CN103360390A - 中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途 - Google Patents

中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途 Download PDF

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CN103360390A CN2013103101601A CN201310310160A CN103360390A CN 103360390 A CN103360390 A CN 103360390A CN 2013103101601 A CN2013103101601 A CN 2013103101601A CN 201310310160 A CN201310310160 A CN 201310310160A CN 103360390 A CN103360390 A CN 103360390A
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Abstract

本发明提供了一类具有如下结构通式的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐：其中，R1代表CH3，COCH3，CH2C6H5，COC6H5，CH2C6H4-Cl-p，CH2C6H4CH3-p，CH2C6H4OCH3-p，CH2C6H3OCH2O-3,4，CH2C6H3(OCH3)2-3,4或C6H11；R2代表H或SO2CH3；R3代表SO2CH3。本发明还提供了上述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐在制备治疗心血管疾病药物中的用途。本发明药物克服了Ⅲ类抗心律失常药物通常存在的副作用，提高了病人用药依从性，降低了药物相互作用带来的风险。

Description

中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物及其医药用途。
背景技术
心血管疾病，如高血压、冠心病、心律失常等已成为危害人类健康的主要疾病。严重的心律失常，如快速型室性心动过速（VT）、室颤（VF）、以及心脏猝死（SCD）是心血管疾病死亡的重要原因。
目前在临床上使用和开发中的抗心律失常药物按Vanghan williams分类法可分为四大类：Ⅰ类是钠通道阻滞剂；Ⅱ类是β受体阻滞剂；Ⅲ类是选择性延长心肌动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）的药物；Ⅳ类是钙通道阻滞剂。Ⅲ类抗心律失常药选择性阻滞心肌钾通道，是目前抗心律失常药物的研究热点。目前正处于临床前或临床研究阶段的Ⅲ类抗心律失常化合物有：E-4031,Sematilide，KCB-328，Way1233980,RisotilideWay-123223,UK-66914,CK-216,Way-12597等。其中多非利特（Dofetilide）已上市。这些药物对VT和VF均有效。但近年来研究结果表明虽然Ⅲ类抗心律失常药物在临床上显示了良好的抗心律失常作用，但其致心律失常的副作用（主要是尖端扭转型心动过速，torsade depoints,TdP），仍是一个很严重的问题，限制了Ⅲ类抗心律失常药在临床上的广泛应用。多非利特（Dofetilide）目前临床应用表明较为安全有效，但动物实验表明其具有上述副作用，故具有在临床上出现上述副作用的潜在可能性。
目前，人们多采用合用钙通道阻滞剂的方法来改善因使用Ⅲ类抗心律失常药而带来心律失常的副作用。钙离子是机体含量较多的5大元素之一，对维持机体生命活动有极为重要的作用。L-型钙离子通道是膜电压依赖型离子通道，电导量大，失活缓慢，主要分布在心肌和血管平滑肌。心肌细胞活动电位发生时，L-钙离子通道开放，导致钙离子从胞外流入胞内。流入的钙离子与胞内钙库表面的Ryn受体结合，导致钙离子向胞内释放Na+-Ca2+交换是由电化能量平衡所决定，伴随活动电位发生，细胞内电位为正时，Na+-Ca2+交换为细胞内钠离子与细胞外钙离子一时性交换，由于胞内钙离子浓度增加，很快又恢复为胞内钙离子与胞外钠离子的交换模式。Na+-Ca2+交换通道是ATP非依赖性蛋白，静息状态下从细胞内通过Na+-Ca2+交换的方式不断地向细胞外排出钙离子，以保持细胞内较低的钙离子浓度。在心肌缺血的情况下，Na+-Ca2+交换的功能低下，导致细胞内钙离子浓度增加。胞内钙离子浓度增加可引起心律失常、心肌抑制或坏死。钙离子通道阻滞剂已被广泛用于治疗高血压或其它循环系统失调的疾病，治疗心血管疾病时合用钙离子拮抗剂可减少心脑血管意外及死亡的发生，增加治疗的安全性及有效性。
发明内容
本发明在多非利特（Dofetilide）的结构基础上保留了一个甲磺酰胺基团，而另一部分用2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基所取代，提供了一类含中氮茚母核的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物，在保留Ⅲ类抗心律失常药物活性的基础上引入钙拮抗活性，得到了一类具有Ⅲ/Ⅳ类活性的复合型抗心律失常药物，克服了上述现有技术中Ⅲ类抗心律失常药物存在的副作用。
本发明具体技术方案如下：
一类具有如下结构通式的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐：
Figure BDA00003551758700021
其中，R1代表CH3，COCH3，CH2C6H5，COC6H5，CH2C6H4-Cl-p，CH2C6H4CH3-p，CH2C6H4OCH3-p，CH2C6H3OCH2O-3,4，CH2C6H3(OCH3)2-3,4或C6H11；
R2代表H或SO2CH3；
R3代表SO2CH3；
p代表对位。
上述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物部分化合物如下：
Figure BDA00003551758700022
化合物代号 R1 R2 R3
1a COCH3 H SO2CH3
1b CH2C6H5 H SO2CH3
1c COC6H5 H SO2CH3
1d CH2C6H4-Cl-p H SO2CH3
1e CH2C6H4CH3-p H SO2CH3
1f CH2C6H4OCH3-p H SO2CH3
1g CH2C6H3OCH2O-3,4 H SO2CH3
1h CH2C6H3(OCH3)2-3,4 H SO2CH3
1i C6H11 H SO2CH3
1j CH3 H SO2CH3
2a COCH3 SO2CH3 SO2CH3
2b CH2C6H5 SO2CH3 SO2CH3
2c CH2C6H4-Cl-p SO2CH3 SO2CH3
2d CH2C6H4CH3-p SO2CH3 SO2CH3
2e CH2C6H4OCH3-p SO2CH3 SO2CH3
2f C6H11 SO2CH3 SO2CH3
2g CH3 SO2CH3 SO2CH3
本发明化合物可以和可药用盐结合成盐,可药用盐包括各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷或N-甲基-葡萄糖胺。也可以由有机或无机酸成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐或草酸盐。
本发明所述化合物可采用如下路线合成制备。
首先，以2-甲基吡啶为原料制备2-苯基3-溴乙酰基中氮茚。路线如下所示：
Figure BDA00003551758700031
反应试剂:(a)ω-溴苯乙酮，乙酸乙酯(b)H2O，CH2Cl2，K2CO3(c)溴乙酰溴，甲苯，DMF。
当R1为COCH3、CH2C6H5或COC6H5时，可采用如下路线进行制备：将对硝基苯乙胺与2-苯基3-溴乙酰基中氮茚反应后向氨基引入R1基团，再将硝基还原成氨基后甲酰基化。路线如下所示：
反应试剂:(a)醋酐(b)H2SO4，HNO3(c)47%HBr(d)K2CO3，CH3CN，化合物6(e)R1为COCH3时反应试剂为醋酐；R1为CH2C6H5时反应试剂为氯苄，丙酮，K2CO3；R1为COC6H5时反应试剂为苯甲酰氯(f)H2O，Fe，NH4Cl，HCl(g)CH2Cl2，(CH3CH2)3N，CH3SO2Cl。
当R1为CH2C6H4-Cl-p、CH2C6H4CH3-p、CH2C6H4OCH3-p、CH2C6H3(OCH3)2-3,4、CH2C6H3OCH2O-3,4或C6H11可采用如下路线进行制备：先将对硝基苯乙胺的氨基引入R1基团后，再与2-苯基3-溴乙酰基中氮茚反应，再将硝基还原成氨基后甲酰基化。路线如下所示：
Figure BDA00003551758700042
反应试剂:(a)R’=O（代表醛或酮），R1为CH2C6H4-Cl-p时反应试剂为对氯苯甲醛，无水乙醇；R1为CH2C6H4CH3-p时反应试剂为对甲基苯甲醛，无水乙醇；R1为CH2C6H4OCH3-p时反应试剂为对甲氧基苯甲醛，无水乙醇；R1为CH2C6H3OCH2O-3,4时反应试剂为3,4-亚甲二氧基苯甲醛，无水乙醇；R1为CH2C6H3(OCH3)2-3,4时反应试剂为3,4-二甲氧基苯甲醛，无水乙醇；R1为C6H11时反应试剂为环己酮，无水乙醇(b)KBH4(c)化合物6，K2CO3，CH3CN(d)H2O，Fe，NH4Cl，HCl(e)CH3SO2Cl，(CH3CH2)3N，CH2Cl2。
当R1为甲基时，可采用如下路线进行制备：以对硝基苯乙胺为起始原料，用对甲基苯磺酰氯酰化伯氨，然后用碘甲烷甲基化，水解去掉对甲基苯磺酰基，得到N-甲基-对硝基苯乙胺，再进一步反应。路线如下所示：
Figure BDA00003551758700051
反应试剂和条件:(a)对甲苯磺酰氯，吡啶(b)Na，CH3I，CH3OH(c)H2SO4，H2O(d)K2CO3，CH3CN，化合物6(e)Fe，HCl，NH4Cl，H2O(f)CH3SO2Cl，(CH3CH2)3N，CH2Cl2。
本发明的化合物或其可药用盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。
“可药用载体”包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物传递系统（SEDDS）如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，氨基乙酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐，电解质如硫酸盐精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，硅酸镁，聚乙烯吡咯酮，纤维素物质，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其药用盐或前药的药物传递。
药物组合物还可以包括一种或多种可药用辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂或着色剂。填充剂可以是无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒或葡萄糖。粘合剂可以是微晶纤维素。崩解剂可以是交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联PVP。润滑剂可以是硬脂酸镁。
上述本发明的化合物或其可药用盐以及药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。
上述本发明的化合物或其可药用盐或药物组合物的治疗有效量为0.001-100mg/kg/d之间，可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。
钙通道拮抗剂活性测定药理实验的结果表明本发明所述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物均有强度不等的钙拮抗活性，其中化合物1c的活性最强；钾通道阻滞活性测定药理实验的结果表明中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物1b、1c、1d、1e、1g、1i、1j、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g具有不同程度的钾通道阻滞活性，其中1c、1e的活性与阳性对照药Dofetilide相当。
本发明优点：
本发明在多非利特（Dofetilide）的结构基础上引入中氮茚母核，在保留Ⅲ类抗心律失常药物活性的基础上引入钙拮抗活性，得到了一类具有Ⅲ/Ⅳ类活性的复合型抗心律失常药物，克服了Ⅲ类抗心律失常药物通常存在的副作用，由于上述化合物同时具有钙拮抗活性，无需像服用普通Ⅲ类抗心律失常药那样需要联合使用钙通道阻滞剂，提高了病人用药依从性，降低了药物相互作用带来的风险。
具体实施方式
下面结合具体的实施例并参照实验数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
熔点在电热熔点管或b型熔点管上测定，温度计未经校正；薄层层析(TLC)采用硅胶GF-254(青岛海洋化工厂生产)与浓度0.8%的羧甲基纤维素钠蒸馏水溶液充分搅匀后铺板，晾干，经100～110℃活化1～2小时后在干燥器内保存备用；紫外灯（λ：254nm）显色；柱层析采用100～200目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂生产)；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析仪测定；IR谱用Perkin-Elmer983型红外光谱仪测定，KBr压片；HNMR用ACFx300Q Buker核磁共振仪测定；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪测定。
实施例1
2-苯基3-溴乙酰基中氮茚（化合物6）的制备
a)N-苯甲酰甲基-2-甲基吡啶嗡盐（化合物4）的制备
2-甲基吡啶（化合物3）(4.7g,0.05mol)与ω-溴苯乙酮(9.9g,0.05mol)在200ml乙酸乙酯中加热回流2小时，冷却，滤取白色固体，用适量乙酸乙酯洗涤，得白色固体产物12.1g,产率83%，mp:215-217℃。
b）2-苯基中氮茚（化合物5）的制备
化合物4(14.6g,0.05mol)溶于150ml水及80ml二氯甲烷中，加入K2CO3(13.8g,0.1mol)，室温搅拌1小时，分取有机层，水洗一次，无水MgSO4干燥，浓缩，得到浅黄色结晶(6.9g,72%)，mp:193-194℃。
c)2-苯基3-溴乙酰基中氮茚（化合物6）的合成
2-苯基中氮茚（化合物5）(1.9g,0.01mol)与溴乙酰溴(2.1g,0.01mol)溶于40ml无水甲苯中，滴加3ml干燥N，N-二甲基甲酰胺（DMF），室温搅拌1小时，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机相合并，用饱和NaHCO3洗至pH7，无水MgSO4干燥，浓缩至干，固体用乙醇重结晶，得淡绿色结晶(2.8g,89%),mp:66-68℃。
实施例2
β-(4-硝基苯基)-乙胺氢溴酸盐(化合物10的氢溴酸盐)的制备
a）1-(4-硝基苯基)-2-(N-乙酰氨基)乙烷（化合物9）的制备
于β-苯乙胺（化合物7）100ml(0.796mol)中，在冰浴冷却下滴加醋酐76ml(0.804mol)，保持温度在40-45℃，滴毕，搅拌2h备用。
在浓硫酸150ml(2.81mol)及硝酸150ml(3.33mol)的混合液中,20℃下滴加上述备用液,滴毕继续反应2h,倒入冰水中,用乙酸乙酯提取三次,合并酯层,水洗,无水Na2SO4干燥,浓缩至干,用丙酮2水重结晶（利用丙酮和水的混合溶剂重结晶，体积比2:1）,得白色针状结晶76g,产率46.0%,mp138-140℃。
b)β-(4-硝基苯基)-乙胺氢溴酸盐(化合物10的氢溴酸盐)的制备
上述化合物(化合物9)60g(0.288mol),加47%氢溴酸110ml(0.75mol),搅拌加热回流6h,冷却,析晶,得白色颗粒状化合物71g,产率99%,mp218-220℃。
实施例3
N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物11）的制备
2g(0.012mol)对硝基苯乙胺（化合物10），2g(0.014mol)碳酸钾，20ml乙腈，加热搅拌回流反应20分钟，冷至室温，缓慢滴加20ml乙腈溶解的2.5g(0.008mol)2-苯基-3-溴乙酰基中氮茚（化合物6），搅拌反应2小时，将反应液倒入大量冰水中，静置，抽滤，得黄色固体3.5g（湿品）。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.33。IR(KBr,cm-1):3066,2911,1615,1511,1410,742,702;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.79(t,2H,J=6.7Hz,-CH 2 CH2N),2.88(t,2H,J=6.7Hz,-CH2 CH 2 N),3.41(s,2H,-COCH 2-),6.49(s,1H,ArH),6.92(t,1H,J=6.9Hz,ArH),7.20-7.55(m,10H,ArH and-NH-),8.12(d,2H,J=8.5Hz,ArH),9.97(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:400.2[M+H]+;Anal.Calcd for C24H21N3O3(%):C,72.16;H,5.30;N,10.52.Found:C,72.21;H,5.18;N,10.43。
实施例4
N-乙酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物12a）的制备
取N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物11）1g(0.0025mol)，搅拌冰浴下，缓慢滴加5ml醋酐，室温反应4小时。倒入冰水中，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得棕红色油状物0.7g，收率63%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：5，Rf=0.5。
实施例5
N-乙酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13a）的制备
50ml水，2.2g(0.04mol)还原铁粉，少量氯化铵，1ml浓盐酸，加热搅拌活化铁粉30分钟，冷至55℃，滴入丙酮溶解的化合物12a（1.6g，0.04mol)，滴毕反应4小时，温度保持在55～60℃。冷却，20%氢氧化钠水溶液调pH10，加热，趁热过滤，乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，得黄色油状物2.3g，收率56%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.45。
实施例6
N-乙酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1a）和N-乙酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2a）的制备
取1.2g(0.003mol)N-乙酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13a），15ml二氯甲烷，0.4ml三乙胺，0.4ml（0.005mol）甲磺酰氯，室温搅拌反应过夜。反应液用水洗一次，20%的氢氧化钠水溶液提取，碱水层用稀盐酸调至出现大量浑浊，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得0.9g白色固体化合物1a，收率61%，mp:121-123℃。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：5，Rf=0.17。IR(KBr,cm-1):3229,1629,1511,1411,1153,767;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.81(s,3H,-COCH 3),2.64(br,2H,-CH 2 CH2N),2.96(s,3H,-SO2 CH 3),3.46(t,2H,J=7.2Hz,-CH2 CH 2 N),3.85(s,2H,-COCH 2-),6.49-6.52(m,1H,ArH),6.98-7.55(m,12H,ArH),9.95-9.99(m,1H,ArH);ESI-MS m/z:490.1[M+H]+,512.2[M+Na]+,528.2[M+K]+;Anal.Calcd for C27H27N3O4S(%):C,66.24;H,5.56;N,8.58.Found:C,66.25;H,5.77;N,8.17。
化合物2a在制备化合物1a时同时得到，收率20%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：5，Rf=0.4。
IR(KBr,cm-1):2929,1731,1633,1502,1367,1161,762,703;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.87(s,3H,-COCH 3),2.66-2.74(m,2H,J=7.1Hz,-CH 2 CH2N),3.37-3.48(m,8H,-SO2 CH 3and-CH2 CH 2 N),4.08-4.13(m,2H,-COCH 2-),6.50(d,1H,J=6.2Hz,ArH),7.11-7.57(m,12H,ArH),9.96(d,1H,J=5.7Hz,ArH);ESI-MS m/z:568.1[M+H]+,590.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C28H29N3O6S2(%):C,59.24;H,5.15;N,7.40.Found:C,59.63;H,5.36;N,7.61。
实施例7
N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物12b）的制备
取N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物11）2g(0.005mol),0.6g(0.005mol)氯苄，30ml丙酮，4g碳酸钾，加热搅拌回流反应3小时，趁热过滤，浓缩，上柱分离，得黄色油状物1.6g,收率69%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.6。
实施例8
N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13b）的制备
取N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺(12a)1.6g(0.034mol),按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，得标题化合物1.3g。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.44。
实施例9
N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1b）和N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2b）的制备
取N-苄基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13b）1.5g(0.003mol),按实施例6化合物1a操作制备，得标题化合物1b0.7g，mp63-65℃，收率43%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.23。IR(KBr,cm-1):3257,1614,1510,1406,1153,742,699;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.60(br,2H,-CH 2 CH2N),2.71(br,2H,-CH2 CH 2 N),2.94(s,3H,-SO2 CH 3),3.37(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.74(s,2H,-COCH 2-),6.43(s,1H,ArH),6.59(s,1H,ArH),6.86-7.52(m,16H,ArH),9.96(d,1H,J=6.9Hz,ArH);ESI-MS m/z:538.2[M+H]+,576.2[M+K]+;Anal.Calcd for C32H31N3O3S(%):C,71.48;H,5.81;N,7.82.Found:C,71.45;H,5.72;N,7.57。
化合物2b在制备化合物1b时同时得到，收率20%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.5。
IR(KBr,cm-1):2920,1625,1513,1152,765,700;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.63-2.76(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.37(s,8H,-SO2 CH 3and-NCH 2 C6H5),3.77(s,2H,-COCH 2-),6.44(s,1H,ArH),6.90-6.92(m,1H,ArH),7.10-7.52(m,16H,ArH),9.98(d,1H,J=7.2Hz,ArH);ESI-MS m/z:616.2[M+H]+,638.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C33H33N3O5S2(%):C,64.37;H,5.40;N,6.82.Found:C,64.65;H,5.32;N,6.65。
实施例10
N-苯甲酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物12c）的制备
将N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物11）与苯甲酰氯按实施例4化合物12a的制备方法操作制备,收率41%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3:1，Rf=0.5。
实施例11
N-苯甲酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13c）的制备
将N-苯甲酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物12c）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率61%。展开剂：石油醚:乙酸乙酯=2:1，Rf=0.44。
实施例12
N-苯甲酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基茚)-对甲磺酰胺基苯乙胺（1c）的制备
将N-苯甲酰基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物13c）按实施例6化合物1a操作制备，mp84-86℃，收率60%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.18。
IR(KBr,cm-1):3237,1632,1506,1408,1153,767,701;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.54(t,2H,J=7.2Hz,-CH 2 CH2N),2.94(s,3H,-SO2 CH 3),3.68(t,2H,J=7.2Hz,-CH2 CH 2 N),3.80(s,2H,-COCH 2-),6.53-7.54(m,18H,ArH),9.97-10.03(m,1H,ArH);ESI-MSm/z:552.2[M+H]+,574.2[M+Na]+,590.2[M+K]+;Anal.Calcd for C32H29N3O4S(%):C,69.67;H,5.30;N,7.62.Found:C,69.51;H,5.32;N,7.22。
实施例13
N-（对氯苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15a）的制备
于250ml三颈瓶中，加对硝基苯乙胺（化合物10）5g(0.03mol),对氯苯甲醛4.2g(0.03mol),无水乙醇30ml，搅拌加热回流2小时，加硼氢化钾1.5g，加毕，搅拌回流反应2小时，趁热过滤，浓缩，浓盐酸调pH2,析出淡黄色固体7g,收率80%。1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):3.05-3.39(m,4H,-CH 2 CH 2 N),4.40(s,2H,-NCH 2 C6H5),7.44-8.25(m,8H,ArH)。
实施例14
N-（对氯苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16a）的制备
取N-（对氯苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15a）(1.6g,0.005mol)，2-苯基-3-溴乙酰基中氮茚（化合物6）（1.5g，0.005mol)，2g碳酸钾，30ml乙腈，加热搅拌回流反应2小时，趁热过滤，浓缩，上柱分离，得黄色油状物1.7g，收率64%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.55。
实施例15
N-（对氯苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17a）的制备
取N-（对氯苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16a）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率75%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.64。
实施例16
N-（对氯苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1d）和N-(对氯苄基)-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2c）的制备
由N-（对氯苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17a）按实施例6化合物1a操作制备，得黄色固体，mp99-101℃，收率41%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.5。IR(KBr,cm-1):3251,2925,1614,1510,1406,1154,763,701;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.54-2.57(m,2H,-CH 2 CH2N),2.64-2.68(m,2H,-CH2 CH 2 N),2.95(s,3H,-SO2 CH 3),3.34(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.68(s,2H,-COCH 2-),6.43(s,1H,ArH),6.78-7.52(m,16H,ArH),9.92(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:572.2[M+H]+;Anal.Calcd forC32H30N3O3SCl(%):C,67.18;H,5.29;N,7.34.Found:C,66.98;H,5.12;N,6.90。
化合物2c在制备化合物1d时同时得到。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.7。IR(KBr,cm-1):2930,1612,1513,1367,1161,761,701;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.62-2.74(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.38(s,8H,-SO2 CH 3and-NCH 2 C6H5),3.72(s,2H,-COCH 2-),6.45(s,1H,ArH),6.90(t,2H,J=6.9Hz,ArH),7.07-7.53(m,14H,ArH),9.95(d,1H,J=7.2Hz,ArH);ESI-MS m/z:650.2[M+H]+,672.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C33H32N3O3S2Cl(%):C,60.96;H,4.96;N,6.46.Found:C,60.68;H,4.86;N,5.98。
实施例17
N-（对甲基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15b）的制备
参照实施例13的方法由对甲基苯甲醛制备得到化合物15b。收率:78%,mp246-248℃.1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):2.35(s,3H,-CH 3 C6H5),3.00-3.40(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.83(s,2H,-NCH 2 C6H5),7.10(d,2H,J=7.3Hz,ArH),7.30(d,2H,J=7.3Hz,ArH),7.49(d,2H,J=7.5Hz,ArH),8.12(d,2H,J=7.5Hz,ArH)。
实施例18
N-（对甲基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16b）的制备
取N-（对甲基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15b）按实施例14化合物16a的制备方法操作制备，收率62%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.48。
实施例19
N-（对甲基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17b）的制备
N-（对甲基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16b）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率63%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.55。
实施例20
N-（对甲基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（1e）和N-(对甲基苄基)-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（2d）的制备
N-（对甲基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17b）按实施例6化合物1a操作制备，得淡黄色固体，收率49%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.20。IR(KBr,cm-1):3238,2926,1619,1511,1333,1154,763;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.32(s,3H,C6H5-p-CH 3),2.57-2.62(m,2H,-CH 2 CH2N),2.68-2.73(m,2H,-CH2 CH 2 N),2.96(s,3H,-SO2 CH 3),3.39(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.71(s,2H,-COCH 2-),6.45(s,1H,ArH),6.88-7.50(m,16H,ArH),9.96(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:552.2[M+H]+,590.2[M+K]+;Anal.Calcd for C33H33N3O3S(%):C,71.84;H,6.03;N,7.62.Found:C,71.65;H,6.06;N,7.17。
化合物2d在制备化合物1e时同时得到。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.33。收率:18%。IR(KBr,cm-1):2934,1619,1502,1367,1157,761;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.36(s,3H,C6H5-p-CH 3),2.71-2.83(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.35-3.40(m,8H,-SO2 CH 3and-NCH 2 C6H5),4.36(s,2H,-COCH 2-),6.44(s,1H,ArH),7.13-7.36(m,16H,ArH),9.96(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:630.3[M+H]+,652.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C34H35N3O5S2(%):C,64.84;H,5.60;N,6.67.Found:C,64.65;H,5.36;N,6.38。
实施例21
N-（对甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15c）的制备
参照实施例13的方法由对甲氧基苯甲醛合成得到N-（对甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15c）。收率:82%,mp246-248℃.1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):3.08-3.45(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.85(s,3H,-CH 3 OC6H5),4.10(s,2H,-NCH 2 C6H5),6.90(d,2H,J=7.2Hz,ArH),7.20-7.40(m,4H,ArH),8.15(d,2H,J=7.5Hz,ArH)。
实施例22
N-（对甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16c）的制备
由N-（对甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15c）按实施例14化合物16a的制备方法操作制备，收率80%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=4：1，Rf=0.41。
实施例23
N-（对甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基茚)-对（氨基）苯乙胺（化合物17c）的制备
由N-（对甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16c）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率79.6%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.4。
实施例24
N-（对甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1f）和N-(对甲氧基苄基)-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2e）的制备
由N-（对甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基茚)-对（氨基）苯乙胺（化合物17c）按实施例6化合物1a操作制备，得淡黄色固体，mp120-122℃，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.20。IR(KBr,cm-1):3239,2929,1619,1510,1333,1150,762,705;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.58-2.68(m,4H,-CH 2 CH 2 N),2.95(s,3H,-SO2 CH 3),3.39(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.72(s,2H,-COCH 2-),3.81(s,3H,C6H5-p-OCH 3),6.45(s,1H,ArH),6.75-7.54(m,16H,ArH),9.96(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:568.2[M+H]+;Anal.Calcd forC33H33N3O4S(%):C,69.82;H,5.86;N,7.40.Found:C,69.66;H,5.87;N,6.97。
化合物2e在制备化合物1f时同时得到。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.65。收率:15%。IR(KBr,cm-1):2961,1623,1510,1405,1153,799,699;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.66-2.74(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.35-3.37(m,8H,-SO2 CH 3and-NCH 2 C6H5),3.67-3.81(m,5H,-COCH 2-and C6H5-p-OCH 3),6.44(s,1H,ArH),6.76(d,2H,J=8.5Hz,ArH),6.77-7.53(m,14H,ArH),9.97(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:646.2[M+H]+,684.1[M+K]+;Anal.Calcdfor C34H35N3O6S2(%):C,63.23;H,5.46;N,6.51.Found:C,63.35;H,5.39;N,6.33。
实施例25
N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15d）的制备
参照实施例13的方法由3,4-亚甲二氧基苯甲醛合成得到N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15d）。收率:71%，mp242-246℃.1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):3.20-3.40(m,4H,-CH 2 CH 2 N),4.05(s,2H,-NCH 2 C6H5),6.10(s,2H,-OCH 2 O),6.80(d,1H,J=7.1Hz,ArH),7.10(d,1H,J=7.1Hz,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.52(d,2H,J=7.4Hz,ArH),8.15(d,2H,J=7.4Hz,ArH)。
实施例26
N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16d）的制备
由N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15d）按实施例14化合物16a操作制备，收率66%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.43。
实施例27
N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17d）的制备
由N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16d）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率63.6%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.25。
实施例28
N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1g）的制备
由N-（3,4-亚甲二氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17d）按实施例6化合物1a操作制备，得淡黄色固体，mp63-65℃，收率43%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.22。IR(KBr,cm-1):3417,3022,2927,1612,1502,1322,1152,768;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.61(br,2H,-CH 2 CH2N),2.77(br,2H,-CH2 CH 2 N),2.97(s,3H,-SO2 CH 3),3.39(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.68(s,2H,-COCH 2-),5.93(s,2H,C6H5-3,4-O2 CH 2 ),6.46(s,1H,ArH),6.61-7.54(m,15H,ArH),9.96(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:582.2[M+H]+,620.2[M+K]+;Anal.Calcd for C33H31N3O5S(%):C,68.14;H,5.37;N,7.22.Found:C,68.43;H,5.28;N,6.98。
实施例29
N-（3,4-二甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15e）的制备
参照实施例13的方法由3,4-二甲氧基苯甲醛制备得到N-（3,4-二甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15e）收率:78%，mp215-216℃.1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):3.05-3.42(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.87(s,6H,-CH 3 OC6H5),4.09(s,2H,-NCH 2 C6H5),6.89-7.03(m,2H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.48(d,2H,J=7.4Hz,ArH),8.16(d,2H,J=7.4Hz,ArH)。
实施例30
N-（3,4-二甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16e）的制备
由N-（3,4-二甲氧基苄基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15e）按实施例14化合物16a的制备方法操作制备，收率20%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.44。
实施例31
N-（3,4-二甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17e）的制备
由N-（3,4-二甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16e）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.25。
实施例32
N-（3,4-二甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1h）的制备
由N-（3,4-二甲氧基苄基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17e）按实施例6化合物1a操作制备，得淡黄色固体，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.20。IR(KBr,cm-1):3251,2952,1614,1512,1333,1154,764;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.59-2.72(m,4H,-CH 2 CH 2 N),2.95(s,3H,-SO2 CH 3),3.39(s,2H,-NCH 2 C6H5),3.81(s,2H,-COCH 2-),3.85(s,6H,C6H5-p-OCH 3),6.42(s,1H,ArH),6.57-7.53(m,15H,ArH),9.94(d,1H,J=7.0Hz,ArH);ESI-MS m/z:598.2[M+H]+,636.1[M+K]+;Anal.Calcd forC34H35N3O5S(%):C,68.32;H,5.90;N,7.03.Found:C,68.41;H,5.82;N,6.91。
实施例33
N-（环己基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15f）的制备
参照实施例13的方法由环己酮制备得到N-（环己基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15f），得淡黄色固体。收率:76%，mp180-182℃.1H NMR(CDCl3+DMSO-d,300MHz)δ(ppm):1.05-2.34(m,11H,cyclohexane-H),3.34-3.40(m,4H,-CH 2 CH 2 N),7.50(d,2H,J=7.5Hz,ArH),8.12(d,2H,J=7.5Hz,ArH),9.50(br,1H,D2O exchangeable,-NH)。
实施例34
N-（环己基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16f）的制备
由N-（环己基）-对硝基苯乙胺盐酸盐（化合物15f）按实施例14化合物16a的制备方法操作制备，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.55。
实施例35
N-（环己基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17f）的制备
由N-（环己基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物16f）按实施例5化合物13a的制备方法操作制备，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.4。
实施例36
N-（环己基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1i）和N-(环己基)-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2f）的制备
由N-（环己基）-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物17f）按实施例6化合物1a的制备方法操作制备，得淡黄色固体，mp162-164℃，收率39%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.17。IR(KBr,cm-1):3419,1617,1514,1406,1162,762;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):0.92-2.06(m,10H,cyclohexane-H),2.60(br,2H,-CH 2 CH2N),2.74(br,2H,-CH2 CH 2 N),2.96(s,3H,-SO2 CH 3),3.37(br,1H,-N-CH-),3.73(s,2H,-COCH 2-),6.45(s,1H,ArH),6.68-7.54(m,12H,ArH),9.94(d,1H,J=7.2Hz,ArH);ESI-MS m/z:530.3[M+H]+;Anal.Calcd for C31H35N3O3S(%):C,70.29;H,6.66;N,7.93.Found:C,70.49;H,6.39;N,7.88。
化合物2f在制备化合物1i时同时得到。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.6，收率：18%。IR(KBr,cm-1):2924,1625,1513,1405,1172,699;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.25(br,10H,cyclohexane-H),2.71-2.85(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.37-3.40(m,7H,-SO2 CH 3and-N-CH-),3.53(s,2H,-COCH 2-),6.46(s,1H,ArH),7.02-7.58(m,12H,ArH),9.98(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:608.2[M+H]+;Anal.Calcd for C32H37N3O5S2(%):C,63.24;H,6.14;N,6.91.Found:C,63.32;H,5.99;N,6.73。
实施例37
N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺的制备（化合物22）
a）N-（对甲基苯磺酰胺基）-对硝基苯乙胺（化合物18）的制备
取2g(0.012mol)对硝基苯乙胺（化合物10），10ml吡啶，2.3g(0.012mol)对甲苯磺酰氯，70℃加热搅拌回流反应2小时，冷却，到入30ml15%的稀盐酸中，静置，黄色固体析出，抽滤，得N-（对甲基苯磺酰胺基）-对硝基苯乙胺(化合物18)3.0g，收率87%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.5。
b）N-甲基-N-(对甲基苯磺酰胺基)-对硝基苯乙胺（化合物19）的制备
20m甲醇中，加入0.24g(0.010mol)钠，搅拌使溶，加入N-（对甲基苯磺酰胺基）-对硝基苯乙胺（化合物18）3.0g(0.010mol)，搅拌使溶，滴入甲醇溶解的碘甲烷1.4g(0.010mol)，加热搅拌回流反应6小时。到入水中，乙醚提取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2.0g，收率66%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.5。
c)N-甲基-对硝基苯乙胺（化合物20）的制备
取N-甲基-N-(对甲基苯磺酰胺基)-对硝基苯乙胺(化合物19)2.0g,22ml硫酸水溶液（浓硫酸和水的体积比为10：1），加热搅拌回流反应2小时，冷却，到入冰水中，20%的氢氧化钠水溶液调PH=10，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物0.9g，收率76%。展开剂：石油醚：：乙酸乙酯：3；1，Rf=0.4。
d）N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物21）的制备
取0.9g(0.005mol)N-甲基-对硝基苯乙胺（化合物20），1.5g(0.005mol)2-苯基-3-溴乙酰基中氮茚（化合物6），2g碳酸钾，20ml乙腈，加热搅拌回流反应2小时，趁热过滤，浓缩，上柱分离，得黄色油状物1.6g，收率80%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.4。
e）N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺（化合物22）的制备
50ml水，2.2g(o.04mol)还原铁粉，少量氯化铵，1ml浓盐酸，加热搅拌活化铁粉30分钟，冷至55℃，滴入丙酮溶解的N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对硝基苯乙胺（化合物21）1.6g(0.04mol)，滴毕反应4小时，温度保持在55～60℃。冷却，20%氢氧化钠水溶液调PH10，加热，趁热过滤，乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，得黄色油状物0.8g，收率51%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.18。
实施例38
N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对甲磺酰胺基苯乙胺（化合物1j）和3N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对二甲磺酰胺基苯乙胺（化合物2g）的制备
取1.0g(0.0028mol)N-甲基-N-(2-苯基-3-中氮茚甲酰甲基)-对（氨基）苯乙胺(22)，15ml二氯甲烷，0.4ml三乙胺，0.4ml甲磺酰氯，室温搅拌反应过夜。反应液用水洗一次，20%的氢氧化钠水溶液提取，碱水层用稀盐酸调至出现大量浑浊，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得淡黄色固体化合物1j0.5g，mp122-124℃，收率40%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.18。IR(KBr,cm-1):3259,2923,1613,1511,1409,1152,764,701;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.30(s,3H,-NCH 3),2.58-2.61(m,4H,-CH 2 CH 2 N),2.95(s,3H,-SO2 CH 3),3.29(s,2H,-COCH 2-),4.08-4.16(m,1H,-NH-),6.46(s,1H,ArH),6.87-7.53(m,12H,ArH),9.96(d,1H,J=7.1Hz,ArH);ESI-MS m/z:462.2[M+H]+,484.1[M+Na]+;Anal.Calcd forC26H27N3O3S(%):C,67.65;H,5.90;N,9.10.Found:C,67.43;H,5.72;N,9.17。
化合物2g在制备化合物1j时同时得到，收率20%。展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.6。IR(KBr,cm-1):2930,1623,1502,1368,1160,761,702;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.53(s,3H,-NCH 3),2.86-2.95(m,4H,-CH 2 CH 2 N),3.38-3.44(m,8H,-SO2 CH 3,-COCH 2-),6.50(s,1H,ArH),6.94-6.96(m,1H,ArH),7.24-7.56(m,11H,ArH),9.99(d,1H,J=7.0Hz,ArH);ESI-MS m/z:540.3[M+H]+,562.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C27H29N3O5S2(%):C,60.09;H,5.42;N,7.79.Found:C,60.08;H,5.33;N,7.35.
实施例39
钙通道拮抗剂活性的测定
材料与方法：试剂、动物与仪器
阳性药：维拉帕米，Sigma公司生产
实验药：本发明所述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物
动物：Sprague-Dawley大鼠，体重250～300g,雌雄不拘，由中国药科大学动物中心提供
仪器：离体器官灌流系统（Model832,德国HSE Co.）
大鼠断头处死后迅速开胸，取出胸主动脉，置于含95%O2和5%CO2饱和的Kreb’s-Henseleit营养液（营养液配方：NaCL118.4mmol/l,KCL4.7mmol/l,CaCL22.5mmol/l,KH2PO41.2mmol/l,MgSO41.2mmol/l,NaHCO325.0mmol/l,Glucose11.1mmol/l）中，去除血管周围的结缔组织，剪成4～6mm的动脉环。置于盛37℃Kreb’s-Henseleit营养液的832型离体灌流装置的浴槽中（体积为：20ml），通以95%O2和5%CO2，前负荷1g左右。平衡约1小时后开始实验。加入终浓度为80mmol/LKCL刺激主动脉条收缩，收缩最大时加入待试样品，观察其对主动脉条收缩的抑制作用。待测样品在浴槽中的最终浓度为10-5mol/L。
所有实验数据均经统计处理，数据以均数±标准误差（mean±sd）表示。实验结果如表1所示，结果表明本发明所述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物均有强度不等的钙拮抗活性，其中1c的活性最强。
表1.受试样品对高Ca+引起的大鼠主动脉条收缩的舒张（抑制）作用
样品编号 分子量 终浓度 抑制率（%） N（例数）
空白 / / 0.00±0.00 4
维拉帕米 521.1 1×10-7 97.10±7.80 4
Dofetilide 441.0 1×10-5 00.00±0.00 3
1a 489.1 1×10-5 12.25±10.87 3
1b 537.0 1×10-5 37.27±17.36 3
1c 551.0 1×10-5 69.30±10.19 4
1d 571.5 1×10-5 2.17±2.21 4
1e 551.0 1×10-5 25.35±9.79 4
1f 567.0 1×10-5 10.88±0.59 4
1g 581.0 1×10-5 20.95±1.91 4
1h 597.0 1×10-5 23.80±9.16 4
1i 530.0 1×10-5 25.70±4.80 3
1j 461.2 1×10-5 36.53±5.02 4
2a 567.1 1×10-5 15.03±3.25 4
2b 615.0 1×10-5 12.19±6.80 4
2c 650.0 1×10-5 4.09±5.12 4
2d 629.0 1×10-5 2.19±4.78 4
2e 645.0 1×10-5 9.38±1.08 3
2f 608.0 1×10-5 18.69±3.87 4
2g 539.3 1×10-5 20.11±3.15 4
实施例40钾通道（Ikr）阻滞活性的测定
材料与方法：
阳性药：Dofetilide
实验药：本发明所述中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物
动物：豚鼠，体重400～500g,雌性，由中国药科大学动物中心提供
仪器：离体器官灌流系统（Model832,德国HSE Co.）
雄性未禁食豚鼠，体重400～500g，处死动物，立即取下两侧输尿管，除去直接连接骨盆的部分，以排除自发起搏区域。切成小段，每段约4mm长，置于盛有Tyrode溶液（NaCL8.0g/l，KCL0.2g/l，CaCL20.2g/l，NaH2PO41.2g/l，NaHCO3浓度是1.2g/l，Glucose4.0g/l）的培养皿中，保持37℃，剔除周围结缔组织，然后悬挂在基线张力为0.5g的20ml的器官浴槽中。浴槽含Tyrode溶液，pH7.4，通入95%O2和5%CO2，保持37℃。用离体器官灌流系统测定收缩力。平衡15分钟后，加入终浓度为30mmol/L的KCl溶液，保留2分钟。KCL引起有时相有节律的收缩，而基线不升高。然后冲洗，节律性收缩立即消失。再次加入KCL溶液，这两次实验的数据作为初始值。加入KCL刺激前1分钟加入被测药物以研究药物的拮抗活性。待测样品在浴槽中的终浓度为10-5mol/L。
所有实验数据均经统计处理，数据以均数+标准误差（mean±sd）表示。实验结果如表2所示，结果表明中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物1b、1c、1d、1e、1g、1i、1j、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g具有不同程度的钾通道阻滞活性，其中1c、1e的活性与阳性对照药Dofetilide相当。
表2.受试样品对高K+引起的豚鼠输尿管收缩的影响
样品编号 分子量 终浓度 收缩频率抑制率（%） 收缩强度抑制率（%） N（例数）
DMSO 空白 / 0.00±0.00 0.00±0.00 4
Dofetilide 441.0 1×10-5 49.56±12.16 2.73±2.25 4
1a 489.1 1×10-5 0.00±0.00 34.43±0.91 3
1b 537.0 1×10-5 31.99±4.42 21.97±5.98 3
1c 551.0 1×10-5 44.89±1.87 21.43±8.47 3
1d 571.5 1×10-5 38.68±3.12 19.52±6.38 3
1e 551.0 1×10-5 42.31±11.21 4.48±2.75 4
1f 567.0 1×10-5 -71.11±27.94 13.94±2.38 3
1g 581.0 1×10-5 23.75±14.18 6.28±6.59 3
1h 597.0 1×10-5 -91.67±48.85 14.57±11.57 4
1i 530.0 1×10-5 21.79±8.18 10.41±5.75 3
1j 461.2 1×10-5 18.63±4.33 11.15±3.36 3
2a 567.1 1×10-5 20.19±3.83 9.52±3.71 3
2b 615.0 1×10-5 16.45±3.72 20.18±5.76 3
2c 650.0 1×10-5 12.81±1.78 15.41±4.25 3
2d 629.0 1×10-5 23.96±6.89 9.41±2.33 4
2e 645.0 1×10-5 13.35±2.32 8.52±1.756 3
2f 608.0 1×10-5 16.29±3.87 21.15±5.63 3
2g 539.3 1×10-5 10.53±3.61 15.78±3.68 3

Claims (4)

1.一类具有如下结构通式的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐：
Figure FDA00003551758600011
其中，R1代表CH3，COCH3，CH2C6H5，COC6H5，CH2C6H4-Cl-p，CH2C6H4CH3-p，CH2C6H4OCH3-p，CH2C6H3OCH2O-3,4，CH2C6H3(OCH3)2-3,4或C6H11；
R2代表H或SO2CH3；
R3代表SO2CH3；
p代表对位。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐及药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的中氮茚甲酰甲基对甲磺酰胺苯乙胺衍生物或其可药用盐在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
4.权利要求3所述的用途，所述的心血管疾病为心律失常。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759477A (zh) * 2017-11-20 2018-03-06 阿里化学(常州)有限公司 一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
CN1038449A (zh) * 1987-03-25 1990-01-03 菲泽有限公司 抗心律不齐药
CN101312973A (zh) * 2005-11-23 2008-11-26 赛诺菲-安万特 新的中氮茚衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4378362A (en) * 1979-12-06 1983-03-29 S.A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and process for preparing the same
CN1038449A (zh) * 1987-03-25 1990-01-03 菲泽有限公司 抗心律不齐药
CN101312973A (zh) * 2005-11-23 2008-11-26 赛诺菲-安万特 新的中氮茚衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEAN GUBIN 等: "Novel Heterocyclic Analogues of the New Potent Class of Calcium Entry Blockers:1-[[4-(Aminoalkoxy)phenyl]sulfonyl]indolizines", 《J. MED. CHEM.》 *
柳红等: "甲烷磺酰胺苯乙胺类化合物的合成及抗心律失常活性的研究(Ⅱ)", 《中国药科大学学报》 *
王涛等: "多非替利衍生物V03(CPU228) 与多非替利对再灌注性心律失常、血管收缩和诱发尖端扭转室速(TdP)作用的比较", 《中国药理学通报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759477A (zh) * 2017-11-20 2018-03-06 阿里化学(常州)有限公司 一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法

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