CN112107582A - 利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物及用途 - Google Patents
利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112107582A CN112107582A CN202010078474.3A CN202010078474A CN112107582A CN 112107582 A CN112107582 A CN 112107582A CN 202010078474 A CN202010078474 A CN 202010078474A CN 112107582 A CN112107582 A CN 112107582A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phosphodiesterase
- micrograms
- libacillin
- pharmaceutical composition
- microgram
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title claims abstract description 105
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title claims abstract description 105
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 59
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 31
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 claims description 17
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 9
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 claims description 9
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 claims description 9
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 7
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 claims description 7
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 claims description 7
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 7
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 claims description 4
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 claims 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 claims 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 16
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 13
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100024233 High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Human genes 0.000 description 4
- 101001117267 Homo sapiens High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Proteins 0.000 description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 102100037094 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100038610 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 3
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 2
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 2
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 2
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001098812 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710180313 Protease 3 Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QPFBVCAQCZYOIT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-4-oxochromen-6-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound COC=1C=C2OC(C=3C=CC(O)=CC=3)=CC(=O)C2=C(O)C=1C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 QPFBVCAQCZYOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006706 cellular oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N cytochalasin Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N cytochalasin-A Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(=O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的名称为利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物及用途。本发明公开一种用于治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物，其包括有效剂量的利博西林(Ribociclib)以及医药上可接受的载体。本发明另公开了一种利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物的用途。利用本发明的用途及医药组合物，可有效的抑制磷酸二酯酶4的活性，并可治疗磷酸二酯酶4介导疾病。
Description
技术领域
本发明是关于一种治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物 以及制备该医药组合物的用途。
现有技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)家族能够将环腺苷单磷酸(Cyclicadenosine monophosphate，cAMP)和环鸟苷单磷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水解为AMP和GMP而使其失活。在该家族中，cAMP 专一性酶为磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)，其在炎症和免疫细胞中 普遍存在。
cAMP是细胞中的关键第二信使。已知cAMP的浓度增加可抑制各种类 型的炎症和免疫细胞中的促发炎反应，包括淋巴细胞、单核球细胞、巨噬细 胞、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜碱性白血球和肺部上皮细胞等。
然而，磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)会使cAMP的浓度下降， 而使得其抑制各种类型的炎症和免疫细胞中的促发炎反应的效果降低，导致 发炎性及过敏性疾病容易发生。目前已知磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4， PDE4)活性的提高与某些发炎性及过敏性疾病有关，例如哮喘、慢性支气管炎、 肺气肿、异位性皮肤炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、干癣、类风 湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群和多发性硬化症 等。
因此，现仍亟需一种用来抑制磷酸二酯酶4活性的医药组合物及其制备 用途，来降低患者体内的磷酸二酯酶4的活性，避免其影响免疫系统的功能， 进而达到治疗与磷酸二酯酶4活性相关疾病的功效。
发明内容
有鉴于上述课题，本发明的目的为提供一种用来抑制磷酸二酯酶4活性 的医药组合物及其制备用途，使用该医药组合物能够降低个体体内的磷酸二 酯酶4的活性，避免其影响免疫系统的功能，进而达到治疗磷酸二酯酶4介 导疾病的功效。
为达上述目的，本发明提供一种用于治疗罹患磷酸二酯酶 4(phosphodiesterase4，PDE4)介导疾病的患者的医药组合物，包括有效剂量的 利博西林(Ribociclib)以及医药上可接受的载体。
为达上述目的，本发明另提供一种利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯 酶4介导疾病的患者的医药组合物的用途，其中医药组合物包括有效剂量的 利博西林以及医药上可接受的载体。
为达上述目的，本发明又提供一种用于抑制磷酸二酯酶 4(phosphodiesterase4，PDE4)的活性的医药组合物，包括有效剂量的利博西林 (Ribociclib)以及医药上可接受的载体。
在一个实施例中，磷酸二酯酶4介导疾病系为急性肺损伤、急性呼吸窘 迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤 维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿性关 节炎、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
在一个实施例中，利博西林系抑制嗜中性白血球的活性来治疗磷酸二酯 酶4介导疾病。
在一个实施例中，利博西林是通过抑制一磷酸二酯酶4路径来治疗磷酸 二酯酶4介导疾病。
在一个实施例中，利博西林是通过抑制磷酸二酯酶4路径的磷酸二酯酶 4A(phosphodiesterase 4A，PDE4A)、磷酸二酯酶4B(phosphodiesterase 4B， PDE4B)、磷酸二酯酶4C(phosphodiesterase 4C，PDE4C)或磷酸二酯酶 4D(phosphodiesterase 4D，PDE4D)的活性来治疗该PDE4介导疾病。
在一个实施例中，利博西林的有效剂量在每日每公斤体重1微克至100 毫克之间。
承上所述，本发明的功效在于：经由提供一种用来抑制磷酸二酯酶 4(phosphodiesterase 4，PDE4)活性的医药组合物及其制备用途，来降低患者体 内的磷酸二酯酶4的活性，避免其影响免疫系统的功能，进而达到治疗磷酸 二酯酶4介导疾病的功效。
附图说明
图1A至图1F为利博西林专一性抑制磷酸二酯酶4活性的研究结果。图 1A为不同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶4A(PDE4A)的结果图。图1B为不 同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶4B(PDE4B)的结果图。图1C为不同剂量的 利博西林抑制磷酸二酯酶4C(PDE4C)的结果图。图1D为不同剂量的利博西林 抑制磷酸二酯酶4D(PDE4D)的结果图。图1E为不同剂量的利博西林均不抑制 磷酸二酯酶3B(PDE3B)的结果图。图1F为不同剂量的利博西林均不抑制磷酸 二酯酶7A(PDE7A)的结果图。
图2为利博西林抑制以fMLF(formyl-Met-Leu-Phe)刺激的嗜中性白血球中 过氧化阴离子的产生的结果图。
图3为利博西林可减少咪喹莫特(imiquimod，IMQ)处理小鼠产生的类干 癣症状的研究结果，其为不同处理的小鼠皮肤于处理后第0天至第5天的局 部放大照片。
图4为利博西林可减少LPS处理小鼠产生的急性肺损伤的研究结果，其 为不同处理的小鼠肺部组织切片进行H&E染色的照片。
具体实施方式
以下将参照相关附图，说明依据本发明用来抑制磷酸二酯酶4活性的医 药组合物及其制备用途的较佳实施例及实验例，其中相同的元件将以相同的 参照符号加以说明。
本发明的医药组合物及其制备用途，能够降低患者体内的磷酸二酯酶4 的活性，避免影响免疫系统的功能，进而达到治疗磷酸二酯酶4介导疾病的 功效。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属 技术领域的通常知识者理解的相同的含义。尽管在本发明的测试实验中可以 使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是本文描述了优选 的材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。应该理解的 是，这里使用的术语的目的仅用于描述特定实施例，而非对本发明的限制。
在本说明书中所使用的“磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)”能够水解 磷酸二酯键，其使能够将环腺苷单磷酸(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 和环鸟苷单磷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水解为AMP和GMP 而使其失活。磷酸二酯酶可根据氨基酸序列、基质专一性、调节性质、药理 性质及细胞组织分布等特性分为11种类型，分别是PDE1至PDE11。在磷酸 二酯酶家族中，cAMP专一性酶为磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)， 其在炎症和免疫细胞中普遍存在。目前已知磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4， PDE4)活性的提高与某些发炎性及过敏性疾病有关，例如哮喘、慢性支气管炎、 肺气肿、异位性皮肤炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、干癣、类风 湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群和多发性硬化症 等。
术语“磷酸二酯酶4介导疾病”是指前述与磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)活性的提高有关的发炎性及过敏性疾病，例如但不限于哮喘、慢性 支气管炎、肺气肿、异位性皮肤炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、 干癣、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群或多 发性硬化症、急性肺损伤、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心 肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病或全身性红斑性狼疮。
术语“利博西林(Ribociclib)”又称为“LEE011”、“LEE 011”、“Kisqali”， 其为CDK4和CDK6的有效的且选择性抑制剂，其IUPAC命名为7-环戊基 -N,N-二甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰 胺 (7-Cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino}-7H-pyrrol o[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)。利博西林在美国经核准用于治疗激素受体 (Hormonereceptor，HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factorreceptor 2，HER2)-阴性晚期或转移性乳癌，其与来曲唑(letrozole) 组合作为初始内分泌疗法或在以内分泌疗法的疾病进展之后与法洛德 (fulvestrant)组合使用。该药物是由诺华(Novartis)以商品名
销售，其呈 膜衣锭剂型，内含200毫克的利博西林。利博西林可以具有以下结构、或其 盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构 物。
如本说明书所使用，个体健康状态中的“疾病(disease)”是指个体不能维 持体内恒定(homeostasis)，并且如果疾病没有改善，则个体的健康持续恶化。
如本说明书所使用的，术语“治/处理”、“治疗”及“治疗方法”是指 通过向个体施用药剂或医药组合物，来降低个体所经历疾病或病症症状的频 率或严重程度。
如本说明书所使用的，术语“医药上可接受的”是指一种材料，例如载 体或稀释剂，该材料为可用于本发明的利博西林、或其盐类、溶剂合物、水 合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物，该利博西林可保 有其生物活性或性质且相对无毒。即该材料可以施用于个体，但不会引起不 希望的生物效应或与组合物所含的任何成分以有害的方式相互作用。
在本说明书中所使用的“医药上可接受的载体”包括盐类、材料、组合 物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其 可将本发明的利博西林携带或运输到受试者体内使利博西林发挥其预期的功 能。通常，这些利博西林从一个器官或身体的一部分，被携带或运输到另一 个器官或身体的一部分。每种盐类或载体必须是与制剂的其他成分(包括可用 于本发明的利博西林)相容且对受试者无害。可用作载体的材料的实例包括： 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素 及其衍生物，例如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素及醋酸纤维素；粉状黄蓍胶； 麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽 油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，例如丙二醇； 多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯及月 桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水； 等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；稀释剂； 制粒剂；润滑剂；黏合剂；崩散剂；润湿剂；乳化剂；着色剂；释放剂；涂 布剂；甜味剂；调味剂；芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；塑化剂；胶凝剂；增 稠剂；硬化剂；定型剂；悬浮剂；表面活性剂；保湿剂；载体；稳定剂；和 制剂中使用的其他无毒兼容物质，或其任何组合。
用于本发明方法的医药组合物可能适合下列施用途径：鼻腔、吸入、口 服、直肠、阴道、胸膜、腹膜、非肠胃道、局部、经皮、肺部、鼻内、口腔、 眼部、硬膜外、鞘内、静脉内或其他施用途径。其他本发明的制剂包括投射 的纳米粒子(projected nanoparticles)、微球体(microspheres)、脂质体制剂 (liposomal preparations)、包覆粒子(coatedparticles)，聚合物的缀合物(polymer conjugates)，含有活性成分的再密封红血球(resealed erythrocytes)及基于免疫学 的制剂。
适合的医药组合物及剂型包括例如片剂、胶囊、胶囊型锭剂、丸剂、凝 胶帽、锭剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经 皮贴剂、凝胶剂、粉剂、粒剂、糜剂(magmas)、霜剂、膏剂(pastes)、硬膏剂 (plasters)、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于 吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物及制剂等。应该理解的是， 可用于本发明的制剂及医药组合物不限于本文所述的特定制剂及医药组合 物。
本发明的医药组合物可以以任何口服可接受的剂量形式，经口服而给予 患者，其例如但不限于胶囊、药锭、水性悬浮液或溶液。在以口服使用的药 锭情况中，常使用的载体包括乳糖及玉米淀粉。另外，也可加入润滑剂，如 硬脂酸镁。关于胶囊形式的口服给药，有用的稀释液包括乳糖及干燥的玉米 淀粉。在以水性悬浮液供口服使用时，则将活性成份的DMGF与乳化及悬浮 剂结合。在其他实施例中，也可以加入特定的甜味剂、香味剂或着色剂，以 使患者容易地服用。
适合非肠胃道施用的医药组合物的制剂包含与医药上可接受的载体(例如 无菌水或无菌等渗盐水)组合的活性成分。该制剂可以以适合用于快速推注或 连续施用的形式来制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂量的形式来 制备、包装或销售，例如安瓿或含有防腐剂的多剂量容器中。可注射制剂还 可以以例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA)装置的形式来制 备、包装或销售。用于非肠胃道施用的制剂，包括但不限于悬浮液、溶液、 油性或水性载体中的乳剂、膏剂及可植入的缓释或生物可降解制剂。在非肠 胃道施用制剂的一个实施例中，活性成分以干燥(即粉末或颗粒)形式提供，并 在非肠胃道施用之前用适合的载体(例如无菌无热原水)回溶组合物。
适合于局部施用的制剂包括但不限于液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂， 水包油或油包水乳剂，如霜剂、软膏剂或膏剂，以及溶液或悬浮液。尽管活 性成分的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度的极限一样高，但局部施用 的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分。用于局部施用的制剂 可以进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。可供局部给药使用的软 膏中的载体可以是例如但不限于矿物油、液态凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、 聚氧丙烯化合物、乳化蜡或水。
本发明的医药组合物可以以适合用于口腔施用的制剂来制备、包装或销 售。该制剂可以是例如使用常规方法制成的片剂或锭剂的形式，并且可以含 有例如0.1％至20％(w/w)的活性成分，其余部分包含可口服溶解或降解的组合 物，以及，可选择地，包含一种或多种本文所述的额外成分。或者，适合用 于口腔施用的制剂可以包含具有活性成分的粉末或雾化(aerosolized或 atomized)溶液或悬浮液。该粉末、雾化或雾化制剂在分散时可具有约0.1至约 200纳米的平均颗粒或液滴尺寸，并可进一步包含一种或多种本文所述的额外 成分。本文描述的制剂实例不是全面的，并且应该理解的是，本发明包括本 文中未描述但是为本领域技术人员所知的这些及其他制剂的额外改良。
本发明的医药组合物可以以适用于直肠施用的制剂来制备、包装或销售。 该医药组合物可以是例如栓剂、保留灌肠制剂及用于直肠或结肠灌洗的溶液 的形式。本发明的医药组合物可以还包括适合且无刺激性的赋形剂混合，以 制备成栓剂。上述的赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度作用下会成为 液体，从而在直肠中溶解，释出活性成份的利博西林。具体来说，赋形剂包 括椰子奶油、蜂蜡及聚乙二醇。
本说明书所述的医药组合物的制剂，可以通过药理学及药剂学领域所知 的或今后所开发的任何方法来制备。一般来说，这样的制备方法包括以下步 骤：使活性成分与载体或一种或多种的其他辅助成分结合，接着—如果需要 或可行的话—将产品形成或包装成预计的单剂量或多剂量的单元。
在本说明书中所使用的“患者”、“个体”、“受试者”可以互换使用，其 是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如绵 羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠类哺乳动物。优选地，患者是人类。
在本说明书中所使用的“嗜中性白血球”可以与“嗜中性球”、“嗜中性 细胞”互换使用，其是指在哺乳动物血液中最主要的一种白血球，占白血球 的60～70％。嗜中性白血球在非专一性免疫系统中扮演非常重要的角色。嗜 中性白血球的形态不规则，外周常有突起。未成熟的嗜中性白血球的细胞核 呈杆状或马蹄形，成熟的则呈分叶状，以三叶较常见。骨髓细胞分化成嗜中 性白血球的过程中，由骨髓母细胞(myeloblast)分化为骨髓前细胞(promeylocyte) 时开始制造一级颗粒(azurophil，又称为primary granules)，再分化为骨髓细胞 及骨髓中细胞时可制造二级颗粒(secondary granules，又称为specificgranules)， 骨髓中细胞进一步分化为杆状核粒细胞(band cell)后离开骨髓进入血液循环， 并开始制造第三级颗粒(tertiary granules，又称为gelatinase granules)，而最终分化为嗜中性白血球(neutrophil，又称为多核型颗粒球)时，可制造出分泌颗粒(secretory granule)。成熟的嗜中性白血球可制造的颗粒中，一级颗粒最大，约 为0.3微米(μm)，内含许多物质，包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、 丝胺酸蛋白酶(serine protease，例如：蛋白酶3(proteinase 3)、组织蛋白酶 G(cathepsin G)、嗜中性白血球弹性蛋白酶(neutrophil elastase))及溶酶体 (lysozyme)等。颗粒中的丝胺酸蛋白酶主要功能为分解吞噬体(phagosome)及溶 酶体((lysosome)内的病原菌，其也会被分泌至细胞外以消灭外来物。嗜中性白 血球具有很强的趋化作用和吞噬作用。随着吞噬作用的开始，导致细胞膜紊 乱而引起呼吸爆发，细胞耗氧量增加，产生大量的过氧化物及超氧化物等细 胞毒性效应分子，对病菌具有杀伤活性。除了利用吞噬作用和分泌蛋白质来 清除病原以外，当病原入侵时，嗜中性白血球能够释放出其自身的DNA，这 样网状的DNA和一些原本附着在细胞核后来移动并吸附在DNA上的酶，例 如髓过氧化物酶及嗜中性白血球弹性蛋白酶(neutrophil elastase)，来包住病原 菌，同时经由DNA的负电黏附住病原，最后使用酶杀死病原，前述机制被称 为嗜中性白血球胞外陷阱(Neutrophil ExtracellularTraps，NETs)。因此，嗜中 性白血球所产生的过氧化物以及弹性蛋白酶与其活性有关。当嗜中性白血球 过度活化时，会产生过多的氧化压力、颗粒内物质过量释放、形成过量的NETs等现象，这些都会对细胞或组织造成伤害。因此，嗜中性白血球过度活化与 许多疾病的形成具有关联性，包括：急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干 癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗 塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、全身性 红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
在本说明书中所使用的“有效剂量”意指利博西林可以抑制磷酸二酯酶4 的活性的剂量。在本发明中，利博西林的剂量较佳的是在每日每公斤体重1 微克至100毫克之间。
范围：贯穿本发明，本发明的各个实施例可以以范围的形式呈现。应该 理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应该被解释为对本发 明权利范围的限制。因此，范围的描述应被视为是具体公开了所有可能的子 范围以及该范围内的单一数值。例如，从1到6的范围的描述应该被视为具 有特定公开的子范围，例如从1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6 等，以及在该范围内的单一及部分数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。 前述规则无论范围的跨度如何均适用。
根据本发明的一种用于治疗罹患磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4) 介导疾病的患者的医药组合物，包括有效剂量的利博西林(Ribociclib)以及医药 上可接受的载体。在本实施例中，可以抽取或秤取有效剂量的利博西林，并 加入医药上可接受的载体来制备成医药组合物，再施用于患者来达成抑制磷 酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)的活性的功效，并进而用来治疗磷酸二 酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)介导疾病。特别地，利博西林可以具有以下 结构、或是其盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构 物或几何异构物，本发明不作限制。
另外，本发明的医药组合物可以包括但不限于片剂、胶囊、胶囊型锭剂、 丸剂、凝胶帽、锭剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、 珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、粉剂、粒剂、糜剂(magmas)、霜剂、膏剂(pastes)、 硬膏剂(plasters)、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、 用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物及制剂等。
在本实施例中，医药上可接受的载体的种类已详细描述于前，在此不再 重复赘述。
在本实施例中，磷酸二酯酶4介导疾病例如但不限于急性肺损伤、急性 呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、 肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿 性关节炎、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎等本领域技术人员熟知与PDE4 相关、免疫相关、或嗜中性白血球相关的疾病。
在本实施例中，利博西林可以通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗磷酸 二酯酶4介导疾病。
在本实施例中，利博西林可以通过抑制磷酸二酯酶4路径的磷酸二酯酶 4A(phosphodiesterase 4A，PDE4A)、磷酸二酯酶4B(phosphodiesterase 4B， PDE4B)、磷酸二酯酶4C(phosphodiesterase 4C，PDE4C)或磷酸二酯酶 4D(phosphodiesterase 4D，PDE4D)的活性来治疗磷酸二酯酶4介导疾病。
在本实施例中，利博西林的有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫 克之间。较佳的，利博西林的有效剂量可以是每日每公斤1微克、5微克、10 微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50 微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90 微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微 克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微 克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微 克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微 克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微 克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微 克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微 克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微 克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微 克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微 克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微 克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微 克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微 克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微 克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微 克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微 克、655微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微 克、690微克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720微 克、725微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755微 克、760微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790微 克、795微克、800微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825微 克、830微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860微 克、865微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895微 克、900微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930微 克、935微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965微 克、970微克、975微克、980微克、985微克、990微克、995微克、1毫克、 1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、 5.5毫克、6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9毫克、 9.5毫克、10毫克、10.5毫克、11毫克、11.5毫克、12毫克、12.5毫克、13 毫克、13.5毫克、14毫克、14.5毫克、15毫克、15.5毫克、16毫克、16.5毫 克、17毫克、17.5毫克、18毫克、18.5毫克、19毫克、19.5毫克、20毫克、 20.5毫克、21毫克、21.5毫克、22毫克、22.5毫克、23毫克、23.5毫克、24 毫克、24.5毫克、25毫克、25.5毫克、26毫克、26.5毫克、27毫克、27.5毫 克、28毫克、28.5毫克、29毫克、29.5毫克、30毫克、30.5毫克、31毫克、 31.5毫克、32毫克、32.5毫克、33毫克、33.5毫克、34毫克、34.5毫克、35 毫克、35.5毫克、36毫克、36.5毫克、37毫克、37.5毫克、38毫克、38.5毫 克、39毫克、39.5毫克、40毫克、40.5毫克、41毫克、41.5毫克、42毫克、 42.5毫克、43毫克、43.5毫克、44毫克、44.5毫克、45毫克、45.5毫克、46毫克、46.5毫克、47毫克、47.5毫克、48毫克、48.5毫克、49毫克、49.5毫 克、50毫克、50.5毫克、51毫克、51.5毫克、52毫克、52.5毫克、53毫克、 53.5毫克、54毫克、54.5毫克、55毫克、55.5毫克、56毫克、56.5毫克、57 毫克、57.5毫克、58毫克、58.5毫克、59毫克、59.5毫克、60毫克、60.5毫 克、61毫克、61.5毫克、62毫克、62.5毫克、63毫克、63.5毫克、64毫克、 64.5毫克、65毫克、65.5毫克、66毫克、66.5毫克、67毫克、67.5毫克、68 毫克、68.5毫克、69毫克、69.5毫克、70毫克、70.5毫克、71毫克、71.5毫 克、72毫克、72.5毫克、73毫克、73.5毫克、74毫克、74.5毫克、75毫克、 75.5毫克、76毫克、76.5毫克、77毫克、77.5毫克、78毫克、78.5毫克、79 毫克、79.5毫克、80毫克、80.5毫克、81毫克、81.5毫克、82毫克、82.5毫 克、83毫克、83.5毫克、84毫克、84.5毫克、85毫克、85.5毫克、86毫克、 86.5毫克、87毫克、87.5毫克、88毫克、88.5毫克、89毫克、89.5毫克、90 毫克、90.5毫克、91毫克、91.5毫克、92毫克、92.5毫克、93毫克、93.5毫 克、94毫克、94.5毫克、95毫克、95.5毫克、96毫克、96.5毫克、97毫克、97.5毫克、98毫克、98.5毫克、99毫克、99.5毫克、100毫克或前述任两个 数值之间所涵盖的任意数值及范围。当然，利博西林的有效剂量可能会随配 合的处理上的载体、给予路径或有需要的个体及其生理状况的不同而有所变 化。
本发明另提供一种利博西林(Ribociclib)用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4 介导疾病的患者的医药组合物的用途。本发明又提供一种用于抑制磷酸二酯 酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)的活性的医药组合物。本发明再提供一种利博 西林(Ribociclib)用于制备抑制磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)的活性 的医药组合物的用途。另外，本发明提供一种用于治疗罹患磷酸二酯酶4介 导疾病的患者的方法，包括提供医药组合物，该医药组合物包括有效剂量的 利博西林(Ribociclib)以及医药上可接受的载体，该利博西林(Ribociclib)是通过 抑制磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)的活性以治疗磷酸二酯酶4介导 疾病，该磷酸二酯酶4介导疾病为急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、 慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、 休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、全身性红斑 性狼疮或异位性皮肤炎。然而，该医药组合物的剂量、载体的种类、及其他 性质与前述说明的医药组合物大致相同，可参考前述，在此不再赘述。
承上所述，依据本发明的医药组合物及其制备用途，能够抑制患者体内 的磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)的活性，避免磷酸二酯酶4影响免 疫系统的功能，进而达到治疗磷酸二酯酶4介导疾病的功效。
实验例一：利博西林专一性抑制磷酸二酯酶4活性的研究结果。
依据
package insert cAMP dynamic tests(购自Cisbio bioassays，目录编号为62AM4PEB)的使用者说明书进行检测来分析PDE酶的活性，将利博 西林溶于DMSO(作为溶剂)中，并以0.1～30微摩尔(μM)的浓度，加入含有 PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE3B或PDE7A(皆购自BPS bioscience)的PDE 分析缓冲液(PDE assay buffer)中，在37℃下反应10分钟。未加入利博西林的 反应物改加入DMSO(溶剂，于图1A至图1F中标示为“-”)作为控制组。接 着加入60纳摩尔(nM)cAMP，在37℃下再培养45分钟。再加入cAMP-d2及 anti-cAMPcryptate于室温下避光反应1小时。然后以冷光检测仪(TECAN infinite 200Pro)定量，用以检测PDE酶的活性。实验结果如图1A至图1F所 示。
请参照图1A至图1F，图1A为不同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶 4A(PDE4A)的结果图。图1B为不同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶 4B(PDE4B)的结果图。图1C为不同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶 4C(PDE4C)的结果图。图1D为不同剂量的利博西林抑制磷酸二酯酶 4D(PDE4D)的结果图。图1E为不同剂量的利博西林均不抑制磷酸二酯酶 3B(PDE3B)的结果图。图1F为不同剂量的利博西林均不抑制磷酸二酯酶 7A(PDE7A)的结果图。如图所示，除了控制组(标示为“-”)以外，利博西林 专一性的抑制PDE4的活性。详细而言，如图1A所示，利博西林在0.1微摩 尔(μM)、0.3微摩尔(μM)、1微摩尔(μM)、3微摩尔(μM)以及10微摩尔(μ M)都显著抑制PDE4A的活性，且随着利博西林的浓度增加，PDE4A的活性 显著降低。如图1B所示，利博西林在3微摩尔(μM)、10微摩尔(μM)以及 30微摩尔(μM)都显著抑制PDE4B的活性，且随着利博西林的浓度增加， PDE4B的活性显著降低。如图1C所示，利博西林在3微摩尔(μM)、10微摩 尔(μM)以及30微摩尔(μM)都显著抑制PDE4C的活性，且随着利博西林的 浓度增加，PDE4C的活性显著降低。如图1D所示，利博西林在10微摩尔(μ M)以及30微摩尔(μM)都显著抑制PDE4D的活性，且随着利博西林的浓度增 加，PDE4D的活性显著降低。如图1E及图1F所示，利博西林不会抑制PDE3B 及PDE7A的活性，显示利博西林能专一性的抑制磷酸二酯酶4的活性。在图 1A至图1F中，“-”表示控制组；**表示与控制组相比，P<0.01；***表示与控制组相比，P<0.001；每个实验都进行了六组独立试验，误差杠表示平均值 标准误差(standard error of the mean，SEM)。
实验例二：利博西林抑制以fMLF(formyl-Met-Leu-Phe)刺激的嗜中性白血 球中过氧化阴离子的产生的研究结果。
捐献者
捐献者为年龄介于20至35岁的健康个体(无任何已知疾病或危险因子、 作息正常且禁服药物一周以上)，捐献者均已签署研究作业伦理规范审议小组 (InstitutionalReview Board，IRB)批准的书面知情同意书。捐献者系以无菌真 空采血管于其手肘静脉进行采血，每位捐献者采集50毫升，用于分离本实验 例使用的嗜中性白血球。
将人类嗜中性白血球(自捐献者全血中所分离出)与DMSO(溶剂，图2中， 于X轴利博西林标示为“-”的组别)或0.3～10微摩尔(μM)的利博西林(溶于DMSO中)共同培养5分钟，接着，加入/不加入fMLF 0.1微摩尔(μM)/细胞 松弛素1微克/毫升(cytochalasin B，CB 1μg/ml)处理10分钟，以活化嗜中性 白血球。然后以分光亮度计测量反应混合物于OD 550nm处的吸光值(OD550)。 OD550的测量结果是用以检测铁细胞色素c(ferricytochrome c)的还原状态，其 表示过氧化阴离子产生的量。前述细胞松弛素(cytochalasin B)是购自Sigma-Aldrich，目录编号为#C2506；fMLF是购自Sigma-Aldrich，目录编号 为#454454；分光亮度计型号为HITACHI U-3010。
请参照图2，图2为利博西林抑制以fMLF(formyl-Met-Leu-Phe)刺激的嗜 中性白血球中过氧化阴离子的产生的结果图。如图2所示，以有加入fMLF 但未加入利博西林(改成加入DMSO)的组别作为控制组，有加入fMLF及利博 西林的组别与控制组相比，可降低过氧化阴离子的产生，且加入1微摩尔(μ M)、3微摩尔(μM)及10微摩尔(μM)的组别均具有显著差异，随着利博西林 的浓度增加，过氧化阴离子的产生显著降低，显示利博西林可以降低嗜中性 白血球的活性。在图2中，“-”表示未加入利博西林(改成加入DMSO)；“+” 表示有加入；***表示与控制组相比，P<0.001；每个实验都进行了六组独立试 验，误差杠表示平均值标准误差(standard error of the mean，SEM)。
实验例三：制备医药组合物。
将250微克或500微克的利博西林(Ribociclib)溶于50微升的0.5％(w/v) 甲基纤维素400(methylcellulose 400)溶液中，以制成利博西林浓度为250微克 /50微升或500微克/50微升的医药组合物，用于后续实验例四、实验例五的 动物实验。
实验例四：利博西林可减少咪喹莫特(imiquimod，IMQ)处理小鼠产生的 类干癣症状的研究结果。
将7～9周龄、体重约25克的雄性BALB/C小鼠进行分组，每组各6只。 将所有的小鼠背部除毛后，先各以50微升的溶剂(0.5％甲基纤维素400溶液) 或50微升实验例三所制备的医药组合物(利博西林剂量为10毫克/公斤(mg/kg) 或20毫克/公斤(mg/kg))涂抹于小鼠背部，再各用/不用咪喹莫特(imiquimod， IMQ，购自3M Health Care Limited)局部涂抹于小鼠背部，用以产生类干癣症 状，各种处理组别都连续处理5天，每天处理1次。在此，涂抹溶剂后涂抹 IMQ的组别作为控制组，仅涂抹溶剂但不涂抹IMQ的组别作为空白组。
请参照图3，图3为利博西林可减少咪喹莫特(imiquimod，IMQ)处理小鼠 产生的类干癣症状的研究结果，其为不同处理的小鼠皮肤于处理后第0天至 第5天的局部放大照片，图3是以手持式数字显微镜拍摄的照片。如图3所 示，仅涂抹溶剂但不涂抹IMQ的组别在处理后第0天至第5天都没有产生类 干癣症状。涂抹溶剂后涂抹IMQ的控制组在处理后第3天开始产生类干癣症 状，涂抹利博西林后涂抹IMQ的组别相较于控制组，其在处理后第5天都没 有观察到明显的类干癣症状，且利博西林剂量为10毫克/公斤(mg/kg)或20毫 克/公斤(mg/kg)都具有改善或治疗类干癣症状的效果。本实验例结果显示利博 西林可以用来改善或治疗类干癣症状。
实验例五：利博西林可减少LPS处理小鼠产生的急性肺损伤的研究结果。
将7～8周龄的BALB/C小鼠通过气管内喷雾2毫克/公斤(mg/kg)的LPS 以诱发急性肺损伤(ALI)。将小鼠禁食后，以尾静脉注射的方式注射50微升(μ l)实验例三所制备的医药组合物(利博西林剂量为10或20毫克/公斤(mg/kg)) 或等体积的0.5％甲基纤维素400(50微升(μl))。在1小时后，麻醉小鼠。并 以气管内喷雾的方式用2毫克/公斤(mg/kg)的LPS(溶于40μl 0.9％生理食盐水) 或0.9％生理食盐水处理小鼠。5小时后，牺牲小鼠并取得肺组织，将肺组织 固定于10％福尔马林中，用于组织切片并进行H&E染色。结果如图4所示。
请参照图4，图4为利博西林可减少LPS处理小鼠产生的急性肺损伤的 研究结果，其为不同处理的小鼠肺部组织切片进行H&E染色的照片。仅以溶 剂处理的小鼠肺部组织没有产生急性肺损伤。以溶剂处理后再以LPS处理的 控制组，其肺部组织中观察到型态的改变及嗜中性白血球的浸润，故有产生 急性肺损伤。而以利博西林处理后再以LPS处理的组别相较于控制组，其没 有观察到明显的型态改变及嗜中性白血球的浸润，因此没有产生急性肺损伤。 本实验例结果显示利博西林可以用来改善或治疗急性肺损伤。
依据实验例一的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以显著且专 一性的抑制磷酸二酯酶4(包括PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)的活性。 依据实验例二的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以显著抑制嗜中 性白血球的活性。依据实验例四的结果显示，本发明实施例的医药组合物， 可以用来改善或治疗类干癣症状。依据实验例五的结果显示，本发明实施例 的医药组合物，可以用来改善或治疗急性肺损伤。特别地，上述实验例仅用 以说明，而非对本发明的限制。
综上所述，本发明的医药组合物及其制备用途，能够降低患者体内的磷 酸二酯酶4的活性、抑制嗜中性白血球的活性，避免磷酸二酯酶4或嗜中性 白血球影响免疫系统的功能，进而达到治疗磷酸二酯酶4介导疾病的功效。
以上所述仅是举例性，而不是限制性的。任何未脱离本发明的精神与范 围，而对其进行的等效修改或变更，均应包含于权利要求书中。
Claims (10)
1.一种用于治疗罹患磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)介导疾病的患者的医药组合物，包括有效剂量的利博西林(Ribociclib)以及医药上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述磷酸二酯酶4介导疾病为急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述利博西林是通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗所述磷酸二酯酶4介导疾病。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述利博西林是通过抑制磷酸二酯酶4路径的磷酸二酯酶4A(phosphodiesterase 4A，PDE4A)、磷酸二酯酶4B(phosphodiesterase 4B，PDE4B)、磷酸二酯酶4C(phosphodiesterase 4C，PDE4C)或磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D，PDE4D)的活性来治疗所述磷酸二酯酶4介导疾病。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述利博西林的所述有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。
6.一种利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物的用途，其中所述医药组合物包括有效剂量的利博西林(Ribociclib)以及医药上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述磷酸二酯酶4介导疾病为急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述利博西林是通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗该磷酸二酯酶4介导疾病。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述利博西林是通过抑制磷酸二酯酶4路径的磷酸二酯酶4A、磷酸二酯酶4B、磷酸二酯酶4C或磷酸二酯酶4D的活性来治疗该磷酸二酯酶4介导疾病。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述利博西林的所述有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW108121743 | 2019-06-21 | ||
| TW108121743A TWI769382B (zh) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | 利博西林用於製備治療罹患磷酸二酯酶４介導疾病的患者的醫藥組合物及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112107582A true CN112107582A (zh) | 2020-12-22 |
| CN112107582B CN112107582B (zh) | 2022-04-19 |
Family
ID=73798749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010078474.3A Active CN112107582B (zh) | 2019-06-21 | 2020-02-03 | 利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物及用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11351172B2 (zh) |
| CN (1) | CN112107582B (zh) |
| TW (1) | TWI769382B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016015604A1 (en) * | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
| EP3156406A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-19 | ratiopharm GmbH | Crystalline forms of ribociclib free base |
| CN108348514A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-07-31 | 诺华股份有限公司 | 含pi3k抑制剂alpelisib和cdk4/6抑制剂ribociclib的药物组合以及其在治疗/预防癌症中的应用 |
| CN109045300A (zh) * | 2018-11-04 | 2018-12-21 | 黄泳华 | 含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
| CN109071552A (zh) * | 2016-04-22 | 2018-12-21 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112019005526A2 (pt) * | 2016-10-20 | 2019-06-18 | Pfizer | agentes antiproliferativos para tratamento de pah |
-
2019
- 2019-06-21 TW TW108121743A patent/TWI769382B/zh active
-
2020
- 2020-02-03 CN CN202010078474.3A patent/CN112107582B/zh active Active
- 2020-02-18 US US16/793,275 patent/US11351172B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016015604A1 (en) * | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
| CN108348514A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-07-31 | 诺华股份有限公司 | 含pi3k抑制剂alpelisib和cdk4/6抑制剂ribociclib的药物组合以及其在治疗/预防癌症中的应用 |
| EP3156406A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-19 | ratiopharm GmbH | Crystalline forms of ribociclib free base |
| CN109071552A (zh) * | 2016-04-22 | 2018-12-21 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 |
| CN109045300A (zh) * | 2018-11-04 | 2018-12-21 | 黄泳华 | 含有磷酸二酯酶抑制剂纳米粒与蛋白激酶抑制剂的组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RIBNIKAR,D等: "Targeting CDK4/6 pathways and beyond in breast cancer", 《THE BREAST》 * |
| 戚其超等: "Cyclin D1,CDK4和P16在银屑病皮损中的表达", 《中国麻风皮肤病杂志》 * |
| 陆劲松等主编: "《乳腺癌临床与转化型研究进展2018》", 31 July 2018 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112107582B (zh) | 2022-04-19 |
| US11351172B2 (en) | 2022-06-07 |
| TWI769382B (zh) | 2022-07-01 |
| TW202100158A (zh) | 2021-01-01 |
| US20200397789A1 (en) | 2020-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002363443B2 (en) | New uses for anti-malarial therapeutic agents | |
| ES2403006T3 (es) | Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades | |
| JP2009520697A (ja) | サイトカイン調節性を有する化合物 | |
| US20030229030A1 (en) | Method of treating interleukin-6-mediated inflammatory diseases | |
| TW201026676A (en) | A method of inhibiting hepatitis C virus by combination of a 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds | |
| JP2005513031A (ja) | 肺線維症の処置のためのｐｐａｒアクチベーターの使用 | |
| CN113614070A (zh) | 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途 | |
| EA008981B1 (ru) | Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства | |
| Suzuki et al. | Thromboxane–prostanoid receptor signaling drives persistent fibroblast activation in pulmonary fibrosis | |
| CN112007033B (zh) | 帕博西林用于制备治疗罹患疾病的患者及抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及用途 | |
| CN112107582B (zh) | 利博西林用于制备治疗罹患磷酸二酯酶4介导疾病的患者的医药组合物及用途 | |
| JP2023534723A (ja) | コロナウイルス感染症の治療におけるベンフルメトール及びその誘導体の応用 | |
| WO2021155651A1 (zh) | 4-氨基喹啉类化合物在治疗冠状病毒感染方面的应用 | |
| JP2013518061A (ja) | 疾患の治療に使用される化合物 | |
| KR102448406B1 (ko) | Ａｅｒｄ/천식에서 트롬복산 수용체 길항제 | |
| WO2010013925A2 (en) | Pharmacological composition for prevention and treatment of respiratory disease containing pyrazolopyrimidinone compound or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA3212316A1 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa with orismilast | |
| JP7244121B2 (ja) | 好中球の活性化及び動員の異常調節に関連する疾患の治療方法 | |
| AU2013254849B2 (en) | Treatment method for steroid responsive dermatoses | |
| TWI775408B (zh) | 用以治療與嗜中性白血球激活失調及趨化相關之疾病的方法 | |
| US20220339122A1 (en) | Methods for the treatment of diseases associated with dysregulated activation and recruitment of neutrophils | |
| KR20090119988A (ko) | 만성 폐색성 폐질환 치료제 | |
| KR20170005539A (ko) | 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 신장 질환 치료용 의약 조성물 | |
| KR20020008814A (ko) | 알레르기성 질환 치료용 조성물 | |
| KR20100014133A (ko) | 피라졸로피리미디논 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 호흡기 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |