリニルァミノ ]ェチルァミン 参考例 8 : 2 - (4ーメチルー 2—キノリルァミノ） ェチルァミン
収率： 89%
APCIMS (m/z): 202 (M + H)+ 参考例 9： 2 - (4一キノリルァミノ） ェチルァミン
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 188 (M + H)+ 参考例 10： 2 - ( 1—イソキノリルァミノ） ェチルァミン
収率： 68%
APCIMS (m/z): 188 (M + H)+ 参考例 11 : 2— （2—ベンゾチアゾリルァミノ） ェチルァミン
収率： 59%
APCIMS (m/z): 194 (M + H)+ 参考例 12 : 2 - [5— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） 一 2—ピリジルアミ ノ] ェチルァミン
参考例 1 に記載と同様の方法により 1, 4一ジォキサンの代わりにピリジンを用 い、 2—クロ口一 5— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） ピリジンとエチレン ジァミン （22当量） を用い、 標記化合物を得た。
収率： 69
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.26 (1H3 d3 J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J二 8.9, 2.6 Hz), 7.51 (1H5 m), 6.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.29 (3H, m), 2.70 (2H, d， J二 6.3 Hz), 2.56 (6H3 s), 1.45 (2H， br s). APCIMS (m/z): 245 (M + H)+ 参考例 13 : 2 _アミノー N— (5—シァノー 2—ピリジル） 一2—メチルプロビル ァミン
6—クロ口ニコチノ二トリル （3.50g， 25.3雇 ol)の 1 , 4—ジォキサン溶液 （10 mL) に、 炭酸カリウム （5.24 g, 37.9腿01) 及び1, 2—ジァミノ— 2—メチルプ 口パン （3.97 mL， 37.9 mmol) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮して結 晶を析出させた後、 生じた粗結晶をトルエンで洗浄し、 標記化合物 （4.03 g, 21.2 mmol) を白色結晶として得た。
収率： 84%
APCIMS (m/z): 191 (M + H)+ 参考例 14： 2— (3一シァノ一 2—ピリジルァミノ） エタノ一ル
市販の 2—クロ口一 3—シァノビリジン （1.07 g, 7.73 mmol) の 1, 4一ジォキ サン溶液 （20 mL) に、 炭酸カリウム （1.60 g, 11.6 mmol) 及びモノェ夕ノ一ルァ ミン （0.93 mL， 15.4 imol) を加え、 7時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 (1.20 , 7.36 mmol) を無色結晶として得た。
収率： 95%
APCIMS (m/z): 164 (M + H)+ 参考例 15 : 4— [ (3—シァノー 2—ピリジル） アミノメチル]ペンジルァミン
モノエタノールァミンの代わりに p—キシレンジアミンを用い、参考例 Wと同様 にして標記化合物を得た。
収率： 81%
APCIMS (m/z): 239 (M + H)+ 参考例 16 : 1 - (3—シァノ一2—ピリジル） ピぺラジン 2塩酸塩 (1) モノエタノ,一ルァミンの代わりに N—tert—ブトキシカルボ二ルビペラジン を用い、 参考例 14と同様にして 4— tert—プトキシカルボ二ルー 1一 （3—シァノ —2—ピリジル） ピぺラジンを得た。
収率： 88%
FABMS (m/z): 289 (M + H)+
(2) ( 1) で得られた化合物 （800 mg, 2.78雇 ol) のメタノール （20 mL) 溶液 に、 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液 （6.94 mL， 27.8腿 ol) を加え、 室温で 4.5 時間攪拌した後、 反応液を濃縮し、 1一 （3—シァノ一2—ピリジル） ピぺラジン 2塩酸塩 （822 mg, 3.15画 ol) を得た。
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 189 (M + H)+ 参考例 17: 2 -[ (3—シァノ一2—ピリジル） 一N—メチルァミノ]ェチル一N— メチルァミン
モノエタノールァミンの代わりに N, N'—ジメチルエチレンジァミンを用い、 参 考例 14と同様にして標記化合物を得た。
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 191 (M + H)+ 参考例 18： 2—クロロー N— [2— (5—ニトロ一2—ピリジルァミノ） ェチル]ァ セ夕ミ ド
市販の 2— (2—アミノエチルァミノ）一 5—ニトロピリジン （1.05g, 5.76画 ol) の塩化メチレン （20 mL) 及びトリェチルァミン （1.61 mL, 11.6藤 ol) の混合溶液 に、 氷冷下でクロロアセチルクロリ ド （0.51 mL, 6.40腿 ol) を加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応液にメタノールを少量加え、 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物を得た。
収率： 57¾
APCIMS (m/z): 257 (35G1M一 H) -， 259 (37C1M一 H)" 参考例 19 : ( ) —3— [N— tert—ブトキシカルボニル— 1一 （3—シァノー 2 一ピリジル） —4—ピペリジルァミノ] ァセチル一 4—チアゾリジンカルボ二トリ ル
(1) 市販の 2—クロロー 3—シァノピリジン （2.00 g, 14.4 mmol) と 1， 4—ジ ォキサ— 8—ァザスピロ [4, 5]デカン （3.10 g, 21.6 mmol) をピリジン （20 mL) 中で混合し、 100°Cで 3.5時間加熱攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水 とクロ口ホルムを加え、 分液した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン/酢酸 ェチル =8/1~1/4) にて精製し、 8— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 1， 4—ジ ォキサ—8—ァザスピロ [4, 5]デカン （1.30 g， 5.31 mmol) を得た。 得られた ピぺリジン誘導体 (1.30 g5 5.31 mmol) をアセトン （20 mL) に溶解し、 濃塩酸 （10 mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 1— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 4—ォキソ ピぺリジン （1.16 g, 5.77 mmol) を得た。
収率： 40%
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.38 (1H5 dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H， dd, J： 7.7， 2.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.7， 4.8 Hz), 4.02 (4H， t5 J = 5.9 Hz), 2.63 (4H5 t, J = 5.9 Hz).
(2) (1) で得られた化合物 (984 mg, 4.89 mmol) と酢酸アンモニゥム （3.77g, 48.9麵 ol)をメタノール （18 mL)中で混合し、 ナトリウムシァノボロヒドリ ド （307 mg, 4.89 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 を水とクロ口ホルムで分液した。 得られた水層を 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 で pHを 10に調整し、 塩化メチレンで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/溶媒 A=100/0〜60/40；溶媒 A はクロ口ホルム ：濃アンモニア水 =10:1, v/vを混合後分液し、 得られた有機層に使 用したアンモニア水と同量のメタノールを加え、 調製したもの） にて精製し、 4一 ァミノ一 1— (3—シァノー 2—ピリジル） ピぺリジン （504 mg, 2.50 mmol) を得 た。
収率： 51%
腿 (CDC13) 0(ppm): 8.32 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J二 7.6, 5.0 Hz), 4.42-4.24 (2H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 3.04-2.93 (1H， m), 2.13-2.00 (2H, m)， 1.66-1.43 (2H5 m).
APCIMS (m/z): 203 (M + H)+
(3) (2) で得られた化合物 （300 mg, 1.48雇 ol)をテトヒドロフラン （6mL)に 溶角 し、 氷冷下、 プロモ酢酸べンジル （78 ju , 0.49 mmol) を加え、 そのまま 5時 間攪拌した。 トリェチルァミン （68 j , 0.49 mmol) を加えた後、 溶媒を減圧留去 し、 酢酸ェチルと水を加え、 分液し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル二 60/40〜0/100) にて精製し、 4一 （N 一ペンジルォキシカルボニルメチル） アミノー 1一 (3—シァノ一2—ピリジル） ピぺリジン （150 mg, 0.43 mmol) を得た。 ' 収率： 29%
(4) (3) で得られた化合物 （150 mg, 0.43 mmol) をテトヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 室温で二炭酸ジ tert—ブチル （103 mg, 0.47 mmol) を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 さらに 4ージメチルァミノピリジン （5.0 mg, 0.04 mmol) を加え、 4 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン/酢酸ェチル =90/10〜70/30) にて精製し、 4一 （N—ベンジルォ キシカルボ二ルメチルー; N— tert—ブトキシカルボニル） アミノー 1— (3—シァ ノ一2—ピリジル） ピぺリジン （139 mg, 0.31 mmol) を得た。
収率：
¾ NMR (CDC13) (5(ppm): 8.32 (1H3 dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.35 (5H， s), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 5.15 (2H, s), 4.44-4.38 (3H, m)5 3.83 (2H, s), 3.09-3.00 (2H, m), 1.92-1.55 (4H, m), 1.36 (9H, s). APCIMS (m/z): 451 (M + H)+
(5) (4) で得られた化合物 (127 mg5 0.28 mmol) をエタノール （1 mL) とテト ヒ'ドロフラン （2 mL) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （12 mg, 50%含水） を加 え、水素ガス雰囲気下、室温で 20時間攪拌した。反応液にセラィ トを加えて攪拌後、 混合物をセライ トを濾過助剤として濾過した。 溶媒を減圧留去し、 油状物 （100 mg) を得た。 得られた油状物 （100 mg) をテトヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 （R) —4—力ルバモイルチアゾリジン （44 mg, 0.34雇 ol)、 1— (3—ジメチルァミノ プロピル） —3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （91 mg， 0.47雇 ol)、 N—ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル （56 mg, 0.42 mmol) と塩化メチレン （2 mL) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗净し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =99/1〜95/5) で精製し、 (R) —3 — {N— tert—ブトキシカルボ二ルー [1— (3—シァノ一2—ピリジル） 一 4ーピ ペリジル]アミノ}ァセチル一4一力ルバモイルチアゾリジン （89mg, 0.19 mmol)を 得た。
収率： 68%
¾腿 (CDC13) (ppm): 8.33 (1H, dd3 J = 5.0, 2.0 Hz), 7.76 (1H, dd3 J二 7.6, 2.0Hz), 6.76 (1H3 dd, J = 7.6, 5.0Hz), 5.8-4.9 (1H, m), 4.8-4.3 (5H, m), 4.2-3.2 (4H, m)， 3.08-2.99 (2H, m), 2.1-1.6 (4H5 m), 1.48 and 1.45 (9H, s).
APCIMS (m/z): 473 (M - H)"
(6) トリフルォロ酢酸無水物 （41 l, 0.29 mmol) を氷冷し、 （5) で得られた 化合物 (68 ig, 0.14删01) とピリジン （23〃L， 0.29 mmol)の塩化メチレン溶液 (1 mL) を加え、 同温度で 4時間攪拌した。 さらにトリフルォロ酢酸無永物 （41 zL) と ピリジン （23〃L)を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽 出した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン/酢酸ェチル =90/10〜60/40) で精製し、 （R) — 3— {N— tert—ブトキ シカルボニル一「 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） 一4—ピペリジル]アミノ}ァセ チル— 4—チアゾリジンカルボ二トリル （21 mg, 0.05 mmol) を得た。 収率： 32%
¾賺 (CDC13) (5(ppm): 8.33 (1H, dd, J = 5.0， 2.0 Hz), 7.77 (1H3 dd， J = 7.6, 2.0Hz), 6.76 (1H, dd， J = 7.6, 4.8Hz), 5.33 (1H5 brs), 4.8-4.3 (5H5 m), 4.2-3.6 (2H, m)， 3.28 (2H, br s), 3.08-2.99 (2H, m), 1.90-1.60 (4H, w), 1.46 (9H3 s). APCIMS (m/z): 357 (M - C0(CH3)3 + H)+ 参考例 20 : 2— （3—シァノ— 2—ピリジル） アミノエチルァミン 2塩酸塩
(1) 市販の 2—クロ口一 3—シァノピリジン （1.12 g, 8.09 mmol) の 1, 4—ジ ォキサン溶液 （10 mL) に、 炭酸カリウム （1.12 g, 8.09 mmol) 及び N— (2—ァ ミノェチル） 力ルバミン酸 tert—プチルエステル （1.53 mL, 9.70 mmol) を加え、 6時間加熱還流し、 さらに N— (2—アミノエチル） 力ルバミン酸 tert—ブチル エステル （0.38 mL, 2.41 mmol) を加え、 3.5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 3—シァノ一2— (2—ブ トキシカルボニルアミノエチル） アミノビリジン （1.51 g, 5.76 mmol) を無色結晶 として得た。
収率： 11%
APCIMS (m/z): 263 (M + H)+
(2) ( 1) で得られた化合物 （0.92 g， 3.51 mmol) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液 に、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 （17.6 mL, 70.4 mmol) を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液を濃縮し、 標記化合物 (0.83 g, 3.52 mmol) を得た。
収率： 定量的 '
APCIMS (m/z): 163 (M + H)+ 参考例 21 : 3— (3—シァノ— 2—ピリジルァミノ） プロピルァミン . 2塩酸塩 ( 1 ) N- (2—アミノエチル） 力ルバミン酸 tert—ブチルエステルの代わりに N— （3—ァミノプロピル） 力ルバミン酸 tert—ブチルエステルを用い、 参考例 20 ( 1) と同様にして 3—シァノ一2— (3—ブトキシカルボニルァミノプロピル） アミノビリジンを得た。 ' 収率： 96%
APCIMS (m/z): 277 (M + H)+
(2) 3—シァノ一2— ( 2—ブトキシカルボニルアミノエチル） アミノビリジン の代わりに 3—シァノ一2— (3—ブトキシカルボニルァミノプロピル） アミノビ リジンを用い、 参考例 20 (2) と同様にして標記化合物を得た。 参考例 22 : 4—ァミノ一 1— (2—ピラジニル） ピぺリジン
市販の 2—クロロビラジン （824 ju , 9.23 mmol) の 1, 4—ジォキサン溶液 (8 mL)に、 炭酸カリウム （1.39 g, 10.1 mmol) 及び既知化合物 4—tert—ブチルカル ボニルアミノビペリジン （1.68 g， 8.39 mmol) を加え、 6時間加熱還流した。 反応 液クロ口ホルムを加え、 水洗した後に溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 1 , 4 一ジォキサン溶液 （10 mL) に溶解し、 室温で 4 mol/L 塩化水素— 1, 4一ジォキ サン溶液 （20 mL) を加えて同温度で 15時間攪拌した。 析出した結晶をろ過後、 得ら れた結晶をメタノールに溶解した。 BioRad AG (登録商標） 1 X- 8イオン交換レジン で中和、 溶媒を減圧留去して、 標記化合物 (1.40 g, 7.85 mmol) を得た。
収率： 93%
APCIMS (m/z): 179 (M + H)+
2—クロロビラジンの代わりに、 対応するハ口へテロァリールを用い、 参考例 22 と同様にして参考例 23から参考例 26の化合物を得た。 参考例 23： 4—ァミノ一 1一 （2—キノリル） ピぺリジン
収率： 52%
APCIMS (m/z): 228 (M + H)+ 参考例 24: 4—ァミノ一 1一 （2—キノキサリニル） ピぺリジン
収率： 72% APCIMS (m/z) : 229 (M + H)+ 参考例 25： 4—アミノー 1一 ( 1 リル）
収率： 50%
APCIMS (m/z) : 228 (M + H)+ 参考例 26 : 4—アミノー 1一 （5—シァノ一 2—ピリジル）
収率： 54%
APCIMS (m/z) :203 (M + H) + 参考例 27 : 2—ァミノ 2—メチル— N— ( 2—キノキサリニル） プロピルアミン 2—クロ口キノキサリン （3.27 g, 20.0 mmol) に、 炭酸カリウム （4.15 g, 30.0 腿 ol) 及び 1 , 2—ジァミノ— 2—メチルプロパン （3.14 mL, 30.0 蘭 ol) を加え、 120°Cで 63時間加熱還流した。 セライ トを濾過助剤として反応液をろ過した後、 減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Chromatorex (登録 商標） NH、 フジシリシァ、 へキサン/クロ口ホルム =3/1) にて精製し、 標記化合物
(2.77 g, 12.8 mmol) を得た。
収率： 64%
Ή匿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.41 (IH, s), 7.72 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.51-7.48 (2H, m), 7.43 ( 1H5 t, J = 5.4 Hz), 7.30-7.24 (IH, m), 3.31 (2H5 d, J = 5.4 Hz), 2.90 (2H， br s)， 1.07 (6H， s).
APCIMS (m/z) : 217 (M + H)+ 以下の参考例 28、 29、 30、 33、 34、 35については 2—クロ口キノキサリンの代わ りに、 対応するハライ ドを用い、 参考例 27と同様にして標記化合物を得た。
参考例 31、 32、 36、 37については 6—クロ口ニコチノ二トリルの代わりに、 対応 するハラィ ドを用い、 参考例 13と同様にして標記化合物を得た。 参考例 28 : 2—ァミノ一 2—メチルー N— (2—キノリル） プロピルアミン 収率： 20¾
¾ NMR (難 0 - d6) d(ppin): 7.80 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.41 (2H, m)， 7.13-7.07 (IH, m), 6.86 (1H， d, J = 8.9 Hz), 6.79 (IH, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (2H, J = 5.6 Hz), 1.50 (2H， br s)， 1.06 (6H, s).
APCIMS (m/z): 216 (M + H)+ 参考例 29 : 2—アミノー N— (1—イソキノリル） 一 2—メチルプロピルアミン 収率： 56%
匿 (DMS0-d6) d(ppm): 8.28 (IH, d, J = 6.9 Hz), 7.81 (IH, d, J = 5.8 Hz), 7.68-7.44 (3H, m), 7.03 (IH, t, J = 5.8 Hz), 6.84 (IH, d， J = 6.9 Hz), 3.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.14 (2H, br s), 1.06 (6H, s).
APCIMS (m/z): 216 (M + H)+ 参考例 30： 2—ァミノ一 2—メチル一 N— (4一キノリル) プロピルアミン 収率： 35%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.35 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.23 (IH, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.76 (IH, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.59 (IH, ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz), 7.40 (IH, ddd, J二 8.5， 7.0, 1.3 Hz), 6.75 (IH, t， J = 3.9 Hz), 6.54 (IH, d， J = 5.4 Hz), 3.20 (2H, br s)， 3.13 (2H3 d, J = 3.9 Hz), 1.10 (6H， s).
APCIMS (m/z): 216 (M + H)+ 参考例 31 : 2—ァミノ一 2—メチル一N— （2—ピラジニル） プロピルアミン 収率： 10¾
¾腿 (DMS0-d6) d(ppm): 7.80 (IH, s), 7.57 (IH, d, J = 2.8 Hz), 6.86 (1H3 d， J = 2.8 Hz), 6.79 (IH, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (2H, d， J = 5.6 Hz), 1.50 (2H, br s), 1.06 (6H, s).
APCIMS (m/z): 167 (M + H)+ 参考例 32 : 2—ァミノ一 2—メチルー N— （5—ニトロ一 2—ピリジル） プロピル ァミン
収率： 定量的
¾腿 (DMSO- d6) δ (ppm)： 8.86 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 9.5 Hz, 2.4 Hz), 6.68 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.34 (2H, s), 3.24 (3H, br s), 1.01 (6H, s).
APCIMS (m/z): 211 (M + H)+ 参考例 33 : 2—ァミノ一 2—メチルー N— （2—ピリジル） プロピルアミン 収率： 49%
¾ NM (DMS0-d6) 5 (ppm): 7.89 (2H5 dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.30 (1H， ddd, J = 8.2, 6.3， 1.5 Hz), 6.51 (2H, dd, J = 8.2， 1.1 Hz), 6.40 (IH, ddd, J = 6.3， 5.1, 1.1 Hz), 6.28 (1H， t, J = 5.9 Hz), 3.12 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.00 (6H， s). APGIMS (m/z): 166 (M + H)+ 参考例 34: 2—アミノー 2—メチル一N— （ 5—トリフルォロメチルー 2—ビリジ ル） プロピルアミン
収率： 44
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.24 (IH, d, J： 2.6 Hz), 7.59 (IH, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.16 (IH, t5 J = 6.1 Hz), 6.68 (IH, d, J二 8.8 Hz), 3.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.45 (2H, br s), 1.02 (6H, s).
APCIMS (m/z): 234 (M + Ή)+ 参考例 35： 2—アミノー Ν— （3， 5—ジクロロー 2—ピリジル） —2—メチルプ 口ビルアミン
収率： 52%
APGIMS (m/z): 234 (35C15C1M +·Η)+， 236 ( 35G13YC1M + H)+, 238 (37C137C1M + H)+ 参考例 36 : 2—アミノー N— (5—力ルバモイルー 2—ピリジル） —2—メチルプ 口ピルアミン
収率: 54%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.47 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J二 8.3, 2.3 Hz), 6.88 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.3 Hz)， 3.32 (2H3 br s)， 3.20 (2H， d5 J 二 6.0), 1.01 (6H, s).
APCIMS (m/z): 209 (M + H)+ 参考例 37: 2—アミノー N— (3—シァノー 2—ピラジニル） 一2—メチルプロビ ルァミン
収率： 83%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.31 (1H, d, J二 2.4 Hz), 7.90 (1H， d， J二 2.4 Hz), 3.37 (5H, m)， 1.06 (6H, s).
APCIMS (m/z): 192 (M + H)+ 参考例 38 : 2—アミノー N— [5 - (N, N—ジメチルァミノカルボニル） 一 2— ピリジル] 一 2—メチルプロピルアミン
(1) 6—クロロー N, N—ジメチルニコチンアミ ド
市販の 6—クロ口ニコチン酸 （1.58 g, 10.0纖 ol) の THF (40 mL) 溶液にトリエ チルァミン （2.09 mL, 15.0 mmol), 50% ジメチルァミン （1.26 mL, 14.0應 ol)、 1—ェチル—3— [3 - (N, N—ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド塩 酸塩 （2.26 g， 11.0 mmol) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム を加え、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム） にて精製し、 6—クロ口一 N， N—ジメチルニコチンァ ミド (1.33 g, 7.20 mmol) を得た。
収率： 72% ( 2 ) 2—クロ口キノキサリンの代わりに （1 ) で得られた 6—クロ口一 N , N— ジメチルニコチンアミ ド （1.33 g, 7.20 顧 ol) を用い、 参考例 27と同様 ( して、 標 記化合物 (934 mg, 3.95 醒 ol) を得た。
収率： 55%
腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.20 (1H5 d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6， 2.4 Hz), 6.43 (1H, d5 J = 8.6 Hz), 5.41 ( 1H5 t, J = 5.7 Hz), 3.25 (2H, d, J 二 5.7 Hz) , 3.08 (6H, s 1.84 (2H， br s), 1.17 (6H, s) .
APCIMS (m/z) : 237 (M + H)+ 参考例 39 : 2—アミノー N— ( 5—クロ口一 2—ピリジル） 一 2—メチルプロピル ァミン
2 , 5—ジクロ口ピリジン （1.48 g, 10.0 腿 ol) にジイソプロピルェチルァミン (1.92 mL, 11.0讓 ol)、 1， 2—ジァミノ― 2一メチルプロパン（3.14 mL, 30.0腿 ol) を加え、 170°Cで 5.5時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮して過剰の 1 ， 2—ジァ ミノ一 2—メチルプロパンを留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （Chromatorex (登録商標） NH、 フジシリシァ、 へキサン/酢酸ェチル二 2/1) にて精製し、 標記化合物 (163 mg, 0.819 腿 ol) を得た。
収率： 8%
¾腿 (CDC13) (5 (ppm) : 7.99 (1H3 d， J = 2.2 Hz) , 7.33 (1H， dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.39 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 5.01 (1H， t, J = 5.9 Hz), 3.19 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.65 (2H, br s)， 1.17 (6H， s) .
FABMS (m/z) : 200 (35C1M + H)+, 202 (37C1M + H)+ 参考例 40 : 2—ァミノ— 2—メチル一N— ( 2—ピリミジニル） プロピルアミン
2 , 5—ジクロロピリジンの代わりに 2—ビリミジン （2.00 g, 10.2 雇 ol) を用 い、 参考例 39と同様にして標記ィ匕合物 (1.09 g， 3.34 舰 ol) を得た。
収率： 33%
¾腿 (DMS0-d6) 5 (ppm) : 6.61 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.4 Ez), 5.33 (IH, t, J= 5.9 Hz), 2.85 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.50 (2H3 br s), 1.06 (6H5 s). 参考例 41 : 2—アミノー 2—メチル一N— (2—チアゾリル） プロピルアミン
(1) 2—メチル一2—ニトロ一 N— （2—チアゾリル） プロピルァミンの合成
2—ァミノチア V—ル （5.00 g, 50.0腿 ol)、 2—ニトロプロパン （4.45 g, 50.0 雇 ol)、 トリ トン B (0.500 mL) をメタノール （15 mL) に溶解した後、 加熱還流下 で 37%ホルマリン （3.75 mL, 50.0腿 ol) を滴下した。 そのまま加熱還流下、 一晩 攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル =2/1〜1/1) で精製し、 標記化合物 （7.31 g， 36.2腿 ol) を得 た。
収率： 72%
醒 (CDC13) d(ppm): 7.09 (IH, d， J = 3.8 Hz), 6.50 (1H， d, J = 3.8 Hz), 5.67 (1H， br s), 3.91 (2H, s)3 1.65 (6H， s).
(2) ( 1) で得られた 2—メチル一 2—二トロ— N— (2—チアゾリル） プロピル ァミン （2.00 g, 10.0腿 ol) を濃塩酸 （20 mL)、 メタノール （20 mL) に溶解し、 室温で亜鉛 （4.00 g, 61.5薩 ol) を少しずつ加えた。 同温度で一晩攪拌した後、 反 応液がアル力リ性になるまで 28%アンモニア水を加え、 クロ口ホルムで 4回抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮し、標記化合物 (1.69g59.83 mmol) を白色固体として得た。
収率： 98%
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 7.41 (IH, m)， 6.96 (IH, d, J - 3.8 Hz), 6.55 (IH, d, J二 3.8 Hz), 3.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.01 (6H, s).
APCIMS (m/z): 172 (M + H)+ 参考例 42 : 2—ァミノ— 2—メチル一N— (1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィ プロピルァミン
2—ァミノ- 1, 3, 4—チアジアゾ一ル （25.0 g, 248職 ol)、 2—ニトロプロ パン （23.0 mL, 258 mmol), トリトン B (2.00 mL) をメタノール （20 mL) に溶解 した後、 加熱還流下で 37%ホルマリン （20.0 mL, 267腿 ol) を滴下した。 そのまま 加熱還流下、 一晚攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加え生じた固体をろ取した。 得 られた固体を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 m L)、 メタノール （100 m L) に 溶解し、 60°Cで攪拌しつつオーガニック ·シンセシ一ズ （Org. Synth. )、 第 5卷、 855頁に記載の調製法に従って得られる亜鉛一銅合金 (40.0 g) を少しずつ加えた。 同温で 4時間攪拌した後、 セライトを濾過助剤として反応液をろ過し、 ろ液を濃縮 した。 残渣に 28%アンモニア水を加え、 クロ口ホルムで 4回抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し標記ィ匕合物 （16.8 g, 97.7 腿 ol) を白色固体 として得た。
収率： 39%
Ή舰 (CDC13) δ (ppm)： 8.36 ( 1H, s), 3.26 (2H, s)， 1.20 (6H, s) .
APCIMS (m/z) : 173 (M + H)+ 参考例 43 : 2—アミノー N— ( 5—シァノ一 2—チアゾリル） —2—メチルプロピ ルァミン
( 1 ) 2—プロモチアゾ一ルー 5—カルボ二トリルの合成
特開平 9一 1 6 9 7 4 8に記載の方法で得られる 2 —ァミノチアゾール— 5—力 ルポ二トリル （875 mg, 7.00 mmol) を 47%臭化水素酸 （14 mL)、 水 （14 mL) に溶 解し、 氷冷下で亜硝酸ナトリウム （580 mg, 8.40 mmol) を水 （7 mL) に溶解したも のを滴下した。 同温度で 5分間、 さらに 50°Cで 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標記化合 物 （1.05 g, 5.56 mmol) をオレンジ色固体として得た。
収率： 79%
¾ NMR (DMS0- d6) d (ppm) : 8.57 (1H3 s) .
( 2 ) ( 1 ) で得られた 2—ブロモチアゾ一ルー 5—カルボ二トリル （955 mg, 5.05 薦 ol)、 ジイソプロピルェチルァミン （1.80 mL, 10.1 mmol) を 1 , 4—ジォキサン (20 mL) に溶解し、 氷冷下で 1, 2—アミノー 2—メチルプロパン （1.10 mL, 10.1 mmol) を加え、 室温で一晩反応させた。 反応液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =10/1)で精製し、標記化合物（895 mg 4.57 mmol) を得た。
収率： 90%
¾ NMR (CDC13) i(ppm): 7.64 (1H， s)， 3.15 (2H, s), 1.21 (6H, s).
APCIMS (m/z): 197 (M + H)+ 参考例 44: 2—アミノー 2—メチルー N— （4一フエ二ルー 2—チアゾリル） プロ ピルアミン
( 1 )参考例 38 ( 1 )と同様な方法で 2—ァミノ— 4—フェニルチアゾ一ル（13.8 g， 50.0 mmol) より 2—メチル— 2—ニトロ一 N— ( 4—フエニル一 2—チアゾリル） 一 2—プロピルアミン （6.21 g, 22.4誦 ol) を得た。
収率： 45%
腿 (麵- d6) d(ppm): 7.88-7.81 (3H, m), 7.40-7.34 (2H， m), 7.26 (1H, m)5 7.07 (1H, s), 3.91 (2H, d, J二 6.2 Hz), 1.61 (s， 6H).
(2) 参考例 38 (2) と同様な方法で 2—メチル—2—ニトロ— N— （4—フエ二 ル—2—チアゾリル） 一 2—プロピルアミン （2.00 g, 7.22 mmol) より標記化合物
(827 mg, 3.35 mmol) を得た。
収率： 46°
¾ NMR (画- ds) d(ppm): 7.83 (2H， m), 7.55 (1H, m)， 7.36 (2H, m), 7.27 (1H， s)， 7.01 (1H， s)， 3.18 (2H， d， J = 6.2 Hz), 1.02 (6Hク s).
APCIMS (m/z): 248 (M + H)+ 参考例 45 : 2—ァミン一 N— [5— (Ν,, Ν—ジメチルアミノスルホニル） 一4— メチル一 2—チアゾリル] 一 2—メチルプロピルアミン
(1) 2—ブロモ一 5— (Ν, Ν—ジメチルアミノスルホニル） —4—メチルチア ゾールの合成： 2—ァセトアミ ド—4ーメチルチアゾ一ルー 5—スルホニルクロリ ド （2.56 g, 10.1 mmol) を THF (30 mL) に溶解し、 氷冷下で 2 mol/Lジメチルァミン— THF溶 液 （20 mL， 40 mmol) を滴下した。 同温度で 30分間攪拌した後、 反応液に飽和食塩 水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残渣に濃塩酸 （30 mL)、 メタノール （10 mL) を加え 30分 間、 加熱還流下で攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加 えアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣に 47%臭化水素酸 （20 mL)、 2—プロパ ノール （20 mL) を加え、 氷冷下で亜硝酸ナトリウム （723 mg, 10.5 mmol) を水 （10 mL) に溶解したものを滴下した。 同温度で 5分間、 さらに 60°Cで 6時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩ィ匕 ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル =4/1) で精製し、 標記化合物 (793 mg, 2.78 mmol) を得た。
収率： 28%
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.84 (6H, s), 2.67 (3H, s). .
(2) 参考例 43 (2) と同様な方法で 2—ブロモ—5— (N, N—ジメチルァミノ スルホニル） 一 4—メチルチアゾ一ル（719 mg, 2.52 mmol) より標記化合物 (706 mg, 2.42 mmol) を得た。
収率： 96%
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 3.12 (2H, s), 2.79 (6H, s), 2.47 (3H， s)3 1.21 (6H3 s). APCIMS (m/z): 293 (M + H)+ 参考例 46 : 2—ァミノ— 2—メチル一N— ( 5—メチル一 2—チアゾリル） プロピ ルァミン
(1) 参考例 38 ( 1) と同様な方法で 2—アミノー 5—メチルチアゾ一ル （5.70 g, 50.0 mmol) より 2—メチルー N— （ 5—メチルー 2—チアゾリル） —2—二トロプ 口ピルアミン （7.54 g, 35.1 mmol) を得た。 収率： 70%
¾ NMR (CDC13) (5(ppm): 6.71 (1H5 q , J = 1.1 Hz), 3.86 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.62 (6H, s).
(2) 参考例 38 (2) と同様な方法で 2—メチル—N— (5—メチルー 2—チアゾ リル） 一2—ニトロプロピルアミン （2.00 g, 9.30 mmol) より標記化合物 （1.74g， 9.41 mmol) を得た。
収率： 属
¾腿 (CDC13) (5(ppm): 6.70 (1H, q, J二 1.4 Hz), 3.16 (2H， s), 2.26 (3H, s)， 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 186 (M + H)+ 参考例 47 : 4—ァミノ一 4—メチル一 1— (2—ピラジニル） ピぺリジン
( 1) ョ一ロッパ特許 647639に記載の 4一 tert—プトキシカルボニルァミノ— 4— メチルビペリジン （856 mg, 4.00 mmol) の 1, 4—ジォキサン溶液 （16 niL) に、 炭酸カリウム （2.21 g, 16.0 mmol) と 2—クロロビラジン （0.764 mL， 8.00 mmol) を加え、 4日間加熱還流した。 反応液を室温まで空冷後、 水を加えてクロ口ホル Λ で 3回抽出して、 あわせた有機層を、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4— tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ一 4一メチル一 1一 （2—ピラジニル） ピぺリジン（1.04 g, 3.55腿 ol)を 得た。
収率： 89 %
¾腿 (CDC13) (5(ppm): 8.15 (1H, d, J二 1.4 Hz), 8.04 (1H， dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 7.82 (1H， d, J = 2.7 Hz), 4.43 (1H3 br s), 3.87 (2H, ddd, J = 13.5, 4.7, 4.7 Hz), 3.33 (2H3 ddd, J二 13.5, 10.5, 3.0 Hz), 2.11 (2H, d, J = 13.8 Hz), 1.66 (2H, ddd, J = 13.8, 9.6, 4.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.40 (3H, s).
APCIMS (m/z): 293 (M + H)+
(2) 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 4ーメチル一 1一（2—ピラジニル） ピぺリジン（1.04 g, 3.55 顧 ol)のジクロロメタン溶液 （50 mL) に、 氷冷下、 トリ フルォロ酢酸 （50 mL) を添加した。 反応液を同温度で 2時間攪拌した。 反応液を濃 縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、 BioRadAG (登録商標） 卜 X8イオン交換 レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮して 4ーァ ミノ一 4ーメチルー 1— (2—ピラジニル） ピぺリジン （623 mg， 3.24蘭 ol) を得 た。
収率： 91%
JH NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.15 (1H5 d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H5 dd, J二 2.7， 1.6 Hz), 7.79 (1H5 d, J = 2.7 Hz), 3.66-3.63 (4H， m)， 3.09 (2H, br s), 1.71-1.51 (4H， m)， 1.22 (3H， s).
APCIMS (m/z): 193 (M + H)+ 参考例 48 : 4—ァミノ一 4—メチル一 1— (2—ピリミジニル） ピぺリジン
( 1) ョ一口ッパ特許 647639に記載の 4一 tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4一 メチルビペリジン （1.28 g, 6.0 mmol) の 1, 4—ジォキサン溶液 （25 mL) に、 炭 酸カリウム （4.15 g, 30.0雇 ol) と 2—クロ口ピリミジン (2.06 g， 18.0 mmol) を 加え、 2日間加熱還流'した。 反応液を室温まで空冷して濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で粗精製し、 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 4—メチル— 1— (2— ピリミジニル） ピぺリジンと未反応の 2—クロ口ピリミジンとの混合物 (1.97 g) を得た。
APCIMS (m/z): 293 (M + H)+
腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.29 (2H， d, J = 4.6 Hz), 6.45 (1H， t, J二 4.6 Hz), 4.98 (1H, br s), 4.18 (2H5 ddd, J二 13.5, 4.6, 4.6 Hz), 3.44 (2H3 ddd， J = 13.5, 10.3， 3.2 Hz), 2.04 (2H， d， J = 14.0 Hz), 1.60 (2H, ddd, J二 1.4.0， 10.0, 4.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.40 (3H, s).
(2) 4一 tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4—メチルー 1— (2—ピリミジニ ピぺリジンと 2—クロ口ピリミジンの混合物 (1.97 g) のジクロロメタン溶液 (10 mL) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 (10 mL) を添加した。 反応液を同温度で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をェ夕ノールに溶解し、 BioRad AG
(登録商標） 1-X8イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。 混合物を濾 過後、 濾液を濃縮して 4—アミノー 4ーメチルー 1— ( 2—ピリミジニル） ピペリ ジン （1.09 g, 5.68 画 ol) を得た。
収率： 95¾
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.29 (2H, d， J = 4.6 Hz), 6.44 (1H, t， J = 4.6 Hz), 3.96-3.87 (2H， m)， 3.83-3.72 (2H， m)， 1.65-1.55 (2H， m)， 1.52-1.43 (2H, m)， 1.36 (2H, br s), 1.20 (3H, s) .
APCIMS (m/z) : 193 (M + H)+ 参考例 49 : 4ーァミノ一 4一メチル一 1 一 （ 4—ピリミジニル） ピぺリジン
( 1 ) ヨーロッパ特許 647639に記載の 4一 tert—ブトキシカルボニルアミノー 4一 メチルビペリジン （1.28 g， 6.0 雇 ol) のテトヒドロフラン溶液 （25 mL) に、 氷冷 下でトリェチルァミン （2.78 mL, 20.0醒 ol ) と 4， 6—ジクロロビリミジン （1.79 g, 12.0 画 ol) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮して得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製し、 4—tert—ブトキシカルボニルアミノー 1一 （6—クロロー 4一ピリミ ジニル） 一 4ーメチルビペリジン （1.96 g, 6.00 匪 ol) を得た。
¾ NMR (CDC13) (5 (ppm) : 8.35 ( 1H, s), 6.51 ( 1H， s), 4.47 ( 1H, br s) , 3.92 (2H, m), 3.36 (2H, ddd, J 二 13.8, 10.5, 3.2 Hz ), 2.12 (2H, d, J = 14.0 Hz), 1.59 (2H， ddd, J = 14.0, 10.55 3.5 Hz), 1.44 ( 9H, s), 1.39 (3H, s) .
APCIMS (m/z) : 327 (35C1M + H)+, 329 ( 37C1M + H)+
( 2 ) 4—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1一 （ 6—クロ口一 4—ピリミジニ ル） 一 4—メチルビペリジン（1.96 g， 6腿 ol)のエタノール溶液 （50 mL) に、 1 0 % パラジウム一炭素 （1.00 g3 50°含水） とギ酸アンモニゥム （2.78 g, 60.0 匪 ol) を加えて、 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで空冷して濾過後、 濾液を濃縮し て 4ーァミノ一 4一メチル一 1一 （4一ピリミジニル） ピぺリジン （1.75 g, 6.00 mmol) を得た。
収率： 100
¾NMR (CDC13) 5(ppm): 8.58 (1H, d， J = l.l Hz)， 8.18 (1H， d, J = 6.5 Ez), 6.55 (1H, dd, J = 6.5, 1.1 Hz), 4.48 (1H, br s), 3.97 (2H, m), 3.38 (2H, ddd, J = 13.8, 10.3, 3.5 Hz), 2.13 (2H, d, J = 14.0. Hz), 1.60 (2H, ddd, J = 14.0, 10.3, 4.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H， s).
APCIMS (m/z): 293 (M + H)+
(3) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4一メチル一 1一 （4—ピリミジニ ル） ピぺリジン （1.75 g， 6.00 mmol)のジクロロメタン溶液 （10 mL) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （10mL) を添加した。 反応液を同温度で 3時間攪拌した。 反応液 を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、 BioRadAG (登録商標） 卜 X8イオン 交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮して 4 —ァミノ一 4—メチル一 1— (4—ピリミジニル） ピぺリジン （1.15g， 6.00腿 ol) を得た。
収率： 100%
¾NMR (CDG13) d(ppm): 8.57 (1H, d， J二 1.4Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 6.2， 1.4Hz), 3.83-3.70 (2H， m)， 3.68-3.55 (2H, ), 1.65-1.55 (2H, m)， 1.55-1.45 (2H, m), 1.20 (3H3 s).
APCIMS (m/z): 193 (M + H)+ 参考例 50： 4—アミノー 4—メチル一 1— (5—トリフルォロメチルー 2—ピリジ ル） ピぺリジン
(1) ヨーロッパ特許 647639に記載の 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 4— メチルビペリジン （1.28 g, 6.0 mmol) の 1, 4一ジォキサン溶液 (25 mL) に、 炭 酸カリウム （4.15 g, 30.0 mmol) と 2—クロ口 _ 5—トリフルォロメチルピリジン (1.79 g, 18.0 mmol) を加え、 1晚加熱還流した。 反応液を室温まで空冷して濾過 後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 4一 tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4—メ チルー 1一 （5—トリフルォロメチル一 2—ピリジル） ピぺリジン （1.64 g, 4.57 蘭 ol) を得た。
¾匿 (CDC13) δ (ppm)： 8.37 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.60 (1H， dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.65 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.41 (1H5 br s)， 3.92 (2H5 ddd, J = 13.5, 4.5, 4.5 Hz), 3.36 (2H, ddd, J = 13.5, 10.5, 3.0 Hz), 2.08 (2H, d, J二 13.5 Hz), 1.63 (2H, ddd, J = 13.5, 10.0, 3.5 Hz), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H, s).
APCIMS (m/z): 360 (M + H)+
(2) 4一 tert—ブトキシカルボニルアミノー 4—メチル— 1一 （ 5—トリフルォ ロメチルー 2—ピリジル） ピぺリジン （1.64 g, 4.57腿 ol) のジクロロメタン溶液
(10 mL) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （10 mL) を添加した。 反応液を同温度で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、 BioRadAG
(登録商標） 卜 X8イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。 反応液を濾 過後、 濾液を濃縮して 4—ァミノ一 4—メチル一 1— (5—トリフルォロメチル一 2—ピリジル） ピぺリジン （1.15 g, 4.44蓮 ol) を得た。
収率： 74%
NMR (CDC13) 6 (ppm)： 8.37 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.59 (IH, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.64 (IH, d， J = 9.2 Hz), 3.80-3.58 (低 m), 1.67-1.55 (2H3 m), 1.55-1.45 (2H, m)， 1.34 (2H, br s)， 1.20 (3H， s).
APCIMS (m/z): 260 (M + H)+ 以下の参考例 51、 52においては、 2—クロロー 5—トリフルォロメチルピリジン の代わりに、 対応するハライ ドを用い、 参考例 50と同様にして標記化合物を得た。 参考例 51： 4—アミノー 1— ( 5 _クロ口一 2—ピリジル） 一4—メチルビベリジ ン
収率： 23%
¾ NMR (DMS0-d6) d(ppm): 8.09 (IH, d3 J = 2.7 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 6.60 (IH, d， J = 9.2 Hz), 3.65-3.45 (4H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.19 (3H, APCIMS (m/z): 226 (35C1M + H)+， 228 ( 7C1M + H)+ 参考例 52 : 4—ァミノ一 4—メチル一 1一 （2—ピリジル） ピぺリジン
収率： 53%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8.17 (1H5 ddd, J = 4.9, 1.9， 0.8 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6， 7.3， 1.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.56 (1H, ddd, J = 7.3, 4.9， 0.8 Hz), 3.64-3.51 (4H, m), 1.70-1.50 (4H, m), 1.49 (2H, br s), 1.19 (3H, s). APCIMS (m/z): 192 (M + H)+ 参考例 53 : 4—アミノー 4一メチル一 1— ( 5—フエニル一 2—ピリジル） ピペリ ジン
( 1 ) ョ一口ヅパ特許 647639に記載の 4 -tert-プトキシカルボニルァミノー 4一 メチルビペリジン （1.71 g, 8.00腿 ol) の 1 , 4—ジォキサン溶液 （30 mL) に、 炭酸カリウム （11. lg, 80.0腿 ol) と 2， 5—ジブロモピリジン （9.48g， 40.0腿 ol) を加え、. 5日間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 1— (5—ブロモ—2—ピリジル） —4— tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ一 4—メチルビペリジン （2.79 g, 7.59腿 ol) を得た。
収率： 94%
¾ NMR (CDC13) 6 (ppm)： 8.17 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.56 (1H， d， J = 8.9 Hz), 4.40 (1H, br s)， 3.77 (2H, ddd, J二 13.8, 4.5, 4.5 Hz), 3.25 (2H3 ddd, J = 13.8, 10.8, 3.0 Hz), 2.06 (2H, d, J = 13.5 Hz), 1.63 (2H, ddd, J = 13.5, 9.7, 3.8 Hz), 1.44 (9H, s), 1.38 (3H， s).
APCIMS (m/z): 370 (79BrM + H)+, 372 (81BrM + H)+
(2) アルゴン雰囲気下、 酢酸パラジウム （13.4 mg, 0.060 mmol) 、 ジャーナル ' ォブ 'アメリカン 'ケミカル .ソサエティ一 （J.Am. Chem. Soc.)、 121卷、 9550頁
(1999年） に記載のジー tert—ブチルオルトビフエニルホスフィン （36.0 mg, 0.12 mmol)、 フエニルボロン酸（1.10 g, 9.0雇 ol)、 フッ化力リゥム（1.04 g, 18.0 mmol) と 1一 （ 5—ブロモー 2—ピリジル） 一 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 4 —メチルビペリジン （1.92 g, 5.19 mmol) の混合物に、 THF (6 mL) を加えて、 室 温で 1晚攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 [Chromatrex (登録商標） H、 フジシリシァ、 酢酸:！チ ル〜酢酸ェチル /メタノール = 9/1]で精製し、 4— tert—ブトキシカルボニルアミ ノ一4—メチル一 1— ( 5—フエニル一 2—ピリジル） ピぺリジン （1.86 g, 5.07 mmol) を得た。
収率： 98
¾腿 (CDC13) d (ppm) : 8.43 ( 1H， d, J = 2.4 Hz), 7.71 ( IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.31 (IH, m), 6.74 (IH, d, J二 8.6 Hz), 4.44 (IH, br s) , 3.87 (2H5 ddd, J 二 13.5， 4.6, 4.6 Hz), 3.31 (2H, ddd, J = 13.5, 10.8， 3.0 Hz), 2.09 (2H, d, J = 14.0 Hz), 1.68 (2H， ddd, J二 14.0, 9.7, 4.3 Hz), 1.44 (9H， s), 1.41 (3H, s) .
APCIMS (m/z) : 368 (M + H)+
( 3 ) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4—メチル— 1— ( 5—フエ二ルー 2—ピリジル） ピぺリジン （1.86 g, 5.07 mmol )のジクロロメタン溶液 （10 mL) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 (10 mL) を添加した。 反応液を同温度で 3時間攪拌 した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、 BioRad AG (登録商標） X8イオン交換レジンを加えて^液をアルカリ性にした。 反応液を濾過後、 濾液を 濃縮して 4ーァミノ一 4一メチル _ 1— ( 5—フエニル一 2—ピリジル） ピベリジ ン (1.25 g, 4.69 mmol) を得た。、
収率： 93% ,
¾ NMR (CDC13) d (ppm) : 8.44 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H， dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.51 (2H, d， J = 7.3 Hz) , 7.41 (2H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.31 (1H， m), 6.74 (1H， d， J = 8.9 Hz), 3.72-3.48 (4H， m)3 1.72-1.51 (4H， m), 1.48 (2H, br s), 1.20 (3H, s) .
APCIMS (m/z) : 268 (M + H)+ 参考例 54 : 4—ァミノ一 1— (5—シァノー 2—ピリジル） 一 4—ェチルビベリジ ン
(1) アルゴン雰囲気下、 テトヒドロフラン （200 mL) に臭化工チルマグネシウム (1.0 mol/L THF溶液， 100 mL, 100蓮 ol) を加え、 氷冷下で；！一ペンジル— 4—ピ ペリ ドン （11.1 mL, 60.0画 ol) の THF溶液 （100 mL) を 30分で滴下して、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1—ベンジル一 4—ェチル一4 ーヒドロキシピペリジン （12.8 g, 58.4腿 ol) を得た。
収率： 94%
Ή腿 (CDC13) δ (ppm)： 7.32-7.22 (5H5 m), 3.52 (2H, s)， 2.62 (2H, ddd, J= 11.9, 4.1, 4.1 Hz), 2.33 (2H， ddd, J = 11.3, 3.2, 3.2 Hz), 1.64 (2H, ddd, J = 12.4, 4.33, 4.33 Hz), 1.60-1.40 (2H, m)， 1.49 (2H， q， J = 7.6 Hz), 0.91 (3H, t， J = 7.6 Hz).
APCIMS (m/z): 220 (M + H)+
(2) 1—ベンジル一 4ーェチルー 4ーヒドロキシピペリジン （12.8g, 58.4腿 ol) のァセトニトリル溶液（70mL)に、氷冷下で内温を 30°C以下に保って、濃硫酸（60.0 mL) を 1時間かけて滴下して、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 冷却し ながら 50%水酸ィ匕カリウム水溶液で pH 1 0に調節してクロ口ホルムで 3回抽出 した。 あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮して 4—ァセチルァミノ 一 1一べンジルー 4ーェチルビペリジン （14.3 g, 54.9纖 ol) を得た。
収率： 94%
¾ NMR (CDC13) (5 (ppm): 7.40-7.20 (5H3 m), 5.00 (1H, brs) ， 3.49 (2H, s), 2.63 (2H, m), 2.20-1.90 (4H, m), 1.97 (3H, s), 1.81 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.58 (2H, ddd, J二 14.6, 10.4, 4.2 Hz), 0.79 (3H, t, J二 7.6 Hz).
APCIMS (m/z): 261 (M + H)+ (3) 4—ァセチルァミノ一 1一ペンジル一 4—ェチルビペリジン （14.3 g, 54.9 mmol) を 6 mol/L 塩酸 ·（200mL) に溶解して、 混合物を 3日間加熱還流して室温ま で冷却後、 50 %水酸化ナトリゥム水溶液で p H 12に調節してクロ口ホルムで 3 回抽出した。 あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮して 4—アミノー
1一ベンジル一 4ーェチルビペリジン （10.3 g, 47.2 mmol) を得た。
収率： 94%
^ MR (CDC13) 6(ppm): 7.40-7.20 (5H5 m), 3.51 (2H, s)， 2.56 (2H, ddd, J = 14.0, 4.3； 4.3 Hz), 2.32 (2H, ddd, J = 11.3, 11.3, 2.7 Hz), 1.60 (2H, ddd, J = 14.0, 9.7, 4.3 Hz), 1.44-1.36 (4H, m)5 1.17 (2H, br s)， 0.88 (3H， t, J二 7.4 Hz). APCIMS (m/z): 219 (M + H)+
(4) 4—アミノー 1一ベンジル一 4—ェチルビペリジン （10.3 g, 47,2腿 ol) の クロ口ホルム溶液（200 niL)に、氷冷下、 ジ— tert—ブチルジカーボネート（13.0mL, 56.6 mmol) を加えて、 室温で 1晚攪拌した。 溶媒を濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 1一べンジルー 4一 tert—ブトキシカ ルボニルァミノ一 4—ェチルビペリジン （13.8 g, 43.3 mmol) を得た。
収率： 94%
¾ NMR (CDC13) (5(ppm): 7.40-7.20 (5H, m), 4.20 (1H, br s), 3.49 (2H, s), 2.65-2.55 (2H， m), 2.25-2.15 (2H, m), 2.00-1.90 (2H， m), 1.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz).
APCIMS (m/z): 319 (M + H)+
( 5 ) 1—ベンジル— 4一 tert—ブトキシカルボニルァミノ― 4—ェチルビペリジ ン （13.8 g, 43.3 mmol) のエタノール溶液 （90 mL) に、 10%パラジウム一炭素
(2.0 g, 50%含水） を加えて、 混合物を大気圧下で水素添加した。 2日間攪拌後、 触媒を濾過し、 濾液を減圧留去して 4—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーェ チルピペリジン （5.75 g, 25.2 mmol) を得た。
収率： 94%
¾腿 (CDC13) d(ppm): 4.30 (1H， br s)， 2.95-2.75 (4H， ), 1.94 (2H， J二 13.2 Hz), 1.72 (2H, q， J = 7.4 Hz), 1.60-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.82 (3H, t, J - 1Λ- Hz) .
APCIMS (m/z) : 229 (M + H)+
( 6 ) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 4一ェチルビペリジン （912 mg， 4.00 蘭 ol) の 1 , 4一ジォキサン溶液 （20 mL) に、 炭酸カリウム （2.21 g, 16.0 画 ol ) と 2—クロロー 5—シァノピリジン （1.11 g, 8.00 腿 ol ) を加え、 1晚加熱還流し た。 反応液を室温まで空冷後、 水を加えてクロ口ホルムで 3回抽出した。 あわせた 有機層を、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 4 -tert —ブトキシカルボニルァミノ— 1— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） —4ーェチルビ ペリジン（970 mg， 2.93 麗 ol) を得た。
収率： 50 %
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J 二 9.2, 2.4 Hz), 6.61 (1H5 d, J = 9.2 Hz), 4.34 (1H, br s), 4.09 (2H, ddd, J二 13.8, 3.5, 3.5 Hz), 3.27 (2H, ddd, J 二 13.8， 11.1, 2.7 Hz) , 2.13 (2H, d， J = 13.5 Hz), 1.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.54 (2H, ddd, J = 13.5, 9.5, 2.2 Hz), 1.44 (9H, s)， 0.86 (3H, t， J = 7.6 Hz) .
APCIMS (m/z) : 331 (M + H)+
( 7 ) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1— ( 5—シァノ— 2—ピリジル） —4—ェチルビペリジン （970 mg, 2.93 醒 ol ) の 1 , 4—ジォキサン溶液 （5 mL) に、 氷冷下、 4 mol/L塩化水素一 1 , 4一ジォキサン溶液 （20 mL) を添加して、 室 温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をェ夕ノールに溶解し、 BioRad AG (登録商標） 卜 X8イオン交換レジンを加えて、 溶液をアルカリ性にした。 反応液 を濾過後、 濾液を濃縮して 4—ァミノ一 1一 （5—シァノ一 2—ピリジル） 一4— ェチルビペリジン （487 mg， 2.12 腿 ol) を得た。
収率： 72%
¾ NMR (CDC13) (5 (ppm) : 8.38 (1H, d, J =2.2 Hz) , 7.56 ( 1H， dd, J二 9.2, 2.2 Hz) , 6.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.98 (2H, ddd, J = 13.5, 3.8, 3.8 Hz), 3.50 (2H5 ddd, J = 13.5， 10.0， 3.5 Hz), 1.65-1.50 (4H， m)， 1.44 (2H， q， J = 7.4 Hz), 1.26 (2H， br s)， 0.91 (3H, t， J = 7.4 Hz) .
APCIMS (m/z) : 231 (M + H)+ 参考例 55 : 4—ァミノ一 1一 （5—シァノー 2—ピリジル） 一4一フエ二ルビペリ ジン
( 1 ) 国際特許 01/07050 (W001/07050) に記載の 4—tert—ブトキシカルボニルァ ミノ一 4—フエ二ルビペリジン （l . llg, 4.0 腿 ol) の 1 , 4一ジォキサン溶液 (16 mL) に、 炭酸カリウム （2.21 g, 16.0 腿 ol ) と 2—クロ口一 5—シァノピリジン ( 1.11 g, 8.00 雇 ol ) を加え、 3日間加熱還流した。 反応液を室温まで空冷後、 水 を加えてクロ口ホルムで 3回抽出して、 あわせた有機層を、 飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で粗精製し、 4— tert—ブトキシカルボニルアミ ノ一 1— ( 5—シァノ一 2—ピリジル) — 4—フエ二ルビペリジンと未反応の 2— クロロー 5—シァノピリジンの混合物 （1.90 g) を得た。
腿 (CDC13) d (ppm) : 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.61 ( 1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.30-7.10 (5H， m), 6.66 (1H， d， J = 9.2 Hz), 4.95 (1H, br s)， 4.28 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.36 (2H, dd, J = 11.6， 11.6 Hz), 2.39 (2H, m)3 2.07 (2H, m)， 1.37 (9H， s) .
APCIMS (m/z) : 379 (M + H)+
( 2 ) 4— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1一 （ 5—シァノ一 2—ピリジル） 一 4—フエニルピぺリジンと 2—クロ口一 5—シァノビリジンの混合物 (1.90 g) の 1 , 4一ジォキサン溶液 （5 mL) に、 氷冷下、 4 mol/L塩化水素一 1 , 4—ジォ キサン溶液 （20 mL) を添加して、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られ た残渣をエタノールに溶解し、 BioRad AG (登録商標） 1-X8イオン交換レジンを加え て溶液をアルカリ性にした。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4—ァミノ一 1— ( 5—シァノ一 2 一ピリジル） 一 4—フエ二ルビペリジン （647 mg, 2.33 腿 ol) を得た。
収率： 58% ¾ NMR (CDC d(ppm): 8.41 (1H5 d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H5 dd, J = 9.5， 2.2 Hz), 7.45 (2H, m)3 7.36 (2H, ), 7.25 (1H, m)， 6.64 (1H， d， J = 9.5 Hz), 4.13 (2H, ddd, J二 13.5, 3.8, 3.8 Hz), 3.64 (2H， ddd, J = 13.5, 10.8, 2.7 Hz), 2.14 (2H， ddd， J = 13.5, 9.5, 4.1 Hz), 1.80 (2H， d, J = 13.5 Hz), 1.53 (2H, br s). APCIMS (m/z): 279 (M + H)+ 参考例 56 : 2—アミノー N— （5—メトキシカルボニル— 2—ピリジル） _2—メ チルプロピルアミン
6—クロ口ニコチン酸メチル （3.42 g, 20.0腿 ol) の 2—プロパノール （20 mL) 溶液にジイソプロピルェチルァミン （4.18 mL, 24.0雇 ol)、 1, 2—ジァミノー 2 —メチルプロパン （3.14 mL， 30.0誦 ol) を加え、 80°Cで 48時間加熱攪拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 クロ口ホルム、 炭酸カリウム水溶液を加え、 氷層をクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Chromatorex (登録商標） 皿、 フ ジシリシァ、 へキサン/酢酸ェチル =5/1) にて精製し、 標記化合物 (2.31 g, 10.3 腿 ol) を得た。
収率： 52%
¾ NMR (CDC13) (5(ppm): 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.53 (1H, t， J二 5.9 Hz), 3.86 (3H3 s)， 3.27 (2H， d, J = 5.9 Hz), 1.30 (2H, br s)， 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 224 (M + H)+ 参考例 57: 2—ァミノ一 2—メチル一N— ( 5—メチル— 2—ピリジル） プロビル ァミン
2, 5—ジクロロピリジンの代わりに 2—ブロモ一 5—メチルピリジン （1.72g, 10.0顧 ol) を用い、 参考例 13と同様にして標記化合物 (678 mg, 3.78腿 ol) を得 た。
収率： 38% Ή NMR (CDC13) d(ppm): 7.88 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3， 2.3 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.72 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.18 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.16 (3H, s), 1.40 (2H, br s), 1.17 (6H, s).
APCIMS (m/z): 180 (M + H)+ 参考例 58: 2—アミノー N— (5—イソプロピル— 2—ピリジル） —2—メチルプ 口ピルアミン '
(1) 2 - (6—クロ口一 3—ピリジル） 一2—プロパノール
6—クロ口ニコチン酸メチル （1.72 g, 10.0 mmol) の THF (30 mL) 溶液に— 30°C で 3 mol/L 臭化メチルマグネシウム— THF溶液 （7.33 mL, 22.0 mmol) を加え、 0°C で 3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム /メタノール =40/1) にて精製し、 2— (6—クロロー 3—ピリジル） 一2—プロ パノール （1.71 g, 10.0 mmol) を得た。
収率： 定量的
¾腿 (CDC13) (5(ppm): 8.49 (1H5 d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H， dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.29 (1H3 d, J = 8.4 Hz), 1.60 (6H, s).
APCIMS (m/z): 172 (M + H)+
(2) 2—ァミノ一N— (5—イソプロぺニル一2—ピリジル） ー2—メチルプロ ピルアミン
( 1) で得られた 2— （6—クロ口一 3—ピリジル） 一 2—プロパノール （1.71 g， 10.0 mmol) に 1, 2—ジァミノー 2—メチルプロパン （5.14 mL, 50.0 mmol) を加 え、 140°Cで 72時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、 ジクロロメタン、 2mol/L水 酸化ナトリゥム水溶液を加え、 水層をジクロロメ夕ンで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィー （Chromatorex (登録商標） NH、 フジシリシァ、 酢酸ェチル） にて 精製し、 2—ァミノ一 N— (5—イソプロぺニルー 2—ピリジル） —2—メチルプ 口ピルアミン （102 mg, 0.456 mmol) を得た。
収率： 5¾
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.19 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.55 (1H3 dd, J二 8.8, 2.3 Hz), 6.41 (1H, d， J = 8.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.00-4.90 (2H, m)， 3.23 (2H， d, J = 6.5 Hz), 3.07 (3H， s)， 1.48 (2H， br s), 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 206 (M + H)+
(3) (2) で得られた 2—アミノー N— (5—イソプロぺニル一2—ピリジル） 一 2—メチルプロピルアミン （102 mg, 0.456 mmol) のメタノール （4 mL) 溶液にギ 酸アンモニゥム （631 mg, 10.0 腿 ol)、 10% パラジウム—炭素 （36 ig5 50%含水） を加え、 70°Cで 3 時間攪拌した。 セライ トを濾過助剤として反応液をろ過した後、 メタノールを減圧留去した。 得られた残渣にジクロロメタン、 2 mol/L水酸化ナト リウム水溶液を加え、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して標記化合物 (74 m , 0.357删 ol) を得た。 収率： 71%
¾腿 (CDC13) (5 (ppm): 7.92 (1H, d, J二 2.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.20 (2H， d, J = 6.2 Hz), 2.83-2.73 (1H, m), 1.94 (2H5 br s)， 1.20 (6H， d, J = 7.0 Hz), 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 208 (M + H)+ 参考例 59： N- (2—アミノエチル）一 2—キノキサリンカルボキサミド
N- (2—アミノエチル） 力ルバミン酸 tert—プチルエステル （770 mL, 4.85 mmol) とトリエチルァミン （811 mL, 5.82 mmol) のクロ口ホルム （15 mL) 溶液に 室温で 2—キノキサリンカルボニルクロリ ド （1.03 g, 5.34 mmol) のクロ口ホルム (5 mL) 溶液を加えた。 同温度で 2時間加熱攪拌後、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 無水硫酸マグネシウムをろ過、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をクロ口ホルム （18 mL) に溶解後、 トリフルォロ酢酸 （18 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を溶解したメタノール溶液を塩基性 イオン交換レジンで中和した。 レジンをろ過し、 ろ液を減圧下濃縮して標記化合物
(867 mg, 4.01 励 1) を油状物質として得た。
収率： 83%
APCIMS (m/z): 217 (M + H)+
2—キノキサリンカルボニルクロリ ドの代わりに、 対応する酸クロリ ド、 スルホ ニルクロリ ドを用い、参考例 59と同様にして参考例 60から参考例 62の化合物を得 た。 参考例 60 : N— （2—アミノエチル） 一 2—フランカルボキサミ ド
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 155 (M + H)+ 参考例 61 : N- (2—アミノエチル） ベンズアミ ド
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 165 (M + H)+ 参考例 62 : N- (2—アミノエチル） ベンゼンスルホンアミ ド
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 201 (M + H)+ アミノエチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルの代わりにピペリジン一 4— ィル—力ルバミン酸 tert-ブチルエステルを用い、 対応する酸クロリ ド、 スルホ二 ルクロリ ドから、 参考例 59と同様にして参考例 63から参考例 65の化合物を得た。 参考例 63 : 4—ァミノ一 1—ペンゾィルビべリジン
収率： 定量的 ，
APCIMS (m/z): 205 (M + H)+ 参考例 64: 4—アミノー 1 _ニコチノィルピペリジン
収率： 定量的
APGIMS (m/z): 206 (M + H)+ 参考例 65： 4—アミノー 1—ベンゼンスルホ二ルビペリジン
収率： 定量的
APCIMS (m/z): 241 (M + H)+ 参考例 66： 2_アミノー N— [5— (N, N-ジメチルアミノスルホニル） 一2—ピ リジル] 一 2—メチルプロピルアミン
( 1 ) 国際特許 98/40332 (W098/40332) 記載の 2—クロ口ピリジン— 5—スルホニ ルクロリ ド （1.00 g, 4.72 mmol) をテトヒドロフラン （10 mL) に溶解し、 トリエ チルァミン （657 jul) およびジメチルァミン （468 j l, 5.19 mmol) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 水とクロ口ホルムを加え、'分液した。 得ら れた有機層を無水無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 2—クロ口 —5— (N, N-ジメチルアミノスルホニル） ピリジン （1.04 g, 定量的） を得た。
(2) (1) で得られた化合物 （900 mg, 4.09 mmol)の 1, 4一ジォキサン溶液 （4 mL) に、 炭酸カリウム （565 mg, 4.09 mmol), 1, 2—ジァミノ— 2—メチルプロ パン （643 mL, 6.13 mmol) を加え、 加熱還流下、 4.5時間攪拌した。 反応液を減圧 濾過し、 濾過物を 1 , 4—ジォキサン（80 mL)、 メタノール（30 mL)で洗浄し、 得ら れた濾液を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー
(Chromatorex (登録商標） 皿、 フジシリシァ、 酢酸ェチル /メタノール =24/1)で 精製し、 標記化合物 (625 mg, 2.39 mmol) を黄色固体として得た。
収率： 56 %
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.23 (1H3 d， J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd， J = 8.9， 2.3 Hz), 7.35 (1H， br s)3 6.68 (1H5 d, J = 8.9 Hz), 3.23 (1H5 d， J二 4.6 Hz), 2.55 (6H, s), 1.02 (6H, s). APCIMS (m/z): 273 (M + H)+ 参考例 67 : 2—ァミノ一 2—メチルー N— [5— (ピベリジノスルホニル） 一 2— ピリジル] プロピルアミン
参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにピぺリジンを用い、 標記化合物を得た。
収率： 65%
APCIMS (m/z): 313 (M + H)+ 参考例 68： 2—アミノー 2—メチルー N— [5— ( 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ イソキノリン一 2 Γルスルホニル） 一2—ピリジル] プロピルアミン
参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルァミンの代わりに 1 , 2 , 3, 4— テトラヒドロイソキノリンを用い、 標記化合物を得た。
収率： 定量的
Έ腿 (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.9， 2.3 Hz), 7.52 (1H, br s), 7.11-7.14 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.42 (1H, br s), 4.13 (2H, s), 3.26-3.22 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.01 (6H, s), 0.93 (2H, s).
APCIMS (m/z): 361 (M + H)+ 参考例' 69- 1： 2—ァミノ一 2—メチル— N— ( 5一モルホリノスルホニル— 2—ピ リジル） プロピルアミン
参考例 69- 2 : 2—アミノー 2—メチル一N— [5— (1, 3—チアゾリジン一 3—ィ ルスルホニル） 一 2—ピリジル] プロピルアミン
( 1)国際特許 98/40332記載の 2—クロ口ピリジン一 5—スルホニルクロリド （254 ig, 1.20扁 ol)のテトヒドロフラン （5 mL) 懸濁液にモルホリン（1.44雇 ol)または
1 , 3—チアゾリジン（1.44顧 ol) とトリエチルァミン （167〃L, 1.20腿 ol) を加 え、 2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にクロ口ホルム （ 9 · 6 mL ) とポリスチレンカルボニルクロリ ド （2-3 mmol/g, 276 mg) 、 ポリビニルピリジン (264 mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 レジンを濾過後、 溶媒を留去した。
(2) 得られた残渣に 1, 4一ジォキサン （4.8 mL) と 1, 2—ジァミノ一 2—メ チルプロパン （101〃L, 1.0 mmol) 、 炭酸カリウム （164 mg, 1.2顧 ol) を加え、 100°Cで 2日間加熱攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルム （2.4 mL) とメタノール (2.4mL)を加え、 濾過した。 溶媒を留去し、 得られた残渣にクロ口ホルム （3.6mL) とメタノール （3.6 mL) を加え、 溶解後、 ホルミルポリスチレン （卜 2顧 ol/g, 465 mg) を加え、 2晚攪拌し、 レジンを濾過して、 クロ口ホルム （2.4 mL) で洗浄した。 溶媒を減圧留去し、 標記のアミンを得た。
2—ァミノ— 2—メチル—N— (5—モルホリノスルホニル一 2—ピリジル） プロ ピルアミン
収率： 76%
¾腿 (CDC13) ό· (ppm) ： 8.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.62 (1H3 dd， J二 8.9， 2.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.94 (1H, br t, J = 5.3 Hz), 3.75 (4H5 t， J = 4.6 Hz), 3.31 (2H5 d, J = 5.6 Hz), 2.99 (4H, t, J二 4.6 Hz), 1.89 (2H, br s), 1.19 (6H， s).
2—ァミノ— 2—メチルー N— [5— (1, 3—チアゾリジン— 3—ィルスルホニル） 一 2—ピリジル] プロピルアミン
収率： 44%
¾腿 (CDC13) d (ppm) ： 8.49 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.93 (1H， br s)， 4.42 (2H， s), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.80 (2H， t, J = 6.3 Hz), 1.92 (2H, br s), 1.19 (6H, s). 参考例 70： 2—アミノー 2—メチルー N— [5— (N—メチル一〇ーメチルヒドロ キシアミノスルホニル） 一 2—ピリジル] プロピルアミン
国際特許 98/40332 (W098/40332) 記載の 2—クロ口ピリジン一 5—スルホニルク ロリ ド （254 mg, 1.20醒 ol)のテトヒドロフラン （5 mL) 懸濁液に N—メチル一◦ —メチルヒドロキシルアミン'塩酸塩 (140mg, 1.44雇 ol)とトリエチルァミン （334 M , 2.40画 ol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残 渣に水とクロ口ホルムを加え、 分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル = 5/1) にて精製し、 2—クロ口一 5— (N—メチル一0—メチ ルヒドロキシァミノ） スルホ二ルビリジン （177mg) を得た。
1, 4—ジォキサン （4 mL) 中、 上記で得られたピリジン誘導体 (175 mg, 0.740 腿 ol) に 1， 2—ジァミノー 2—メチルプロパン （133〃L, 1.26 顧 ol)、 炭酸カリ ゥム （152mg, 1.10画 ol)を加え、 100°Cで 16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー （クロロホ ルム〜クロ口ホルム/メタノール = 93/7) で精製し、 標記化合物 （166 mg)を得た。 収率： 78%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm) ： 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.51 (1H3 d, J = 8.9 Hz), 6.10 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.33 (2H, d, J二 5.9 Hz), 2.79 (3H, s)， 2.20 (2H， br s)， 1.19 (6H3 s).
APCIMS (m/z): 289 (M + H)+ 参考例 71 : 2—アミノー N— [5— (N—シクロプロピル一N—メチルアミノスル ホニル） —2—ピリジル] 一 2—メチルプロピルアミン
参考例 70と同様の方法により、 2—クロ口一 5— (N—シクロプロピル一 N—メ チルアミノスルホニル） ピリジン （230 mg， 0.933腿 ol) から標記化合物 (275 mg) を得た。
収率： 98%
讓 (GDC13) 5(ppm): 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.95 (1H, br s)， 3.32 (2H, d, J二 5.6 Hz), 2.74 (3H, s), 2.16 (2H, br s)， 1.87-1.81 (1H3 m), 1.19 (6H, s), 0.88-0.83 (2H, m), 0.73-0.66 (2H， m).
APCIMS (m/z): '298 (M + H)+ 参考例 72 : 2—アミノー N— {5— [N— (2—ヒドロキシェチル） — N—メチル アミノスルホニル] 一 2—ピリジル } — 2 _メチルプロピルアミン
参考例 70と同様の方法により、 2—クロ口一 5— [N—（2—ヒドロキシェチル） —N—メチルアミノスルホニル]ピリジン （250 mg, 1.00顏 ol)から標記ィ匕合物 （300 mg) を得た。
収率： 99%
¾腿 (DMS0-dB) δ (ppm)： 8.31 (1H， d5 J = 2.6 Hz), 7.66 (1H， dd, J二 8.9, 2.3 Hz), 7.40 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 6.73 (1H5 d, J = 8.9 Hz), 4.81 (1H, br s), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.22 (3H5 s)， 3.00 (2H3 t, J = 5.9 Hz), 2.72 (3H3 s), 1.09 (6H， s).
APCIMS (m/z): 303 (M + H)+ 参考例 73 : 2—ァミノ一 N— 5— （N_シァノメチル一N—メチルアミノスルホニ ル） 一 2—ピリジルー 2—メチルプロピルアミン
参考例 70と同様の方法により、 2—クロ口一 5— (N—シァノメチル一N—メチ ルアミノスルホニル） ピリジン （169 mg， 0.688 mmol) から標記化合物 (70 mg) を 得た。 '
収率： 34%
腿 (CDC13) δ (ppm)： 8.49 (1H, d， J = 2.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J二 8.9, 2.5 Hz), 6.50 (1H， d, J = 8.9 Hz), 5.88 (1H, br s)， 4.18 (2H, s), 3.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.87 (3H, s)， 1.79 (2H, br s)， 1.19 (6H, s).
APCIMS (m/z): 298 (M + H)+ 参考例 74 : 2—ァミノ一 N— [5— (N—ベンジルアミノスルホニル） 一 2—ピリ ジル] — 2—メチルプロピルアミン
参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルァミンの代わりにベンジルアミンを 用い、 標記化合物を得た。 収率： 80%
NMR (DMS0 - d6) δ (ppm) ： 8.27 (IH, d, J二 2.6 Hz), 7.60 (IH, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.30-7.21 (5H, m), 6.62 (IH, d， J = 9.0 Hz), 3.94 (2H, s), 3.23 (2H， d， J = 5.6 Hz), 1.02 (6H5 s).
APCIMS (m/z): 335 (M + H)+ 参考例 75 : 2—アミノー 2—メチルー N— [5 - (N—メチルアミノスルホニル） — 2—ピリジル] プロピルァミン
参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにメチルアミン塩酸 塩を用い、 標記化合物を得た。
収率： 59%
¾ NMR (DMSO- d6) ό" (ppm) ： 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (IH, dd,. J = 8.9, 2.3 Hz), 7.24 (IH, br s), 6.66 (IH, d, J = 8.9 Hz), 3.23 (2H, d， J = 5.6 Hz), 2.37 (3H, s), 1.01 (6H， s).'
FABMS (m/z): 259 (M + H)+ 参考例 76: 2—ァミノ一 2—メチルー N— [5— (N—フエニルアミノスルホニル） _ 2—ピリジル] プロピルァミン
参考例 66 に記載と同様の方法によりジメチルァミンの代わりにァニリンを用い、 標記化合物を得た。
収率： 62%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.22 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.25-6.94 (5H， m)3 6.57 (1Ή, d, J = 8.9 Hz), 3.18 (2H, d, J = 6.3 Hz), 0.99 (6H, s).
FABMS (m/z): 321(M + H)+ 参考例 77: 2—ァミノ— N—{ 5— [N— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ）スルホニル] 一 2—ピリジル }一 2一メチルプロピルァミン 参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルァミンの代わりにェ夕ノールァミン を用い、 標記化合物を得た。
収率： 30%
NMR (DMS0- d6) δ (ppm) ： 8.27 (IH, d3 J = 2.3 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H， m), 6.65 (IH, d， J = 8.9 Hz), 4.67 (IH, br s), 3.20 (2H3 d, J = 3.7 Hz), 2.89 (2H5 s), 2.76 (4H, t, J = 6.3 Hz), 1.02 (6H, s).
APCIMS (m/z): 287 (M-H)' 参考例 78： 2—アミノー N_( 5—スルファモイル一 2—ピリジル）—2—メチルプ 口ビルアミン 1
参考例 66に記載と同様の方法によりジメチルァミンの代わりに 30%アンモニア水 を用い、 標記化合物を得た。
収率： 77%
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 8.30 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.16 (lH m)， 6.65 (IH, d, J = 8.9 Hz), 3.23 (2H, d， J二 5.9 Hz), 1.01 (6H3 s).
APCIMS (m/z): 245 (M + H)+ ' 参考例 79 : 2—ァミノ一 N— [5 - (N—ェチルアミノスルホニル） 一2—ピリジ ル] — 2—メチルプロピルアミン
参考例 66と同様の方法により、 2—クロ口— 5— (N—ェチルアミノスルホニル） ピリジン （660 mg, 2.99顧 ol)から標記の化合物 （313 mg) を得た。
収率： 38%
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 8.47 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.72 (IH, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.50 (IH, d, J = 8.9 Hz), 5.97 (IH, br t)， 3.32 (2H, d， J = 5.9 Hz), 2.97 (2H, q, J二 7.3 Hz), 1.18 (6H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz).
APCIMS (m/z): 273 (M + H)+ 参考例 80： 1一 [(5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル] シクロプロビル ァミン ！
文献 [ジャーナル 'ォプ'オーガニック 'ケミストリ一（J. Org. Chem.)、 57^、 6071頁 （1992年）] に記載の方法に従って合成した 1— (アミノメチル） シクロプ 口ピルアミン 2塩酸塩 （250 mg, 2.00 mmol) をメタノールに溶解し、 BioRadAG (登 録商標） 1- X8イオン交換レジン （6.0g) を加えフリー化した後、 ろ過した。 ろ液を 濃縮後、 2—クロ口一 5—シァノピリジン （139 mg， 1.00醒 ol)、 炭酸力リウム （276 mg, 2.00 mmol), 1 , 4—ジォキサン （2mL) を加え加熱還流下、 一晩反応させた。 反応液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタ ノール =100/1〜20/1) で精製し、 標記化合物 (70.0 mg, 0.372 mmol) を得た。 収率： 37%
¾纖 (CDC13) (5(ppm): 8.35 (1H, d， J = 1.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8,6， 1.9 Hz), 6.42 (1H5 d, J = 8.6 Hz), 5.39 (1H, m), 3.37 (2H， d, J = 5.4Hz)5 0.70-0.59 (4H, a).
APCI S (m/z): 189 (M + H)+ , 参考例 81： 1— [(5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル] シクロペンチル ァミン
( 1) 1— (アミノメチル） シクロペンチルァミン 2塩酸塩
N— （ジフエニルメチレン） アミノアセトニトリル （5.00 g, 22.7 mmol) と 1， 4一ジブロモブタン （5.88 g, 27.3 mmol) のトルエン （10 mL) 溶液をベンジルト リエチルアンモニゥムクロリ ド （500 mg, 2.20 mmol) と 50%水酸化ナトリゥム水溶 液 （18.2 g, 22.7 mmol) の混合物に氷冷下で滴下して加えた。 室温で一晚攪抨した 後、 水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 1—シァノ一 1— [N— （ジフヱニルメチレン） アミ ノ] シクロペンタンを THF (200 mL) に溶解し、 2 mol/L塩酸 (4 mL) を加え室温で 一晩攪拌した。反応液をクロ口ホルムで 2回洗浄した後、水層を濃縮し固体（ 1.58 g) を得た。
これをエタノール （200 mL) に溶解し、 二酸化白金 （270 mg)、 濃塩酸 （5.35 mL) を加え水素下 （50psi)、 36°Cで一晩反応させた。 セライトを濾過助剤として反応液 をろ過した後、 ろ液を濃縮し得られた生成物を 2—プロパノールから再結晶し標記 化合物 (1.21 g, 6.44 mmol) を得た。
収率： 28%
¾ NMR (D20) d(ppm): 3.28 (2H, s)， 1.85-1.72 (8H， m).
APCIMS (m/z): 115 (M + H)+
( 2 )参考例 80と同様な方法により参考例 81 ( 1 )で合成した 1一（アミノメチル） シクロペンチルァミン 2塩酸塩（2.07 g, 10.7雇 ol) より標記化合物（1.21 g, 5.58 mmol) ¾合成した。
収率： 52% '
¾腿 (CDC13) d(ppm): 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1H, dd， J二 8.9, 2.2 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.71 (1H， m)， 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 1.83-1.41 (8H, m).
APCIMS (m/z): 217 (M + H)+ 参考例 82 : 2— [5—シァノピリジン一2—ィルァミノ] メチル] ァダマンタン一 2 fルァミン
( 1) 2- (アミノメチル） 一2—ァダマン夕ナミン 2塩酸塩
後述する参考例 85 と同様な方法で 2—ァダマン夕ノン （3.00 g, 20.0 mmol) よ り標記化合物 （3.23 g, 11.2腿 ol) を合成した。
収率： 56%
Ή腿 (D20) δ (ppm)： 3.51 (2H, s)， 1.96-1.65 (WH, m).
FABMS (m/z): 181 (M + H)+
(2)参考例 80と同様な方法により上記で合成した 2— （アミノメチル） 一2—ァ ダマン夕ナァミン 2塩酸塩（1.27 g, 5.00藤 ol)より標記化合物（928 mg, 3.29 mmol) を合成した。 収率： 66%
腿 (CDC13) d(ppm): 8.34 (1H， J二 1.9 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 8.9， 1.9 Hz), 6.40 (1H3 dd, J = 8.9, 0.54 Hz), 5.87 (1H, ), 3.56 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.03-1.66 (14H, m).
APCIMS (m/z): 283 (M + H)+ 参考例 83 : 1— [5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ] メチル] シクロォクチル ァミン
(1) 1— (アミノメチル） シクロォクチルァミン 2塩酸塩
後述する参考例 85 と同様な方法でシクロォク夕ノン （10.1 g, 80.0 mmol) より 標記化合物 (3.01 g, 13.1 mmol) を合成した。
収率： 16%
藤 (D20) (5(ppm): 3.21 (2H， s)， 1.79-1.46 (風 m).
APCIMS (m/z): 157 (M + H)+
(2)参考例 80と同様な方法により上記で合成した 1— (アミノメチル） シクロォ クチルァミン 2塩酸塩 （1.15 g, 5.00 mmol) より標記化合物 (1.01 g, 0.390 mmol) を合成した。
収率： 78¾
¾賺 (CDC13) δ (ppm)： 8.33 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.80-1.26 (14H, m).
APCIMS (m/z): 259 (M + H)+ 参考例 84: 1 - [(5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ）メチル]シクロブチルァ ミン .
(1) 1— (アミノメチル） シクロブチルァミン 2塩酸塩
後述する参考例 85 と同様な方法でシクロブ夕ノン （5.00 g, 71.4 mmol) より標 記化合物 (5.14 g, 29.5 mmol) を合成した。 収率： 41%
¾ NMR (D20) 5(ppm): 3.38 (2H, s), 2.36-2.16 (4H, m)， 2.03-1.83 (2H, m). APCIMS (m/z): 101 (M + H)+
(2) 参考例 85 (2) と同様な方法により上記で合成した 1— (アミノメチル） シ クロプチルァミン 2塩酸塩（865mg, 5.00腿 ol)より標記化合物（497 mg, 2.45 mmol) を合成した。
収率： 9%
¾腿 (CDC13) d(ppm): 8.37 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H， dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.44 (IH, d, J = 8.9Hz), 5.67 (IH, brs), 3.49 (2H, d, J = 5.4Hz), 2.13-1.69 (6H, m).
APCIMS (m/z): 203 (M + H)+ 参考例 85： 1— [( 5—シァノピリジン一 2—ィルァミノ） メチル] シクロへキシル ァミン
(1) 1- (アミノメチル） シクロへキシルァミン 2塩酸塩
シクロへキサノン （9.80 g， 100 mmol), 塩化アンモニゥム （10.6 g， 200腦 ol)、 シアン化ナトリウム （4.90 g, 100 mmol), 28%アンモニア水 （20 ml) をエタノー ル （180mL)、 水 （100 mL) に溶解し、 50°Cで 3時間反応させた。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 反応液を濃縮した。 残渣にァセトニトリル、 4 mol/L塩化水素一 1, 4一ジォキサン溶液'（50 mL) を加え、 生じた固体をろ取 した。 このものをエタノール （400 mL) に溶解し二酸化白金 （1.00 g, 4.41腿 ol)、 濃塩酸 （20 mL) を加え水素下 （50 psi)、 36°Cで一晩反応させた。 セライ トを濾過 助剤として反応液をろ過した後、 ろ液を濃縮し得られた生成物を 2—プロパノール から再結晶し、 標記化合物 (7.28 g, 36.0 mmol) を得た。
収率： 36%
¾ NMR (D20) δ (ppm)： 3.27 (2H, s), 1.77-1.39 (肌 m).
APCIMS (m/z): 129 (M + H)+ (2) 上記で合成した 1— (アミノメチル） シクロへキシルァミン 2塩酸塩 （1.00 g, 5.00 mol) をメタノールに溶解し BioRad AG (登録商標） HX8イオン交換レジ ン （14 g) を加えフリー化した後ろ過した。 ろ液を濃縮後、 2—クロ口一 5—シァ ノビリジン （695 mg, 5.00醒 ol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （1 mL)、 1， 4一ジォキサン （20 mL) を加え加熱還流下、 一晩反応させた。 反応液を濃縮 後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ夕ノ一ルニ 100/1 〜6/1) で精製し、 標記化合物 (916 mg, 3.97腿 ol) を得た。
収率： 79%
¾匿 (CDC13) 5(ppm): 8.34 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.61 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, d， J = 5.9 Hz), 1.79-1.46 (10H, m).
APGIMS (m/z): 231 (M + H)+ 参考例 86： 2—メチルー 1一 （4一二トロア二リノ） 一2—プロピルアミン
4—フルォロニ トロベンゼン（2.12 mL, 20.0顧 ol)の 1, 4一ジォキサン （20mL) 溶液に、 炭酸カリウム （3.04 g, 22.0腿 ol) 及び 1 , 2—ジァミノー 2—メチルプ 口パン （4.19 mL, 40.0腿 ol) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を濃縮して結 晶を析出させた後、 生じた粗結晶をトルエンで洗浄し、 標記化合物 （4.42 g, 20.0 雇 ol) を白色結晶として得た。
収率： 定量的
腿 (DMS0-d6) d(ppm): 7.95 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.12 (IH, br s), 6.72 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.02 (2H, br s), 1.50 (2E, br s), 1.04 (6H， s).
APCIMS ( /z): 208 (M― H)+ 参考例 87: 1—ァニリノ一 2—メチルー 2—プロピルアミン
(1) 1—ァニリノ一 2—メチル一2—ニトロプロパン
ァニリン（9.11 mL, 100醒 ol)のメタノール （30 mL) 溶液に 2—ニトロプロパン (8.98 mL, 100顧 ol)、 トリトン B (0.500 mL) を加えた。 混合液を加熱還流しな がら 37 ホルマリン （7.49 mL， 100雇 ol) を滴下し、 さらに 7時間攪拌しながら加 熱還流を続けた。 反応液を室温で放冷し、 析出した結晶をろ過した。 0°Cに冷却した メタノールで結晶を洗浄、 乾燥して 1—ァニリノ一 2—メチルー 2—ニトロプロパ ン （13.0 g, 67.0 mmol) を得た。
収率： 67%
( 2 ) ( 1 ) で得た： L—ァニリノ一 2—メチルー 2—ニトロプロパン （2.00 g, 10.3 mmol) のメタノール （20 mL)、 濃塩酸 (20 mL) 混合溶液に、 0°Cで亜鉛末 （4.00 g, 61.5 mmol) を加え、 室温で 2時間攪袢した。 セライ トを濾過助剤として反応液をろ 過して過剰の亜鉛を除去後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にアンモニア水 を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して標記化合物 (1.59 g, 9.68 mmol) を得た。
収率： 94 ' ¾ NMR (DMS0-d6) d (ppm) : 7.07-7.00 (2H, m) , 6.63-6.58 (2H, m) , 6.50-6.44 (2H, m), 5.35 ( 1H5 t, J = 5.8 Hz), 2.84 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 1.05 (6H, s) . 参考例 88 : 1 - ( 4—シァノア二リノ） 一 2—メチルー 2—プロピルアミン
4一フルォロニトロベンゼンの代わりに 4一フルォ口べンゾニトリル （2.42 g， 20.0 mmol) を用い、 最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Chromatorex (登 録商標） NH、 フジシリシァ、 へキサン/クロ口ホルム =2/1) で精製した以外は、 参 考例 86と同様の操作にて標記化合物 (456 mg, 2.40 mmol) を得た。
収率： 12%
¾ NMR (DMS0-d6) <5 (ppm) : 7.41 (2H, d, J = 8. 9 Hz) , 6.71 (2H, d, J = 8. 9 Hz) , 6.50 ( 1H， t， J = 5.7 Hz), 2. 93 (2H， J = 5.7 Hz), 1.47 (2H, br s)， 1.04 (6H, s) .
APCIMS (m/z) : 190 (M + H)+ 参考例 89 : 1— （p—ァニシジノ） 一 2—メチル一 2—プロピルアミン
ァニリンの代わりに p—ァニシジン （6. 15 g, 50.0 mmol) を用い、 参考例 87と同 様にして標記化合物 (3.80 g, 28.4翻 ol) を得た。
収率： 2段階 28%
職（CDC13) (5(ppm): 6.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.75 (3H, br s), 3.70 (3H, s), 3.08 (2H, s), 1.28 (6H， s).
APCIMS (m/z): 195 (M + H)+ 参考例 90 : 1— [4— (N, N-ジメチルアミノスルホニル） ァニリノ] —2—メ チル— 2—プロピルアミン
(1) 4一フルオロー 1— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） ベンゼン
4—フルォロベンゼンスルホニルクロライ ド （1.95 g， 10,0醒 ol) の THF (40 mL) 溶液にトリエチルアミン （2.09 mL, 15.0扇 ol)、 50% ジメチルァミン水溶液 （1.26 mL, 14.0腿 ol) を室温で加え、 同温度で 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈した後に水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して 4一フルオロー 1— (N, N—ジメチルアミノスルホニル）ベンゼン（2.03g, 10.0腿 ol) を得た。
収率： 定量的 ..
(2) ( 1) で得た 4—フルオロー 1一 （N， N—ジメチルアミノスルホニル） ペン ゼン （2.03 g， 10.0画 ol) にジイソプロピルェチルァミン （2.26 mL, 13.0腿 ol)、
1, 2—ジァミノ— 2—メチルプロパン （3.14 mL, 30.0顧 ol) を加え、 170°Cで 10 時間加熱攪拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 水層をクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー . (Chromatorex (登録商標） 皿、 フジシリシァ、 へキサン/クロ口ホルム = 1/1) にて 精製し、 標記化合物 (956 mg, 3.52雇 ol) を得た。
収率： 35%
¾ NMR (CDC13) d(ppm): 7.55 (2H3 d， J = 9.2 Hz), 6.64 (2H, d， J = 9.2 Hz), 4.83. (1H, t3 J = 5.7 Hz), 3.00 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.66 (6H, s), 1.21 (6H, s). APCIMS (m/z): 272 (M + H)+ 参考例 91 : 2—メチル一 1— (4ーメチルチオァニリノ） —2—プロピルアミン
(1) 2—メチルー 1— (4—メチルチオァニリノ） 一2—ニトロプロパン ァニリンの代わりに 4—メチルチオァニリン （1.55 L, 12.5 mmol) を用い、 最 後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製した以外は参考 例 87 ( 1) と同様にして 2—メチル一 1— (4」メチルチオァニリノ） 一2—ニト 口プロパン （1.44 g, 12.0 mmol) を得た。
収率： 48%
(2) 1—ァニリノ— 2—メチルー 2—二トロプロパンの代わりに 2—メチル一1 - (4ーメチルチオァニリノ） 一 2—ニトロプロパン （700mg, 2.91醒 ol) を用い、 最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Chromatorex (登録商標） 皿、 フジシ リシァ、 へキサン/クロ口ホルム二 2/1) にて精製した以外は、 参考例 87 (2) と同 様にして標記化合物 (510 mg, 2.42 mmol) を得た。
収率： 83%
¾NMR (CDC13) d(ppm): 7.20 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.59 (2H, d， J二 8.8Hz)， 4.18 (1H， t, J = 5.9 Hz), 2.94 (2H， d, J = 5.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.18 (6H, s). APGIMS (m/z): 211 (M + H)+ 参考例 92 : 2—メチル一 1一 （p—トルイジノ） 一 2—プロピルアミン
ァニリンの代わりに p—トルイジン （1.07 g, 10.0 mmol) を用い、 最後にシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ Chromatorex(登録商標） NH、 フジシリシァ、 へキ サン/酢酸ェチル = 5/1)にて精製した以外は、参考例 87と同様にして標記化合物（500 mg, 2.80 mmol) を得た。
収率： 2段階 28%
¾腿 (CDC13) (ppm): 6.96 (2H5 d3 J = 8.4 Hz), 6.56 (2H， d, J二 8.4 Hz), 3.93 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.93 (2H, J = 5.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.27 (2H, br s)， 1.16 (6H, s).
APCIMS (m/z): 179 (M + H)+ 参考例 93 : 1— (4—メタンスルホ二ルァニリノ） 一 2—メチル一2—プロピルァ ミン
(1) 1- (4—メタンスルホ二ルァニリノ） 一2—メチルー 2—ニトロプロパン 参考例 91 ( 1) で得られる 2—メチルー 1一 （4ーメチルチオァニリノ） 一 2— ニトロプロパン （650 mg, 2.70 mmol) のクロ口ホルム （25 mL) 溶液に 0°Cで 70% メ 夕—クロ口過安息香酸 （1.53 g, 6.22 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。
(2) 1—ァニリノ— 2—メチル一2—ニトロプロパンの代わりに （1) で得た残 渣を用い、 参考例 87 (2) と同様にして標記化合物 (161 mg, 0.664 mmol) を得た。 収率： 2段階 25%
¾NMR (CDC13) d(ppm): 7.68 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.96 (IE, br s), 3.02 (2H， s), 3.00 (3H, s), 1.50 (2H， br s), 1.21 (6H， s). APCIMS (m/z): 243 (M + H)+ 参考例 94 : 2—メチル— 1一 （4—ピロリジニルスルホニルァニリノ） —2—プロ ピルアミン
ジメチルァミンの代わりにピロリジン （1.09 mL, 13.0 mmol) を用い、 参考例 90 と同様にして標記ィ匕合物 (416 mg, 1.40 mmol) を得た。
収率： 2段階 14%
¾謹 (CDC13) S(ppm): 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.82 (1H3 t， J二 5.7 Hz), 3.22-3.17 (4H, m), 2.99 (2H, d， J = 5.7 Hz), 1.79-1.72 (4H, m), 1.46 (2H， br s)5 1.21 (6H, s).
FABMS (m/z): 298 (M + H)+ 参考例 95 : 1 - [4- (N, N—ジェチルアミノスルホニル） ァニリノ] —2—メ チルー 2—プロピルアミン ジメチルァミンの代わりにジェチルァミン （l,.34 mL, 13.0 mmol) を用い、 参考 例 90と同様にして標記化合物 (1.19 mg, 3.97 mmol) を得た。
収率： 2段階 40%
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 7.57 (2H3 d, J = 8.8 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.18 (4H, q, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.35 (2H, br s), 1.20 (6H， s), 1.12 (6H, t, J二 7.3 Hz).
FABMS (m/z): 300 (M + H)+ 参考例 96 : 1— （4一フルォロア二リノ） 一 2—メチルー 2—プロピルアミン
(1) 1 - (4—フルォロア二リノ） 一 2—メチル一 2—ニトロプロパン ァニリンの代わりに 4—フルォロア二リン （2.84 mL, 30.0 mmol) を用い、 参考 例 87 ( 1) と同様にして 1— (4—フルォロア二リノ） ー2—メチル一2—ニトロ プロパン （4.04 g, 19.0 mmol) を得た。
収率： 64%
腿 (CDC13) (5 (ppm): 6.93-6.84 (2H, m), 6.60-6.53 (2H, m)， 3.79 (1H, br s), 3.56 (2H, d, J二 7.3 Hz), 1.65 (6H， s).
APCIMS (m/z): 211 (M - H) -
(2) (1) で得た 1— (4—フルォロア二リノ） 一2—メチルー 2—ニトロプロパ ン （2.12g, 10.0 mmol) のメ夕ノール （15mL)、 水（15 mL)混合溶液に濃塩酸 (1.00 mL, 12.0 mmol), 塩化アンモニゥム （1.34 g, 25.0匪 ol)、 オーガニヅク ·シンセ シ一ズ （Org. Synth. )、 第 5巻、 855頁に記載の調製法に従って得られる亜鉛一銅合 金 （3.28 g, 50.0 mmol) を加え、 加熱還流した。 反応開始から 1時間後、 2時間後に さらに濃塩酸 (1.00 mL, 12.0 mmol) を加え、 計 3時間加熱還流を続けた。 セライト を濾過助剤として反応液をろ過して過剰の亜鉛を除去後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にアンモニア水を加え、 水層をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物 (1.20g, 6.58 mmol) を得た。
収率： 66% 腿 (CDC13) δ (ppm)： 6.92-6.82 (2H, m), 6.61-6.53 (2H, m), 4.01 (1H, br s), 2.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.23 (2H， br s), 1.19 (6H， s).
APCIMS (m/z) : 183 (M + H)+ 参考例 97 : 2—アミノー N— ( 4—クロ口一 1—フタラジニル） 一 2—メチルプロ ピルアミン
1 , 4—ジクロロフ夕ラジン （1.99 g, 10.0雇 ol) のピリジン （10 mL) 溶液に、 1 , 2—ジァミノ一 2—メチルプロパン （3.14 mL, 30.0 腿 ol) を加え、 7時間加熱 還流した。反応液を濃縮した後に 2mol/L水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 水層をジ クロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒 A/メタノール = 15/1 ; 溶媒 Aはクロ口ホルム ：濃アンモニア水 =10: l，v/vを混合後分液し、 得ら れた有機層） にて精製し、 標記化合物 (2.22 g, 8.85 雇 ol) を得た。
収率： 89%
¾ NMR (CDC13) δ(ρρηι) : 8.18-8.13 (1Η, m), 7.91-7.81 (3H, m), 6.14 (1H， t5 J = 5.1 Hz), 3.56 (2H， d, J 二 5.1 Hz), 1.49 (2H, br s), 1.26 (6H, s) .
APCIMS (m/z) : 251 (35C1M + H)+, 253 (37C1M + H)+ 参考例 98 : 2—アミノー 2—メチルー N— ( 1—フタラジニル） プロピルアミン 参考例 97で得られた 2—アミノー N— ( 4—クロ口一 1—フタラジニル） 一 2— メチルプロピルアミン （1.00 g, 3.99 腦 ol) のメタノール （20 mL) 溶液にギ酸ァ ンモニゥム （5.03 g, 79.8 蘭 ol) 、 10¾ パラジウム—炭素 （50%含水， 300 mg) を 加え、 攪拌しながら 4時間加熱還流した。
反応液をセライ ト （濾過助剤） を用いてろ過した後、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣にジクロロメタン、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 水層をジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し て標記化合物 (830 mg, 3.84 腿 ol) を得た。
収率： 96% ¾NMR (CDCI3) ^(ppm): 8.90 (IH, s)， 7.92-7.88 (IH, m), 7.79-7.75 (3H, m), 6.09 (IH, t, J二 4.3 Hz), 3.62 (2H3 d, J = 4.3 Hz), 1.58 (2H, br s)， 1.26 (6H, s). APCIMS (m/z): 217 (M + H)+ 参考例 99 : 2—アミノー 2—メチル _N— (3—ピリダジニル） プロピルアミン 国際特許 97/24124 (W097/24124) に記載の 3—クロ口ピリダジン (770 mg, 6.70 mmol) に、 1, 2—ジアミノー 2—メチルプロパン （1.39 mL, 13.5 mmol) と N, N—ジイソプロピルェチルァミン （3.48 mL, 20.0 mmol) を加え、 170°Cで 1晚攪拌 した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
[Chromatrex (登録商標） NH、 フジシリシァ、 酢酸ェチル〜酢酸：
ル = 9/1] で精製し、 標記化合物 (948 mg, 5.71 mmol) を得た。
収率： 85¾
¾ NMR (CDC13) d(ppm): 8.50 (IH, dd, J = 4.3， 1.4 Hz), 7.13 (IH, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 6.71 (1H5 dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 5.43 (IH, m), 3.36 (2H3 d， J二 5.9 Hz), 1.20 (6H, s).
APCIMS (m/z): 167 (M + H)+ 参考例; 100 : 2—ァミノ一 2—メチル—N— (4—ピリミジニル） プロピルアミン
(1) 1, 2—ジアミノー 2—メチルプロパン （2.59 mL， 25 mmol) の THF (50 mL) 溶液に、 炭酸カリウム （4.14 g, 30.0應 ol)及び 4， 6—ジクロロピリミジン （2.55 g， 17.0 mmol) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chromatrex (登録商標） Μί、 フジシリシァ、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 9/1]で精製し、 2—ァミノ 一 Ν— (6—クロ口一 4—ピリミジニル）一 2—メチルプロピルアミン（2.58g, 12.8 mmol) を得た。
¾NMR (CDC13) δ (ppni)： 8.33 (IH, s), 6.38 (IH, s), 5.80 (1H， m)33.20 (2H, m),
1.23 (2H5 br s), 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 201 (35C1M + H)+, 203 (37C1M + H)+ (2) 2—アミノー N— （6—クロロー 4—ピリミジニルァミノ） ー2—メチルプ 口ピルアミン （2.58 g, 12.8 mmol) のエタノール溶液 （50 mL) に、 10%'パラジゥ ムー炭素 （50含水， 1.00 g) とギ酸アンモニゥム （8.20 g, 130 mmol) を加えて、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで空冷して濾過後、 濾液を濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Chromatrex (登録商標） 皿、 フジシ リシァ、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 9/1] で精製し、 標記化合物 （2.03 g, 12.3 mmol) を得た。
収率： 9%
¾ NMR (CDC13) (5(ppm): 8.54 (1H， s)， 8.23 (IH, d， J = 5.9 Hz), 6.36 (IH, dd, J = 5.9, 1.1 Hz), 5.53 (IH, m), 3.23 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.41 (2H, br s), 1.18 (6H, s).
APCIMS (m/z): 167 (M + H)+ 参考例 101： 2—アミノー N— （5—メタンスルホニル一 2—ピリジル） —2—メチ ルプロピルアミン
1, 2—ジァミノ一 2—メチルプロパン （1.66 mL， 16.0删 ol) の 1， 4—ジォ キサン溶液 （20 mL) に、 炭酸カリウム （2.76 g, 20.0 mmol) 及び別途調製した 2 一クロロー 5—メタンスルホ二ルビリジン （8.00mmol) を加え、 8時間加熱還流し た。 反応液を室温まで空冷して濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [Chromatrex (登録商標） NH、 フジシリシァ、 酢酸ェ チル〜酢酸ェチル Zメタノール = 9/1] で精製し、 標記化合物 (1.94 g, 8.00 mmol) を得た。
収率： 50%
¾腿 (CDC13) d(ppm): 8.57 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (IH, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.46 (IH, d, J = 8.9 Hz), 5.75 (IH, m), 3.29 (2H, d, J二 5.7 Hz), 3.03 (3H, s), 1.29 (2H3 br s), 1.19 (6H5 s).
APCIMS (m/z): 244 ( + H)+ 参考例 102： 4ーァミノ一 1一 （5—メタンスルホ二ルー 2—ピリジル） 一 4ーメチ
( 1) 文献 [ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一 (J. Med. Chem. )、 16 卷、 319頁 （1973年） ] 記載の 2—クロ口一 5—メチルチオピリジン （5.89 g， 36.9 丽 ol) のァセトニトリル （200 mL) と水 （200mL) の混合溶液に、 ォキソン （登録商 標） （91.0 g, 148醒 ol)を添加して、 45°Cで 10時間攪拌した。 反応液を室温ま で空冷して濾過後、 濾液を酢酸ェチルで 3回抽出した。 あわせた有機層を、 5%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。 得られた残渣をへキ サンより結晶化し、 2丁クロ口一 5—メタンスルホ二ルビリジン （5.66 g, 29.5 mmol) を得た。
¾腿 (CDC13) d(ppm): 8.94 (1H， J = 2.4 Hz), 8.17 (1H5 dd， J = 8.4， 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.13 (3H, s).
FABMS (m/z): 192 ( 35C1M + H)+， 194 (37C1M + H)+
(2) ョ一口ッパ特許 647639に記載の 4一 tert—プトキシカルボニルアミノー 4一 メチルビペリジン （1.93 g, 9.0 mmol) の 1, 4一ジォキサン溶液 (20 mL) に、 炭 酸カリウム （2.79 g, 20.0 mmol) と 2—クロ口一 5—メタンスルホ二ルビリジン (1.15 g, 6.00 mmol) を加え、 1晚加熱還流した。 反応液を室温まで空冷して濾過 後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン /酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4 -tert一ブトキシカルポニルァミノ— 1一（ 5 —メタンスルホニル一 2—ピリジル） ー4ーメチルビペリジン （2.12g, 5.79腿 ol) を得た。
腿 (CDC13) 0(ppm): 8.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 6.65 (1H5 d, J = 9.2 Hz), 4.43 (1H, br s)， 4.00 (2H， ddd, J = 13.5, 4.6， 4.6 Hz), 3.43 (2H， ddd, J = 13.8, 10.5, 3.2 Hz), 3.03 (3H, s), 2.12 (2H, d， J二 13.5 Hz), 1.68-1.55 (2H， m), 1.44 (9H, s), 1.40 (3H5 s). ' APCIMS (m/z): 370 (M + H)+
(3) 4— tert—ブトキシカルボニルアミノー 1— (5—メタンスルホ二ルー 2— ピリジル） 一 4—メチルビペリジン （2.12 g， 5.75顧 ol)のジクロロメタン溶液 （10 mL) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （10 mL) を添加した。 反応液を同温度で 3時間 攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、 BioRad AG (登録 商標） 1 X- 8イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮して標記化合物 (1.28 g, 4.77腦 ol) を得た。
収率： 64%
¾腿 (CDC13) 5(ppm): 8.61 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 6.65 (1H， d, J = 9.2 Hz), 3.89-3.80 (2H， m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.03 (3H3 s)? 1.69-1.45 (4H, m), 1.32 (2H, br s), 1.21 (3H, s).
APCIMS (m/z): 270 (M + H)+ 参考例 103 : 4—アミノー 4—メチルー 1— (5—メチル一2—ピリジル） ピベリジ ン
2—クロ口一 5—トリフルォロメチルピリジンの代わりに、 2—プロモ一 5—メ チルビリジンを用い、 参考例 50と同様にして標記化合物を得た。
収率： 33%
¾ NMR (CDC13) d(ppm): 8.00 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.28 (IH, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.60 (IH, d, J = 8.9 Hz), 3.60-3.43 (4H, m), 2.18 (3H, s), 1.69-1.46 (4H5 m), 1.34 (2H, br s), 1.17 (3H, s).
APCIMS (m/z): 206 (M + H)+ 参考例 104 : 4—ァミノ一 4ーメチルー 1— (3—ピリダジニル） ピぺリジン
2—クロロー 5—トリフルォロメチルピリジンの代わりに、 国際特許 9724124に記 載の 3—クロ口ピリダジンを用い、 参考例 50と同様にして標記化合物を得た。
収率： 36%
¾ NMR (CDG13) d(ppm): 8.54 (IH, dd, J = 4.3， 1.4 Hz)， 7.17 (IH, dd, J二 9.3, 4.3 Hz), 6.91 (IH, dd, J = 9.3, 1.4 Hz), 3.80-3.61 (4H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m), 1.34 (2H， br s), 1.21 (3H3 s). APCIMS (m/z): 193 (M + H)+ 参考例 105： 4—ァミノ一 1— (5—プロモ一 2—ピリミジニル） 一 4ーメチルピぺ リジン
2—クロ口一 5—トリフルォ口メチルピリジンの代わりに、 5—ブロモ一 2—ク ロロピリミジンを用い、 参考例 50と同様にして標記化合物を得た。
収率： 58%
Ή腹 (CDC13) (J(ppm): 8.26 (2H, s), 3.92-3.69 (4H, m)， 1.74 (2H, br s),
1.63-1.42 (4H, m), 1.19 (3H, s).
APCIMS (m/z): 271 (79BrM + H)+, 273 (81BrM + H)+ 参考例 106 : 2—メチル一 1— (N—メチルァニリノ） 一 2—プロピルアミン
4—フルォロア二リンの代わりに N—メチルァニリン （3.25 mL5 30.0 mmol) を 用い、 参考例 96と同様にして標記化合物 （2.04 g, 11.4 iranol) を得た。
収率： 38%
¾ NMR (CDC13) d(ppm): 7.22 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.24 (2E, s)， 3.03 (3H, s), 2.17 (2H， br s), 1.18 (6H5 s).
APCIMS (m/z): 179 (M + H)+ 製剤例 1：錠剤
常法により次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 1 l O Omg'
乳 糖 60mg
馬鈴薯でんぷん 30mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
夕一ル色素 製剤例 2：散剤
常法により次の組成からなる散剤を作成する。
化合物 1 1 5 O m g
乳 糖 2 8 0 m g 製剤例 3：シロップ剤
常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。
化合物 1 1 0 O m g- 精製白糖 4 0 g
p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル 4 0 m g
p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピル 1 0 m g
スト口ベリ一フレーバー 0 . I c e
これに水を加えて全量 1 0 0 c cとする。 試験例 1 : DPP- IV阻害試験
本試験は、 文献 [フィルホイァ一ら（Villhauer et al. )， 米国特許 601Π55] 記載 の方法に準じた下記の方法により実施した。
ラヅトをジェチルエーテルにより軽度に麻酔した後、 左下肢部を切開 ¾し、 下腿大 動脈を切断して血液を採取した。 採取した血液は直ちに氷冷した。 凝固した血液を 3000 rpmにて 20分間遠心することにより血清を分離し、 使用した。反応バッファー は、 HEPES (最終濃度 25 丽 ol/L)、 及び、 塩ィ匕ナトリゥム（最終濃度 140 腿 ol/L)を含 む水溶液を、最終 pHが 7.8となるように調製し、 BSA (最終濃度 1%)を添加して用い た。 アツセィは黒色平底 96ゥエルプレートを用いて行なった。各ゥエル毎に試験サ ンプルを 2 ul添加し、 ラヅト血清 25 L、 及び、 塩化マグネシウム（80 雇 ol/L) を含む反応バッファー 25 βΐを加えて、 室温にて 5分間静置した。 静置後、 各ゥェ ル毎に Gly-Pro- AMC (AMC:7-ァミノ- 4-メチルクマリン） （最終濃度 50〃mol/L) 溶 液を 50 〃L添加することにより反応を開始し、 室温にて 20分間、 暗所にて静置し た。 次いで DPP- IV活性により遊離した MCAを、 390皿で励起される 460 nmの蛍光 を測定することにより定量した。 DPP- IV活性は次式に従って算出した。
DPP— IV阻害活性二 100 X {1— (Fs-FO) / (F100-F0) }
H00：血清を添加した場合の AMCの蛍光度
F0 ：血清を添加しなかった場合の AMCの蛍光度
Fs ：サンプルを添カ卩して、 血清を添加した場合の AMCの蛍光度
験結果は、 DPP- IVの活性を 5 0 %阻害する濃度 （I C 5 0) で した。 結果を第 2表に示す。 第 2表
化合麵号 DPP- IVP虔活 I'生 ( IC50 , nmol/L)
101 31
103 61
201 392
204 20
206 32
207 15
221 27
226 18
233 19
238 11
403 124
407 20
501 23
524 34
529 26
602 41
703 53 試験例 2 ：血糖上昇抑制作用
24時間絶食した Wistar系雄性ラヅト （9週令、チヤ一ルスリバ一）の血糖値を測 定した後、試験化合物を 30 mg/kgの用量で経口投与.し、直ちにグルコース（2 gikg) を経口投与した。 グルコース負荷 30分後に再び血糖値を測定し、試験化合物の血糖 上昇抑制作用を検討した。血糖値は簡易血糖測定装置 [血糖測定器デキス夕一 Z (バ イエル '三共 東京） ] を用いて測定し、 試験化合物は 0.5%メチルセルロース 400 に溶解し投与した。結果を第 3表に示す（**は Student's t-test において pO.Olで あることを示す） 。 第 3表 化合物 1 0 1 の Jfnf唐上昇 «lj作用
化合物番号 dose(mg/kg, po) 麵直 mg/dL)
0分 糖負荷 3 0分後
対照群 69 ± 2 127土 6
101 30 68 ± 2 104士 4**
以上より、 本発明化合物は、 グルコース負荷後の血糖上昇を有意に抑制すること が示された。 試験例 3 ：血糖上昇抑制作用
24時間絶食した Wistar系雄性ラヅ ト （10週令、 チヤ一ルスリバ一） の血糖値を測 定した後、 試験化合物を l mg/kgの用量で経口投与し、 直ちにダルコニス （2 g/kg) を経口投与した。 グルコース負荷 30分後に再び血糖値を測定し、 試験化合物の血糖 上昇抑制作用を検討した。 血糖値はグルコースォキシダ一ゼ法 [クリニカル 'ケミ ストリー（Clin. Chem. )、 6巻、 466頁 （1960年）、 ジャーナル ·ォブ ·クリニカル · パソロジー （J. Clin. Path. )、 22卷、 246頁 （1969年） 、 クリニ力 'キミ力 'ァク 夕 （Clin. Chem. Acta)、 40卷、 115頁（1972年）、 クリニカル 'ケミストリ一（Clin. Chem. )、 20卷、 606頁 （1974年） 等] により測定し、 試験化合物は 0.5%メチルセル ロース 400に溶解し投与した。 結果を第 4、 5及び 6表に示す。 第 4表 ' .
化合物 5 0 1の血糖上昇抑制作用 血糖値 (mg/dL)
化合物番号. dosevmg/kg, o) 0分 糖負荷 30分後
対照群 88±7 197±14
501 1 95±7 182±16
第 5表
化合物 5 1 3の血糖上昇抑制作用 血糖値 (mg/dL)
化合物番号 dose(mg/kg, po) 0分 糖負荷 30分後
対照群 … 120±10 310±23
513 1 109±6 252±22
第 6表
化合物 2 3 3の血糖上昇抑制作用 血糖値 (mg/dL)
化合物番号 dose(mg kg, po) 0分 糖負荷 30分後
対照群 108±8 277±18
233 1 93±15 183±8 以上より、 本発明化合物は、 グルコース負荷後の血糖上昇を抑制することが示さ れた。 庠業 hの利用可能件
本発明の化合物は DPP-IVの阻害作用を有しており、 2型糖尿病の予防及び/又は 治療、 並びにこれに付随する合併症の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分 として有用である。

Claims

言§ 求 の 節 ffl
1. 一般式 （ I ) ：
A-B-D
<式中、
Aは置換若しくは非置換の 1一ピロリジニル基、 置換若しくは非置換の 3—チアゾ リジニル基、 置換若しくは非置換の 1—ォキソ一 3—チアゾリジニル基、 置換若し くは非置換の 1， 1—ジォキソー 3—チアゾリジニル基、 置換若しくは非置換の 3 一才キサゾリジニル基、置換若しくは非置換の 2 , 5— ヒドロー 1一ピロリル基、 置換若しくは非置換の 1一ピロリル基、 置換若しくは非置換のピペリジノ基、 置換 若しくは非置換の 1—インドリニル基、 置換若しくは非置換の 1—インドリル基、 置換若しくは非置換の 1一才ク夕ヒドロインドリル基、 置換若しくは非置換の 1一 テトラヒドロキノリル基、 又は置換若しくは非擘換の 1—デカヒドロキノリル基を 表し、
Bは
a)— (CiR iR2)) kCO- (式中、 kは 1から 6の整数を表し、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ 基、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂璟式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換 若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは 非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール基、 又は置換若しく は非置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 あるいは同じ炭素原子に結合した R1と R2とが該炭素原子と一緒になつて、 又は kが 2以上の場合、 隣り合った炭素 原子に各々結合した 2つの R 1が該隣り合った 2つの炭素原子と一緒になつて置換 若しくは非置換の脂璟式アルキル基、 又は置換若しくは非置換の脂璟式複素環基を 表す） で表される基、
b) -CO (C(R3)(R4)) m - (式中、 R3及び R4は、 同一又は異なって、 それそ れ前記 R1及び R2と同義であり、 mは 1から 6の整数を表す） で表される基、 c)一 (C( 5)(R6)) n- (式中、 1^5及び；^6は、 同一又は異なって、 それぞれ前 記 R1及び； R2と同義であり、 nは 2から 7の整数を表す） で表される基、
d)— CO—、 又は
e)— S 02—を表し、
Dは
-U-V [式中、 Uは置換若しくは非置換のピぺラジンジィル基、 又はホモピペラ ジンジィル基を表し、 Vは一E— R7 (式中、 Eは単結合、 一CO—、 一 C ( = 0) 〇一、 又は— S02—を表し、 R7は水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂璟式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若' しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非 置換のへテロアリール基、 又は置換若しくは非置換のへテロアリールアルキル基を 表す） を表す]で表される基
又は
_WA_XA_YA_ Z A (式中、 '
1) WA及び YAは、 同一又は異なって、 酸素原子、 硫黄原子.、 一 so—、 一 s〇2 一、 又は— N (R8A) 一 （式中、 R8Aは前記 R7と同義である） を表し、 XAは置換 若しくは非置換の脂環式アルキレン基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基から 水素原子を 1つ除いた基、 置換若しくは非置換のァリレン基、 置換若しくは非置換 のァラルキレン基、 置換若しくは非置換のへテロァリレン基、 置換若しくは非置換 のへテロァリールアルキレン基、 又は一 （C(Rg)(R10)) q—[式中、 qは 1から 6の整数を表し、 H9及び R1Qは、 同一又は異なって、水素原子、 置換若しくは非置 換のアルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の 脂環式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアル キニル基、置換若しくは非置換のァリール基、置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール基、 置換若しくは非置換のへテロアリ一ルァ ルキル基、又は同じ炭素原子に結合した: R9と R1Qとが該炭素原子と一緒になつて置 換若しくは非置換の脂璟式アルキル基を表す （ただし、 ― （C(R9)(R1Q)) n—か らなる鎖の置換基 R9及び R1Qがすべて水素原子であることはない） ]を表すか、 あ るいは XAが WA又は YAが表す— N (R8A) —の片方の— N (R8A) —と一緒にな つて、 置換若しくは非置換のピロリジンジィル基、 置換若しくは非置換のピベリジ ンジィル基、 又は置換若しくは非置換のホモピぺリジンジィル基を表し、 ZAは前記 V (XAが WA又は YAが表す— N ( 8A) 一の片方の— N (R8A) —と一緒になつ て、 置換若しくは非置換のピ口リジンジィル基又は置換若しくは非置換のピぺリジ ンジィル基を表す場合には、 Vは水素又はァラルキル基ではない）と同義であるか、 2) WA及び YAは、 同一又は異なって、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 -S02 ―、又は— N (R8B) (式中、 R8Bは前記 R7と同義を表す）を表し、 XAは— （C H2) r- (式中、 rは 1から 6の整数を表す） を表し、 ZAは、 置換若しくは非置換 の脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換 のアルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァラ ルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリールアルキル基、 — S02— N (R15) (R16) [式中、 R15および R16は同一又は異なって、 水素原子、 置換若しくは非 置換のアルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラ ルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリ一ル基、 又は置換若しくは非置換のへ テロアリールアルキル基を表すか、 あるいは R 15および R 16が隣接する窒素原子と 一緒になつて置換若しくは非置換の脂環式複素環基 （該脂璟式複素環基はピロリジ ニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジノ基、 ホモピペリジノ 基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基から選ばれる） を表す] で 置換されたピリジル基、 又は置換若しくは非置換の以下の基： トリフルォロメチル フエニル基、メタンスルホニルフエニル基、ニトロフエニル基、シァノフエニル基、 ナフチル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 チェニル基、 フリ ル基、 ピ口リル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 又は縮合環へテロァリール基を表すか、 又は GA— R17 (式中、 GAは、 一 CO—、 一 C (=〇） 0—、 又は— S〇2—を表 し、 ： R 17は前記 R7と同義である） }で表される基 （但し、 WAが酸素原子を表す場 合には Z Aはシァノ基で置換されたピリジル基であってもよく、 Bが— CO—または — C H 2 C 0—を表す場合には Z Aは二ト口基又はシァノ基で置換されたピリジル基 であってもよい） を表す >
で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
2. Dがー WA_XA— YA—ZAである第 1項に記載の化合物又は薬理学的に許容 されるその塩。
3. Bが— CO (C(R3)(R4)) m - (式中、 R3、 R4及び mはそれそれ前記と
1
同義である） である第 1項又は第 2項のい 9ずれかに記載の化合物又は薬理学的に許 容されるその塩。
4. Aが置換若しくは非置換の 1—ピロリジニル基、 又は置換若しくは非置換の 3—チアゾリジニル基を表わし、
Bが— CO (C(R3)(R4)) m— （式中、 R3、 R4及び mはそれそれ前記と同義で ある） を表し、
Dが— Wc— X c— Y c— Z c {式中、 ^^。及び まー (R8C) 一 （式中、 ： R8Cは 前記 R7と同義である） を表し、 X eは置換若しくは非置換の脂璟式アルキレン基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を 1つ除いた基、 置換若しくは 非置換のァリレン基、 置換若しくは非置換のァラルキレン基、 置換若しくは非置換 のへテロァリレン基、 置換若しくは非置換のへテロアリールアルキレン基、 又は一 (C(R9)(R1Q)) q— [式中、 qは 1から 6の整数を表し、 R9及び: R1Qは、 同一又 は異なって、 水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは非置換の 脂環式アルキル基、 置換若しくは非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換の アルケニル基、 置換若しくは非置換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァリー ル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへテロアリール 基、 置換若しくは非置換のへテロアリールアルキル基、 又は同じ炭素原子に結合し た R 9と R 1Qとが該炭素原子と一緒になつて置換若しくは非置換の脂環式アルキル 基を表す （ただし、 ― （C(R9)(R1Q)) q—からなる鎖の置換基 R9及び R1Qがす ベて水素原子であること ない） ]を表すか、あるいは 。が WG又は Yeが表す— Ν (R8C) —の片方の— N (R8C) 一と一緒になつて、 置換若しくは非置換のピロリ ジンジィル基、 置換若しくは非置換のピぺリジンジィル基、 又は置換若しくは非置 換のホモピぺリジンジィル基を表わし、 Z cは前記 Vと同義である }を表わす第 2項 に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
5. Aが置換若しくは非置換の 1一ピロリジニル基、 又は置換若しくは非置換の 3—チアゾリジニル基を表わし、
Bが— CO (C(R3)(R4)) m— (式中、 R3、 R4及び mはそれそれ前記と同義で ある） を表し、
Dが— WD— XD— YD— Z D {式中、 XDは一 （CH2) r- (式中、 rは 1から 6の 整数を表す） を表わし、 WD及び YDは—N (R8D) ― (式中、 R8Dは前記 R7と同 義を表す）を表し、 Z "は、 置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、 置換若しぐは 非置換の脂環式複素環基、 置換若しくは非置換のアルケニル基、 置換若しくは非置 換のアルキニル基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換のへ テロアリールアルキル基、 -S02-N (R15) (R16) [式中、 R15および R16 は同一又は異なって、 水素原子、 置換若しくは非置換のアルキル基、 置換若しくは 非置換のァリール基、 置換若しくは非置換のァラルキル基、 置換若しくは非置換の ヘテロァリール基、又は置換若しくは非置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 あるいは R 15および R 16が隣接する窒素原子と一緒になつて置換若しくは非置換 の脂環式複素環基 （該脂環式複素環基はピロリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 チ ァゾリジニル基、 ピペリジノ基、 ホモピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ 基、 チオモルホリノ基から選ばれる） を表す] で置換されたピリジル基、 又ば置換 若しくは非置換の以下の基： トリフルォロメチルフエニル基、 メタンスルホニルフ 工ニル基、 ニトロフエニル基、 シァノフエニル基、 ナフチル基、 ビラジニル基、 ピ 'リダジニル基、 トリアジ ル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリ ル基、 ビラゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾ'リル基、 チァゾ リル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジア ゾリル基、 又は縮合環へテロァリール基を表すか、 又は GA— : 1 7 (式中、 GAは、 — C〇一、—C ( = 0 ) 0—、又は一 S 02—を表し、 R 1 7は前記 R 7と同義である） } を表す第 2項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
6 . Z eまたは Z Dが置換若しくは非置換のへテロアリール基である第 4項又は第 5項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
7 . ヘテロァリール基が 6員のへテロアリール環、 又は 1個のベンゼン環と縮合 した 1 0員の縮合へテロアリール環である第 6項に記載の化合物又は薬理学的に許 容されるその塩。
8 . 置換へテロアリール基の置換基がシァノ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ヘテロァリール基又は— S 02— R 1 8 (式中、 ； R 1 8はアルキル基； トリフルォロメ チル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；ァリ —ル基；ァラルキル基；ヘテロァリール基；ヘテロァリールアルキル基；アルコキ シ基；脂環式アルコキシ基； 0—脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルォ キシ基；アルキニルォキシ基；ァリールォキシ基；ァラルキルォキシ基；ヘテロァ リールォキシ基；ヘテロァリールアルコキシ基；ァミノ基；アルキルアミノ基；ジ アルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基； N—脂璟式複素環置換アミノ基；ァ ルケニルァミノ基；アルキニルァミノ基；ァリールアミノ基；ァラルキルアミノ基； ヘテロァリ一ルァミノ基又はへテロアリールアルキルアミノ基を表す） である第 6 項または第 Ί項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
9 . -WA- XA- YA - — W c— X し Y c—又は— W D— X D— Y D—が 2個の窒 素原子を含み、 該 2個の窒素原子が 2ないし 6個の連結した炭素原子により隔てら れている第 2項〜第 8項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその 塩。
10. 2ないし 6個の連結した炭素原子上に 1〜3のアルキル基が置換している 第 9項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
11. 2ないし 6個の連結した炭素原子上に該炭素原子の一つといっしょになつ て脂環式アルキル基が置換している第 9項に記載の化合物又は薬理学的に許容され るその塩。
12. 置換へテロァリ一ル基の置換基が— SO 2— R 18 (式中、 R18は前記と同 義である） である第 8項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
13. XAが WA又は YAが表す _N (R8A) —の片方の— N (R8A) —と一緒に なって、 置換若しくは非置換のピぺリジンジィル基である第 6項または第 7項に記 載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
14. Aが 2—シァノー 1一ピロリジニル基である第 1項〜第 13項のいずれか に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
15. 第 1項〜第 14項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含む医薬。
16. ジぺプチジルぺプチダーゼ一 IVが関与する病態の治療に用いるための第 1 5項に記載の医薬。
17. 2型糖尿病の予防及び/又は治療に用いるための第 15項に記載の医薬。
18. 2型糖尿病に付随する合併症の予防及び/又は治療に用いるための第 15 項に記載の医薬。
1 9 . 第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含む 2型糖尿病治療剤。
2 0 . 第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含む 2型糖尿病に付随する合併症の治療剤。
2 1 . 第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるそ の塩を有効成分として含むジぺプチジルぺプチダ一ゼ一 IV P且害剤。
2 2 . 2型糖尿病の予防及び/又は治療のための第 1項〜第 1 4項のいずれかに 記載のジぺプチジルぺプチダ一ゼ一 IV阻害剤とジペチジルぺプチダーゼ― IV阻害剤 以外の糖尿病治療薬の併用。
2 3 . 2型糖尿病の予防及び 又は治療のための第 1項〜第 1 4項のいずれかに 記載のジぺプチジルぺプチダーゼ—IV阻害剤とビグアナィド剤、 スルフォニルゥレ ァ剤、 α—グルコシダ一ゼ阻害剤、 PPARァァゴ二スト、 PPARひ/アデュアルアゴ 二スト、 SGLT2阻害剤、 aP2阻害剤、 グリコーゲンフォスフオリラーゼ阻害剤、 ィ ンスリン感受性増強剤、グルカゴン様ぺプチドー 1 (GLP-1)若しくはその類縁体、 ィンスリン及びメグリチニドから選ばれる 1〜 3種類の糖尿病治療薬との併用。
2 4 . 2型糖尿病の予防及び/又は治療のための第 1項〜第 1 4項のいずれかに 記載のジぺプチジルぺプチダーゼ一 IV阻害剤とメトフオルミン、 トルプ夕ミド、 グ リベンクラミド、 グリブリド、 グリメピリド、 グリピリド、 グリピジド、 クロ口プ ロォパミド、 グリクラジド、 ァカルボース、 ボグリボース、 ミグリトール、 ピオグ リタゾン、 トログリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾン、 インスリン、 G1- 262570、 ィサグリタ ゾン、 JTT-501, 匪- 2344、 L895645, YM - 440、 R-119702s AJ9677、 レパグリニド、 ナ テグリ二ド、 KAD1229, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993、 T-1095、 Exendin-4, LY307161, 匪 2211、 及び LY315902から選ばれる 1〜 3個の糖尿病治療薬との併用。
2 5 . 治療に効果的な量の第 1項〜第 1 4項に記載される化合物をヒトへ投与す ることによる 2型糖尿病、 高脂血症、 シンドローム X、 糖尿病合併症、 高グリセリ ン血症、 高ィンスリン血症、 動脈硬化症、 耐糖能異常、 不妊症、 多嚢胞性卵巣症候 群、 成長障害、 関節炎、 移植時の同種移植拒絶、 自己免疫疾患、 エイズ （AIDS)、 腸 炎、 食欲不振、 及び骨粗鬆症から選ばれる疾患の治療方法。
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