KR20070058613A - 트리아졸 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

트리아졸 유도체 또는 그의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 타입 1(11β-HSD1)이 관여하는 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다. 트리아졸환의 2 위치가 3 치환 메틸기로 치환된 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 강력한 11β-HSD1 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 트리아졸 유도체는 우수한 혈당 저하 작용을 나타내기 때문에, 당뇨병, 인슐린 저항성의 치료에 사용할 수 있다.
트리아졸 유도체, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제, 인슐린 저항성 개선약, 당뇨병

Description

트리아졸 유도체 또는 그의 염 {TRIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 등, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 타입 1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유용한 신규한 트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 야기하는 호르몬이며, 부신으로부터 생산될 뿐만 아니라, 조직 수준에서 불활성형으로부터 활성형으로 변환되어, 그 수용체를 통해 작용한다.
11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제(11β-HSD)는 상기 변환을 촉매하는 효소이며, 2종의 서브타입이 존재하는 것이 알려져 있다. 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 타입 1(11β-HSD1)은 불활성형을 활성형으로 변환하는 효소로 간에서 발현이 높고, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 타입 2(11β-HSD2)는 활성형을 불활성형으로 변환하는 효소로 신장에서 발현이 높다. 11β-HSD1과 대사 질환의 관계로서, 비만인 사람의 지방 조직에서의 11β-HSD1의 활성 항진이 알려져 있으며(비특허 문헌 1), 11β-HSD1 활성이 비만도의 지표인 BMI, 인슐린 저항성의 지표인 HOMA-IR, 공복시 혈당치와 높은 상관을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2). 또한, 지방 조직 선택적으로 11β-HSD1을 과잉 발현시킨 트랜 스제닉 마우스는 지방 조직 내의 글루코코르티코이드가 상승하여 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타내는 것(비특허 문헌 3 및 4), 11β-HSD1 녹 아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세라이드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타내는 것(비특허 문헌 5)이 보고되어 있다.
이들로부터 11β-HSD1 선택적 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 조직 내 글루코코르티코이드 작용을 억제하고, 결과적으로 글루코코르티코이드에 의해 야기되는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 개선할 것으로 기대된다.
또한, 비선택적 11β-HSD 저해약인 카르베녹솔론이 마우스 췌장 β-세포에서 불활성 글루코코르티코이드 첨가에 의한 인슐린 분비 저하를 개선하는 것이 보고되어 있으며(비특허 문헌 6), 11β-HSD1 저해약은 인슐린 저항성을 개선할 뿐만 아니라, 인슐린 분비를 촉진하여 고혈당을 개선할 가능성이 있다.
그 밖에 11β-HSD1이 관여하는 질환으로서, 골다공증(비특허 문헌 7), 녹내장(비특허 문헌 8), 인지 기능의 저하(비특허 문헌 9)가 알려져 있으며, 11β-HSD1 저해약에 의한 그 개선 효과가 기대된다.
11β-HSD1 저해 작용을 갖는 화합물로서, 이하의 특허 문헌 1 내지 8이 알려져 있다.
특허 문헌 1에서는 하기 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 A 및 B에 상당하는 부분이 없다는 점에서 본 발명의 화합물과는 상이하다.
Figure 112007028362574-PCT00001
식 중, R1은 치환될 수도 있는 아다만틸을 나타내고, X는 CH2 또는 단결합을 나타내고, Z는 S 또는 단결합을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보를 참조한다.
특허 문헌 2에서는 하기 화학식 B로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 트리아졸환에 결합하는 환이 비시클로[2.2.2]옥탄이라는 점에서 본 발명의 화합물과는 상이하다.
Figure 112007028362574-PCT00002
식 중의 기호는 해당 공보를 참조한다.
특허 문헌 3 및 4에서는 하기 화학식 C로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 치환될 수도 있는 페닐환이 탄소 원자 1 원자를 통해 트리아졸환과 결합되어 있다는 점에서 본 발명의 화합물과는 상이하다.
Figure 112007028362574-PCT00003
식 중, R2와 R3이 분리되어 있는 경우, R3은 각각 치환될 수도 있는 C1 -14 알킬, C2 -10 알케닐, SC1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 나타내고, A와 B가 분리되어 있는 경우, A는 할로, 각각 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬 또는 페닐을 나타내고, B는 H, 할로, 각각 치환될 수도 있는 C1 -6 알킬, OC1-6 알킬, SC1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 다른 기호는 공보를 참조한다.
특허 문헌 5에서는 하기 화학식 D로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 A 및 B에 상당하는 부분에 치환기를 갖는 화합물은 실시예로서 개시되어 있지 않다.
Figure 112007028362574-PCT00004
식 중, X는 O 또는 S를 나타내고, R1은 각각 치환될 수도 있는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 C1-C6 알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6 알킬 등을 나타내고, R3은 각각 치환될 수도 있는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 아릴 R8C1-C6 알킬, 헤테로아릴 R8C1-C6 알킬을 나타내고, R8은 NR10, C(=O)R10 또는 SOnR10을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보를 참조한다.
본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 6에서는, 하기 화학식 E로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, R1로서 환이 직접 트리아졸환에 결합되어 있는 화합물만 실시예로서 개시되어 있다.
Figure 112007028362574-PCT00005
식 중, R1은 C5-C10 시클로알킬, C5-C10 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 C1-C6 알킬 또는 헤테로아릴 C1-C6 알킬 등을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보를 참조한다.
본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 7에서는, 하기 화학식 F로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 A 및 B에 상당하는 Y가 환 구조로 한정되어 있다.
Figure 112007028362574-PCT00006
식 중의 기호 및 다른 기호는 해당 공보를 참조한다.
본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 8에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 G로 표시되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 A 및 B에 상당하는 치환기를 갖는 화합물에서는, 본 발명의 화합물의 R1에 상당하는 부분이 아릴인 화합물만 실시예로서 개시되어 있다.
Figure 112007028362574-PCT00007
식 중, R1은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 환상기를 나타내고, R2는 치환될 수도 있는 환상기를 나타내고, Ar은 치환될 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환을 나타내고, L1 및 L2는 동일하거나 상이하며, (1) 결합손, (2) 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기 등을 나타낸다.
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[특허 문헌 3] 국제 공개 제03/104207호 공보
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[특허 문헌 5] 국제 공개 제04/089367호 공보
[특허 문헌 6] 국제 공개 제04/089380호 공보
[특허 문헌 7] 국제 공개 제05/044192호 공보
[특허 문헌 8] 일본 특허 공개 제2005-170939호 공보
그러나, 상기 문헌에 기재된 11β-HSD1 저해제는 효력, 선택성, 안전성, 경제성의 어느 점에서 만족할 수 있는 것이 아니므로, 우수한 선택적 11β-HSD1 저해제의 제공이 갈망되고 있다.
이러한 상황하에, 본 발명자들은 당뇨병, 인슐린 저항성의 개선을 기대할 수 있는 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구한 결과, 본 발명의 신규한 트리아졸 유도체 또는 그의 염이 11β-HSD1에 우수한 선택적 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 11β-HSD1 저해제로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007028362574-PCT00008
식 중,
R1은 -N(R0)S(O)2-저급 알킬, -N(R0)-치환될 수도 있는 저급 알킬, -X-R4, 또는 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬 또는 헤테로환기이고,
R4는 각각 치환될 수도 있는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로환기이고,
X는 -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R0)-, -N(R0)C(O)- , -N(R0)C(O)N(R0)-, -N(R6)S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-, -N(R5)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-N(R5)-, 또는 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고,
R5는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-OR0, -C(O)R0, -C(O)-아릴, -S(O)2R0, -S(O)2-아릴 또는 아릴이고,
R6은 -H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 -C(O)-아릴이고,
R0은 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 저급 알킬이고,
R2는 -R7이고,
R3은 -R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)-C(O)R0, -N(R7)S(O)2-저급 알킬, -N(R7)2 또는 -S-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)이거나,
R2 및 R3은 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있되,
단, R2 및 R3은 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 형성하는 질소 함유 헤테로환과 트리아졸환이 축합하여 이루어진 환은 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아졸 또는 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아진이 아니 고,
R7은 동일하거나 서로 상이하며, 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기이고,
A 및 B는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, -R7, -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7 또는 -S(O)2R7이거나, A와 B는 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬환 또는 비방향족 헤테로환을 형성할 수도 있되,
단,
1-(1-{5-[(4-클로로벤질)술파닐]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
1-{1-메틸-1-[5-(4-메틸페닐)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-1H-1,2,3-벤조트리아졸,
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸-1-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥스-2-엔-1-아민,
3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸,
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드, 및
N-(3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아세트아미드를 제외하며, 이하 동일하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 특히 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제, 인슐린 저항성 개선약 또는 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물에 관한 것이기도 하다.
즉, (1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물;
(2) 상기 (1)에 있어서, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제인 의약 조성물;
(3) 상기 (1)에 있어서, 인슐린 저항성 개선약인 의약 조성물;
(4) 상기 (1)에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물;
(5) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제, 인슐린 저항성 개선약 또는 당뇨병의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(6) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물의 우수한 11β-HSD1 선택적 저해 작용은, 이하에 나타내는 시험 방법에 의해 확인되었다.
(1) 인간 11β-HSD1ㆍ11β-HSD2 저해 활성 측정 시험
11β-HSD1 저해 활성 측정의 절차는 이하와 같다. 또한, 효소 반응 및 측정은 384웰 플레이트를 사용하여 행하였다. 반응은 10 mM 인산 완충액(pH 6.6), 200 nM 코르티존, 40 μM 환원형 니코틴아미드 아데닌디뉴클레오티드 인산(NADPH), 인간 재조합체 11β-HSD1을 포함하는 반응액에 여러가지 농도의 피검 화합물을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 배양함으로써 행하였다(10 ㎕/웰). 피검 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하고, 반응액 중 DMSO 농도가 1 ％가 되도록 제조하였다. 효소 반응 후, 코르티졸을 시간 분해 형광 측정법(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))을 이용하여 검출함으로써 효소 저해 활성을 측정하였다. 400 μM 카르베녹솔론을 포함하는 XL-665 표지 코르티졸 및 크리프테이트(Cryptate) 표지 코르티졸 항체(씨아이에스 바이오 인터내셔널(CIS bio international)사)를 각각 5 ㎕/웰 첨가하고 실온에서 2 시간 배양한 후, 형광 광도계(상품명: 디스커버리(Discovery), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사)를 이용하여 형광 강도를 측정하고, 2 파장의 형광 강도비(665 nm/620 nm)로부터 효소 저해 활성을 산출하였다.
11β-HSD2 저해 활성 측정은, 효소 반응 조건을 제외하고 11β-HSD1 저해 활성 측정과 동일한 방법으로 행하였다. 효소 반응은 40 mM 트리스-염산 완충액(Tris-HCl)(pH 8.0), 200 nM 코르티졸, 200 μM 니코틴아미드 아데닌디뉴클레오티드(NAD), 인간 재조합체 11β-HSD2를 포함하는 반응액에 여러가지 농도의 피검 물질을 첨가한 후, 37 ℃에서 2 시간 배양함으로써 행하였다(10 ㎕/웰).
측정 결과는 동일한 조건인 3웰의 값을 평균하여 산출하였다. 피검 화합물 대신에 DMSO를 첨가했을 때의 비를 0 ％로 하고, 11β-HSD1 또는 11β-HSD2를 첨가하지 않은 경우의 비를 100 ％로 하여, 피검 화합물이 50 ％ 억제되는 농도를 화합물 저해 활성의 IC50으로서 산출하였다.
본 발명의 대표적 화합물의 IC50치를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, Ex는 실시예 번호를, NT는 미실시를 나타낸다.
Figure 112007028362574-PCT00009
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 11β-HSD1을 강력히 저해하는 것, 또한 본 발명의 화합물의 11β-HSD1 저해 활성이 11β-HSD2에 대하여 선택적인 것이 확인되었다.
(2) ob/ob 마우스 혈당 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 용매로 사용하여 화합물 용액을 제조하였다. 8주된 웅성 ob/ob 마우스(혈당치 300 mg/dL 이상)를 사용하여 비절식하에서 혈당치를 측정한 후, 혈당치가 균등해지도록 무작위로 군을 분류하였다. 피검 화합물을 1일 2회 9 일간 반복 경구 투여(30 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후의 혈당치를 측정하였다(n=6). 혈당치는 채혈한 혈액을 단백질 제거 처리 후, 상청 중의 글루코스 양(mg/dL)을 비색 정량함으로써 측정하였다.
그 결과, 강력한 11β-HSD1 저해 활성을 갖는 실시예 68이 32 ％의 혈당 저하 작용을 나타내고, 본 발명의 화합물이 우수한 혈당 저하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 이하와 같다.
본 명세서 중, 「저급」이란 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6개의 탄소쇄를 의미한다. 또한, 「알킬」,「알케닐」,「알키닐」,「알킬렌」,「알케닐렌」 및「알키닐렌」은 각각 직쇄 또는 분지상일 수도 있다.
따라서, 「저급 알킬」이란 C1 -6의 알킬을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이소프로필 또는 tert-부틸 등의 구조 이성체이며, 바람직하게는 C1 -5 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3-펜틸이다.
「저급 알케닐」이란 C2 -6의 알케닐을 의미하고, 이중 결합을 복수개 가질 수도 있다. 구체적으로는, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C2 -3 알케닐이고, 보다 바람직하게는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐이다.
「저급 알키닐」이란 C2 -6의 알키닐을 의미하고, 3중 결합을 복수개 가질 수도 있다. 구체적으로는, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C2 -3 알키닐이고, 보다 바람직하게는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐이다.
「알킬렌」이란, 알킬의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가 기를 의미한다. 「저급 알킬렌」이란 C1 -6의 알킬렌을 의미한다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이다. 바람직하게는 C1 -3의 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, C2 -6의 알케닐의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가 기를 의미한다. 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌 등이다. 바람직하게는 C2 -3의 알케닐렌이고, 보다 바람직하게는 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌이다.
「저급 알키닐렌」이란, C2 -6의 알키닐의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가 기를 의미한다. 구체적으로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등이다. 바람직하게는 C2 -3의 알키닐렌이고, 보다 바람직하게는 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌이다.
「시클로알킬」이란, C3 -10의 비방향족 탄화수소환을 의미하고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있고, 벤젠환이 축합할 수도 있다. 단, 벤젠환이 축합되어 있는 경우, 결합손은 비방향족환 상에 있다. 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헥세닐, 시클로옥탄디에닐, 아다만틸, 노르보르닐, 1 내지 3 위치에 결합손을 갖는 인다닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
「할로겐」이란 할로겐 원자를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 플루오로, 클로로이다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 상기 「저급 알킬」의 1개 이상의 임의의 수소 원자가 동일하거나 서로 상이한 상기 「할로겐」으로 치환된 기를 의미한다. 구체적으로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
「아릴」이란, 단환 내지 3환의 C6 -14의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐이다. 또한, C5 -8의 시클로알킬환이 축환할 수도 있다. 단, 시클로알킬환이 축합되어 있는 경우, 결합손은 방향족환 상에 있다. 예를 들면, 4 내지 7 위치에 결합손을 갖는 인다닐, 5 내지 8 위치에 결합손을 갖는 테트라히드로나프틸을 형성할 수도 있다.
「방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원의 불포화환인 단환 방향족 헤테로환, 및 상기 방향족 헤테로환끼리, 또는 상기 방향족 헤테로환이 벤젠환과 축환한 2 또는 3환식 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐이다. 특히 바람직하게는 피리딜, 티에닐, 벤조티에닐이다.
「헤테로환」이란 상기 「방향족 헤테로환」에 「비방향족 헤테로환」을 첨가한 총칭이며, 「비방향족 헤테로환」이란 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 12원의 포화 또는 부분적으로 불포화인 단환 비방향족 헤테로환, 및 상기 비방향족 헤테로환끼리, 또는 상기 비방향족 헤테로환이 시클로알킬환, 벤젠환 또는 방향족 헤테로환과 축환한 2 또는 3환식 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있고, 또한 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 비방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면 옥세타닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아제파닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 호모모르폴리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 호모피페라지닐이다.
R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 형성하는 「질소 함유 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중 질소를 1개 이상 갖는 헤테로환을 의미하며, 예를 들면 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 피롤리디닐 등의 헤테로아릴, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리미디닐, 호모모르폴리닐, 아제파닐, 아조카닐, 아조나닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피페리딜, 아제파닐, 아조카닐, 아조나닐이다.
「치환될 수도 있는」이란, 「치환되어 있지 않거나」 또는 「동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되었다」는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「치환될 수도 있는」이란 용어가 허용되는 치환기로서는, 각각의 기의 치환기로서, 해당 기술 분야에서 통상 사용되는 치환기라면 어떠한 것이든 좋다. 또한, -C(O)N(R0)2와 같이 기가 복수인 경우, 각각의 R0는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1에서의 각각 치환될 수도 있는 「시클로알킬」 및 「헤테로환기」, R4에서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」,「시클로알킬」 및 「헤테로환기」, A 및 B, 또는 Aa 및 Ba가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 각각 치환될 수도 있는 「시클로알킬환」 및 「비방향족 헤테로환」, R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 형성하는 각각 치환될 수도 있는 「질소 함유 헤테로환」, 및 R7에서의 각각 치환될 수도 있는 「아릴」,「시클로알킬」 및 「헤테로환기」에서 허용되는 치환기로서, 바람직하게는 하기 G1군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G1군: 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)R0, -OC(O)-아릴, -OC(O)N(R0)2, -O-저급 알킬렌-아릴, -N(R0)2, -C(O)R0, -CO2R0, -CO2-저급 알킬렌-아릴, -C(O)N(R0)2, -NR0C(O)R0, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-아릴, -N(R0)S(O)2-저급 알킬, -N(R0)S(O)2-아릴, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-저급 알킬렌-N(R0)2, -O-저급 알킬렌-CO2R0, -O-저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로환기, 저급 알킬렌-아릴, 및 2개의 치환기가 일체가 된 -O-저급 알킬렌-O-. 단, G1군에서의 아릴 및 헤테로환기는 각각 G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
G2군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬-N(R0)2, 옥소, 및 2개의 치환기가 일체가 된 -O-저급 알킬렌-O-.
R3에서의 「-S-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)」에서 허용되는 치환기로서, 바람직하게는 상기 G2군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
R7에서의 각각 치환될 수도 있는 「저급 알킬」,「저급 알케닐」 및 「저급 알키닐」, 및 X에서의 각각 치환될 수도 있는 「저급 알킬렌」, 「저급 알케닐렌」및 「저급 알키닐렌」에서 허용되는 치환기로서, 바람직하게는 하기 G3군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G3군: 할로겐, -CN, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-OR0, 옥소, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -N(R0)2, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환기. 단, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는, 각각 상기 G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
R1에서의 「-N(R0)-치환될 수도 있는 저급 알킬」에서 허용되는 치환기로서, 바람직하게는 하기 G4군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G4군: 할로겐, -CN, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 옥소, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -N(R0)2, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -N(R0)C(O)R0 및 -N(R0)S(O)2-저급 알킬.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물에서의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
R1로서 바람직하게는 -N(R0)-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 헤테로환기, 또는 -X-R4로 표시되는 기이고, 특히 바람직하게는 -N(저급 알킬)2, 각각 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-R0으로 치환될 수도 있는 티오펜, 피리딘, 벤조티오펜 또는 푸란, 또는 -X-R4로 표시되는 기이다.
X로서 바람직하게는 -O-, -N(R0)-, -C(O)N(R0)-, -N(R0)C(O)-, -N(R0)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R0)-이고, 특히 바람직하게는 -O-, -N(R0)-, *-N(R0)S(O)2- 또는 *-N(R0)C(O)-이다. 단, *는 R4로의 결합을 나타낸다.
R4로서 바람직하게는 각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기이고, 특히 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-R0으로 치환될 수도 있는 페닐이다.
A 및 B로서 바람직하게는 동일하거나 서로 상이하며, 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알케닐이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬이며, 특히 바람직하게는 메틸이다.
A와 B가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 환으로서 바람직하게는 시클로알킬환이고, 특히 바람직하게는 시클로부틸환, 시클로펜틸환이다.
R2로서 바람직하게는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필이다.
R3으로서 바람직하게는 치환될 수도 있는 아릴이고, 보다 바람직하게는 치환될 수도 있는 페닐이며, 특히 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-R0으로 치환될 수도 있는 페닐이다.
R2와 R3이 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 형성하는 질소 함유 헤테로환으로서 바람직하게는 R2와 R3이 일체가 되어 C5 -10의 저급 알킬렌을 구성하여 형성되는 질소 함유 헤테로환이고, 보다 바람직하게는 C5 -6의 저급 알킬렌을 구성하여 형성되는 질소 함유 헤테로환이고, 더욱 바람직하게는 C6의 저급 알킬렌을 구성하여 형성되는 질소 함유 헤테로환이다. 별도의 바람직한 양태로서는 C5 -10의 저급 알킬렌을 구성하여 형성되는 질소 함유 헤테로환이다.
또한, 상기 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물에서의 별도의 바람직한 화합물을 이하에 나타낸다.
(1) 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물.
Figure 112007028362574-PCT00010
식 중,
Aa 및 Ba는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, -R7, -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7 또는 -S(O)2R7이거나,
(i) R1이 방향족 헤테로환기 이외의 경우, 또는
(ii) R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성하는 경우,
Aa 및 Ba는 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬환 또는 비방향족 헤테로환을 형성할 수도 있으며, 이하 동일하다.
(2) 상기 (1)에 있어서, R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, R3이 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, Aa 및 Ba가 동일하거나 서로 상이하며, 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, -N(저급 알킬)2, -NH-(치환될 수도 있는 페닐), -N(저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐), -N(-C(O)-저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐), -NH-S(O)2-(치환될 수도 있는 페닐) 또는 -N(저급 알킬)-S(O)2-(치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
(6) 상기 (3)에 있어서, Aa 및 Ba가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬환을 형성하는 화합물.
(7) 상기 (6)에 있어서, R1이 -C(O)NH-(치환될 수도 있는 페닐) 또는 -C(O)N(저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
(8) 상기 (1)에 있어서, R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성하는 화합물.
(9) 상기 (8)에 있어서, R2 및 R3이 일체가 되어 치환될 수도 있는 C6 -10 알킬렌을 형성하고, 이들이 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 8원 내지 12원 환을 형성하는 화합물.
(10) 상기 (9)에 있어서, Aa 및 Ba가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬환을 형성하는 화합물.
(11) 상기 (10)에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기인 화합물.
(12) 3-[1-(5-클로로-2-티에닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신,
N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}벤젠술폰아미드,
N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}아닐린,
N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-N-페닐아세트아미드,
3-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸,
시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올,
2-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘,
N-(4-클로로페닐)-1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복스아미드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-N-메틸-2-프로판아민,
2-{1-[5-(2-브로모페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘,
2-클로로-6-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘, 및
2-{1-[5-(2-브로모페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-6-클로로피리딘
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체는 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약상 허용되는 염인 한, 본 발명의 화합물에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기염이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 부가염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는 부제 탄소 원자를 포함하는 경우가 있으며, 그에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 표지된 화합물, 즉 본 발명의 화합물의 하나 이상의 원자를 방사성 동위 원소 또는 비방사성 동위 원소로 치환한 화합물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형을 갖는 물질도 포함된다. 또한, 당연하겠지만, 본 발명의 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것이 아니며, 화학식 I로 표시되는 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염 모두를 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 생체 내에서 대사되어 본 발명의 화합물로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 모두 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 문헌 [「Progress in Medicine」, 라이프 사이언스ㆍ메디카사, 1985년, 5권, p.2157-2161]에 기재되어 있는 기나, 문헌 [히로까와 쇼뗑 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 내지 198쪽]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 대표적인 제조 방법을 예시한다. 또한, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 전환 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 수산기나 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는 예를 들면 문헌 [그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저서, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, (미국), 제3판, John Wiley & Sons사, 1999년]에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용하는 것이 바람직하다.
(제1 제법)
Figure 112007028362574-PCT00011
식 중, L1은 이탈기를 나타낸다.
본 제법은, 화합물 (II)와 화합물 (III)의 환화 반응에 의해, 본 발명의 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 여기서, L1의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸술파닐 등을 들 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란(THF), 1,4- 디옥산, 디글라임 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중에, 실온하 또는 가열 조건하에서 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제2 제법)
Figure 112007028362574-PCT00012
본 제법은, 화합물 (IV)로부터 알킬화 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 본 공정의 알킬화 반응은, 염기로서 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 사용할 수 있고, 구전자(求電子) 시약으로서 대응하는 알킬할라이드, 디할로겐화 알칸 등을 사용할 수 있다. 반응은 에테르류 또는 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중에 냉각하, 실온하 또는 가열 조건하에서 행할 수 있다.
화합물에 따라서는 테트라-n-부틸암모늄요오다이드 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제3 제법)
Figure 112007028362574-PCT00013
식 중, L2는 이탈기를 나타낸다.
본 제법은, 활성화된 카르복실산 유도체인 화합물 (V)와 화합물 (VI)의 환화 반응에 의해, 본 발명의 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 여기서, L2의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로, 아실옥시 등을 들 수 있다. 반응은 에테르류, 알코올류 또는 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중에, 실온하 또는 가열 조건하에서 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제4 제법)
Figure 112007028362574-PCT00014
식 중, R10은 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)을 나타내고, L3은 이탈기를 나타낸다.
본 제법은, R3이 -S-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)인 본 발명의 화합물 (I-1)을 제조하는 방법이다.
제1 공정
본 공정은, 화합물 (II)와 화합물 (VII)의 부가 반응에 의해 화합물 (VIII)을 제조하는 공정이다. 반응은 알코올류 또는 에테르류 등의 용매 중에 실온하 내지 가열 조건하에서 반응을 행할 수 있다.
제2 공정
본 공정은, 화합물 (VIII)의 환화 반응에 의해 화합물 (IX)를 제조하는 공정이다. 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액 중에 가열 조건하에서 반응을 행할 수 있다.
제3 공정
본 공정은, 화합물 (IX)의 치환 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I-1)을 제조하는 공정이다. 여기서, L3의 이탈기로서는 클로로, 브로모, 요오드, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다. 반응은 에테르류 또는 비양성자성 극성 용매, 알코올류 등의 용매 중에, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 존재하에서, 냉각하, 실온하 또는 가열 조건하에서 행할 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 몇가지 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명의 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 후술하는 참고예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법 을 적용함으로써 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물은 유리된 상태로, 또는 통상법에 의한 제염 처리를 행하고, 그의 염으로서 단리ㆍ정제된다. 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은, 예를 들면 타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등의 일반적인 라세미 분할법에 의해 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오 혼합물은, 예를 들면 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물이나, 이들의 제약상 허용되는 염 중 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상 사용되는 제제용 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 접착제 등으로 제조되어 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 인간에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되는데, 통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg이 적당하며, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.0001 내지 0.1 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 여러가지 조건으로 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 효과가 얻어지는 경우도 있다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 이상의 활성 물질이 1종 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 섬유소 글리콜산 칼슘 등의 붕해제, 안정화제, 용해 보조제 등을 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 수크로스, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올(EtOH)을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글 리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알코올류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 제한되는 것이 아니다. 또한, 실시예에서 사용되는 원료 화합물에는 신규한 물질도 포함되어 있으며, 그러한 원료 화합물로부터의 제조 방법을 참고예로서 설명한다.
또한, 실시예 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Rf: 참고예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Structure: 구조식, Data: 물리학적 데이터(EI:EI-MS; ESP:ESI-MS(Pos); FP:FAB-MS(Pos); FN:FAB-MS(Neg); NMR1: DMSO-d6 중의 1HNMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm); NMR2: CDCl3 중의 1HNMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm); Sal: 염(기재하지 않은 것은 유리체인 것을 나타내고, 염 앞의 숫자는 성분비를 나타냄. 예를 들어 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염인 것을 나타냄)), Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, cBu: 시클로부틸, tBu: tert-부틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Ac: 아세틸, Bz: 벤조일, Ms: 메탄술포닐, M0M: 메톡시메틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, 1-히드록시벤조트리아졸: HOBt, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드: WSC, NMO: N-메틸모르폴린-N-옥시드. 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 따라서 예를 들어 2-Me-3-Cl-Ph는 2-메틸-3-클로로페닐을 나타냄), Syn: 제조 방법(숫자는 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄), RSyn: 제조 방법(그 번호를 참고예 번호로서 갖는 참고예 화합물과 마찬가지로 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄).
<참고예 1>
메틸 3-클로로-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트(3.40 g)의 THF(50 ㎖) 용액에 수소화알루미늄 리튬(1.35 g)을 0 ℃에서 첨가한 후, 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염산 수용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 아세트산 에틸을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여 (3-클로로-4-메틸-2-티에닐)메탄올(담황색 유상물) 2.68 g을 얻었다.
<참고예 2>
(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)메탄올(2.34 g)의 클로로포름(30 ㎖) 용액에 염화티오닐(2.1 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트 륨 수용액에 반응 용액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 3-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸티오펜을 얻었다. 3-클로로-2-(클로로메틸)-4-메틸티오펜의 아세톤(9 ㎖) 용액에 시안화나트륨(1.06 g), 물(15 ㎖)을 첨가한 후, 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물, 에테르를 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제하여 (3-클로로-4-메틸-2-티에닐)아세토니트릴(황색 유상물) 1.33 g을 얻었다.
<참고예 3>
헥산으로 세정한 수소화나트륨(55 ％, 967 mg)의 DMF(20 ㎖) 용액에 (3-클로로-4-메틸-2-티에닐)아세토니트릴(1.52 g), 1,4-디브로모부탄(1.27 ㎖)의 DMF(10 ㎖) 용액을 0 ℃에서 적하한 후, 실온에서 19 시간 교반하였다. 물에 반응 용액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제하여 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보니트릴(무색 유상물) 1.83 g을 얻었다.
<참고예 4>
1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보니트릴(1.83 g)의 에틸렌글리콜(20 ㎖) 용액에 수산화칼륨(1.36 g)을 첨가한 후, 190 ℃에서 2 시간 교반하였 다. 물에 반응 용액, 에테르를 첨가한 후, 수층을 분액하였다. 수층에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 액성을 산성으로 하고, 에테르를 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르복실산(담갈색 고체) 1.59 g을 얻었다.
<참고예 5>
1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르복실산(1.59 g)의 염화티오닐(15 ㎖) 용액에 DMF(촉매량)를 첨가한 후, 75 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보닐 클로라이드를 얻었다. 히드라진 1 수화물(12.6 ㎖)의 THF(20 ㎖) 용액에 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보닐 클로라이드의 THF(20 ㎖) 용액을 0 ℃에서 적하한 후, 0 ℃에서 3 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응 용액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보히드라지드(담황색 고체) 1.65 g을 얻었다.
<참고예 6>
에틸 2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노에이트(530 mg)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 히드라진 1 수화물(2.6 ㎖)을 첨가한 후, 70 ℃에서 48 시간 교반하였다. 물에 반응 용액, 아세트산 에틸을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거 하여 2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노 히드라지드(무색 유상물) 447 mg을 얻었다.
<참고예 7>
N,2-디메틸벤젠 카르보이미드티오산 메틸(717 mg)을 에탄올(8 ㎖)에 용해하고, 실온에서 히드라진 1 수화물(3.9 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 18시간 교반하였다. 또한, 히드라진ㆍ1 수화물(2.0 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 7 시간 교반하였다. 반응계를 감압 농축한 후, 톨루엔과 공비하여 N,2-디메틸벤젠 카르보히드라존아미드 663 mg을 얻었다.
<참고예 8>
1,3-디브로모-2-프로판올, 디메톡시메탄, 3불화붕소 디에틸에테르 착체를 염화메틸렌 중에 실온에서 반응시킴으로써 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)프로판을 얻었다.
<참고예 9>
헥산으로 세정한 수소화나트륨의 DMF 용액에 티오펜-2-아세토니트릴, 1,4-디클로로-2-부텐을 첨가하고, 실온에서 반응시킴으로써 1-(2-티에닐)시클로펜타-3-엔-1-카르보니트릴을 얻었다.
<참고예 10>
시클로헥시-1-엔-1-일 아세토니트릴과 1,4-디브로모부탄을 수소화나트륨의 존재하, DMF 중에 실온에서 반응시킴으로써 1-시클로헥시-1-엔-1-일 시클로펜탄 카르보니트릴을 얻었다.
<참고예 11>
1-시클로헥시-1-엔-1-일 시클로펜탄카르보니트릴을 팔라듐 카본의 존재하, 메탄올 중, 수소 분위기하에 실온에서 반응시킴으로써 1-시클로헥실시클로펜탄 카르보니트릴을 얻었다.
<참고예 12>
1-(2-티에닐)시클로펜타-3-엔-1-카르보니트릴, 수산화칼륨을 에틸렌글리콜 중에 가열하에서 반응시킴으로써 1-(2-티에닐)시클로펜타-3-엔-1-카르복실산을 얻었다.
<참고예 13>
1-시클로헥실시클로펜탄 카르보니트릴과 수소화디이소부틸 알루미늄을 톨루엔 중에 -78 ℃에서 반응시킨 후, 그 잔사와 아염소산나트륨을 2-메틸-2-부텐의 존재하에, tert-부탄올과 THF 혼합 용매 중에 실온에서 반응시킴으로써 1-시클로헥실시클로펜탄 카르복실산을 얻었다.
<참고예 14>
1-(2-티에닐)시클로부탄 카르복실산, 요오드화메틸, 탄산수소칼륨을 DMF 중에 실온에서 반응시킴으로써 메틸 1-(2-티에닐)시클로부탄 카르복실레이트를 얻었다.
<참고예 15>
에틸 2-티에닐아세테이트와 1-요오드화 프로필을 수소화나트륨의 존재하, DMF 중에 실온에서 반응시킴으로써 에틸 2-프로필-2-(2-티에닐)펜타노에이트를 얻었다.
<참고예 16>
2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세토니트릴을 메탄올의 염화수소 포화 용액 중에 질소 기류, 가열 환류 조건하에서 반응시킴으로써 메틸 (4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세테이트를 얻었다.
<참고예 17>
아닐린과 2-브로모이소부티르산 에틸, 탄산칼륨을 DMF 중에 90 ℃에서 반응시킴으로써 에틸 2-아닐리노-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
<참고예 18>
에틸 1-피리딘-4-일 시클로펜탄 카르복실레이트와 브롬화벤질을 아세토니트릴 중에 가열하에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사와, 트리에틸아민, 산화백금을 수소 분위기하에 에탄올 중에서 반응시킴으로써 에틸 1-(1-벤질피페리딘-4-일)시클로펜탄 카르복실레이트를 얻었다.
<참고예 19>
에틸 1-(1-벤질피페리딘-4-일)시클로펜탄 카르복실레이트를 수산화칼륨과 에틸렌글리콜 중에 가열하에서 반응시킴으로써 1-(1-벤질피페리딘-4-일)시클로펜탄 카르복실산을 얻었다.
<참고예 20>
4-(2-티에닐)테트라히드로피란-4-카르복실산을 염화티오닐, 촉매량의 DMF 및 염화메틸렌 중에 가열하에서 반응시킴으로써 4-(2-티에닐)테트라히드로피란-4-카르보닐 클로라이드를 얻었다. 히드라진 1 수화물의 THF 용액에 4-(2-티에닐)테트라 히드로피란-4-카르보닐 클로라이드의 THF 용액을 적하하고, 0 ℃에서 반응시킴으로써 4-(2-티에닐)테트라히드로피란-4-카르보히드라지드를 얻었다.
<참고예 21>
3,3-디메틸-1-(2-티에닐)시클로부탄 카르복실산을 HOBtㆍ1 수화물, WSCㆍ1 염산염 및 아세토니트릴 중에 실온에서 반응시켰다. 히드라진 1 수화물의 아세토니트릴 용액에 상기 반응액을 적하하고, 0 ℃에서 반응시킴으로써 3,3-디메틸-1-(2-티에닐)시클로부탄 카르보히드라지드를 얻었다.
<참고예 22>
메틸 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄 카르복실레이트, 히드라진 1 수화물을 메탄올 중, 가열하에 반응시킴으로써 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄 카르보히드라지드를 얻었다.
<참고예 23>
아닐린과 시클로펜타논 및 트리메틸실란 아세토니트릴을 아세트산 중에서 반응시킴으로써 1-아미노시클로펜탄 카르보니트릴을 얻었다.
<참고예 24>
무수 아세트산과 포름산을 가열 교반함으로써 얻어지는 용액에 1-아미노시클로펜탄 카르보니트릴을 첨가하여 가열함으로써, N-(1-시아노시클로펜틸)-N-페닐포름아미드를 얻었다.
<참고예 25>
N-(1-시아노시클로펜틸)-N-페닐포름아미드를 농염산(10 ㎖)에 현탁하고, 105 ℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하여 1-아닐리노시클로펜탄 카르복실산 염산염을 얻었다.
<참고예 26>
1-아닐리노시클로펜탄 카르복실산 염산염과 N-[3-(디메틸아미노프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염, 1H-1,2,3-벤조트리아졸 1-올 수화물, tert-부틸히드라진 카르복실레이트, N,N-디에틸이소프로필아민을 DMF 중에 실온에서 교반함으로써 tert-부틸 2-[(1-아닐리노시클로펜틸)카르보닐]히드라진 카르복실레이트를 얻었다.
<참고예 27>
tert-부틸 2-[(1-아닐리노시클로펜틸)카르보닐]히드라진 카르복실레이트를 디옥산에 용해하고, 4M 염화수소 디옥산 용액을 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 교반함으로써 1-아닐리노시클로펜탄 카르보히드라지드를 얻었다.
<참고예 28>
염화 2-(트리플루오로메틸)벤조일, 메틸아민(2M, THF 용액)을 클로로포름 중에 실온에서 반응시킴으로써 N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 얻었다.
<참고예 29>
3-(메톡시카르보닐)벤젠 카르복실산과 염화티오닐 및 DMF(촉매량)의 톨루엔 용액을 가열 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거한 후 클로로포름에 용해하고, 시클로프로필아민, 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 메틸 3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]벤조에이트를 얻었다.
<참고예 30>
4-히드록시벤젠 카르복실산과 WSCㆍ염산염, HOBtㆍ수화물, 시클로프로필아민을 DMF 중에 실온에서 교반함으로써 N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드를 얻었다.
<참고예 31>
N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드와 브롬화벤질, 탄산칼륨을 DMF 중에 실온에서 교반함으로써 4-(벤질옥시)-N-시클로프로필벤즈아미드를 얻었다.
<참고예 32>
2-피페라지논을 디클로로메탄과 디옥산의 혼합 용매에 현탁하고, 피리딘, 벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 고체를 1 규정 염산에 현탁, 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하여 4-(페닐술포닐)-2-피페라지논을 얻었다.
<참고예 33>
4-(페닐술포닐)-2-피페라지논을 디클로로메탄에 용해하고, 테트라메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하고 교반함으로써 5-메톡시-1-(페닐술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피라진을 얻었다.
<참고예 34>
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 n-부틸리튬을 THF 중에 반응시킨 후, tert-부틸 2,2-디메틸-3-옥소-3-페닐프로파노에이트의 THF 용액을 첨가하고, 가열하에 반응시킴으로써 tert-부틸 2,2-디메틸-3-페닐부타-3-에노에이트를 얻었다.
<참고예 35>
tert-부틸 2,2-디메틸-3-페닐부타-3-에노에이트와 트리플루오로아세트산을 염화메틸렌 중에 실온에서 반응시킴으로써 2,2-디메틸-3-페닐부타-3-에노산을 얻었다.
<참고예 36>
tert-부틸 {2-[(2-클로로벤조일)아미노]에틸}카르바메이트를 디옥산에 용해하고, 4 M 염화수소 디옥산 용액을 첨가하였다. 실온에서 교반함으로써 N-(2-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드 염산염을 얻었다.
<참고예 37>
N-(2-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드 염산염을 디클로로메탄에 현탁하고, 트리에틸아민, 메탄술포닐 클로라이드와 교반함으로써 2-클로로-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}벤즈아미드를 얻었다.
<참고예 38>
에틸 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸프로파노에이트를 수소화디이소부틸 알루미늄과 톨루엔 중에 -78 ℃에서 반응시킴으로써 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸프로파날을 얻었다.
<참고예 39>
N,2-디메틸벤즈아미드, 염화티오닐, 촉매량의 DMF를 염화메틸렌 중에 가열하에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사와 tert-부틸 (2-히드라지노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트를 톨루엔 중에 가열하에서 반응시킴으로써 tert-부틸 {1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}카 바메이트를 얻었다.
<참고예 40>
tert-부틸 {1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}카바메이트를 4 M 염산-아세트산 에틸 용액과 에탄올 중에 가열하에서 반응시킴으로써 2-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-2-아민ㆍ2염산염을 얻었다.
<참고예 41>
2-클로로-N-메틸벤즈아미드, 염화티오닐, 촉매량의 DMF를 염화메틸렌 중에 가열하에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사와 에틸 1-(히드라지노카르보닐)시클로부탄 카르복실레이트를 톨루엔 중에 가열하에서 반응시킴으로써 에틸 1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복실레이트를 얻었다.
<참고예 42>
에틸 1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복실레이트를 수산화칼륨과 함수 에탄올 중에 실온에서 반응시킴으로써 1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복실산을 얻었다.
<참고예 43>
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-프로판아민의 THF 용액에 아세트알데히드, 아세트산, 수소화트리아세톡시 붕소나트륨을 첨가하고 실온에서 반응시켜, 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2- 프로판아민을 백색 결정으로서 얻었다.
<참고예 44>
에틸 3-히드록시-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(13.5 g)의 염화메틸렌(270 ㎖) 용액에 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(15.9 ㎖)과 클로로(메톡시)메탄(5.48 ㎖)을 적하하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 아세트산 에틸, 물로 희석하고, 유기층을 염산 수용액(1 M), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(13.1 g)를 얻었다.
상기 참고예 1 내지 44의 방법과 동일하게 하여, 하기 표 2 내지 16에 나타낸 참고예 45 내지 158을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 2 내지 16에 참고예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타내었다.
<실시예 1>
1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보히드라지드(800 mg)의 디옥산(20 ㎖), 톨루엔(15 ㎖) 용액에 7-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀(0.5 ㎖)을 첨가한 후, 100 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 3-[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀(무색 고체) 770 mg을 얻었다.
<실시예 2>
2-(페닐술포닐)아세트히드라지드로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 3-[(페닐술포닐)메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀 150 mg으로부터, 참고예 3과 동일하게 하여 3-[1-(페닐술포닐)시클로펜틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀 110 mg(무색 유상물)을 얻었다.
<실시예 3>
1-(2-티에닐)시클로펜탄 카르복실산(393 mg)을 클로로포름(6 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 염화티오닐(0.73 ㎖) 및 DMF(파스퇴르 피펫 2 방울)을 첨가하여 가열 환류하에서 80 분간 교반하였다. 반응계를 감압 농축한 후, 톨루엔과 공비하였다. 얻어진 잔사를 THF(7 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(0.28 ㎖)을 첨가한 N,2-디메틸벤젠 카르보히드라존아미드(322 mg)의 THF(7 ㎖) 용액에 적하하고, 빙냉하에 80 분간 교반하였다. 반응계를 디에틸에테르(20 ㎖)에 희석하고, 포화 중조수(15 ㎖), 포화 식염수(15 ㎖)로 세정하고 유기층을 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(20 ㎖)에 용해하고, 100 ℃에서 14 시간 교반하였다. 반응계를 감압 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 4-메틸 3-(2-메틸페닐)-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸 486 mg을 얻었다.
<실시예 4>
1) 1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜탄 카르보히드라지드(200 mg)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 메틸 이소티오시아네이트(62 mg)를 첨가한 후, 75 ℃에서 3 시 간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 조 생성물을 에테르로 세정하여 2-{[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]카르보닐}-N-메틸히드라진 카르보티오아미드(무색 고체) 167 mg을 얻었다.
2) 2-{[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]카르보닐}-N-메틸히드라진 카르보티오아미드(167 mg)의 1 M 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 20 시간 환류하였다. 반응 용액에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 액성을 산성으로 하고, 석출된 조 결정을 여과한 후, 물로 세정하여 5-[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온(담갈색 고체) 154 mg을 얻었다.
3) 5-[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온(154 mg)의 THF(10 ㎖) 용액에 수소화나트륨(55 ％, 24 mg)을 0 ℃에서 첨가하고 5 분간 교반한 후, 2-클로로벤질 브로마이드(0.07 ㎖)를 첨가하고 0 ℃에서 3 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응 용액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 3-[(2-클로로벤질)티오]-5-[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(담황색 포상물) 200 mg을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(5 ㎖) 용액으로 하고, 4 M 염화수소-아세트산 에틸(0.23 ㎖)을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 3-[(2-클로로벤질)티오]-5-[1-(3-클로로-4-메틸-2-티에닐)시클로펜틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 염산염(무색 고 체) 185 mg을 얻었다.
<실시예 5>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)시클로펜탄 1-카르보히드라지드(573 mg) 및 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사히드로아조신(671 mg)을 톨루엔(10 ㎖) 중에 110 ℃에서 21 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 3-[1-(1-벤질-4-피페리디닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(백색 고체) 255 mg을 얻었다.
<실시예 6>
1-시클로헥실시클로펜탄 카르보히드라지드(762 mg)의 톨루엔(20 ㎖) 용액에 (1E)-8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사히드로아조신(614 mg)과 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물(207 mg)을 첨가한 후, 105 ℃에서 3 일간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 3-(1-시클로헥실시클로펜틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(담갈색 고체) 152 mg을 얻었다.
<실시예 7>
3-[7,7-디메틸-2-(2-티에닐)-6,8-디옥사스피로[3.5]논-2-일]-5,6,7,8,9,10- 헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(2270 mg)의 THF(10 ㎖) 용액에 1 M 염산을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 아세트산 에틸로 세정하여 [3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄-1,1-디일]디메탄올(무색 고체) 1862 mg을 얻었다.
<실시예 8>
[3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄-1,1-디일]디메탄올(700 mg)의 THF(10 ㎖), DMF(10 ㎖) 혼합 용액에 수소화나트륨(55 ％, 193 mg)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.28 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 증류수에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하였다. 얻어진 생성물의 아세트산 에틸(10 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-아세트산 에틸(1 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하여 3-[3,3-비스(메톡시메틸)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신 염산염(무색 고체) 164 mg을 얻었다.
<실시예 9>
3-[1-(2-티에닐)-3-시클로펜텐-1-일]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(1.00 g)을 아세톤-물(5:2, 35 ㎖)에 용해하고, NMO(587 mg), 사산화오스뮴(0.08 M, tert-부탄올 용액, 4.2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 아황산나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반한 후, 물(200 ㎖)에 희석하고 클로로포름(200 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 에탄올-물로부터 재결정하여 (1R,2S/1S,2R,4r)-4-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-4-(2-티에닐)-1,2-시클로펜탄디올(백색 고체) 367 mg을 얻었다.
<실시예 10>
수소화나트륨(55 ％ 유성, 132 mg)을 DMF(5 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 (1R,2S/1S,2R,4r)-4-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-4-(2-티에닐)-1,2-시클로펜탄디올(459 mg) 및 요오드화 메틸(0.017 ㎖)을 첨가하고 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 물(10 ㎖)로 희석하고, 아세트산 에틸(15 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 물(15 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산 에틸로부터 재결정하여 3-[(1r,3R,4S/3S,4R)-3,4-디메톡시-1-(2-티에닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(백색 고체) 252 mg을 얻었다.
<실시예 11>
3-[3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(6.14 g)을 염화메틸렌(125 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(25 ㎖)을 첨가하고 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 1 M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(100 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올(백색 고체) 3.84 g을 얻었다.
<실시예 12>
3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올(2.73 g)을 염화메틸렌(330 ㎖)에 용해하고, 과루테늄(VII)산 테트라-n-프로필암모늄(316 mg), NMO(1.58 g)을 첨가하고 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부타논(담황색 고체) 2.16 g을 얻었다.
<실시예 13>
트랜스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(100 mg)을 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 나트륨메톡시드(1.0 M 메탄올 용액, 0.25 ㎖)를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하 였다. 반응 용액을 빙냉하에 엄버 리스트(등록 상표) A-26으로 처리한 후, 수지를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 트랜스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올(백색 고체) 65 mg을 얻었다.
<실시예 14>
N-시클로프로필-2-메틸벤즈아미드(263 mg)를 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 염화티오닐(0.55 ㎖) 및 DMF(파스퇴르 피펫 1 방울)를 첨가하고 60 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하고, 톨루엔과 공비하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 1-(2-티에닐)시클로펜탄 카르보히드라지드(210 mg)를 첨가하고 60 ℃에서 30 분간 교반한 후, 110 ℃에서 38 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸(20 ㎖)에 희석하고, 포화 중조수(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 4-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸(백색 고체) 174 mg을 얻었다.
<실시예 15>
N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}아닐린(200 mg)의 THF(7 ㎖) 용액에 36 ％ 포름알데히드액(0.14 ㎖), 1.5 M 황산(0.05 ㎖)을 첨가하고 실온에서 10 분간 교반한 후, 수소화붕소나트륨(81 mg)을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 포화 염화나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가하고 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-N-메틸아닐린(무색 고체) 72 mg을 얻었다.
<실시예 16>
N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}아닐린(500 mg)의 피리딘(15 ㎖) 용액에 벤조일 클로라이드(0.21 ㎖), N,N-디메틸아미노피리딘(40 mg)을 첨가하고 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 1 M 염산에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 포화 식염수에 반응액, 클로로포름을 첨가하고 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 98:2)로 정제한 후, 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-N-페닐벤즈아미드(무색 고체) 523 mg을 얻었다.
<실시예 17>
N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}아닐린(500 mg)의 피리딘(10 ㎖) 용액에 무수 아세트산(0.19 ㎖), N,N-디메틸아미노피리딘 (40 mg)을 첨가하고 80 ℃에서 4 일간 교반하였다. 1 M 염산에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 포화 식염수에 반응액, 클로로포름을 첨가하고 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 96:4)로 정제한 후, 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-N-페닐아세트아미드(담황색 고체) 393 mg을 얻었다.
<실시예 18>
2-클로로-N-메틸벤즈아미드(418 mg)의 클로로포름(10 ㎖) 용액에 염화티오닐(0.90 ㎖)과 DMF(촉매량)를 첨가하고 60 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔(15 ㎖), 2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판 히드라지드(450 mg)를 첨가하고 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 크실렌(15 ㎖), p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물(118 mg)을 첨가하고 130 ℃에서 14 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래 피(클로로포름:메탄올=100:3)로 정제하여 1-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-메틸에틸}-1H-인돌(담황색 고체 비정질) 45 mg을 얻었다.
<실시예 19>
3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸(300 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 나트륨에탄티오레이트를 첨가한 후, 100 ℃에서 2 시간 교반하였다. 증류수에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제한 후, 얻어진 고체를 이소프로판올로부터 재결정하여 3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페놀(무색 고체) 30 mg을 얻었다.
<실시예 20>
3-(1-피페리딘-4-일 시클로펜틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(302 mg)을 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 염화메탄술포닐(0.09 ㎖), 피리딘(0.24 ㎖)을 첨가하고 실온에서 6 시간 교반하였다. 또한, 염화메탄술포닐(0.09 ㎖), 피리딘(0.57 ㎖)을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 중조수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)로 정제하여 얻어진 고체를 아세트산 에틸로 세정하여 3-{1-[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]시클로펜틸}- 5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(백색 고체) 117 mg을 얻었다.
<실시예 21>
수소화나트륨(55 ％ 유성, 13 mg)을 DMF(2 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}벤젠술폰아미드(100 mg) 및 요오드화메틸(0.017 ㎖)을 첨가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 용액을 물(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(15 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}벤젠술폰아미드(백색 고체) 81 mg을 얻었다.
<실시예 22>
1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜탄아민(263 mg)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.7 ㎖), 이소시안산 페닐(0.43 ㎖)을 첨가하고 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 중조수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:19)로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산 에틸로 세정하여 1-{1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜틸}-3-페닐우레아(백색 고체) 68 mg을 얻었다.
<실시예 23>
1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜탄아민(270 mg)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.7 ㎖), 염화벤조일(0.48 ㎖)을 첨가하고 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 중조수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:19)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올(1 ㎖)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 6 일간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하여 N-{1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜틸}벤즈아미드(백색 고체) 51 mg을 얻었다.
<실시예 24>
N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}벤즈아미드(130 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 수소화나트륨(60 ％, 16 mg)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.027 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:3)로 정제하여 N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-N-메틸벤즈아미드(무색 고체) 104 mg을 얻었다.
<실시예 25>
2-[4-메틸-5-(2-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-2-아민(1.19 g) 및 무수 프탈산(704 mg)을 아세트산(5 ㎖)에 희석하고, 가열 환류하에 22 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸(50 ㎖)에 희석하고, 포화 중조수(30 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 에탄올-물로부터 재결정하여 2-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(백색 고체) 1.47 g을 얻었다.
<실시예 26>
tert-부틸 {1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}카바메이트(500 mg)의 클로로포름(4 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 DMF(10 ㎖) 용액에 탄산칼륨(394 mg), 1,2-비스(브로모메틸)벤젠(376 mg)을 첨가하고 60 ℃에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 증류수, 클로로포름을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제하여 2-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}이소인돌린(무색 고체) 35 mg을 얻었다.
<실시예 27>
3-(1-피페리딘-4-일 시클로펜틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(263 mg) 및 1H-트리아졸-1-메탄올(86 mg)을 메탄올(4 ㎖)에 희석하고, 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 1H-트리아졸-1-메탄올(93 mg)을 첨가하고 1 시간 교반한 후, 1H-트리아졸 1-메탄올(107 mg)을 더 첨가하고 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(91 mg)을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 1 M 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(15 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:6)로 정제하여 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 3-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(백색 고체) 105 mg을 얻었다.
<실시예 28>
1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복실산(150 mg)을 클로로포름(5 ㎖)에 현탁하고, 염화티오닐(0.2 ㎖), DMF(파스퇴르 피펫 1 방울)를 첨가하고 60 ℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 용액을 감압 증류 제거하고 톨루엔과 공비하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(0.27 ㎖), (2-플루오로페닐)아민(60 ㎕)을 첨가하고 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 포화 중조수(20 ㎖)로 희석하고, 클로로포름(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용 매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산, 디에틸에테르로 세정하여 1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2-플루오로페닐)시클로부탄 카르복스아미드(백색 고체) 28 mg을 얻었다.
<실시예 29>
1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복실산(200 mg)을 염화메틸렌(7 ㎖)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(0.72 ㎖), 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로 인산염(416 mg)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 1-아다만탄아민(104 mg)을 첨가하고 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 중조수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 얻어진 고체를 헥산, 디에틸에테르로 세정하여 N-1-아다만틸-1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복스아미드(백색 고체) 212 mg을 얻었다.
<실시예 30>
수소화나트륨(55 ％ 유성, 13 mg)을 DMF(3 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 N-(4-클로로페닐)-1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복스아미드를 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 빙냉하에 요오드화메틸(17 ㎕)을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸(30 ㎖)에 희석하고, 포화 중조수(10 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-메틸시클로부탄 카르복스아미드(백색 고체) 83 mg을 얻었다.
<실시예 31>
메틸 3-{4-시클로프로필-5-[1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조에이트(206 mg)를 디옥산(4 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액(1.1 ㎖)을 첨가하고 동일 온도에서 12 시간 교반하였다. 용매 증류 제거하고, 시트르산 수용액을 첨가하여 pH 4로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 비정질을 얻었다. 또한, 아세트산 에틸을 첨가하고 가열 교반함으로써 3-{4-시클로프로필-5-[1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤젠 카르복실산(백색 결정) 155 mg을 얻었다.
<실시예 32>
3-[4-(벤질옥시)페닐]-4-시클로프로필-5-[1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 메탄올(4 ㎖), 1,4-디옥산(3 ㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐(236 mg)을 첨가하고 1 기압 수소 분위기하에 실온에서 15 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 95:5)로 정제하여 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로 세정함으로써 4-{4-시클로프로필-5- [1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페놀(백색 결정) 32 mg을 얻었다.
<실시예 33>
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-2-아민(300 mg)의 톨루엔(9 ㎖) 용액에 시클로펜타논(0.18 ㎖), 아세트산(0.14 ㎖), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(380 mg)을 첨가한 후, 100 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액, 증류수를 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}시클로펜탄아민(무색 고체) 170 mg을 얻었다.
<실시예 34>
N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}시클로펜탄아민(120 mg)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액에 36 ％ 포름알데히드액(92 ㎕), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(239 mg)을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액, 증류수를 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제하였다. 얻어진 생성물 의 아세트산 에틸(15 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-아세트산 에틸(0.38 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하여 N-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-N-메틸시클로펜탄아민 2염산염(무색 고체) 146 mg을 얻었다.
<실시예 35>
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸프로파날(200 mg)을 1,2-디클로로에탄(4 ㎖)에 용해하고, 아닐린(73 ㎕) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(225 mg)을 첨가하고 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수(30 ㎖)로 희석한 후, 클로로포름(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 N-{2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸프로필}아닐린(백색 고체) 98 mg을 얻었다.
<실시예 36>
벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드(1.15 g)을 THF(30 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 n-부틸리튬(1.60 M 헥산 용액, 1.50 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸프로파날(633 mg)의 THF(20 ㎖) 용액을 적하하고, 가열 환류하에 20 시간 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)로 켄칭한 후, 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산 수용액(30 ㎖), 포화 중조수(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하였 다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98) 및 정제용 박층 크로마토그래피(아세트산 에틸:헥산=3:1)로 정제하여 3-(2-클로로페닐)-5-[(2E)-1,1-디메틸-3-페닐프로프-2-엔-1-일]-4-메틸-1,2,4-트리아졸(백색 고체) 86 mg을 얻었다.
<실시예 37>
3-[1-(2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(60 mg)을 아세트산(3 ㎖)에 용해하고, 브로모숙신산 이미드(38 mg)를 첨가하고 차광ㆍ실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(30 ㎖)에 희석한 후, 물(10 ㎖), 1 M 수산화나트륨 수용액(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(백색 고체) 60 mg을 얻었다.
<실시예 38>
벤질 3-[1-(5-클로로-2-티에닐)시클로펜틸]-5,6,8,9-테트라히드로-7H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7-카르복실레이트(565 mg)를 메탄올(10 ㎖)과 1,4-디옥산(5 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 수산화팔라듐(86 mg)을 첨가하고 1 기압 수소 분위기하에 실온에서 48 시간 교반함으로써 3-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀(190 mg)을 얻었다.
<실시예 39>
3-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀(190 mg)을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, 실온에서 피리딘(106 ㎕) 및 무수 아세트산(62 ㎕)을 첨가하고 동일 온도에서 15 시간 교반하였다. 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 0.3 M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 95:5)로 정제함으로써 7-아세틸-3-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀(백색 분말) 110 mg을 얻었다.
<실시예 40>
1-(1-벤질피페리딘-4-일)시클로펜탄-1-카르보히드라지드(1.04 g) 및 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사히드로아조신(1.46 g)을 톨루엔(10 ㎖) 중에 가열하에서 반응시켜 3-[1-(1-벤질-4-피페리디닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(0.686 g)을 얻었다. 얻어진 화합물을 10 ％ 팔라듐-활성탄(0.14 g)을 촉매로서 수소 분위기하에 에탄올 중에서 반응시키고 셀라이트 여과한 후, 농축함으로써 3-(1-피페리딘-4-일 시클로펜틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(0.610 g)을 얻었다.
<실시예 41>
1-벤질-4-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜틸}피 페리딘(0.87 g), 클로로탄산-1-클로로에틸(0.24 ㎖)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중에 실온에서 2.5 시간 반응시켰다. 반응 용액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올(20 ㎖) 중에 가열 환류시켰다. 농축 후, 희염산(30 ㎖)을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하여 중화한 후, 클로로포름(20 ㎖×2)으로 추출하고, 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=4:96)로 정제함으로써 4-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로펜틸}피페리딘(0.553 g)을 얻었다.
<실시예 42>
3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄 카르보히드라지드(5.45 g)를 8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사히드로아조신(4.51 g)과 톨루엔(60 ㎖) 중에 110 ℃에서 19 시간 가열하고, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 3-[3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(6.14 g)을 얻었다.
<실시예 43, 44>
3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올(303 mg), 염화벤조일(0.12 ㎖), 피리딘(0.12 ㎖)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중에 4 시간 가열 환류시켰다. 포화 중조수(30 ㎖)를 첨가하고 클로로포름(30 ㎖)으로 추출하고, 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=4:96)로 정제하여 트랜스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(180 mg, 실시예 43), 시 스-3-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(95 mg, 실시예 44)를 얻었다.
<실시예 45>
메틸 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(300 mg)를 메탄올(1 ㎖)에 현탁시키고, 메틸아민(30 ％-메탄올 용액, 886.3 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 침전을 여과함으로써 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-메틸벤즈아미드(백색 결정) 349 mg을 얻었다.
<실시예 46>
4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(150 mg)의 THF(1 ㎖)와 DMF(1 ㎖) 용액에 실온에서 HOBtㆍ수화물(82 mg), WSCㆍ염산염(103 mg), 암모니아수(33 ㎕)를 첨가하고 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 대부분의 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 4회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 용매 증류 제거를 행하였다. 얻어진 백색 결정에 아세트산 에틸을 첨가하여 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하여 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드(백색 결정) 120 mg을 얻었다.
<실시예 47>
4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(60 mg)의 피리딘 용액(1 ㎖)에 실온에서 무수 아세트산(37 ㎕)을 첨가하고 3 시간 교반하 였다. 감압하에 무수 아세트산, 피리딘의 대부분을 증류 제거한 후, 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐 아세테이트(백색 결정) 40 mg을 얻었다.
<실시예 48>
N-(1-{5-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에틸)아닐린(925 mg)의 메탄올(10 ㎖) 현탁 용액에 수산화팔라듐을 첨가하고 상압 수소 분위기하에 2 시간 세차게 교반하였다. 디옥산(150 ㎖), 메탄올(150 ㎖), 클로로포름(150 ㎖)을 사용하여 셀라이트 여과한 후, 용매 증류 제거하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 클로로포름으로 세정하고, 박층 크로마토그래피로 더 정제(클로로포름:메탄올=9:1)하여 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-클로로페놀 81.4 mg을 얻었다.
<실시예 49>
4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(20 mg)의 클로로포름 용액(3 ㎖)에 트리에틸아민, 에틸 이소시아네이트를 첨가하고 60 ℃에서 3 시간 가열하였다. 농축 후, 잔사에 소량의 아세트산 에틸을 첨가하고, 얻어진 결정상 분말을 여과하여 4-[5-(1-아닐리노-1-메틸에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐에틸 카바메이트를 얻었다.
<실시예 50>
3-[3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(343 mg)을 아세트산(3 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신 산 이미드(193 mg)를 첨가하고 차광ㆍ실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(40 ㎖)으로 희석하고, 물(10 ㎖), 1 M 수산화나트륨 수용액(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신(적자색 시럽) 392 mg을 얻었다.
<실시예 51>
시스-3-(5-브로모-2-티에닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)시클로부틸 벤조에이트(487 mg)를 1-프로판올(40 ㎖)에 용해하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(82 mg), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트(402 mg), 트리에틸아민(0.14 ㎖)을 첨가하고 질소 기류하에 15 시간 가열 환류하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 포화 식염수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(20 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(5-비닐-2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(황색 고체) 433 mg을 얻었다.
<실시예 52>
시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(408 mg)를 아세트산(8 ㎖)에 용해하고, N-클로로 숙신산 이미드(150 mg)를 첨가하고 80 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(40 ㎖)으로 희석하고, 물(10 ㎖), 1 M 수산화나트륨 수용액(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 시스-3-(5-클로로-2-티에닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)시클로부틸 벤조에이트(백색 고체) 398 mg을 얻었다.
<실시예 53>
시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸 벤조에이트(204 mg)를 무수 아세트산(3 ㎖)에 현탁하고, 60 ％ 과염소산(20 mg)을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수(30 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(10 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:아세트산 에틸=2:98)로 정제하여 시스-3-(5-아세틸-2-티에닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)시클로부틸 벤조에이트(담황색 시럽) 156 mg을 얻었다.
<실시예 54>
시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(5-비닐-2-티에닐)시클로부탄올(112 mg)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-탄소 분말(20 mg)을 첨가하고 수소 분위기하에 실온에서 1 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 여과하고, 메탄올로 세정한 후, 여과액을 감압 농축 하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 시스-3-(5-에틸-2-티에닐)-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)시클로부탄올(백색 고체) 90 mg을 얻었다.
<실시예 55>
2-{1-[5-(2-브로모페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘(360 mg), 나트륨 tert-부톡시드(136 mg), 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(23.1 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(31.4 mg)의 혼합물에 피롤리딘(0.100 ㎖)의 톨루엔 용액(3.0 ㎖)을 질소 조건하에서 첨가하고, 100 ℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 물(15 ㎖)로 희석하고, 아세트산 에틸(15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=90:10)로 정제한 후, 정제용 박층 크로마토그래피(헥산:아세톤=1:1)로 더 정제함으로써 2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(1-피롤리디닐)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}피리딘(담황색 결정) 81.4 mg을 얻었다.
<실시예 56>
4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페놀(40 mg), 트리에틸아민(103 ㎕), 에틸 이소시아네이트(57 ㎕)의 클로로포름 용액(2.7 ㎖)을 60 ℃에서 5 시간 가열하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 소량의 아세트산 에틸을 첨가하여 얻어지는 백색 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로펜틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐에틸 카바메이트(30 mg)를 얻었다.
<실시예 57>
3-(2-클로로페닐)-5-[2-(메톡시메톡시)-1,1-디메틸-2-페닐에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(173 mg)의 염화메틸렌(3 ㎖) 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(3 ㎖), 물(1 ㎖)을 첨가하고 실온에서 19 시간 교반한 후, 40 ℃에서 3.5 시간, 50 ℃에서 2.5 시간, 60 ℃에서 65 시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 아세트산 에틸, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로써 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-1-페닐프로판-1-올(110 mg)을 얻었다.
<실시예 58>
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-1-페닐프로판-1-올(191 mg)의 염화메틸렌(4.8 ㎖) 용액에 빙냉하에서 이산화망간(955 mg)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 이산화망간(955 mg)을 첨가하고, 실온에서 18.5 시간 더 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-1-페닐프로판-1-온( 140 mg)을 얻었다.
<실시예 59>
2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-2-아민(150 mg)의 클로로포름(10 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(229 ㎕), 4-브로모부타노일 클로라이드(76 ㎕)를 첨가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:3)로 정제하여 4-브로모-N-{1-[5-(2-클로로페닐)4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸부탄아미드(125 mg)를 얻었다. 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸부탄아미드(125 mg)의 DMF(10 ㎖) 용액에 수소화나트륨(16.5 mg)을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름, 물을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제하여 유상의 생성물을 얻었다. 이 생성물을 아세트산 에틸(10 ㎖)에 용해하고, 4 M 염화수소 아세트산 에틸 용액(156 ㎕)을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하여 담갈색 고체의 1-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피롤리딘-1-온 염산염(20 mg)을 얻었다.
상기 실시예 1 내지 59의 방법과 동일하게 하여, 하기 표 17 내지 46에 나타낸 실시예 60 내지 227을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 17 내지 46에 실시예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타내었다.
또한, 하기 표 47 내지 54에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타내었다. 이들은 상기한 제조 방법이나 실시예에 기재된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
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본 발명의 화합물은 우수한 11β-HSD1의 저해 작용을 갖기 때문에, 11β-HSD1이 관여하는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장, 인지 기능의 저하 등의 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 등의 예방ㆍ치료약으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007028362574-PCT00068
    식 중,
    R1은 -N(R0)S(O)2-저급 알킬, -N(R0)-치환될 수도 있는 저급 알킬, -X-R4, 또는 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬 또는 헤테로환기이고,
    R4는 각각 치환될 수도 있는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로환기이고,
    X는 -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R0)-, -N(R0)C(O)-, -N(R0)C(O)N(R0)-, -N(R6)S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-, -N(R5)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-N(R5)-, 또는 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고,
    R5는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-OR0, -C(O)R0, -C(O)-아릴, -S(O)2R0, -S(O)2-아릴 또는 아릴이고,
    R6은 -H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 -C(O)-아릴이고,
    R0은 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 저급 알킬이고,
    R2는 -R7이고,
    R3은 -R7, -OR7, -NHR7, -N(R7)-C(O)R0, -N(R7)S(O)2-저급 알킬, -N(R7)2 또는 -S-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)이거나,
    R2 및 R3은 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있되,
    단, R2 및 R3은 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 형성하는 질소 함유 헤테로환과 트리아졸환이 축합하여 이루어진 환은 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아졸 또는 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아진이 아니고,
    R7은 동일하거나 서로 상이하며, 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기이고,
    A 및 B는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, -R7, -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7 또는 -S(O)2R7이거나, A와 B는 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬환 또는 비방향족 헤테로환을 형성할 수도 있되,
    단,
    1-(1-{5-[(4-클로로벤질)술파닐]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸,
    1-{1-메틸-1-[5-(4-메틸페닐)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-1H-1,2,3-벤조트리아졸,
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸-1-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥스-2-엔-1-아민,
    3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸,
    3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드, 및
    N-(3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-(2-티에닐)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아세트아미드를 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물.
    <화학식 I-a>
    Figure 112007028362574-PCT00069
    식 중, R1, R2, R3 및 R7은 제1항에 기재된 의미를 나타내고,
    Aa 및 Ba는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, -R7, -OH, -OR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7 또는 -S(O)2R7이거나,
    (i) R1이 방향족 헤테로환기 이외의 경우, 또는
    (ii) R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성하는 경우,
    Aa 및 Ba는 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 각각 치환될 수도 있는 시클로알킬환 또는 비방향족 헤테로환을 형성할 수도 있다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Aa 및 Ba가 동일하거나 상이하며 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, -N(저급 알킬)2, -NH-(치환될 수도 있는 페닐), -N(저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐), -N(-C(O)-저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐), -NH-S(O)2-(치환될 수도 있는 페닐) 또는 -N(저급 알킬)-S(O)2-(치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Aa 및 Ba가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬환을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 -C(O)NH-(치환될 수도 있는 페닐) 또는 -C(O)N(저급 알킬)-(치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R2 및 R3이 일체가 되어 이들이 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로환을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2 및 R3이 일체가 되어 치환될 수도 있는 C6 -10 알킬렌을 형성하고, 이들이 각각 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 8 원 내지 12원 환을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Aa 및 Ba가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬환을 형성하는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    3-[1-(5-클로로-2-티에닐)시클로펜틸]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신,
    N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}벤젠술폰아미드,
    N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}아닐린,
    N-{1-메틸-1-[4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-N-페닐아세트아미드,
    3-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸,
    시스-3-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올,
    2-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘,
    N-(4-클로로페닐)-1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로부탄 카르복스아미드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-N-메틸-2-프로판아민,
    2-{1-[5-(2-브로모페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘,
    2-클로로-6-{1-[5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}피리딘, 및
    2-{1-[5-(2-브로모페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에틸}-6-클로로피리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제인 의약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 인슐린 저항성 개선약인 의약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
  18. 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제, 인슐린 저항성 개선약 또는 당뇨병의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
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