CN100471854C - 用作11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物 - Google Patents
用作11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
结构式(I)的三唑衍生物是11β-羟基类固醇脱氢酶-1的选择性抑制剂。该化合物用于治疗糖尿病如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血糖、肥胖症、胰岛素抗性、异常脂血症、高脂血症、高血压，代谢综合症以及与NIDDM相关的其他症状。
Description
发明领域
本发明涉及用作I型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1或HSD-1)抑制剂的三唑衍生物和利用上述化合物治疗某些疾病的方法。本发明的化合物用于治疗糖尿病如非胰岛素依赖性的2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖症、脂质病症、高血压，以及其他的疾病和病症。
发明背景
糖尿病由多种因素导致，最一般的特征是在空腹状态时血浆中葡萄糖的浓度升高(高血糖)。通常公认的有两种糖尿病形式：1型糖尿病，或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，这种患者分泌极少量胰岛素或不分泌胰岛素，所述胰岛素是调节葡萄糖利用的激素，和2型糖尿病，或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，这种患者分泌胰岛素，甚至表现出高胰岛素血症(血浆的胰岛素浓度与非糖尿病的个体相比相同或更高)，而且同时表现出高血糖症。1型糖尿病一般通过注射施用外源胰岛素来治疗。然而，2型糖尿病经常发展为“胰岛素抗性”，使得胰岛素在主要的胰岛素敏感组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果降低。不是糖尿病的胰岛素抗性患者的胰岛素浓度升高，用于补偿他们的胰岛素抗性，以便使血清的葡萄糖浓度不会升高。在NIDDM患者中，即使血浆胰岛素浓度被升高，也不足以克服所述的胰岛素抗性，导致高血糖。
胰岛素抗性最初是由于至今仍未完全了解的受体粘合缺陷。对胰岛素的抵抗导致了葡萄糖的吸收不足，肌肉中葡萄糖的氧化和糖原的储存减少，脂肪组织脂解中不充分的胰岛素抑制，和肝脏制备和分泌葡萄糖的不足。
在糖尿病中发生的持续或未加控制的高血糖与发病率和过早的死亡率的增加有关。反常的葡萄糖自我平衡也直接或和间接地与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变有关。2型糖尿病增加了发展为心血管并发症的危险，如动脉粥样硬化症、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖自我平衡、脂质代谢、肥胖症和高血压的治疗防治在糖尿病的临床处理和治疗中是至关重要的。
许多患有胰岛素抗性但还没发展为2型糖尿病的患者也有发展为被称作“综合症X”或“代谢综合症”的危险。综合症X或代谢综合症特征在于胰岛素抗性，伴有腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL和高VLDL。上述患者，不管是否发展为明显的糖尿病，但是发展为上述的心血管并发症的危险增加。
2型糖尿病的治疗一般包括体育锻炼和节食。通过施用磺酰脲类(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸来提高胰岛素的血浆浓度，上述药物能刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素，和/或当磺酰脲或氯茴苯酸没有效果时注射胰岛素，可使胰岛素浓度高到足以刺激胰岛素抗性的组织。然而，危险的是，可导致血浆葡萄糖的低浓度，最后可发生胰岛素抗性的强度增加。
双胍类药物增加了胰岛素的敏感性，使高血糖得到一些修正。然而，许多双胍药，如苯乙双胍和二甲双胍，引起了乳酸过多症、反胃和腹泻。
格列酮类药物(Glitazone)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)形成了新的一类具有潜在的改善高血糖和2型糖尿病的其他症状的化合物。上述药物主要增加了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，部分或完全修正了所提高的葡萄糖血浆浓度，基本上没有造成低血糖。目前市场上的格列酮是过氧物酶体增生活化的受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动剂通常被认为是使用格列酮所观察到的造成胰岛素敏感性提高的原因。正在开发的用于治疗2型糖尿病和/或异常脂血症的更新的PPAR激动剂是PPARα、γ和δ亚型中的一种或多种。关于治疗2型糖尿病的胰岛素敏感药物和其他机理的综述，参见M.Tadayyon和S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes，”ExpertOpin.Investig.Drugs，12：307-324(2003)。
仍然需要治疗糖尿病以及相关症状，如代谢综合症的新方法。本发明满足了此需要以及其他需要。
发明概述
本发明涉及结构式I的二环[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑化合物
上述二环[2.2.2]-辛基三唑衍生物可有效地用作I型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1)的抑制剂。因此，它们可用于治疗、控制或预防对于11β-HSD-1的抑制有反应的疾病，如高血糖、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化症和代谢综合症。
本发明还涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物来治疗或控制高血糖、胰岛素抗性、2型糖尿病、肥胖症、脂质病症、动脉粥样硬化症和代谢综合症的方法。
发明详述
本发明涉及用作11β-HSD-1抑制剂的二环[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑衍生物。本发明的化合物如结构式I所示：
或其药学上可接受的盐；其中
每个p独立地是0、1或2；
每个n独立地是0、1或2；
X选自单键、O、S(O)p、NR6、
R1选自
芳基羰基，
(CH2)n-芳基，和
(CH2)n-杂芳基；
其中，芳基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；
R2选自
氢，
C1-8烷基，
C2-6烯基，和
(CH2)n-C3-6环烷基，
其中，烷基、烯基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自R8和氧代基的取代基取代；
每个R4独立地选自
氢，
卤素，
羟基，
氧代基，
C1-3烷基，和
C1-3烷氧基；
R3选自
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，
(CH2)n-芳基，
(CH2)n-杂芳基，和
(CH2)n-杂环基；
其中，芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；烷基、烯基和环烷基未被取代或被1-5个独立地选自R8和氧代基的取代基取代；
R5和R8每个独立地选自
氢，
甲酰基，
C1-6烷基，
(CH2)n-芳基，
(CH2)n-杂芳基，
(CH2)n-杂环基，
(CH2)nC3-7环烷基，
卤素，
OR7，
(CH2)nN(R7)2，
氰基，
(CH2)nCO2R7，
NO2，
(CH2)nNR7SO2R6，
(CH2)nSO2N(R7)2，
(CH2)nS(O)pR6，
(CH2)nSO2OR7，
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2，
(CH2)nC(O)N(R7)2，
(CH2)nNR6C(O)R6，
(CH2)nNR6CO2R7，
O(CH2)nC(O)N(R7)2，
CF3，
CH2CF3，
OCF3，
OCHCF2，和
OCH2CF3；
其中，芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基未被取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代；其中，R5和R8中的任一亚甲基(CH2)碳原子未被取代或被1-2个独立地选自卤素、羟基、和C1-4烷基的基团所取代；或者在同一亚甲基(CH2)碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
每个R6独立地选自
C1-8烷基，
(CH2)n-芳基，
(CH2)n-杂芳基，和
(CH2)nC3-7环烷基；
其中，烷基和环烷基未被取代或被1-5个独立地选自卤素、氧代基，C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氨基的取代基取代；芳基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基的取代基取代；
或者，两个R6基团与它们相连接的原子一起形成5-8元的单或二环系，所述环系任选地含有另外的选自O、S和NC1-4烷基的杂原子；且
每个R7是氢或R6。
在本发明化合物的一个实施方案中，R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基，且R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。在该实施方案的一类中，R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在该类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。
在本发明化合物的第二个实施方案中，
X是单键；
R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；
R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；且
R3是C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个独立地选自R8和氧代基的取代基取代。
在第二实施方案的一类中，R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在该类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。在该实施方案的另一类中，R8选自卤素、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素和三氟甲基的基团取代。在该类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。在该实施方案的第三类中，R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基；且R8选自卤素、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素和三氟甲基的基团取代。在该类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。
在本发明化合物的第三个实施方案中，
X是单键；
R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；
R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；且
R3是苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。
在该实施方案的一类中，R2是甲基且R4是氢。
在该实施方案的另一类中，R3是苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。在该类的亚类中，R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。在该亚类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。
在该实施方案的第三类中，R3是噁二唑基，所述噁二唑基未被取代或被1-2个独立地选自R5的取代基取代。在该类的亚类中，R5是苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代。在该亚类的亚类中，R2是甲基且R4是氢。
此处使用的下述定义是适用的。
“烷基”，以及具有前缀“烷”的其他基团，如烷氧基和烷酰基，意思是直链碳链或支链碳链，和它们的组合，除非碳链有另外的定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中具体的碳原子的数目可以为，例如C3-10，术语烷基还包括环烷基，以及直链或支链烷基链与环烷基结构的组合，当没有具体的碳原子数目时，指的是C1-6。
“烯基”意思是含有至少一个碳-碳双键的碳链，可以是直链的或支链的或它们的组合，除非碳链有另外的定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。其中具体的碳原子数目可以为，例如C5-10，术语烯基还包括环烯基，以及直链、支链和环状结构的组合。当没有具体的碳原子数时，指的是C2-6。
“炔基”意思是含有至少一个碳-碳三键的碳链，可以是直链的或支链的或它们的组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是烷基的子集，意思是含有具体碳原子数的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基一般是单环的，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另有定义。
术语“烷氧基”指的是直链或支链的指定碳原子数的烷氧化物(例如C1-6烷氧基)、或在该范围内的任一数值的烷氧化物[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”指的是直链或支链的指定碳原子数的烷基硫化物(例如C1-6烷硫基)、或在该范围内的任一数值的烷基硫化物[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语“烷氨基”指的是直链或支链的指定碳原子数的烷基胺(例如C1-6烷氨基)、或在该范围内的任一数值的烷基胺[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]。
术语“烷基磺酰基”指的是直链或支链的指定碳原子数的烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)、或在该范围内的任一数值的烷基砜[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷基亚磺酰基”指的是直链或支链的指定碳原子数的烷基亚砜(例如C1-6烷基亚磺酰基)、或在该范围内的任一数值的烷基亚砜[即甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]。
术语“烷基氧基羰基”指的是直链或支链的指定碳原子数的本发明羧酸衍生物的酯(例如C1-6烷基氧基羰基)、或在该范围内的任一数值的酯[即甲基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基、或丁基氧基羰基]。
“芳基”意思是含有碳环原子的单环或多环芳族环系。优选的芳基是单环或二环的6-10元的芳香环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
“杂环”和“杂环基”指的是含有至少一个选自O、S和N的杂原子，还包括硫的氧化形式即SO和SO2的饱和或不饱和的非芳香环或环系。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
“杂芳基”意思是含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族杂环。因而杂芳基包括与其他种类的环如芳基、环烷基和非芳香性杂环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。氯和氟一般是优选的。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，氟是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
术语“组合物”，如药物组合物中的组合物，意思是包括含有活性成分和载体组成的惰性成分的产物，以及由任两种或多种成分组合、复合或聚合，或者由一种或多种成分的离解、或者由一种或多种成分的其他类型的反应或交互作用，直接或间接得到的任一产物。因此，本发明的药物组合物包括将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合所得到的任一组合物。
术语化合物的“给药”和“给予”化合物应该理解为给有需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
结构式I的化合物可含有1个或多个不对称中心，因而可以外消旋物和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物和单个的非对映体的形式存在。本发明意思是包括结构式I化合物的所有的上述异构形式。
此处所述的一些化合物含有烯属双键，除非有其他描述，意思是包括E和Z型几何异构体。
此处所述的一些化合物可以互变异构体如酮-烯醇互变异构体的形式存在。单个的互变异构体以及它们的混合物，都包括在结构式I化合物的范围内。
结构式I的化合物可通过如下方式分离为单个的非对映异构体，例如，由适合的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分级结晶，或利用旋光的固定相通过手性色谱法来分离。绝对的立体化学可通过结晶产物或衍生为产物的结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
或者，通式I化合物的立体异构体可利用旋光纯的起始物或已知绝对构型的试剂通过立体有择合成来获得。
在本发明的不同方面，药物组合物包含结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。术语“溶剂化物”意思是水合物、醇化物、或结晶的其他溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供了为有需要的哺乳动物患者治疗高血糖、糖尿病或胰岛素抗性的方法，包括给予所述患者有效量的结构式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的另一方面，公开了为有需要的哺乳动物患者治疗非胰岛素依赖型(2型)糖尿病的方法，包括给予患者抗糖尿病有效量的结构式I化合物。
在本发明的另一方面，公开了为有需要的哺乳动物患者治疗肥胖症的方法，包括给予所述患者以有效治疗肥胖症的量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了为有需要的哺乳动物患者治疗代谢综合症的方法，包括给予所述患者以有效治疗代谢综合症的量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了为有需要的哺乳动物患者治疗脂质病症的方法，脂质病症选自异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、和高LDL，包括给予所述患者以有效治疗所述脂质病症的量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了为有需要的哺乳动物患者治疗动脉粥样硬化症的方法，包括给予患者以有效治疗动脉粥样硬化症的量的结构式I的化合物。
本发明另一方面涉及结构式I的化合物在治疗高血糖、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化症和代谢综合症中的用途。
本发明的另一方面提供了结构式I的化合物在制备用于治疗选自高血糖、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化症和代谢综合症的疾病的药物中的用途。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”内的碱性化合物的盐指的是本发明化合物的无毒盐，一般通过游离碱与适合的有机或无机酸反应来制备。本发明碱性化合物的有代表性的盐包括，但不局限于下列盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。另外，其中本发明的化合物载有酸性部分，其适合的药学上可接受的盐包括，但不局限于，由无机碱包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等衍生的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾、和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲、和叔胺盐、环胺盐，和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等的盐。
另外，羧酸(-COOH)或醇基团在本发明化合物中存在的情况下，可使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，如甲酯、乙酯、或新戊酰氧基甲酯，或醇的酰基衍生物的酯，如乙酸酯或马来酸酯。所包括的是那些本领域已知的改变用作持续释放或前体药物制剂的溶解性或水解特性的酯和酰基。
应当理解，此处使用的结构式I的化合物的意思是也包括药学上可接受的盐，当它们用作游离化合物、它们药学上可接受的盐或其他合成操作中的前体时，也包括非药学上可接受的盐。
结构式I化合物的溶剂化物，特别是水合物也包括在本发明的范围内。
此处所述的化合物是11β-HSD1酶的选择抑制剂。因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶的还原酶活性的用途，该脱氢酶负责可的松向氢化可的松的转化。过多的氢化可的松与多种疾病有关，包括NIDDM、肥胖症、异常脂血症、胰岛素抗性和高血压。施用本发明的化合物降低了目标组织中的氢化可的松和其他11-β-羟基类固醇的浓度，从而减小了过量氢化可的松和其他11-β-羟基类固醇的效果。11β-HSD 1的抑制可用于治疗和控制由氢化可的松和其他11-β-羟基类固醇的反常的高浓度引起的疾病，例如NIDDM、肥胖症、高血压和异常脂血症。在脑中11β-HSD 1活性的抑制，如较低的氢化可的松浓度还可用于治疗或减轻焦虑症、抑郁症、和认知障碍。
本发明包括通过给予有效量的结构式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的11β-HSD 1抑制剂用于治疗、控制、改善、预防、延迟此处所述疾病和症状的发作或减少发展为此处所述疾病和症状的危险的用途，上述疾病和症状由哺乳动物患者，特别是人的过量或未控量的氢化可的松和/或其他皮质类固醇引起。11β-HSD 1酶的抑制限制了可的松向氢化可的松的转化，可的松通常是惰性的，氢化可的松如果过量存在时可造成或有助于上述疾病和症状。
NIDDM和高血压：
本发明化合物是11β-HSD 1的选择性抑制剂，其选择性高于11β-HSD 2。虽然11β-HSD 1的抑制是用于减少氢化可的松的浓度和治疗与之相关的症状，但是11β-HSD 2的抑制伴随着严重的副作用，如高血压。
氢化可的松是重要的和公知的消炎激素，也用作肝脏中胰岛素作用的拮抗剂，使得胰岛素敏感性降低，导致肝脏中糖原异生增加和葡萄糖的浓度升高。葡萄糖耐性已经消弱的患者在反常的高浓度的氢化可的松的情况下具有发展为2型糖尿病的更大的可能性。
在矿质类固醇皮质激素受体存在的组织中，高浓度的可的松经常导致高血压。11β-HSD 1的抑制改变了有利于可的松的某些组织中的氢化可的松和可的松的比例。
施用治疗有效量的11β-HSD 1抑制剂在治疗、控制和改善NIDDM的症状中是有效的，有规律地施用治疗有效量的11β-HSD 1抑制剂会延迟或预防NIDDM的发作，特别是人的NIDDM。
肥胖症，代谢综合症，异常脂血症：
过量的氢化可的松浓度与肥胖症有关，或许是由于肝脏的糖原异生增加。腹部肥胖与葡萄糖过敏、高胰岛素血症、高甘油三酯血症，以及其他的代谢综合症的因子如高血压、VLDL升高和HDL降低密切相关。Montague等人，Diαbetes，2000，49：883-888。然而，施用有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗或控制肥胖症中是有用的。长期用11β-HSD 1抑制剂来治疗也可用于延缓或预防肥胖症的发作，特别是患者与有控制的节食和锻炼结合使用11β-HSD 1抑制剂时。
通过降低胰岛素抗性并将血清葡萄糖维持在正常的浓度，本发明的化合物也可用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的症状，包括代谢综合症或综合症X、肥胖症、反应性低血糖和糖尿病性异常脂血症。
动脉粥样硬化症：
如上文所述，11β-HSD 1活性的抑制和氢化可的松量的降低有利于治疗或控制高血压。因为高血压和异常脂血症有助于发展为动脉粥样硬化症，所以施用治疗有效量的本发明的11β-HSD 1抑制剂可尤其有利于治疗、控制、延缓动脉粥样硬化症的发作或预防动脉粥样硬化症。
其他应用：
以下的疾病、病症和症状可通过本发明的化合物来治疗、控制、预防或延缓：(1)高血糖，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质病症，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL浓度，(11)高LDL浓度，(12)动脉粥样硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合症，(21)高血压和胰岛素抗性是一部分的其他疾病。
上述疾病和症状可用结构式I的化合物来治疗，或该化合物可用于预防此处所述疾病和症状或降低发展为上述疾病和症状的危险。因为11β-HSD2的同时抑制可具有有害的副反应，或实际上增加了目标组织中的氢化可的松的量，但是所需的是降低氢化可的松，所以需要11β-HSD 1的选择性抑制剂，而对11β-HSD 2几乎没有或没有抑制作用。
结构式I的11β-HSD1抑制剂一般具有小于约500nM，优选小于约100nM的抑制常数IC50。通常，化合物对11β-HSD 2与11β-HSD 1的IC50比值至少约2或更大，优选约10或更大。更优选的是11β-HSD 2与11β-HSD 1的IC50比值约100或更大的化合物。例如，本发明的化合物理论上对11β-HSD 2具有大于约1000nM，优选大于5000nM的抑制常数IC50。
任一适合的给药途径可用于将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物，尤其是人。例如，可利用经口、经直肠、局部、肠胃外、经眼、经肺、经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮剂、液剂、胶囊、乳膏、软膏剂、气雾剂等。优选地，结构式I的化合物口服给药。
活性成分的有效剂量根据所施用的具体化合物，给药方式，要治疗的症状和该症状的严重度而改变。上述剂量可由本领域技术人员轻易地确定。
当治疗或预防此处所述的疾病和症状时，对于结构式I化合物，当以日剂量约0.1至约100毫克每公斤(mpk)体重施用本发明化合物时可获得满意的效果，优选以单次日剂量给药，或一天约2-6次分开的剂量给药。然而，总的日剂量约0.1mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg。一般在70公斤的成年人的情况下，总的日剂量约7mg至约350mg。该剂量可进行调整以得到最佳的治疗效果。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，包括结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。
所述组合物包括适于经口、经直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉内)、经眼(眼药)、经皮、经肺(鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，但是在任一给定的情况下最适合的途径要依赖于所治疗的疾病的种类和严重度以及活性成分。它们可方便地以单位剂量的形式提供，通过任一药学领域公知的方法来制备。
结构式I化合物可根据常规的药学上的混合技术与药学上的载体组合。载体采用多种形式。例如，用于口服液体组合物的载体包括，例如水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂和其他用于口服液体悬浮剂、酏剂和液剂制备中使用的组分。载体如淀粉、食糖和微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于制备口服固体剂型，例如粉剂、硬和软胶囊和片剂。固体口服制剂相对于口服液体是优选的。
口服固体剂型也可含有粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊也可含有液体载体如脂肪油。
多种其他的材料可用作剂量单位的包衣或用于改进其物理形态。例如，片剂可用紫胶、糖或两者来包衣。
片剂可用标准的水成或非水成技术来包衣。当然，活性化合物在上述组合物中一般的百分比基于W/W约2％至约60％。从而，片剂含有的结构式I的化合物或其盐或水合物的量约0.1mg至约1.5g，优选约1.0mg至约500mg，更优选约10mg至约100mg。
口服液剂如糖浆或酏剂除了活性成分外，可含有甜味剂蔗糖、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙子香料。
肠胃外药一般采用液剂或悬浮剂的形式，一般用水来制备，任选地包括表面活性剂如羟丙基纤维素。分散体可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物来制备。一般以稀释的形式存在的制剂可含有防腐剂。
药学上的注射剂型，包括含水液剂和分散体以及用于临时制备注射液剂或分散体的粉剂，也是灭菌的，必须流动到能够轻易注射的程度；它们在制备和储藏的条件下是稳定的，通常是被保存的。因此载体包括含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合的混合物、和植物油的溶剂或分散体介质。
测定：抑制常数的测量：
通过闪烁近似测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)在体外测定供试化合物的酶活性。简而言之，氚化的可的松基质、NADPH辅因子和滴定过的结构式I化合物在37℃用11β-HSD 1酶温育，使之向氢化可的松转化。温育后，制备包被有SPA珠(bead)的蛋白质A，与抗氢化可的松的单克隆抗体和非特异性11β-HSD抑制剂如18β-甘草酸预混合，加入到每个孔中。该混合物在15℃震荡，然后通过适用于96孔盘的液体闪烁计数器读数。相对于非抑制的对照孔计算出抑制百分数，得到IC50曲线。该测定类似地用于11β-HSD 2，其中氚化的氢化可的松和NAD分别用作基质和辅因子。开始测定，40μL的基质(在pH7.4的50mM HEPES缓冲液中，25nM3H-可的松+1.25mM NADPH)加入到96孔盘的指定的孔中。化合物以10mM溶解于DMSO中，随后用DMSO稀释50倍。被稀释的物质然后滴定四倍，七次。1μL的每一种滴定的化合物然后双倍地加入到基质中。开始反应，10μL来自CHO转染子的11β-HSD1微粒体以适合的浓度加入到每个孔中，得到原料的大约10％的转化率。对于抑制百分率的最后计算，加入一系列的孔中，代表测定最小值和最大值：一支含有基质，但没有化合物或酶(本底)，另一支含有基质和酶，但没有任何化合物(最大信号)。盘子在离心机中以低速简短地旋转来沉淀试剂，用胶带密封，轻轻地搅拌，在37℃温育2小时。温育后，45μL的SPA珠，用抗氢化可的松单克隆抗体和式I化合物预悬浮，加入到每个孔中。盘子重新密封，在15℃轻轻地震荡超过1.5小时。基于液体闪烁计数器如Topcount收集盘子上的数据。为了控制抑制抗氢化可的松抗体/氢化可的松粘合，掺有1.25nM[3]H氢化可的松的基质加入到指定的单孔中。向上述的每个孔中加入1μL的200μM化合物，和10μL的缓冲液，而不是酶。任一计算的抑制是由于化合物干涉了氢化可的松粘合到SPA珠的抗体上。
测定：体内抑制率的测量：
大体上，供试化合物口服对哺乳动物给药，药效消逝的时间间隔通常1-24小时。氚化的可的松静脉注射，随后的几分钟后收集血液。类固醇从分离的血清中萃取，通过HPLC分析。3H-可的松及其还原产物3H-氢化可的松的相对浓度被确定为化合物和服用赋形剂的对照组。绝对的转化率，以及抑制的百分率由上述值进行计算。
更具体而言，化合物制备成口服型的，将它们以所需的浓度溶解在赋形剂(5％羟丙基-β-环式糊精v/v H2O，或等价物)中，一般以10mg/kg的剂量使用。禁食一夜后，通过口服强饲法给ICR小鼠(获自Charles River)服用液剂，每只动物每剂量0.5mL，每个供试组3只。
经过所需的时间后，一般4小时或16小时，通过尾部静脉注射0.2mL的3μM的3H-可的松的dPBS溶液。小鼠放进笼内2分钟后，CO2室内进行安乐死。停止呼吸后，取出小鼠，心脏穿刺收集血液。血液在血清分离管中室温放置不低于30分钟，使之充分聚沉。温育后，血液通过在4℃3000Xg离心10分钟分离为血清。
为了分析血清中的类固醇，它们首先用有机溶剂萃取。0.2mL体积的血清转移到干净的微离心管中。向其中加入1.0mL体积的乙酸乙酯，之后剧烈涡流1分钟。通过微离心的快速旋转使含水的血清蛋白成为团粒并除去了有机上清液。0.85mL的上部有机相转移到新鲜的微离心管中并干燥。干燥样品重新悬浮在含有高浓度可的松和氢化可的松的0.250mL的DMSO中，用于HPLC分析。
0.200mL样品加到Metachem Inertsil C-18色谱柱上，用30％的甲醇平衡。直到50％的甲醇的缓慢线性梯度分离目标类固醇；同时通过UV在重悬浮溶液中用作内标的冷标为254nm处监控。通过放射色谱法探测器收集氚数据并把数据上载到软件用来分析。以氢化可的松的AUC与可的松和氢化可的松的合并的AUC的比率计算3H-可的松到3H-氢化可的松的百分转化率。
本发明化合物的制备：
本发明的结构式I化合物可根据以下方案和实施例中的程序利用适合的原料来制备，另外通过下面的具体实施例来作为例子。但是，实施例中阐述的化合物不局限于形成被认为是本发明的唯一的一种。实施例另外详细地阐述了本发明化合物的制备。本领域的技术人员会轻易地理解所述条件的已知的改变，下面的制备程序的方法可用于制备上述化合物。制备好的化合物一般以中性形式分离，但是三唑部分可通过溶解于有机溶剂中，之后加入适合的酸，随后蒸发、沉淀或结晶进一步转化为药学上可接受的盐。所有的温度是摄氏度，除非另外注明。质谱(MS)通过电雾化离子质谱法(ESMS)来测量。
术语“标准的肽偶联反应条件”意思是利用酸活化剂如EDC、DCC和BOP在惰性溶剂如二氯甲烷并在催化剂如HOBT的存在下羧酸与胺偶联。使用胺和羧酸官能团的保护基以利于所需的反应和减少不期望的反应已有很多文献公开。除去保护基所需的条件公开在标准教科书如Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC在有机合成中是通用的保护基，它们的去除条件对本领域技术人员来说是已知的。
在制备本发明化合物的描述中使用的缩写：
| AIBN | 2，2’-偶氮双异丁腈 |
| BOC | 叔丁氧基羰基 |
| BBr<sub>3</sub> | 三溴化硼 |
| 9-BBN | 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷 |
| Bn | 苄基 |
| nBuLi | 正丁基锂 |
| Cbz | 苄氧基羰基 |
| CDI | 1，1’-羰基二咪唑 |
| MeOTf | 三氟甲基磺酸甲酯 |
| CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 二氯甲烷 |
| CH<sub>2</sub>I<sub>2</sub> | 二碘甲烷 |
| (COCl)<sub>2</sub> | 草酰氯 |
| Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 碳酸铯 |
| DAST | (二乙氨基)三氟化硫 |
| DMAP | 4-(二甲氨基)吡啶 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| Et | 乙基 |
| Et<sub>3</sub>N | 三乙胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| Et<sub>2</sub>Zn | 二乙基锌 |
| H<sub>2</sub>O<sub>2</sub> | 过氧化氢 |
| Me | 甲基 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| mCPBA | 间氯过苯甲酸 |
| MS | 质谱 |
| NaBH<sub>4</sub> | 硼氢化钠 |
| NaHCO<sub>3</sub> | 碳酸氢钠 |
| NaOAc | 醋酸钠 |
| NBS | N-溴琥珀酰亚胺 |
| Ph | 苯基 |
| PyBROP | 溴三吡咯烷鏻六氟磷酸盐 |
| PPh<sub>3</sub> | 三苯膦 |
| Pyr | 吡啶 |
| SOCl<sub>2</sub> | 亚硫酰氯 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TFFH | N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TLC | 薄层色谱法 |
| TsOH | 对甲苯磺酸 |
反应方案1-5阐述了本发明结构式I化合物的合成所使用的方法。所有的取代基如上文所定义，除非另有说明。
反应方案1阐述了合成本发明结构式I的新化合物的关键步骤。如反应方案I所示，仲酰胺(1-1)(N-Me或N-Et是优选的)可通过加热用纯的三氟甲磺酸甲酯甲基化得到亚氨醚(1-2)。或者，其他甲基化试剂如甲基碘或硫酸二甲酯可单独使用或在非亲核的有机溶剂中使用。如方案1所示，二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1-3)利用偶联试剂TFFH和肼在叔胺碱如三乙胺的存在下转化为酰肼(1-4)。或者，通常用于制备酰胺的其他偶联试剂可与肼用于该转化。或者，二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯可与肼被加热来制备酰肼(1-4)。这样制备的酰肼(1-4)和亚氨醚(1-2)可在惰性高沸点有机溶剂如甲苯中并在叔胺碱如三乙胺的存在下一起加热得到结构式I的二环[2.2.2]辛基三唑(1-5)。
反应方案1
或者，反应可以反应方案2所述的倒转方法来进行。在该方法中，仲酰胺(2-1)利用标准的肽偶联反应由二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸来制备。该化合物被甲基化形成亚氨醚(2-2)，与反应方案1所述的酰肼反应得到结构式I的二环[2.2.2]辛基三唑(2-3)
反应方案2
反应方案3描述了得到结构式I的本发明化合物的另一方法，其中的关键步骤是钯催化的二环[2.2.2]辛基溴三唑(3-1)和芳基硼酸间进行Suzuki偶联反应，得到结构式I的三唑(3-2)。优选的条件在含有碳酸铯的DMF溶剂中使用四(三苯基膦)钯(O)作催化剂，但是其他的催化剂和条件也可使用，是本领域技术人员已知的。
反应方案3
反应方案4描述了另一种形成结构式I化合物的合成方法。利用该方法，4-(二环[2.2.2]辛基)噁二唑(4-1)与甲胺缩合脱水，该反应不采用溶剂而与三氟乙酸甲铵以熔化状态进行，或者在缓冲的MeOH溶液中进行。上述反应最好在高温高压反应器中进行，以防止甲胺的损失。
反应方案4
反应方案5描述了另一种形成结构式I化合物的合成方法。利用该方法，二环[2.2.2]辛基甲酰胺(5-1)利用试剂如草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷，任选地在DMF的存在下，转化为偕氯代亚胺(5-2)。偕氯代亚胺(5-2)在高沸点惰性有机溶剂如甲苯中与芳基四唑缩合得到三唑(5-3)。
反应方案5
[2.2.2]二环辛基中间体的制备：
用于制备[2.2.2]二环辛基中间体的方法在下文中给出，该中间体用于制备本发明的化合物。
中间体方案1-4描述了噁二唑的制备，该噁二唑是合成结构式I化合物的重要中间体。它们可利用例如反应方案4中所述的反应转化为结构式I的化合物。
中间体方案1是利用脱水剂如亚硫酰氯通过二酰基酰肼的脱水制备噁二唑的优选方法。有选择性地，也可使用其他的脱水剂如磷酰氯、五氯化磷或草酰氯。二酰基酰肼可优选地由酰肼和活化酸如酰基氯，在叔胺碱的存在下来制备。有选择性地，标准肽偶联反应可用于由酰肼和羧酸制备二酰基酰肼。
中间体方案2是一个用于二酰基酰肼向噁二唑脱水的有用的试剂，即2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓氯化物。该试剂在非极性溶剂(二氯甲烷是优选的)与叔胺碱(三乙胺是优选的)有效地得到所需的噁二唑中间体。
中间体方案3是用于单罐形成(由酰肼和羧酸)和二酰基酰肼脱水为噁二唑的优选试剂：2-氯-1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓氯化物。该试剂在非极性溶剂(二氯甲烷是优选的)与叔胺碱(三乙胺是优选的)有效地得到所需的噁二唑中间体。
中间体方案4是由仲酰胺和酰肼形成噁二唑的有效的方法。仲酰胺(N-Me或N-Et优选)可通过加热用纯的三氟甲磺酸甲酯甲基化得到亚氨醚。有选择性地，其他甲基化试剂如甲基碘或硫酸二甲酯可单独使用或在非亲核的有机溶剂中使用。在高沸点惰性有机溶剂中在酰肼的存在下加热如此形成的亚氨醚得到如方案中所示的噁二唑。
中间体方案1：
中间体方案2：
中间体方案3：
中间体方案4：
中间体方案5是合成二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的优选方法。
中间体方案5：
中间体方案6和7是如结构式I所给出的在R3位上具有杂芳基的二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的优选的制备方法。在R3位上的噁二唑如中间体方案6所示通过二环[2.2.2]辛基-1-甲酸与偕胺肟缩合来制备。对于该偶联反应有用的试剂是CDI。有选择性地，可使用用于脱水或肽偶联反应的其他试剂。中间体方案7阐述了合成在R3位上具有三唑基的结构式I化合物中间体的优选合成方法。
中间体方案6：
中间体方案7：
中间体方案8-14是制备在R3位上具有不同烷基或烯基或取代烷基的结构式I化合物合成中的二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸中间体的优选方法。关键反应是通过二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛进行的维蒂希反应，如中间体方案8所示。该反应产物中的双键可根据维蒂希试剂氢化产生具有不同长度和特征的烷基(将变为结构式I的R3取代基)，如中间体方案9所示。有选择性地，双键可用于引入其他官能团，如羟基或氟，如中间体方案10所示。醛本身可用于在R3位上得到二氟甲基，如中间体方案11所示。维蒂希反应的烯烃产物可进行多种其他的转化，例如环丙烷化，如中间体方案12所示。有选择性地，维蒂希试剂可含有距离远的官能团，例如酮缩醇，如中间体方案13所示。该官能团在维蒂希/还原后可进行特征性官能团转化，例如酮缩醇水解为酮，如中间体方案13所述，或酮缩醇还原为醇，如中间体方案14所述。用这种方法，可获得具有多种不同R3取代基的结构式I化合物。所给出的具体实施例是想表达一般的原理，而不是想限定R3取代基的范围。
中间体方案8：
中间体方案9：
中间体方案10：
中间体方案11：
中间体方案12：
中间体方案13：
中间体方案14：
用于制备本发明化合物的一般的官能团化学转化在下文本发明的具体化合物的制备中阐述。
上述的官能团转化是本领域技术人员公知的一般的变化。
下面的实施例是用来阐述本发明，而不能解释为以任一方式来限制本发明。
实施例1
3-甲氧基-4-[4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚
(1-F)
步骤A：
向磁力搅拌的冷却至-5°的4-苄氧基-2-羟基苄腈(1-A，WO00/69841)(7.95g，35.3mmol)和碘甲烷(5.43mL，87.2mmol)的DMF(90mL)溶液中一次性加入氢化钠(60％的分散体，2.17g，54.2mmol)。该混合物搅拌30分钟，升至室温，再搅拌2小时。真空条件下除去大部分DMF，残余物在水和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有机相用水和饱和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空条件下除去溶剂后的残余物用己烷研制，并通过硅胶色谱法利用己烷-CH2Cl2(2:3)得到4-苄氧基-2-甲氧基苄腈(1-B)。MS：m/z 240(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.36-7.45(m，5H)，6.58(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝2.3Hz)，5.10(s，2H)，3.88(s，3H)ppm。
步骤B：
剧烈搅拌的4-苄氧基-2-甲氧基苄腈(1-B)(1.20g，5.0mmol)、叠氮化钠(732mg，11.3mmol)、和三乙胺盐酸盐(1.54g，11.3mmol)的甲苯(6mL)悬浮液在110°加热48小时。将褐色的悬浮液冷却，加入水(15mL)，搅拌该混合物30分钟。除去有机层并用水(5mL)萃取。合并后的含水萃取液用浓HCl酸化至约pH1。最初沉淀的胶状物搅拌30分钟来凝固。过滤固体，用水洗涤，干燥得到5-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2H-四唑(1-C)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 12.9(vbs，1H)，7.37(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.48(m，5H)，6.78(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，5.15(s，2H)，4.05(s，3H)ppm。
步骤C：
将草酰氯(3.49ml，40mmol)在室温逐滴地加入到N-甲基-4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(1-D)(952mg，4.0mmol)的无水CH2Cl2溶液中。剧烈的气体产生平息后，该溶液在室温搅拌2小时。将CH2Cl2在室温然后在50°小心地通过真空除去。清澈的浆状残余物溶解于甲苯(8mL)和加入的5-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2H-四唑(1-C)(1.13g，4.0mmol)中。该混合物在120°加热9小时。将混合物冷却，过滤出沉淀的固体，用甲苯洗涤并干燥，得到三唑盐酸盐。该盐在CH2Cl2和10％的K2CO3水溶液间分配。水相用CH2Cl2萃取2次。将合并后的CH2Cl2萃取液干燥(MgSO4)，并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱法利用5％MeOH/CH2Cl2得到3-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(1-E)。MS：m/z 474(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.33-7.47(m，6H)，6.65(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，6.60(d，1H，J＝2.3Hz)，5.10(s，2H)，3.75(s，3H)，3.48(s，3H)，2.08(m，6H)，1.51(m，6H)，1.00-1.35(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.2)ppm。
步骤D：
3-[4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基]-4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(1-E)(272mg，0.572mmol)的MeOH(8mL)溶液在室温和大气压下用10％Pd/C催化剂(27mg)氢化19小时。将催化剂过滤并用MeOH洗涤。真空除去MeOH得到3-甲氧基-4-[4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(1-F)。MS：m/z 384(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.3)，6.53(d，1H，J＝1.6Hz)，6.46(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，3.72(s，3H)，3.40(s，3H)，1.95(m，6H)，1.44(m，6H)，1.07-1.33(m，8H)，0.86(t，3H，J＝7.2)。
实施例2
3-氯-4-[4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(2-G)
步骤A：
将草酰氯(505μL，5.79mmol)逐滴地加入到4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-A)的二氯甲烷(10mL)混合物中。该溶液在室温搅拌3小时，然后真空浓缩得到4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-羰基氯(2-B)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)；1.21(m，8H)；1.45(m，6H)；1.88(m，6H)ppm。
步骤B：
将N，N-二异丙基乙胺(1.44mL，11.1mmol)加入到4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-A)(1.09g，4.45mmol)的混合物中，加入甲胺盐酸盐(1.5g，22.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，该混合物在室温搅拌18小时。用二氯甲烷稀释后，该混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到N-甲基-4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-C)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.91(t，3H)；1.22(m，8H)；1.43(m，6H)；1.77(m，6H)；2.82(d，3H)ppm。
步骤C：
将草酰氯(846μL，9.7mmol)逐滴地加入到N-甲基4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-C)(230mg，0.97mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，该混合物在室温搅拌4小时。真空下除去溶剂和过量的试剂得到N-甲基-4-戊基二环[2.2.2]辛烷-1-甲亚胺酰氯(2-D)。加入甲苯(1.5mL)，再加入5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-四唑(2-E)(204mg，0.97mmol)，该混合物回流18小时。反应冷却至室温，过滤沉淀，用冷的甲苯、己烷洗涤，溶解于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-F)。质谱：402(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)；1.27(m，8H)；1.56(m，6H)；2.13(m，6H)；3.56(s，3H)；3.89(s，3H)；6.95(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.43(d，1H)。
步骤D：
将三溴化硼(135μL，1.43mmol)在0℃逐滴地加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-F)(287mg，0.714mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。该混合物在室温搅拌2.5小时。将该溶液用水、10％NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，残余物通过柱色谱法(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)纯化得到3-氯-4-[4-甲基-5-(4-戊基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯酚(2-G)。质谱：388(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)；1.26(m，8H)；1.56(m，6H)；2.13(m，6H)；3.58(s，3H)；6.69(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.09(d，1H)ppm。
实施例3
5-(4-{1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)
戊-2-醇(3-J)
步骤A：
将[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基](三苯基)溴化鏻(3-A，Synthesis：532(1986))(5.99g，12.7mmol)在无水THF(200mL)中搅拌。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(20.4mL，2M的甲苯溶液，10.2mmol)。将反应物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃通过套管加入4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯。反应物升至室温过夜。通过真空蒸发THF来减少体积。加入100mL的水。该混合物然后用100mL的乙醚分层。提取出乙醚层并干燥(MgSO4)。产物(4-[(1E)-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙-1-烯基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-B))通过硅胶快速色谱法利用10/90乙酸乙酯-己烷混合物来纯化。
步骤B：
将4-[(1E)-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙-1-烯基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-B)(1.1g)在乙醇(75mL)中搅拌。加入一刮勺尖的10％碳载钯(150mg)。加入氢气，该混合物在氢气氛下搅拌3小时。过滤碳载钯，真空除去乙醇，得到4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-C)。
步骤C：
将4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-C)(1.0g，3.38mmol)在90％甲醇和10％水(50mL)的溶液中搅拌。加入过量的氢氧化钾(2.0g)。该混合物回流过夜。冷却的混合物用1N盐酸(100mL)酸化，然后用乙酸乙酯(100mL)洗涤两次。将合并后的有机层干燥(MgSO4)。真空除去乙酸乙酯得到纯的4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3-D)。
步骤D：
将4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3-D)(0.200g，0.708mmol)与2-(三氟甲基)苯甲酰肼(3-E)(0.173g，0.847mmol)混合，从甲苯中共沸两次。然后将该混合物在无水二氯甲烷(10mL)中搅拌。加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(3-F)(0.718g，4.25mmol)，然后加入1.184mL三乙胺。反应搅拌2小时。反应物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。所得的噁二唑，2-{4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑(3-G)通过硅胶快速色谱法利用50/50乙酸乙酯-己烷混合物来纯化。
步骤E：
2-{4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑(3-G)(0.158g)在90％丙酮/10％水(20mL)的混合物中搅拌。向该溶液中加入对甲苯磺酸(10mg)。反应加热至回流1小时。通过真空蒸发掉丙酮来减少体积。混合物然后用乙酸乙酯(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)来分层。取出乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到纯的5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二环[2.2.2]辛-1-基)戊-2-酮(3-H)。
步骤F：
将5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二环[2.2.2]辛-1-基)戊-2-酮(3-H)(0.072g)在0℃于甲醇(2mL)中搅拌。加入硼氢化钠(20mg)。反应在室温下搅拌。该混合物然后用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)分层。取出乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到纯的5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二环[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-I)。
步骤G：
将5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二环[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-I)(50mg)加入到密封小瓶中的2M甲胺的甲醇(2.5mL)溶液中。加入一小刮勺尖的甲胺TFA盐，密封小瓶。密封的小瓶加热至150℃保持3天。反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去乙酸乙酯。产物5-(4-{1-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)戊-2-醇(3-J)，通过制备性反相HPLC由C-18硅胶柱利用0.1％三氟乙酸缓冲的乙腈-水梯度来纯化。含有纯的三唑的洗脱液用10％NaHCO3变为碱性，真空蒸发除去大部分乙腈，用二氯甲烷萃取。有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，残余物真空干燥得到所需的化合物。MS(ESI+)＝422.5(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.21(2H，m)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.29(2H，m)，1.57(6H，m)，2.13(6H，m)，3.47(3H，s)，3.85(1H，m)，7.51(1H，m)，7.70(2H，m)，7.85(1H，m)ppm。
实施例4
步骤A：
向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(4-A)(0.906g，4.27mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.04g，6.41mmol)。反应物变为清澈的溶液，立即产生气体。该混合物在室温搅拌1小时后，加入4-氟苄胺肟(1.98g，12.8mmol)。继续搅拌过夜。该混合物然后浓缩，残余物在甲苯中回流16小时。该混合物浓缩，残余物通过色谱柱利用己烷/乙酸乙酯作洗脱液(7/1)纯化得到4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-B)，白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.96-1.99(m，6H)，2.08-2.14(m，6H)，3.71(s，3H)，7.16-7.20(m，2H)，8.08-8.10(m，2H)ppm。ESI-MS m/z(M+H)349.2。
步骤B：
将酯(4-B)(1.01g，3.06mmol)用KOH(0.52g，9.18mmol)在甲醇/水(95/5，20mL)处理。在60℃加热12小时后，反应混合物浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取两次。水层用1N HCl的水溶液酸化，沉淀出白色固体。收集固体4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(4-C)，进一步用甲苯共蒸发干燥。ESI-MS m/z(M+H)317.2。
步骤C：
将酸(4-C)(138.9mg，0.439mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰肼(4-D)(89.7mg，0.439mmol)的混合物首先用甲苯共蒸发三次。向混合物中加入二氯甲烷(7mL)作为溶剂。向所得的悬浮液中加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(743mg，4.39mmol)，之后加入三乙胺(1.2mL，8.78mmol)。该混合物在室温氮气下搅拌48小时以确保反应完全。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，用水、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作洗脱液纯化得到3-(4-氟苯基)-5-(4-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2-，4-噁二唑(4-E)，白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.25(s，12H)，7.21(t，J＝8.7Hz，2H)，7.74-7.76(m，2H)，7.91(m，1H)，8.11-8.15(m，3H)ppm。ESI-MS m/z(M+H)485.2。
步骤D：
将上述1，2，4-噁二唑(4-E)(115.2mg，0.238mmol)和2M甲胺的甲醇(4mL)溶液中甲胺的三氟乙酸盐(1.73g，11.9mmol)的混合物在150℃于密封的试管中加热48小时。该混合物然后浓缩，残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相浓缩，残余物利用反相HPLC用TFA-缓冲的乙腈/水(40-80％)作洗脱液来纯化。合并含有产物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，由乙腈/水中冷冻干燥得到3-(4-氟苯基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2-，4-噁二唑(4-F)。1H NMR(CDCl3)：δ2.25-2.35(m，12H)，3.53(s，3H)，7.21(t，J＝8.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.73(m，2H)，7.88(m，1H)，8.13(m，2H)。ESI-MSm/z(M+H)498.2。
实施例5
4-[4-甲基-5-(4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(三氟甲基)苯
酚(5-F)
4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5-A)的制备
参考文献：
Chapman，N.B，Sotheeswaran，S.，and Toyne，K.J，J.Org.Chem，35：917-923(1970)
步骤A：
在室温，向磁力搅拌的4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(5-A)(70mg，0.30mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2M草酰氯的二氯甲烷(0.61mL，1.22mmol)溶液。加入两滴催化性的DMF来催化该反应。该反应搅拌30分钟，真空除去溶剂和试剂。向残余物中加入二氯甲烷(1mL)，之后加入4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰肼(5-B)(141mg，0.46mmol)和三乙胺(0.07mL，0.46mmol)。该反应在室温搅拌过夜得到中间体5-C，N’-[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰肼，不用分离。然后向粗产物(5-C)中加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(257mg，1.52mmol)，再加入三乙胺(0.42mL，3.04mmol)和二氯甲烷(2mL)。反应物在室温搅拌4小时。反应混合物然后用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤两次，盐水(30mL)洗涤一次。合并后的水层用二氯甲烷(25mL)萃取一次。合并后的有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法利用10％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱液得到2-[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-噁二唑(5-D)。MS：m/z 505(M+1)。
步骤B：
甲胺的三氟乙酸盐(380mg，2.61mmol)和2-[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3，4-噁二唑(5-D)悬浮在2M甲胺的甲醇(1.3mL，2.61mmol)溶液中并在150℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物在乙酸乙酯(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)间分配。层分离，水层用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物然后溶解于甲醇(8mL)中，通过反相色谱法利用10％乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.1％TFA)10分钟内(20mL/min)梯度洗脱来纯化。含有产物的馏分在饱和碳酸氢钠(25mL)水溶液和二氯甲烷(15mL)间分配。分离层，水层用二氯甲烷(15mL)萃取三次，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到3-[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-(4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(5-E)。MS：m/z518(M+1)。
步骤C：
3-[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-((4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(5-E)(27mg，0.05mmol)溶解于乙酸乙酯/甲醇(1:1，4mL)中，向其中加入10％的碳载钯(4mg)。反应物然后置于氢气氛下，并在室温和大气压下搅拌3小时。适当的抽空氢气后，通过助滤剂用甲醇(40mL)过滤出钯。收集滤液，真空除去溶剂得到4-[4-甲基-5-(4-苯基二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(三氟甲基)苯酚(5-F)。MS：m/z428(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.92(6H，m)，2.11(6H，m)，3.41(3H，s)，7.17(2H，m)，7.24(1H，m)，7.31(2H，m)，7.38(3H，m)ppm。
实施例6
3-{4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-
4H-1，2，4-三唑(6-6)
步骤A：
将(乙基磺酰甲烷)磷酸二乙酯(1.12g，4.6mmol)(Popoff，I.C.等人，J.Org.Chem.34：1128-30(1969))和4-甲氧羰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(6-1)(0.82g，4.2mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.50：1079-1087(1985))溶解于8mL的无水甲醇中。该混合物置于氮气氛下，在冰浴中冷却，并用0.5M的甲醇钠的甲醇(8.8mL，4.4mmol)溶液处理。反应混合物回流下保持4小时，然后冷却至室温，减压下浓缩，然后用2mL的水处理，在冰箱中静置过夜。混合物过滤，固体用少量冷的1:1MeOH/水洗涤。收集所得的白色固体，真空干燥得到不饱和的砜6-2。MS(ESI+)＝287(M+1)。
步骤B：
砜6-2(880mg，3.08mmol)溶解于1:2的乙酸乙酯/甲醇(30mL)的混合物中，置于氮气氛下，然后用10％Pd/C(800mg)处理。反应置于氮气氛下并剧烈搅拌90分钟。所得的溶液通过硅藻土过滤，用甲醇和乙酸乙酯洗涤，并蒸发得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(6-3)，白色固体。
步骤C：
酯6-3(880mg，3mmol)溶解于10％水/甲醇溶液(100mL)中并用1g氢氧化钾处理。反应在60℃加热1小时，然后在45℃过夜。该混合物真空浓缩，然后用1M HCl酸化至pH2，用二氯甲烷萃取三次。有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，蒸发得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(6-4)
步骤D：
羧酸6-4(810mg，2.96mmol)在氮气氛下溶解于12mL的无水二氯甲烷中，用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，4.4mL，8.8mmol)处理，随后用5滴DMF处理。反应在室温氮气氛下搅拌90分钟，然后蒸发并置于真空中20分钟。将酰氯溶解于无水二氯甲烷(12mL)中，在冰浴中冷却，然后逐滴地用二氯甲烷(2M的THF溶液，8.9mL，17.8mmol)溶液处理。加入胺后，移去冷却浴，反应在室温搅拌30分钟。该混合物用200mL的二氯甲烷稀释，并用1N的HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物进行硅胶色谱法并用0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]-N-甲基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(6-5)，白色粉末。MS(ESI+)＝288(M+1)。
步骤E：
甲酰胺6-5(220mg，0.77mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中并用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，0.77mL，1.54mmol)和DMF(2滴)处理。该溶液在室温搅拌1小时，然后减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于无水甲苯(2mL)中并用5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-四唑(214mg，1mmol)处理。该混合物回流18小时。反应冷却至室温，奶油色的沉淀过滤并洗涤得到300mg粗产物的HCl盐。该盐溶解于二氯甲烷/1N HCl中，水层用另外两份二氯甲烷洗涤。有机层合并并蒸发，残余物通过快速硅胶色谱法来纯化。利用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱。合并适合的馏分，蒸发得到3-{4-[2-(乙基磺酰基)乙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(6-6)，白色粉末。MS(ESI+)＝456.2(M+1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63(6H，m)，1.78(2H，m)，2.19(6H，m)，2.96(2H，m)，3.05(2H，q，J＝7.2Hz)，3.50(3H，m)，7.56(1H，m)，7.72(2H，m)，7.87(1H，m)ppm。
实施例7
3-{4-[3-(乙基磺酰基)丙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-
4H-1，2，4-三唑(7-J)
步骤A：
(苄氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(4.6g，9.4mmol)从甲苯中共沸两次，然后悬浮在30mL的无水THF中。在室温逐滴地加入六甲基二硅叠氮化钾(0.5M的甲苯溶液，16.8mL，8.4mmol)，黄色的溶液搅拌1小时，之后变为乳白色。制备4-甲氧甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(7-A)(0.50g，2.55mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.50：1079-1087(1985))和苯甲酸(0.015g，0.13mmol)的2mL的无水THF溶液，在室温通过注射器逐滴地加入。该混合物加热至90℃并在回流温度搅拌，之后混合物用200mL的乙酸乙酯稀释，连续地用50mL的1NHCl(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物进行硅胶色谱法，用5％至10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-B)，无色的油。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.4(5H，m)，6.94(1H，d，J＝17Hz)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，5.21(2H，s)，3.69(3H，s)，1.86(6H，m)，1.63(6H，m)ppm。
步骤B：
二酯7-B(0.625g，1.90mmol)溶解于1:1的乙酸乙酯/甲醇(30mL)的混合物中，置于氮气氛下，然后用10％Pd/C(500mg)和0.1mL乙酸处理。反应置于氢气氛下并剧烈搅拌2小时。所得的溶液通过硅藻土过滤，减压除去溶剂。残余物在200mL的乙酸乙酯和200mL的1N NaOH溶液间分配。分离水层并中和，然后用50mL的二氯甲烷萃取三次。合并后的有机层通过硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到3-[4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸(7-C)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.62(3H，s)，2.20(2H，宽峰t，J＝9Hz)，1.75(6H，m)，1.47(2H，宽峰t，J＝9Hz)，1.38(6H，m)ppm。
步骤C：
羧酸7-C(400mg，1，67mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在室温逐滴地加入硼烷(1M的THF溶液，2.17mL，1.3当量)。2小时后，向反应物中加入50mL的1N HCl，然后用50mL的二氯甲烷萃取三次。合并后的有机层通过硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗的4-(3-羟基丙基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-D)，不用纯化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.66(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm。
步骤D：
羟基酯7-D(430mg，1.9mmol)氮气氛下溶解于2.5mL的无水二氯甲烷中，用吡啶(0.5mL)和甲基磺酰氯(0.368mL，4.8mmol)处理并在室温搅拌4小时。该混合物用100mL的乙酸乙酯稀释，用1N的HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并蒸发。如此获得的粗4-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-E)不用纯化在下一反应中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.04(3H，s)，1.82(6H，m)，1.70(2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm。
步骤E：
甲磺酸酯7-E(3.30g，10.9mmol)溶解于DMF(20mL)中并用乙基硫醇钠(1.82g，21.7mmol)处理。该溶液在45℃搅拌3小时，然后该混合物用100mL的乙酸乙酯稀释，并用1N的HCl水溶液洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥，蒸发得到4-[3-(乙硫基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7-F)的粗油，不用纯化在下一步骤中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)。
步骤F：
硫化物7-F(3.0g，11mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中并用间氯过苯甲酸(75％，6.2g)处理。该溶液在室温搅拌2小时，然后该混合物用100mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥，蒸发得到4-[3-(乙磺酰基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7- G)，不用纯化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)ppm。
步骤G：
砜7-G(3.1g，10mmol)溶解于9:1的MeOH/水(50mL)并用氢氧化钾(3g)处理。该溶液在室温搅拌过夜，然后该混合物用1N HCl酸化，并用50mL二氯甲烷萃取四次。有机层通过无水硫酸钠干燥，蒸发得到4-[3-(乙磺酰基)丙基]二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(7-H)的粗油，不用纯化在下一步中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 3.03(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm。
步骤H：
甲酸7-H(3.0g，11mmol)在氮气下溶解于50mL的无水二氯甲烷中，用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，16.2mL，32.4mmol)处理，随后用5滴DMF处理。反应物在室温氮气下搅拌90分钟，然后蒸发并在真空中放置20分钟。酰基氯溶解于无水二氯甲烷(12mL)中，在冰浴中冷却，然后逐滴地用甲胺溶液(2M的THF溶液，27mL，54mmol)处理。加入甲胺后，移走冷却浴，反应物在室温搅拌30分钟。该混合物用200mL的二氯甲烷稀释，用1N的HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物进行硅胶色谱法，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱得到4-[3-(乙基磺酰基)丙基]-N-甲基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(7-I)，白色粉末。MS(ESI+)＝302(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.56(1H，br，s)，3.02(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，2.82(3H，d，J＝4Hz)，1.80(8H，m)，1.45(9H，m)，1.28(2H，m)ppm。
步骤I：
甲酰胺7-I(0.470g，1.56mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中并用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，1.56mL，3.12mmol)和DMF(2滴)处理。该溶液在室温搅拌1小时，然后减压蒸发除去溶剂。该残余物溶解于无水甲苯(7mL)中并用5-[2-(三氟甲基)苯基]1H-四唑(368mg，1.72mmol)处理。该混合物回流18小时。该反应冷却至室温，过滤沉淀并洗涤得到300mg粗产物的HCl盐。该盐溶解于二氯甲烷/1N HCl中，水层用另外的两部分二氯甲烷洗涤。有机层合并并蒸发，残余物通过快速硅胶色谱法纯化。用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱。合并适合的馏分并蒸发得到3-{4-[3-(乙基磺酰基)丙基]二环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(7-J)，白色粉末。MS(ESI+)＝470.4(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(1H，m)，7.72(2H，m)，7.56(1H，m)，3.49(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.96(2H，m)，2.18(6H，m)，1.86(2H，m)，1.62(6H，m)，1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(2H，m)ppm。
实施例8
4-甲基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二环[2.2.2]辛
-1-基)-4H-1，2，4-三唑(8-G)
步骤A：
在0℃向搅拌的甲基三苯基溴化鏻(9.1g，12.8mmol)的THF(50ml)溶液中5分钟内逐滴地加入六甲基二硅叠氮化钾(0.5M的甲苯溶液，48.6ml)。所得的混合物1小时内升至室温，然后再冷却至0℃，并用4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯8-A(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(2.5g，12.8mmol)处理。该反应混合物在室温搅拌18小时，然后用EtOAc(350ml)稀释。有机相用HCl(1N)水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得的固体通过快速硅胶色谱法纯化，用0-4％EtOAc/己烷梯度洗脱。分离所得的4-乙烯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(8-B)，清澈无色的油。
步骤B：
向搅拌的烯烃8-B(1.6g，8.3mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴地加入9-BBN(0.5M的THF溶液，49ml)。该溶液在室温搅拌18小时，然后顺次地用乙醇(14.5ml)，NaOH(5N，5ml)水溶液和过氧化氢(30％的水溶液，9.7ml)处理。该反应混合物用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2并用CH2Cl2萃取三次。有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并汽提。所得的醇8-C通过硅胶色谱法纯化，用30-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，分离到清澈无色的油。
步骤C：
醇8-C(1.5g，7.1mmol)的CH2Cl2(7.5ml)、吡啶(1.5ml)溶液冷却至0℃，并用甲磺酰氯(1.65ml，21.3mmol)5分钟内逐滴地处理。反应混合物升至室温，然后搅拌3小时。加入EtOAc(300ml)，有机相用HCl(1N)水溶液洗涤三次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次再用盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，汽提得到4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯8-D，白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.52(6H，m)，1.66(2H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，m)，3.04(3H，s)，3.69(3H，s)4.29(2H，t，J＝7.2Hz)ppm。
步骤D：
8-D(0.25g，0.86mmol)、三氟甲基亚磺酸钾(0.3g，1.72mmol)和四丁基碘化铵(0.15g，0.4mmol)的DMF(5ml)溶液在140℃氮气氛下加热5小时。该溶液然后冷却至室温，用EtOAc(100ml)稀释，用HCl(1N)水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，汽提，进行快速硅胶色谱法，用5-20％EtOAc/己烷的梯度洗脱。分离所得的三氟甲基砜8-E，白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.50(6H，m)，1.78(2H，m)，1.82(6H，m)，3.17(2H，m)，3.67(3H，s)ppm。
步骤E：
甲酯8-E(0.035g，0.11mmol)利用实施例6步骤C和D所描述的方法转化为甲酰胺8-F。分离N-甲基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺，白色固体；MS(ESI+)＝328.2(M+1)。
步骤F：
甲酰胺8-F(0.030g，0.092mmol)利用实施例6步骤E所述的方法转化为三唑8-G。分离4-甲基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}二环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(8-G)，白色粉末；MS(ESI+)＝496.4(M+1)。
实施例9-102
根据与上文所述相似的方法，也可制备以下的式II化合物：
药物制剂的实施例
作为本发明化合物的口服组合物的具体实施方案，50mg实施例1-8中任一化合物用足够细碎的乳糖加工制得总量为580-590mg，以填充O型号的硬明胶胶囊。
虽然本发明根据其具体实施方案进行了描述和阐述，但是本领域技术人员会理解在不脱离本发明实质和范围的条件下可进行多种改变、修正和替换。例如对于特殊的症状，根据要治疗的人的反应，可进行推理改变使用有效剂量，而不是上文所述的优选剂量。类似地，所观察到的药理效果可根据或依赖于所选择的特殊活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂的类型和给药方式而变化，上述预料的改变或差异的结果根据本发明的目的和实践是可预测的。因此，意思是本发明只受后面的权利要求的限制，上述权利要求应解释为一合理宽的范围。
Claims (26)
1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
每个p独立地是0、1或2；
每个n独立地是0、1或2；
X选自单键、O、S(O)p、NR6、
R1选自
芳基羰基，
(CH2)n-芳基，和
(CH2)n-杂芳基；
其中，芳基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；
R2选自
氢，
C1-8烷基，
C2-6烯基，和
(CH2)n-C3-6环烷基，
其中，烷基、烯基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自R8和氧代基的取代基取代；
每个R4独立地选自
氢，
卤素，
羟基，
氧代基，
C1-3烷基，和
C1-3烷氧基；
R3选自
氢，
C1-10烷基，
C2-10烯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，
(CH2)n-芳基，和
(CH2)n-杂芳基，
(CH2)n-杂环基；
其中，芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；烷基、烯基和环烷基未被取代或被1-5个独立地选自R8和氧代基的取代基取代；
R5和R8独立地选自
氢，
甲酰基，
C1-6烷基，
(CH2)n-芳基，
(CH2)n-杂芳基，
(CH2)n-杂环基，
(CH2)nC3-7环烷基，
卤素，
OR7，
(CH2)nN(R7)2，
氰基，
(CH2)nCO2R7，
NO2，
(CH2)nNR7SO2R6，
(CH2)nSO2N(R7)2，
(CH2)nS(O)pR6，
(CH2)nSO2OR7，
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2，
(CH2)nC(O)N(R7)2，
(CH2)nNR6C(O)R6，
(CH2)nNR6CO2R7，
O(CH2)nC(O)N(R7)2，
CF3，
CH2CF3，
OCF3，
OCHCF2，和
OCH2CF3；
其中，芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基未被取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代；其中，R5和R8中的任一亚甲基碳原子未被取代或被1-2个独立地选自卤素、羟基、和C1-4烷基的基团所取代；或者在同一亚甲基碳原子上的两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
每个R6独立地选自
C1-8烷基，
(CH2)n-芳基，
(CH2)n-杂芳基，和
(CH2)nC3-7环烷基；
其中，烷基和环烷基未被取代或被1-5个独立地选自卤素、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氨基的取代基取代；芳基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基的取代基取代；
或者，两个R6基团与它们相连接的原子一起形成5-8元的单或二环系，所述环系任选地含有另外的选自O、S和NC1-4烷基的杂原子；且
每个R7是氢或R6，
其中，芳基是单环或二环的6-10元的芳香环系，杂环基是含有至少一个选自O、S和N的杂原子，还包括硫的氧化形式即SO和SO2的饱和或不饱和的非芳香环或环系，杂芳基是含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族杂环，并且杂环基和杂芳基含有3-15个原子，形成1-3个环。
2.权利要求1的化合物，其中R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基，且R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
5.权利要求1的化合物，其中，
X是单键；
R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。
R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；且
R3是C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个独立地选自R8和氧代基的取代基取代。
6.权利要求5的化合物，其中R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。
7.权利要求6的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
8.权利要求5的化合物，其中R8选自卤素、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素和三氟甲基的基团取代。
9.权利要求8的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
10.权利要求5的化合物，其中R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基；和R8选自卤素、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、和苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素和三氟甲基的基团取代。
11.权利要求10的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
12.权利要求1的化合物，其中，
X是单键；
R1是苯基或萘基，其中苯基和萘基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代；
R2是环丙基、C1-3烷基、或C2-3烯基；和
R3是苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。
13.权利要求12的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
14.权利要求12的化合物，其中R3是苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自R5的取代基取代。
15.权利要求14的化合物，其中R5选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、和C1-3烷基磺酰基。
16.权利要求15的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
17.权利要求12的化合物，其中R3是噁二唑基，所述噁二唑基未被取代或被1-2个独立地选自R5的取代基取代。
18.权利要求17的化合物，R5是苯基，所述苯基未被取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、和C1-4烷氧基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物，其中R2是甲基且R4是氢。
20.选自下列的化合物：
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的化合物，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求20的化合物，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求20的化合物，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
24.权利要求20的化合物，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
26.权利要求1的化合物在制备用于通过抑制11β-HSD-1来治疗选自高血糖、胰岛素抗性、2型糖尿病、脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化症和代谢综合症的疾病的药物中的用途。
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