CN1953965B - 新型顺式咪唑啉类化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)及其药用盐和酯,其中X1、X2、X3、Y1、Y2和R如本所述,抑制MDM2蛋白和p53样肽的相互作用,因此具有抗增殖活性。
Description
本发明涉及至少一种选自式I化合物的化合物,
或其药用盐,其中X1、X2、X3、R、Y1和Y2描述于本申请中。该化合物据信能抑制MDM2蛋白和p-53样肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是肿瘤抑制蛋白,在对抗癌症发展的保护作用中起重要作用。它保护细胞的完整性,并且通过诱导生长停滞或凋亡而防止细胞永久受损克隆的增殖。在分子水平上,p53是能够激活涉及细胞周期和凋亡调节的一系列基因的转录因子。p53是强的细胞周期抑制剂,其在细胞水平上被MDM2紧密调节。MDM2和p53形成反馈控制环。MDM2能够结合p53并且抑制其反式激活p53-调节基因的能力。另外,MDM2介导了p53的遍在蛋白依赖性降解。p53能够激活MDM2基因的表达,从而升高细胞的MDM2蛋白水平。在正常增殖细胞中,这种反馈控制环确保将MDM2和p53都保持在低水平。MDM2还是E2F的辅因子,其在细胞周期调节中起重要作用。
在许多癌症中MDM2和p53(E2F)的比率被异常调节。例如,已经显示,在p16INK4/p19ARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响了MDM2蛋白降解。抑制具有野生型p53的肿瘤细胞中的MDM2-p53相互作用应当导致p53的累积、细胞周期停滞和/或凋亡。因此,MDM2拮抗剂,作为单独的药剂或者和广谱的其它抗肿瘤疗法组合,能够提供癌症治疗的一条新途径。这种策略的可行性已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如,抗体、反义寡核苷酸、肽)显示出来。MDM2还通过如p53的保存结合区域结合E2F,并且激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录,表明MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中起作用。
Wells等在J.Org.Chem.,1972,37,2158-2161中报道了咪唑啉类化合物的合成。Hunter等在Can.J.Chem.,1972,Vol.50,669-77中报道了苦杏精和异苦杏精化合物的制备,这些化合物先前被研究用于化学发光(McCapra等,Photochem.和Photobiol.1965,4,1111-1121)。Zupanc等在Bull.Soc.Chem.&Tech.(Yugoslavia)1980-81,27/28,71-80中报道了在EDTA衍生物制备中使用三芳基咪唑啉类化合物作为原料。
Matsumoto的EP 363 061报道了可用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。据显示,这些化合物都具有低毒性。暗示着对类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性狼疮、erythemathodes和风湿热的治疗和预防。Choueiry等的WO 00/78725报道了用于制造取代脒化合物的方法,并且指出咪唑啉-型化合物也可用于治疗糖尿病或相关疾病,包括削弱的葡萄糖控制。
于2003年9月9日授权的US 6,617,346B1和于2004年5月11日授权的US 6,734,302B2公开了相关的外消旋顺式咪唑啉类化合物。
本发明提供至少一种式I化合物,
及其药用盐和酯,
其中X1、X2、X3、R、Y1和Y2如本文中所述。
本发明提供手性顺式-咪唑啉类化合物,其为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的测定中,显示本发明的化合物抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用,具有的效力约为p53衍生肽的100倍。在基于细胞的测定中,这些化合物显示机理(mechanistic)活性。温育带有野生型p53的癌细胞导致p53蛋白的累积,p53-调节的p21基因的诱导,和细胞周期在G1和G2期的停滞,导致相对野生型p53细胞的有效的体外抗增殖活性。相比之下,在相当的化合物浓度下在具有突变型p53的癌细胞中未观察到这些活性。因此,MDM2拮抗剂活性很可能与其作用机制关联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式I的化合物:
及其药用盐和酯,其中
X1选自:低级烷氧基和被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基;
X2选自:氢、卤素、低级烷基和-C(X4X5)-X6;
X3选自:氢、低级烷氧基、卤素和-C(X4X5)-X6;条件是当X2为氢、卤素或低级烷基时,X3为-C(X4X5)-X6;
X4和X5为低级烷基并且可以连接在一起形成环烷基;
X6选自:低级烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-低级烷基、被低级烷氧基取代的-CH2-O-低级烷基、-C(O)X7,和-CH2-NX8X9;
X7选自:羟基、低级烷氧基、吗啉代和-NX8X9;
X8和X9独立地选自:氢、低级烷基、被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基,以及低级烷氧基;
Y1和Y2独立地选自:卤素、氰基和乙炔基;
R选自:被5或6元杂环取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基,和
其中
n=1或2,
R1可以是选自下列之中的一个或多个取代基:氢、氧代、被R2取代的低级烷基、-C(O)R3和-SO2-低级烷基;
R2选自:羟基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低级烷基、-SO2-NX8X9;
R3选自:5元杂环、低级烷基、低级烷氧基和被低级烷氧基取代的低级烷基;
R4选自:羟基、低级烷氧基、吗啉代和-NX8X9。
优选的化合物是其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br中的式I化合物。
还优选的化合物是其中R是被氧取代的哌嗪基或被R2取代的低级烷基的式I化合物。
同样优选的是这样的化合物,其中咪唑啉环的两个氢原子彼此为顺式构型。所述的化合物可以是外消旋形式或可以是光学活性。优选在咪唑啉环的4和5位的绝对立体化学分别为S和R。
这样的化合物为例如:
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
1-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮;
[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
1-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮;
[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{3-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸盐酸盐;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐;
N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐;
{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-2-酮;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3,3-二甲基-丁-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1 H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺;
N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺;
4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[1,4′]联哌啶-1’-基-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮;
4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮;
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺;
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺
和
[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。
本发明的一个优选实施方案为式I-A的化合物:
及其药用盐和酯,其中
R1选自:
这样的化合物是例如
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基1-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;和
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。
“有效量”是指对预防、减轻或改善疾病症状或者延长治疗对象生存时间有效的量。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。
“IC50”是指抑制50%的具体测量的活性所需要的特定化合物的浓度。此外,如随后所述,可以测量IC50。
“烷基”表示直链或支链饱和脂肪烃。
“环烷基”是指含3到8个原子的非芳香族的部分或完全饱和的一价环状烃基。环烷基的优选实例是环丙基、环丁基和环戊基。
“低级烷基”表示C1-C6烷基,并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。通常,低级烷基优选C1-C4烷基,更优选为C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低级烷氧基”表示-O-低级烷基。
“药用酯”是指含有羧基的式I化合物的常规酯化化合物,该酯保留了式I化合物的生物效力和性质,并且在体内(在机体内)分解成相应的活性羧酸。
有关酯类以及用于药物化合物输送的酯类的用途的信息可在Designof Prodrugs,Bundgaard H编辑(Elsevier,1985)中获得。还可参见H.Ansel等,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)108-109页;Krogsgaard-Larsen等,Textbook of Drug Design andDevelopment(1996年第二版)152-191页。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐,所述的盐保留了本发明化合物的生物效力和性质,并且是由合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括从无机酸和有机酸衍生而来的那些盐,所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸,有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐,所述氢氧化物如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药品)化学改性成盐是药剂师公知的技术,用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见,例如H.Ansel等,Pharmaceutical DosageForms和Drug Delivery Systems(1995年第6版),196和1456-1457页。
“药用的”,如药用载体、赋形剂等,是指药理学上可接受的并且对具体化合物的给药对象基本上无毒的。
“取代的”,是指取代可以发生在一个或多个位置,并且除非另外声明,每个取代位点上的取代基都独立地选自规定的选项。
″治疗有效量″指的是至少一种显著抑制人肿瘤细胞,包括人肿瘤细胞系增殖和/或防止其分化的指定的化合物的用量。
作为例举的本发明化合物有利地表现出约0.005μM至约20μM的IC50值。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病,特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤,诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
本发明化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的确定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内改变并且可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这剂量,包括所给药的一种或多种具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说,就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言,约10mg至约10,000mg,优选约200mg至约1,000mg的日剂量应是合适的,不过,当指示时,可以超过上限。可以将日剂量作为单剂量或分剂量给药,或就非肠道给药而言,可以作为连续输注给药。
本发明还提供药物组合物,其包含至少一种式I化合物或其药用盐或酯,和药用载体或赋形剂。
本发明的化合物可以根据下面的方案1制备。
方案1
该合成开始于使用三甲基铝作为催化剂,在溶剂如甲苯中,在加热回流的条件下,苯甲酸酯2(Z=甲基、乙基等)与式1的二胺如内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40描述的程序制备)的偶联反应(Moormann,A.E等,J.Med.Chem.1990,33,614-626)。采用本领域中已知的程序,制备苯甲酸酯2。在碱如三乙胺存在下,用光气处理顺式-咪唑啉3,得到外消旋氨基甲酰氯4。外消旋氨基甲酰氯4与适宜的R胺基偶联,提供作为外消旋混合物的式I化合物。许多R胺基是可商购的。如果需要,可以使用本领域中已知的合成方法制备R胺基。在实施例中提供有制备这些R胺基的适宜方法。
如果需要制备光学活性的式I化合物,可以使用手性色谱制备氨基甲酰氯rac-4的对映异构体。可以使用获自Regis Technologies的手性固定相R,R-Whelk-O1。适宜的对映异构体5A与适宜的R胺基的偶联提供式I的化合物。
还可以由I的外消旋混合物的手性分离获得光学活性的式I化合物。可以使用手性固定相Diacel ChiralPak OD或AD。
I的优选对映异构体的绝对立体化学是基于其与人类MDM2配合物的晶体结构而确定的(Vassilev等,Science,2004,303,844-848)。
提供下面的实施例和参考文献是为了帮助理解本发明,本发明的真实范围如在后附权利要求书中所述。
实施例1
a)4-叔丁基-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将3-叔丁基苯酚(100g,665.7mmol,TCI)和氢氧化钾(37.35g,665.7mmol)在260mL的水中的溶液加入到强力搅拌的碘(202.8g,798.8mmol)和氢氧化钾(89.95g,1598mmol)在1100mL的水中的溶液中。合并的溶液立即变为白色。将其搅拌5分钟。将反应混合物少量样品取出、酸化并且用乙酸乙酯萃取。薄层色谱(硅胶,30%在己烷中的二氯甲烷)显示出产物(低Rf)和一些原料。加入二氯甲烷(450mL),并且加入硫酸溶液直到出现不变的褐色(pH~7)。进行层分离,并且用水洗涤有机层,直到中性。将溶剂蒸发至干燥,得到微红色油(162g)。粗油由快速柱色谱(硅胶,用己烷、5-10%在己烷中的二氯甲烷洗脱)纯化,得到5-叔丁基-2-碘-苯酚(132.7g),为琥珀色油(通过放置固化)。
将5-叔丁基-2-碘-苯酚(132.7g,480.6mmol)、碳酸钾(265.7g,1923mmol)和乙基碘(76.9mL,961.3mmol)在乙醇(1.125mL)中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后,将反应混合物用二乙醚稀释。过滤掉白色固体,并且将滤液真空浓缩,得到4-叔丁基-2-乙氧基-1-碘-苯(144.7g),为淡黄色油。
向2L耐压反应烧瓶中,放置4-叔丁基-2-乙氧基-1-碘-苯(142g,466.9mmol)、二甲基甲酰胺(275mL)、甲醇(500mL)和三乙胺(130mL,933.7mmol)。使氩气鼓泡通过混合物1小时。加入双(三苯膦)-氯化钯(II)(19.69g,28.05mmol)。将烧瓶抽空,然后用一氧化碳(40psi)加压5次。在一氧化碳压力(40psi)下将反应物于65℃加热过夜。在冷却至室温后,将反应混合物用乙酸乙酯(1400mL)稀释,用水(2×600mL)、盐水(1×200mL)洗涤,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且将滤液浓缩至干燥,得到深色油(160g)。将其放入乙酸乙酯(160mL)中,并且在强力搅拌的同时,加入己烷(1200mL)。在混合物沉降后,移走上清液。用乙酸乙酯和己烷重复相同的程序两次。将合并的上清液用活性炭处理,然后过滤。真空浓缩滤液,如果仍然还有固体存在,可能需要用乙酸乙酯和己烷重复相同的程序。将粗产物由快速色谱(硅胶,用4%在己烷中的乙酸乙酯)纯化,得到93.5g的4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯,为红色油状物。
b)4-叔丁基-2,5-二乙氧基苯甲酸甲酯:由2-叔丁基氢醌以实施例1a中所述的类似方式制备。
实施例2
5-叔丁基-2-乙氧基苯甲酸乙酯
将5-叔丁基-2-羟基-苯甲醛(1.4g,6.0mmol,根据Smith W.E.J.Org.Chem.1972,37,3972-3973制备)放入30mL 2M 2-甲基-2-丁烯在四氢呋喃中的溶液。加入叔丁醇(30mL)。然后将磷酸二氢钠(2.6g,18.8mmol)和亚氯酸钠(1.4g,12.3mmol)作为在12mL水中的溶液加入。将反应混合物于室温搅拌2小时。将其用乙酸乙酯稀释,并且用1N盐酸洗涤。用乙酸乙酯萃取水层3次。将合并的有机层用Na2S2O3的饱和溶液、盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且浓缩滤液,得到5-叔丁基-2-羟基-苯甲酸(1.5g,quant.),其没有进一步纯化而用于下一步骤。
将碳酸钾(9.4g,68.0mmol)和碘乙烷(3.3mL,41.3mmol)加入到5-叔丁基-2-羟基-苯甲酸(1.3g,6.8mmol)在2-丁酮(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物于80℃(油浴)加热16小时,然后将其冷却。将溶液浓缩并且再溶解于二氯甲烷中。用水、盐水洗涤有机相,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且浓缩滤液。粗剩余物由快速色谱(硅胶,用5-10%在己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化,得到5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(1.2g,81%),为黄色油。
实施例3
4-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯
采用改变自文献(Organic Syntheses,Vol.79,第209-215页)的程序,制备2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。向1-乙氧基-3-氟代苯(3.0g,19.4mmol)在25mL甲苯中的溶液中,加入固体双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(5.84g,29.2mmol,1.5eq),接着加入异丁腈(7.08mL,77.8mmol,4eq)。将反应混合物于100℃搅拌12小时。将其用75mL的乙酸乙酯和75mL 1N的盐酸水溶液稀释。进行层分离,并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水(1×50mL),盐水(1×50mL)洗涤,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且真空浓缩滤液。将剩余物溶解于5mL二氯甲烷中,并且施用到40g硅胶筒中。使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱产物,得到2.96g(15.6mmol,80%)纯的2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:190.12[(M+H)+]
将2-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2.96克,15.65mmol)溶解于新鲜制备的一氯化碘的乙酸溶液(20mL的1.54M在乙酸中的一氯化碘溶液,30.8mmol)中。反应稍微放热。将反应混合物于室温放置3天。将反应混合物浓缩,并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用10%碳酸钠(1x)、盐水(1x)洗涤,并且干燥(无水硫酸镁)。过滤掉固体,并且浓缩滤液干燥。将剩余物由快速色谱(110g硅胶,用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化,得到2-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-2-甲基-丙腈(2.53g,51%)。LR-MS:316.21[(M+H)+]
使氮气鼓泡通过(3-乙氧基-4-碘-苯基)-2-甲基-丙腈(2.53克,8mmol)和二异丙基乙胺(2.09mL,12mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。使用充满一氧化碳气体(CO)并且配备有针的气球,将CO鼓泡通过混合物,直到其饱和。加入乙酸钯(II)(100mg),并且将混合物在CO的气氛下于60℃搅拌6天。过滤并且浓缩反应混合物。将剩余物在二氯甲烷和1.0M盐酸之间分配。将有机层干燥(无水硫酸镁),过滤。剩余物由快速色谱(120g硅胶,用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化,得到4-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(1.09g,55%)。LR-MS:248.19[(M+H)+]
实施例4
2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯
将碳酸钾(65.3g,473mmol)和碘乙烷(25.5mL,324mmol)加入到3-羟基苯基乙酸(12.0g,79mmol)在2-丁酮(125mL)中的搅拌溶液中。将得到的反应混合物在油浴(80℃)中加热16小时,然后将其冷却。浓缩混合物并且加入二氯甲烷。将有机层用水、盐水洗涤,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且浓缩滤液,得到3-乙氧基苯基乙酸乙酯(12.7g,78%),为清澈油。
将氢化钾(32g,240mmol,30%于矿物油中)用己烷洗涤两次,并且干燥。向其中滴加入冰冷却的四氢呋喃(60mL),接着滴加入3-乙氧基苯基乙酸乙酯(12.7g,61mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液,最后滴加入甲基碘(8.4mL,134mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜,并且在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥并且浓缩,得到二甲基-3-乙氧基苯基乙酸乙酯(13.6g,94%),为淡黄色油。
向二甲基-3-乙氧基苯基乙酸乙酯(5.0g,21.1mmol)在乙酸(40mL)中的冷却溶液(5℃)中,滴加入一氯化碘(5.0g,30.9mmol)在乙酸中的溶液。将反应物于室温搅拌18小时,用水洗涤,并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将该溶液用无水硫酸镁干燥,过滤且浓缩,得到二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯(6.25g,82%),为黄色油。
将硼烷二甲硫(33mL,66mmol,2M于四氢呋喃中)加入到二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯(4.83g,13.3mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。将反应物于室温搅拌3天,并且加入2-丙醇(10mL)再搅拌1小时,以猝灭过量的硼烷。将溶液在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并且浓缩,得到2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)碘代苯(4.23g,99%),为黄色油。
在氮气氛下,将三乙胺(3.5mL,25.1mmol)加入到2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)碘代苯(4.0g,12.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。用一氧化碳吹洗反应物两次,并且加入乙酸钯(II)(0.2g,0.9mmol)。在一氧化碳正压下,将反应物于80℃搅拌18小时。用乙醚稀释反应物,用10%盐酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并且浓缩。粗剩余物由使用20-75%在己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速色谱纯化,得到2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯(1.5g,48%),为黄色油,和0.91g未反应的2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)碘代苯。
实施例5
4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯
将碳酸钾(8.0g,58.0mmol)和碘乙烷(3.0mL,37.7mmol)加入到5-叔丁基-4-氯-2-碘苯酚(2.4g,8.1mmol;根据Fukata等,Bull.Chem.Soc.Jpn.1994,67,592-594制备)在2-丁酮(50mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在油浴(80℃)中加热16小时,然后将其冷却。将溶液浓缩并且再溶解于二氯甲烷中。将有机层用水、盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并且浓缩,得到4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-1-碘代苯(2.2g,85%),为黄色油。
向4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-1-碘代苯(2.2g,6.4mmol)、甲醇钠(0.52g,9.6mmol)和二氯双三苯膦钯(0.25g,0.4mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液中,加入甲酸甲酯(1.2mL,19.4mmol)。将得到的混合物在油浴(60℃)中加热18小时,然后将其冷却。将溶液用二噁烷稀释,过滤通过硅藻土垫,并浓缩。粗剩余物由使用5-20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速色谱纯化,得到4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(1.39g,80%),为清澈油。
实施例6
4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将碳酸钾(3.8g,27.6mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.4g,10.3mmol)加入到4-叔丁基-2-碘苯酚(1.9g,6.9mmol,根据实施例1a中所述的程序制备)在2-丁酮(30mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在油浴(60℃)中加热16小时,然后将其冷却。将溶液用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且浓缩滤液,得到4-叔丁基-1-碘-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯(2.4g,96%),为黄色油。
向4-叔丁基-1-碘-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯(2.5g,6.9mmol)、甲醇钠(0.57g,10.4mmol)和二氯双三苯膦-钯(0.25g,0.3mmol)在二噁烷6mL)中的脱气溶液中,加入甲酸甲酯(0.86mL,14.0mmol)。将得到的混合物在油浴(60℃)中加热18小时,然后将其冷却。将溶液用二噁烷稀释,通过硅藻土垫过滤,浓缩。粗剩余物由使用5-15%在己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速色谱纯化,得到4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.1g,55%),为清澈油。
实施例7
4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯:由4-叔丁基-2-碘苯酚和1-溴-2-氟-乙烷,以如实施例6中所述的类似方式制备。
4-叔丁基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯:由4-叔丁基-2-碘苯酚和异丙基碘,以如实施例6中所述的类似方式制备。
实施例8
5-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯:由1-乙氧基-4-氟-苯,以如实施例3中所述的类似方式制备。
5-(氰基-二甲基甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯:由1-氯-4-乙氧基-2-氟-苯,以如实施例3中所述的类似方式制备。
实施例9
2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑
将三甲基铝(71.15mL,142.3mmol,2M在甲苯中的溶液,Aldrich)通过注射器加入到烧瓶中,并且冷却至0℃。在30分钟的时间内滴加内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(40g,142.3mmol,根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)在约400-500ml甲苯中的混合物。加入完成之后,移走冷却浴,并且将混合物于室温搅拌15分钟,于50-60℃搅拌30分钟,然后于80-90℃搅拌30分钟。当将温度冷却回60℃时,加入4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(40g,142.3mmol,实施例1)在甲苯(100ml)中的溶液。将反应混合物加热回流3小时。由薄层色谱(硅胶,用乙酸乙酯洗脱)监测反应的进程。然后将反应混合物在冰浴中冷却至10℃,加入罗谢尔盐溶液(300mL,1M)。移走冰浴,并且将两相混合物强力搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(300mL),并且继续搅拌过夜。在进行层分离时,将有机层滗析掉。加入更多的乙酸乙酯(500mL)和罗谢尔盐溶液(200mL,1M),并且将混合物转移至分液漏斗。进行层分离。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、盐水(100mL)洗涤,并且用无水硫酸镁干燥。过滤掉固体,并且真空浓缩滤液,得到黄色油(69g)。粗产物由硅胶垫(600g,用50%在己烷中的二氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、然后7.5%在乙酸乙酯中的甲醇洗脱)纯化,得到2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(51.5g)。C27H29N2OCl2[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z)计算值467.1652,实测值467.1648。
实施例10
以如实施例9中所述的类似方式,得到:
a)2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑:由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例1a)和内消旋-1,2-双-(4-氟苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:435.4[(M+H)+]。
b)4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑:由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例1a)和内消旋-1,2-双-(4-溴苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:557.1[(M+H)+]。
c)2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-1H-咪 唑:由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例1a)和内消旋-1,2-双-(4-乙炔基苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vbgtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Bet.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:447.4[(M+H)+]。
d)2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双.(4-氯.苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑:由5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(实施例2)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Bet.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:467.3[(M+H)+]。
e)2-{3-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2- 甲基-丙腈:由5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例8a)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:478.2[(M+H)+]。
f)2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪 唑:由4-叔丁基-2,5-二乙氧基苯甲酸甲酯(实施例1b)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:511.3[(M+H)+]。
g)2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2- 甲基-丙-1-醇:由2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯甲酸甲酯(实施例4)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:483.3[(M+H)+]。
h)2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑:由4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例5)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:501.4[(M+H)+]。
i)2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪 唑:由4-叔丁基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯(实施例7B)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:481.4[(M+H)+]。
j)2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2- 甲基-丙腈:由4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例3)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:478.2[(M+H)+]。
k)2-{4-[(4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-丙腈:由5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(实施例8B)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:512.2[(M+H)+]。
1)2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二 氢-1H-咪唑:由4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸乙酯(实施例6)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:521.4[(M+H)+]。
m)2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢 -1H-咪唑:由4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例7a)和内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(根据Jennerwein,M.等,Cancer Res.Clin.Oncol.1988,114,347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt,E.Chem.Ber.1976,109,1-40所述的程序制备)制备。LR-MS:485.4[(M+H)+]。
实施例11
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳
酰氯
向冷却至0℃的2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(19.7g,42.144mmol)和三乙胺(17.6mL,126.432mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中,加入光气(44.6mL,84.288mmol,20%在甲苯中的溶液,Fluka)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟,然后浓缩至干燥。将橙色剩余物放入二氯甲烷(100mL)中,并且使溶液通过硅胶垫(~50g)过滤。将其用二氯甲烷(~600mL)洗涤。浓缩滤液,并且将剩余物由快速色谱(硅胶,用10%在己烷中的乙酸乙酯)纯化,得到外消旋-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯,为白色固体(12.650g)。
由使用Waters Delta Prep 4000和填充有R,R-Whelk-O1球形Kromasil硅胶(购自Regis Technologies)的Modcol spring柱(50mm×70cm)的手性色谱,分离2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯的对映异构体。洗脱剂:30%在己烷中的二氯甲烷。流速:85mL/min。负载量:2.4-3.0g。从柱中出来的第一峰为所需要的(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
实施例12
以如实施例11中所述的类似方式,得到:
a)(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10a)制备。
b)(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-碳酰氯:由4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10b)制备。
c)(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10c)制备。
d)(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10d)制备。
e)(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基- 苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-{3-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(实施例10e)制备。
f)(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-iH-咪唑(实施例10f)制备。
g)(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙 基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙-1-醇(实施例10g)制备。
h)(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10h)制备。
i)(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10i)制备。
j)(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基- 苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(实施例10j)制备。
k)(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4- 氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-{4-[(4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(实施例10k)制备。
1)(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例101)制备。
m)(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯:由2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(实施例10m)制备。
实施例13
(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮
将1-叔丁氧羰基-哌嗪(4.581mmol,0.9eq)和二异丙基乙胺(5.09mmol,1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到40mL管瓶中。将3,5-二甲基-异噁唑-4-碳酰氯(5.09mmol,1.0eq)加入到该管瓶中,并且将反应物在室温摇动过夜。在反应完成时,将其用二氯甲烷(5mL)稀释,并且用4mL1N HCl洗涤,接着用4mL 10%碳酸钾洗涤。将有机层真空浓缩。将粗剩余物溶解于5mL二噁烷和5mL 4M在二噁烷中的盐酸中。将反应混合物在室温摇动过夜,然后离心。除去上清液,并且将剩余的固体与己烷摇动,然后离心。除去上清液,收集固体,并且真空干燥。得到(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。LR-MS:210.2[(M+H)+]
实施例14
乙磺酰基-哌嗪:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和乙磺酰氯,以如实施例13中所述的类似方式制备。
实施例15
N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐
将甲氧基-1-甲基-乙胺(15mmol,1.15eq)和二异丙基乙胺(17mmol,1.3eq)用二氯甲烷稀释,得到8mL的总体积。将该胺溶液以部分的方式通过注射器加入至在密封的40mL管瓶中的、冷却至约-40℃的氯代乙酰氯(13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在降温下搅拌1小时。然后用1N HCl使溶液成为酸性,然后用10mL二氯甲烷稀释。摇动管瓶并且离心。将有机层转移至40mL管瓶中,并且真空浓缩。将剩余物(1.69g,10.21mmol)用10mL二甲基甲酰胺稀释。加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(8.67mmol,0.85eq)和二异丙基乙胺(13.27mmol,1.3eq)。将反应混合物于65℃摇动过夜,并且真空浓缩。将粗剩余物溶解于10mL二噁烷和10mL 4M在二噁烷中的盐酸中。将溶液于室温摇动过夜,然后离心。除去上清液,并且将剩余固体与己烷摇动,然后离心。除去上清液,收集固体并且真空干燥,得到N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐。LR-MS:216.4[(M+H)+]
实施例16
a)N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪,氯代乙酰氯和N,N-双-(2-甲氧基-乙基)胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
b)N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪,氯代乙酰氯和N-甲氧基-N-甲胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
c)N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪,氯代乙酰氯和N-异丙基-N-甲胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
d)N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪,氯代乙酰氯和N-(2-氰基乙基)-N-甲胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
e)1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和甲磺酸3-甲磺酰基-丙基酯(根据Baerlocher,F.J.等,Aust.J.Chem.1999,52,167-172制备),以如实施例15中所述的类似方式制备。
f)3-哌嗪-1-基-丙腈二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和3-溴丙腈,以如实施例15中所述的类似方式制备。
g)N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪,氯代乙酰氯和N-叔丁胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
h)哌嗪-1-基-乙腈二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和溴乙腈,以如实施例15中所述的类似方式制备。
i)1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和3-溴-1,1,1-三氟丙烷,以如实施例15中所述的类似方式制备。
j)3,3-二甲基-1-哌嗪-1-基-丁-2-酮二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和1-氯-3,3-二甲基-丁-2-酮(1-氯频哪酮),以如实施例15中所述的类似方式制备。
实施例17
1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐
将甲基乙烯基砜(1.8mL,20.1mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.50g,8mmol)在甲醇(84mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌4小时,并且浓缩为白色固体。该固体由快速柱色谱(硅胶,用1-5%在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化,得到1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪,为白色固体(2.29g,95%)。
将盐酸(42mL,168mmol,4 M在1,4-二噁烷中)加入到1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪(2.29g,7.8mmol)在1,4-二噁烷(42mL)中的冷却溶液中。将混合物于室温搅拌过夜,然后浓缩,得到1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐,为白色固体(2.05g)。
实施例18
a)2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-2-醇二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和2,2-二甲基-环氧乙烷(1,2-环氧-2-甲基丙烷),以如实施例17中所述的类似方式制备。
b)1,1,1-三氟-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷,以如实施例17中所述的类似方式制备。
c)4-哌嗪-1-基-丁-2-酮二盐酸盐:由1-叔丁氧羰基-哌嗪和甲基乙烯基酮,以如实施例17中所述的类似方式制备。
实施例19
1-(2-甲磺酰基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷二盐酸盐:由[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯和甲基乙烯基砜,使用如实施例17中所述的相同程序制备。
实施例20
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1-吗啉-4-基-乙酮二盐酸盐:由[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯,氯代乙酰氯和吗啉,以如实施例15中所述的类似方式制备。
2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-N,N-二甲基-乙酰胺二盐酸盐:由[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯,氯代乙酰氯和二甲胺,以如实施例15中所述的类似方式制备。
实施例21
1-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮
将甲基乙烯基砜(0.42mL,4.8mmol)滴加入N-叔丁氧羰基-1,2-亚乙基二胺盐酸盐(1.00g,5.1mmol)和三乙胺(1.4mL,10.7mmol)在甲醇(20mL)中的冷却溶液中。将反应物于室温搅拌18小时,并且浓缩。粗剩余物由使用0-5%在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱纯化,得到2-(N-叔丁氧羰基-2-氨基乙基氨基)乙基甲基砜(1.05g,77%)。
将氯代乙酰氯(0.47mL,6.0mmol)滴加入2-(N-叔丁氧羰基-2-氨基乙基氨基)乙基甲基砜(1.05g,4.0mmol)和三乙胺(1.1mL,8.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冷却溶液中。将反应物于室温搅拌2小时。将反应物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机相,用无水硫酸镁干燥并且浓缩。粗剩余物由使用0-10%在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱纯化,得到{2-[(2-氯-乙酰基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.20g,89%)。
向{2-[(2-氯-乙酰基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.20g,3.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷却溶液中,加入三氟乙酸(5.0mL),将反应物于室温搅拌2小时,并且浓缩。将剩余物溶解于乙腈中,并且加入三乙胺(1.5mL,10.8mmol)。将反应物于室温搅拌18小时,并且浓缩。粗剩余物由使用0-20%在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱纯化,得到1-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮(0.36g,49%)。LR-MS:206.9[(M+H)+]
实施例22
N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐
将甲磺酰氯(0.7mL,9.0mmol)加入到4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.33g,5.8mmol)在吡啶(25.0mL)中的冷却溶液中。将反应物搅拌12小时,并且在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用1M盐酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机相,用无水硫酸镁干燥并且浓缩。粗剩余物由使用0-5%在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱纯化,得到4-(2-甲磺酰基氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.70g,70%)。
向4-(2-甲磺酰基氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.64g,0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的冷却溶液中,加入盐酸(4M在二噁烷中,10mL),将反应物于室温搅拌12小时,并且浓缩,得到N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐,为白色固体(0.55g,95%)。
实施例23
N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐:由4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和乙酰氯,以如实施例22中所述的类似方式制备。
实施例24
1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐
将叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(1.00g,5.37mmol)和吡啶(0.868mL,10.7mmol)合并入二氯甲烷(27mL)中,并且冷却至0℃。然后加入三氟乙酸酐(0.910mL,6.44mmol),并且将反应混合物温热至环境温度,搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物,并且用硫酸氢钾水溶液(2×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,然后用硫酸钠干燥,并且蒸发,得到4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50g,99%),为油状物,其经过一段时间固化。
将4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.908g,3.22mmol)加入到硼烷-四氢呋喃配合物(8mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液中,并且将反应混合物加热回流2小时。冷却后,小心地加入2N盐酸(4mL),并且搅拌反应混合物,直到气体逸出停止,然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。然后加入氢氧化钠水溶液(0.2M,75mL),并且进行相分离。将有机层由硫酸钠干燥并且蒸发。剩余物由柱色谱(用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱),得到4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.627g,73%),为白色固体。
将盐酸(4.0M,10mL)在二噁烷中的溶液加入到4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.736g,2.74mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。搅拌反应混合物,直到由薄层色谱分析表明反应完成(约3小时)。将挥发物蒸发,并且将剩余物真空干燥,得到1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐(0.631g,95%),为白色固体。
实施例25
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪
唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐
向冷却至0℃的(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(7.967g,15.03mmol,实施例11)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中,分别加入三乙胺(4.19mL)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(3.366g,15.78mmol,Oakwood Products)。移走冰浴,并且将反应混合物于室温搅拌30分钟。由薄层色谱硅胶,20%在己烷中的乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物浓缩至于燥,并且粗剩余物由快速柱色谱(硅胶,用0.1%在乙酸乙酯中的三乙胺洗脱)纯化,得到2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮,为白色泡沫。将白色泡沫放入100ml乙酸乙酯中,然后过滤。向滤液中滴加氯化氢(18.04mL,1M在二乙醚中的溶液)。过滤出形成的白色固体,并且真空干燥,得到2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐(9.3g)。C38H46N5O4Cl2[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z)计算值706.2922,实测值706.2917。
实施例26
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12a)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:653.4[(M+H)+]
实施例27
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12a)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:561.4[(M+H)+]
实施例28
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12a)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1- 吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:674.5[(M+H)+]
实施例29
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12a)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:632.8 [(M+H)+]
实施例30
由(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12b)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:681.3[(M+H)+]
实施例31
由(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12b)和[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备1-[(4S,5R)],5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔 丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮。LR-MS:695.3[(M+H)+]
实施例32
由(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12b)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔 丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:773.3[(M+H)+]
实施例33
由(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12b)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4- 溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1- 吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:794.3[(M+H)+]
实施例34
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12c)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双 -(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:573.5 [(M+H)+]
实施例35
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12c)和1-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧 基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙 基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:665.5[(M+H)+]
实施例36
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12c)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwoodproducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[哌嗪-1- 基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:686.6 [(M+H)+]
实施例37
由(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12d)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:593.3[(M+H)+]
实施例38
由(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12d)和[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备1-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮。LR-MS:607.3[(M+H)+]
实施例39
由(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12d)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:685.3[(M+H)+]
实施例40
由(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12d)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1- 吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:706.4[(M+H)+]
实施例41
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和3-哌嗪-1基-丙腈(实施例16f),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪 -1-基)-N-叔丁基-乙酰胺。LR-MS:703.4[(M+H)+]
实施例42
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪 -1-基)-乙酰胺。LR-MS:647.2[(M+H)+]
实施例43
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:763.4[(M+H)+]
实施例44
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:691.3[(M+H)+]
实施例45
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16c), 以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:703.4[(M+H)+]
实施例46
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16d),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:714.3[(M+H)+]
实施例47
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例15),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:719.4[(M+H)+]
实施例48
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(实施例13),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1- 羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:713.3[(M+H)+]
实施例49
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和1-乙磺酰基-哌嗪(实施例14),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{3-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯 基}-2-甲基-丙腈。LR-MS:682.3 [(M+H)+]
实施例50
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺。LR-MS:711.4[(M+H)+]
实施例51
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙 氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:710.4[(M+H)+]
实施例52
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(3-{(4S,5R)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2- 基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:696.3[(M+H)+]
实施例53
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰 基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:717.3[(M+H)+]
实施例54
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12e)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺。LR-MS:675.3[(M+H)+]
实施例55
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:593.4[(M+H)+]
实施例56
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:685.3[(M+H)+]
实施例57
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:664.4[(M+H)+]
实施例58
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1- 吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:706.5[(M+H)+]
实施例59
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸 盐。LR-MS:607.4[(M+H)+]
实施例60
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12f)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:637.4[(M+H)+]
实施例61
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12f)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙 氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)- 哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:729.4[(M+H)+]
实施例62
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12f)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:750.4 [(M+H)+]
实施例63
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12f)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:708.4[(M+H)+]
实施例64
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12f)和[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基 -2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂 环庚烷-5-酮盐酸盐。LR-MS:651.4[(M+H)+]
实施例65
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯,以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。LR-MS:679.4[(M+H)+]
实施例66
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-乙酰基-哌嗪,以与实施例25中所述的类似方式制备1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮盐酸盐。LR-MS:621.4[(M+H)+]
实施例67
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪,以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:637.4[(M+H)+]
实施例68
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2-羟基-乙基)-哌嗪,以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:623.4[(M+H)+]
实施例69
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和哌嗪,以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1- 基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。LR-MS:579.4 [(M+H)+]
实施例70
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-甲氧基-1-哌嗪-1-基-乙酮,以与实施例25中所述的类似方式制备1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。LR-MS:651.4[(M+H)+]
实施例71
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-2-醇(实施例18a),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲 酮盐酸盐。LR-MS:651.4[(M+H)+]
实施例72
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1,1,1-三氟-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(实施例18b),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-哌 嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:691.4[(M+H)+]
实施例73
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和4-哌嗪-1-基-丁-2-酮(实施例18c),以与实施例25中所述的类似方式制备4-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮盐酸盐。LR-MS:649.4[(M+H)+]
实施例74
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和4-吡咯烷-1-基-哌啶,以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:647.4[(M+H)+]
实施例75
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和3-哌嗪-1-基-丙酸,以与实施例25中所述的类似方式制备3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸盐酸盐。LR-MS:651.4[(M+H)+]
实施例76
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和3-哌嗪-1-基-丙腈(实施例16f),以与实施例25中所述的类似方式制备3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双 -(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐。LR-MS:632.4[(M+H)+]
实施例77
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:636.4[(M+H)+]
实施例78
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16g),以与实施例25中所述的类似方式制备N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基 -2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙 酰胺盐酸盐。LR-MS:692.5[(M+H)+]
实施例79
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和哌嗪-1-基-乙腈(实施例16h),以与实施例25中所述的类似方式制备{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈盐酸盐。LR-MS:618.5[(M+H)+]
实施例80
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例26),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:661.4[(M+H+]
实施例81
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪(实施例16i),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双 -(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐 酸盐。LR-MS:675.4[(M+H)+]
实施例82
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-甲磺酰基-哌嗪,以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢 -咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:657.4[(M+H)+]
实施例83
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮(实施例21),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-2- 酮。LR-MS:699.3[(M+H)+]
实施例84
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和3,3-二甲基-1-哌嗪-1-基-丁-2-酮(实施例16j),以与实施例25中所述的类似方式制备1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基- 苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3,3-二甲基-丁 -2-酮盐酸盐。LR-MS:677.5[(M+H)+]
实施例85
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮 盐酸盐。LR-MS:699.3[(M+H)+]
实施例86
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-1-吗啉-4-基-乙酮(实施例20a),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂 环庚烷-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:720.5[(M+H)+]
实施例87
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和2-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-N,N-二甲基-乙酰胺(实施例20b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4- 叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二 氮杂环庚烷-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:678.5[(M+H)+]
实施例88
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和1-(2-甲磺酰基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷(实施例19),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基- 苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1,4]二 氮杂环庚烷-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:699.4[(M+H)+]
实施例89
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙 氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲 磺酰胺盐酸盐。LR-MS:700.4[(M+H)+]
实施例90
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2- 乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲 氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:680.5[(M+H)+]
实施例91
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12g)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2- 乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2- 酮。LR-MS:609.4[(M+H)+]
实施例92
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12g)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备{(4S,5R)-4,5-双-(4- 氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1- 基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:701.4[(M+H)+]
实施例93
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12g)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)- 苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:722.5[(M+H)+]
实施例94
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12g)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)- 苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:696.5[(M+H)+]
实施例95
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12g)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1- 基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:715.4[(M+H)+]
实施例96
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙 氧基-苯基)-4,-双(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)- 哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:721.4[(M+H)+]
实施例97
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:698.4 [(M+H)+]
实施例98
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:742.4[(M+H)+]
实施例99
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双 -(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:607.4[(M+H)+]
实施例100
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧 基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌 嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:699.4[(M+H)+]
实施例101
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯 基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1- 基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:713.4[(M+H)+]
实施例102
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2- 导丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4-5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙 基)-甲磺酰胺盐酸盐。LR-MS:714.4[(M+H)+]
实施例103
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:678.5[(M+H)+]
实施例104
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12i)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:720.5[(M+H)+]
实施例105
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基- 苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪 -1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:735.4[(M+H)+]
实施例106
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐。LR-MS:734.4[(M+H)+]
实施例107
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和1-乙磺酰基-哌嗪(实施例14),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双 -(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:707.4[(M+H)+]
实施例108
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:716.4[(M+H)+]
实施例109
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16c),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:728.4[(M+H)+]
实施例110
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-45-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:629.3[(M+H)+]
实施例111
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐(实施例23),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙 氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙 酰胺盐酸盐。LR-MS:664.5[(M+H)+]
实施例112
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12h)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐(实施例23),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁 基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:700.4[(M+H)+]
实施例113
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16g),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双 -(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰 基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺。LR-MS:703.3[(M+H)+]
实施例114
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪 -1-基)-乙酰胺。LR-MS:647.3[(M+H)+]
实施例115
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:763.4[(M+H)+]
实施例116
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:691.3[(M+H)+]
实施例117
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16c),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:703.4[(M+H)+]
实施例118
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16d),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:714.3[(M+H)+]
实施例119
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例15),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:719.4[(M+H)+]
实施例120
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(实施例13),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1- 羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氢基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:713..3[(M+H)+]
实施例121
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和1-乙磺酰基-哌嗪(实施例14),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4- 乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙 腈。LR-MS:682.3[(M+H)+]
实施例122
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1- 羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺。LR-MS:711.4[(M+H)+]
实施例123
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯- 苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙 氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:710.4[(M+H)+]
实施例124
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2- 基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:696.3[(M+H)+]
实施例125
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰 基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:717.3[(M+H)+]
实施例126
由(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12j)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯 基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺。LR-MS:675.3[(M+H)+]
实施例127
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16g),以与实施例25中所述的类似方式制备N-叔丁基 -2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS:737.4[(M+H)+]
实施例128
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Matrix),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲 基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1- 基}-乙酰胺。LR-MS:681.2[(M+H)+]
实施例129
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:797.4[(M+H)+]
实施例130
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16b),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:725.3[(M+H)+]
实施例131
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-异丙基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16c),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:737.4[(M+H)+]
实施例132
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例16d),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:748.3[(M+H)+]
实施例133
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(实施例15),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰 胺。LR-MS:753.4[(M+H)+]
实施例134
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮(实施例13),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1- 羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:747.3[(M+H)+]
实施例135
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和1-乙磺酰基-哌嗪(实施例14),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯 基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-丙腈。LR-MS:716.3[(M+H)+]
实施例136
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N-(2-甲基磺酰基乙基)-哌嗪盐酸盐(实施例22),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4- 氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺。LR-MS:745.4[(M+H)+]
实施例137
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4- 氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2- 氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:744.4[(M+H)+]
实施例138
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5- 双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2- 基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:730.3[(M+H)+]
实施例139
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰 基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。LR-MS:751.3[(M+H)+]
实施例140
由(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12k)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯- 苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺。LR-MS:709.3[(M+H)+]
实施例141
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和2-哌嗪酮(Avocado Organics),以与实施例25中所述的类似方式制备4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟- 乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:697.4[(M+H)+]
实施例142
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-[4-叔丁基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2- 甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:739.4[(M+H)+]
实施例143
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪(实施例16e),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-[4-叔丁基 -2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3- 甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:753.4[(M+H)+]
实施例144
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐(实施例23),以与实施例25中所述的类似方式制备N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:718.5[(M+H)+]
实施例145
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯 基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:718.5[(M+H)+]
实施例146
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例121)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备(4S,5R)-2-[4- 叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰 基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:760.5[(M+H)+]
实施例147
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12m)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products),以与实施例25中所述的类似方式制备2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐。LR-MS:724.5[(M+H)+]
实施例148
由(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例12m)和1-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪二盐酸盐(实施例17),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2- 氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基- 乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:703.5[(M+H)+]
实施例149
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和4-吗啉代哌啶(Aldrich),以与实施例25中所述的类似方式制备[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5- 二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮。C37H45Cl2N4O3[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值663.2859,计算值663.2863。
实施例150
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和4-哌啶子基哌啶(Aldrich),以与实施例25中所述的类似方式制备[1,4′]联哌啶-1’-基-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯 基)-4,5-双-4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮。C38H47Cl2N4O3[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值661.3071,计算值661.3071。
实施例151
由(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例11)和4-二甲基氨基哌啶(Aldrich),以与实施例25中所述的类似方式制备[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二 氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。C35H42C12N4O2[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值621.2755,计算值621.2758。
实施例152
4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯
基]-4,5-二氢-1H-咪唑
向冷却至0℃的2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)碘代苯(1.0g,3.123mmol,实施例4)在四氢呋喃中的溶液中,加入氢化钠(150mg,6.246mmol,60%在矿物油中)。15分钟后,加入碘代甲烷(0.58mL,9.369mmol)。然后移走冰浴,并且将反应混合物于室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵溶液,并且将混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)之间分配。用乙酸乙酯(2x)萃取产物。将有机层用水(1x)、盐水(1x)洗涤,用无水硫酸钠干燥并且浓缩。粗剩余物由快速柱色谱(硅胶,用0-60%在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化,得到2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)碘代苯(891mg,85%收率),为清澈油。
使用如实施例4中所述的类似程序,将2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)碘代苯(891mg,2.666mmol)转变成2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯甲酸甲酯(510mg,72%收率),为黄色油。
使用如实施例9中所述的类似程序,2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯甲酸甲酯(483mg,1.814mmol)与内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(510mg,1.814mmol)在三甲基铝(907μL,1.814mmol,2M在甲苯中的溶液)存在下反应,得到4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑(581mg,64%收率),为淡黄色油。LR-MS:497.2[(M+H)+]。
实施例153
4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙
基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮
使用如实施例12中所述的程序,4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑(580mg,1.166mmol)与光气(725μL,1.399mmol,20%在甲苯中的溶液)反应,得到4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(370mg,57%收率),为白色固体。
使用如实施例25中所述的程序,4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(60mg,0.107mmol)与2-哌嗪酮(16.1mg,0.161mmol)反应,得到4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮(64.7mg),为白色固体。对映异构体由手性色谱(Diacel ChiralPak OD,用40/60己烷/乙醇洗脱)分离。从柱中出来的第一峰为所需要的4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮(26.6mg,白色固体)。C33H37Cl2N4O4[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值623.2189,计算值623.2187。
实施例154
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙
基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
使用如实施例25中所述的程序,4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(60mg,0.107mmol,实施例153)与1-(2-甲磺酰基-乙基)哌嗪二盐酸盐(42.5mg,0.161mmol,实施例17)反应,得到4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(70.8mg),为白色固体。对映异构体由手性色谱(DiacelChiralPak OD,用40/60己烷/乙醇洗脱)分离。从柱中出来的第一峰为所需要的{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(32.1mg,白色固体)。C36H45Cl2N4O5S[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值715.2485,计算值715.2482。
实施例155
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-
乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
使用如实施例25中所述的程序,4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(60mg,0.107mmol)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(34.2mg,0.161mmol,OakwoodProducts)反应,得到4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(70.1mg),为白色固体。对映异构体由手性色谱(Diacel ChiralPak OD,用40/60己烷/乙醇洗脱)分离。从柱中出来的第一峰为所需要的2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(31.6mg,白色固体)。C39H48Cl2N5O5[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值736.3029,计算值736.3027。
实施例156
2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N,N-
二乙基-异丁酰胺
将2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(326mg,0.976mmol,通过皂化二甲基-(3-乙氧基-4-碘苯基)乙酸乙酯而制备,实施例4)在硫酰氯(5mL)中的溶液加热回流1小时。将其浓缩至干燥,然后放入5mL四氢呋喃中。加入二乙胺(1mL,2mmol,2M在四氢呋喃中的溶液)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将其用乙酸乙酯稀释,用盐水(1x)洗涤,用无水硫酸钠干燥并且浓缩。粗剩余物由快速柱色谱(硅胶,IntelliFlash280,用5-95%在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化,得到N,N-二乙基-2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-异丁酰胺(361.4mg,95%),为清澈油。
使用如实施例4中所述的类似程序,将N,N-二乙基-2-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-异丁酰胺(361mg,0.927mmol)转变为4-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(166mg,56%收率),为黄色油。
使用如实施例9中所述的类似程序,4-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(166mg,0.590mmol)与内消旋-1,2-双-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺(510mg,1.814mmol)在三甲基铝(295μL,0.590mmol,2M在甲苯中的溶液)存在下反应,得到2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N,N-二乙基-异丁酰胺(90mg,28%收率),为淡黄色玻璃。LR-MS:552.2[(M+H)+]。
实施例157
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰
基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺
使用如实施例12中所述的程序,2-{4-[4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-N,N-二乙基-异丁酰胺(90mg,0.163mmol)与光气(101μL,0.196mmol,20%在甲苯中的溶液)反应,得到顺式-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(56mg,56%收率),为白色固体。
使用如实施例25中所述的程序,顺式-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(27mg,0.0439mmol)与1-(2-甲磺酰基-乙基)哌嗪二盐酸盐(17.5mg,0.0659mmol,实施例17)反应,得到顺式2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺(29.5mg,87%收率),为白色固体。C39H50Cl2N5O5S[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值770.2909,计算值770.2904。
实施例158
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-
羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺
使用如实施例25中所述的程序,4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(27mg,0.0439mmol,实施例157)与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(14mg,0.0659mmol,Oakwood Products)反应,得到顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺(29.4mg,85%收率),为白色固体。C42H52Cl2N6O5[(M+H)+]的HR-MS(ES,m/z):实测值791.3445,计算值791.3449。
实施例159
体外活性测定
通过HTRF(均相时间分辨荧光(homogeneous time-resolvedfluorescence))检测来测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间的相互作用的能力,其中重组GST标记的MDM2与类似于p53的MDM2-相互作用区的肽(Lane等)结合。GST-MDM2蛋白和p53肽(其N-末端被生物素化)的结合通过铕(Eu)标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素偶联的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)记录。
试验在黑色平底384孔平板(Costar)中进行,总体积为40μL,其中含有90nM生物素化的肽、160ng/ml GST-MDM2、20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmer Wallac)、2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)、0.2%牛血清白蛋白(BSA)、1mM二硫苏糖醇(DTT),和20mM三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液如下:将反应缓冲液中的10μLGST-MDM2(640ng/ml工作液)加入各孔。向各孔中加入10μL稀释的化合物(在反应缓冲液中1∶5稀释),通过振荡混合。向各孔中加入反应缓冲液中的20μL生物素化的p53肽(180nM工作液)并且在振荡器上混合。在37℃温育1小时。加入20μL在TBS缓冲液(含0.2% BSA)中的链霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉抗生物素-APC工作液),室温下振荡30分钟,使用可用于TRF的平板读数器在665和615nm(Victor5,Perkin Elmer Wallac)读数。如果没有规定,试剂购自Sigma Chemical Co.。
所显示的适用于本发明主题化合物的生物活性的IC50的范围为约0.005μM至约2μM。对于一些实施例的具体数据如下所示:
实施例 | IC50(μM) |
26 | 0.060 |
27 | 3.100 |
35 | 0.011 |
74 | 0.024 |
Claims (17)
1.一种式I的化合物:
及其药用盐,其中
X1选自:C1-C6烷氧基和被三氟甲基或氟取代的C1-C6烷氧基;
X2选自:氢、卤素和-C(X4X5)-X6;
X3选自:氢、C1-C6烷氧基、卤素和-C(X4X5)-X6;条件是当X2为氢或卤素时,X3为-C(X4X5)-X6;X4和X5为C1-C6烷基;
X6选自:C1-C6烷基、氰基、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C6)烷基、和-C(O)X7;
X7为-NX8X9;
X8和X9独立地选自:氢、C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基或氰基取代的C1-C6烷基,以及C1-C6烷氧基;
Y1和Y2独立地选自:卤素、氰基和乙炔基;
R选自:被5或6元杂环取代的哌啶基、被-NX8X9取代的哌啶基,和
其中
n=1或2,
R1可以是选自下列之中的一个或多个取代基:氢、氧代、被R2取代的C1-C6烷基、-C(O)R3,和-SO2-(C1-C6)烷基;
R2选自:羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氰基、-NH-SO2-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)R4、-SO2-(C1-C6)烷基;
R3选自:5元杂环、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基;
R4选自:羟基、吗啉代和-NX8X9。
2.权利要求1的化合物,其中在式I的咪唑啉环的绝对立体化学在4-位为S,而在5-位为R。
3.权利要求1的化合物,其中Y1和Y2选自:-Cl或-Br。
4.权利要求3的化合物,其中X1选自:乙氧基、异丙氧基、-OCH2CF3或-OCH2CH2F。
5.权利要求4的化合物,其中X2为-C(X4X5)-X6,其中X6为甲基、氰基或CH2OH。
6.权利要求5的化合物,其中X3为氢。
7.权利要求6的化合物,其中R为被氧取代的哌嗪基,或被R2取代的C1-C6烷基,其中R2为SO2-(C1-C6)烷基或-C(O)R4。
8.根据权利要求1的化合物,
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
1-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮;
[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
1-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮;
[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{3-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-4-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
1-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酸盐酸盐;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐;
N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐;
{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-2-酮;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3,3-二甲基-丁-2-酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺盐酸盐;
4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-叔丁基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-[2-(4-{(4S,5R)4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺;
N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺;
2-{4-[[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-氯-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-氯-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺;
4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;
[(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐;
[1,4′]联哌啶-1’-基-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮;
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮;
4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-2-酮;
{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮;
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺;
顺式-2-(4-{4,5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-N,N-二乙基-异丁酰胺
和
[2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。
9.根据权利要求1的化合物,
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氟-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-4,5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-乙炔基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[5-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2,5-二乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-4,5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-[5-氯-4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯;
(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯和
(4S,5R)-2-[4-叔丁基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
11.根据权利要求10的化合物
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐;和
[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-双-(4-氯-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。
13.一种用于治疗癌症的药物组合物,其包含至少一种式I化合物,及其药用盐,
其中X1,X2,X3,Y1,Y2和R如权利要求1所定义,
和药用载体。
14.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗基于MDM2蛋白和p53样肽相互作用的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗基于MDM2蛋白和p53肽相互作用的疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
17.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的应用。
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