JP2009001560A - フルオロキノロン類の新規合成法 - Google Patents
フルオロキノロン類の新規合成法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル、又はNRR’のなかから選択される基を表し;
R2はフッ素原子を表し;
R3、R4は、同じであるか又は異なり、
- 独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル基を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アラルキル基は、任意選択で1以上のヒドロキシル基又はNRR’で置換されていてもよく;
又は、
- それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-C(=O)アルキル、NRR’、=NOR、アラルキル、アリール、ヘテロアリールのなかから選択される1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し、
前記アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により、アルキル、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルコキシ、NRR’のなかから選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、NR(CHO)、又はNRR’のなかから選択される基を表し、前記のアルキル及びアリール基は任意選択によりハロゲン又はヒドロキシルのなかから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
XはCR8基又は窒素原子を表し;
R8は、水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから選択される基を表すか、あるいは、R5とともに、任意選択で1つ以上のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し;
R、R’は、同じか又は異なり、独立して、水素又はアルキル基を表す。]
の化合物、又はその水和物又は酸もしくは塩基付加塩の製造方法に関し、
この製造方法は、以下のステップ:
i) 下記式(II)の化合物:
R1、R2、R5、及びXは上で定義したとおりであり、
R6はハロゲン原子を表し、
R7はアルキル基を表す。)
と式R3R4NHのアミンとの水中での反応;及び、任意選択で、
ii) 得られた式(I)の化合物の回収、
を含む。
- ロメフロキサシン (lomefloxacin)
- ノルフロキサシン (norfloxacin)
- シプロフロキサシン (ciprofloxacin)
- ペフロキサシン (pefloxacin)
- グレパフロキサシン (grepafloxacin) あるいはトメフロキサシン (tomefloxacin)
- オフロキサシン (ofloxacin) あるいはレボフロキサシン (levofloxacin)
- フレロフロキサシン (flerofloxacin)
- サラフロキサシン (sarafloxacin)
- ガチフロキサシン (gatifloxacin)
- エンロフロキサシン (enrofloxacin)
- ジフロキサシン (difloxacin)
- テマフロキサシン (temafloxacin)
- アミフロキサシン (amifloxacin)
- シタフロキサシン (sitafloxacin)
- ダノフロキサシン (danofloxacin)
- クリナフロキサシン (clinafloxacin)
- バロフロキサシン (balofloxacin)
- モキシフロキサシン (moxifloxacin)
- スパーフロキサシン (sparfloxacin)
- ナジフロキサシン (nadifloxacin)
- マルボフロキサシン (marbofloxacin)
- ロフロキサシン (lofloxacin)
- ルフロキサシン (rufloxacin)
- エノフロキサシン (enofloxacin)
- ゲミフロキサシン (gemifloxacin)
- トロバフロキサシン (trovafloxacin)
- トスフロキサシン (tosufloxacin)
例として、この反応は、無水酢酸中で、化合物HC(OAlk)3を式(IX)の化合物に反応させることによって行うことができる。
他に断りのない限り、パーセント割合は重量で表わす。
ロメフロキサシン(lomefloxacin):1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸;NR[98079-51-7]
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.07 (d; 3J = 6.0 Hz; 3H; ピペラジノ CH3); 1.42 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 2.8 to 3.1 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.4 (m; 3H; ピペラジノ CH + ピペラジノ CH2); 4.36 (m; 2H; エチル CH2); 7.66 (dd; 3JH-F6 = 12.6 Hz 及び 5JH-F8 = 1.8 Hz; 1H; H-5); 8.32 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.93 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; エチル CH3); 20.57 (s; ピペラジノ CH3); 47.51 - 52.89 - 60.00 (3 s; ピペラジノ 3 CH2); 52.70 (s; ピペラジノ CH); 56.02 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 109.59 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 118.56 (s; C-3); 125.48 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 128.92 (d; 3JC-F6 = 6.1 Hz; C-4a); 134.77 (t; 2JC-F6 〜 2JC-F8 = 14.5 Hz; C-7); 147.9 (dd; 1JC-F8 = 248.2 Hz and 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 152.42 (s; CH-2); 156.30 (dd; 1JC-F6 = 245.9 Hz 及び 3JC-F8 = 6.1 Hz; C-6); 174.19 (s; CO2H); 176.45 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマーの伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3100〜2800及び2800〜2200 (O-H酸タイプのダイマーの伸縮 並びに芳香族又は脂肪族のC-H 伸縮), 3053 (芳香族 C-H 伸縮), 1723 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1614 (C=O共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1475 (芳香族 C=C 伸縮), 1338 (対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1280 (芳香族 C-F 伸縮), 1250 (C-O 酸タイプダイマー 伸縮), 930 (H-O 面外変角)。
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-オキソキノリン-カルボン酸;NR = [724737-42-2]
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.21 (d; 3J = 6.2 Hz; 3H; プロピルCH3); 1.37 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 3.2〜3.45 (m; 2H; プロピル CH2); 3.85〜4.05 (m; 1H; プロピルCH); 4.15〜4.4 (m; 2H; エチルCH2); 7.51 (dd; 3JH-F6 = 12.8 Hz及び5JC-F8 = 1.6 Hz; 1H; H-5); 8.26 (s; 1H; H-2).
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 13.27 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチルCH3); 17.45 (s; プロピルCH3); 49.52 (s; プロピルCH2); 51.12 (d; 4JC-F8 16.8 Hz; エチルCH2); 65.16 (s; プロピルCH); 104.42 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 113.53 (s; C-3 ); 115.71 (d; 2JC-F8 = 6.9 Hz; C-8a); 124.12 (d; 3JC-F6 = 5.4 Hz; C-4a); 128.53 (pseudo t; 2JC-F = 13.8及び14.5 Hz; C-7); 136.95 (dd; 1JC-F8 = 239.8 Hz及び3JC-F6 = 6.9 Hz; C-8); 147.14 (s; CH-2); 147.32 (dd; 1JC-F6 = 242.1 Hz及び3JC-F8 = 7.7 Hz; C-6); 169.97 (s; CO2H); 172.08 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3360 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮), 3288 (N-H フリーの二級アミン伸縮), 3150〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び 脂肪族C-H伸縮), 1695 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1488 (芳香族 C=C伸縮)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.03 (d; 3J = 6.0 Hz; 3H; ピペラジノCH3); 1.33 (t; 3J = 7.2 Hz; 3H; エチルCH3); 2.60〜3.25 (m; 7H; ピペラジノCH + 3 CH2); 4.48 (q; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチルCH2); 7.68 (d; 3J H-F = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.38 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 13.16 (s; エチルCH3); 15.93 (s; ピペラジノCH3); 42.95 - 48.38 - 50.53 - 55.55 (4 s; ピペラジノ3 CH2 + エチルCH2); 48.07 (s; ピペラジノCH); 109.2 (d; 2JC-F6 = 23.0 Hz; CH-5); 114.63 (s; C-3); 116.28 (s; C-8a); 123.47 (d; 3JC-F6 = 6.8 Hz; C-4a); 133.78 (s; C-8); 140.36 (d; 2JC-F6 = 14.5 Hz; C-7); 149.19 (s; CH-2); 153.18 (d; 1JC-F6 = 248.0 Hz; C-6); 169.54 (s; CO2H); 172.67 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H二級アミン伸縮), 3100〜2800 及び 2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族C-H 伸縮), 1725 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1630〜1610 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮)。
1 H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチルCH3); 2〜3.25 (m; 8H; ピペラジノ4CH2); 4.22 (pseudo q; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチルCH2); 6.88 (d; 4JH-F = 6.9 Hz; 1H; H-8); 7.79 (d; 3JH-F = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.37 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 16.23 (s; エチル CH3); 46.89 - 53.17 (2 s; ピペラジノ4 CH2); 51.58 (s; エチル CH2); 107.79 (s; CH-8); 114.22 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.32 (s; C-3); 125.07 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 138.96 (s; C-8a); 147.24 (d; 2JC-F6 = 11.5 Hz; C-7); 149.47 (s; CH-2); 155.46 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 175.02 (s; COOH); 177.71 (s; CO)。
IR (ATR) n cm-1: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及び N-H二級アミン伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオンO-C-O伸縮), 1484 (芳香族 C=C伸縮), 1331 (対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.57 (t; 3J = 7.4 Hz; 3H; エチルCH3); 2.39 (s; 3H; ピペラジノCH3); 2.5〜2.65 (m; 4H; ピペラジノCH2); 3.4〜3.5 (m; 4H; ピペラジノCH2); 4.4〜4.6 (m; 2H; エチルCH2); 7.93 (dd; 3JH-F6 = 11.8 Hz 及び 5JH-F8 = 1.4 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.39 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチルCH3); 46.34 (s; ピペラジノ CH3); 50.87 (pseudo t; 4JC-F ~ 4.3 Hz; ピペラジノ2 CH2); 55.51 (s; ピペラジノ2 CH2); 54.68 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; エチルCH2); 108.25 (dd; 2JC-F6 = 22.9 Hz 及び 4JC-F8 = 3.0 Hz; CH-5); 121.08-121.27 (2 s; C-3 及び C-8a); 127.31 (s; C-4a); 134.55 (t; 2JC-F6〜2JC-F8 = 14.5 Hz; C-7); 145.88 (dd; 1JC-F8 = 247.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 150.06 (s; CH-2); 155.24 (dd; 1JC-F6 = 250.1 Hz; 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.67 (s; COOH); 176.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3054 (芳香族及び脂肪族C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1281 (芳香族 C-F伸縮), 1243 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.15 (t; 3J = 7.2 Hz; 3H; エチルピペラジノ CH3); 1.57 (t; 3J = 6,8 Hz; 3H; エチルキノリノ CH3); 2.52 (q; 3J = 6.8 Hz; 2H; エチルピペラジノ CH2); 2.55〜2.65 (m; 4H; ピペラジノ 2CH2 環); 3.4〜3.55 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 4.4 to 4.6 (m; 2H; エチルキノリノ CH2); 7.95 (dd; 3JH-F6 = 11.8 Hz 及び 5JH-F8 = 2.0 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 11.88 (s; エチルピペラジノ CH3); 16.35 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチルキノリノ CH3); 50.88 (pseudo t; 4JC-F〜4.3 Hz; ピペラジノ 2 CH2 環); 52.48 (s; CH2 エチルピペラジノ); 53.23 (s; ピペラジノ 2 CH2); 54.67 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチルキノリノ CH2); 108.13 (dd; 2JC-F6 = 22.9 Hz 及び 2JC-F8 = 3.4 Hz; CH-5); 120.89 - 121.08 (2 s; C-3 及び C-8a); 127.21 (d; 3JC-F6 = 7.5 Hz; C-4a); 134.50 (t; 2JC-F6 〜 2JC-F8 = 13.8 Hz; C-7); 145.78 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz 及び 3JC-F6 = 6.1 Hz; C-8); 150.01 (s; CH-2); 15501 (dd; 1JC-F6 = 244.7 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.64 (s; COOH); 176.19 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3055 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1620 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮); 1286 (芳香族 C-F伸縮), 1241 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.40 (t; 3J = 6.7 Hz; 3H; エチル CH3); 3.20〜3.40 (m; 4H; モルホリノ CH2); 3.8〜3.95 (m; 4H; モルホリノ CH2); 4.20〜4.40 (m; 2H; エチル CH2); 7.54 (d; 3JH-F = 12.8 Hz; 1H; H-5); 8.33 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.91 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 53.39 (s; モルホリノ 2 CH2N); 56.17 (d; 4JC-F8 = 16.1 Hz; エチル CH2); 69.70 (s; モルホリノ 2 CH2O); 109.67 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.01 (s; C-3); 126.18 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 129.19 (d; 3JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 134.46 (pseudo t; 2JC-F6 及び 2JC-F8 = 13.0 及び 14.5 Hz; C-7); 148.73 (dd; 1JC-F8 = 249.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-8); 152.26 (s; CH-2); 156.82 (dd; 1JC-F6 = 246.7 Hz 及び 3JC-F8 = 6.0 Hz; C-6); 174.53 (s; CO2H); 176.65 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3054 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 1712 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C 伸縮), 1280 (芳香族 C-F伸縮), 1239 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 921 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 2.85〜3.05 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.15〜3.35 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 4.2〜4.45 (m; 2H; エチル CH2); 7.58 (d; 3JH-F = 12.4 Hz; H-5); 8.32 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 18.06 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 47.75 - 53.95 (2 s; ピペラジノ CH2 環); 56.22 (d; 4JC-F8 = 16.7 Hz; エチル CH2); 109.73 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 118.77 (s; C-3); 125.78 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 129.09 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 135.11 (t; 2J C-F6 〜2J C-F8 = 13.8 Hz; C-7); 148.35 (dd; 1JC-F8 = 248.2 Hz 及び 3JC-F6 = 5,7 Hz; C-8); 152.52 (s; CH-2); 156.62 (dd; 1JC-F6 = 246.6 Hz 及び 3JC-F8 = 5.7 Hz; C-6); 174.40 (s; COOH); 176.62 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H二級アミン伸縮), 3100〜2800 及び 2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族又は脂肪族の C-H伸縮), 3033 (芳香族 C-H伸縮), 1634 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1616 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1473 (芳香族 C=C伸縮), 1279 (芳香族 C-F伸縮), 944 (H-O 面外変角)。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 0.85〜1.0 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.04 (d; 3J = 6.3 Hz; 6H; ピペラジノ 2CH3); 1.0〜1.20 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.65〜3.0 (2 m; 4H; ピペラジノ 2CH及び1CH2); 3.1〜3.3 (d 幅広; 2H; CH2 ピペラジノ); 3.65〜3.8 (m; 1H; シクロプロピル CH); 8.27 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 11.0 (s; シクロプロピル CH2); 20.6 (s; ピペラジノ 2 CH3); 41.89 (d; 4JC-F8 = 15.0 Hz; シクロプロピル CH); 53.14 (s; ピペラジノ 2 CH); 59.54 (s; ピペラジノ 2 CH2); 111.49 (d; 3JC-F6 = 4.6 Hz; C-4a); 117.99 (s; C-3); 130.62 (d; 2JC-F6 = 6.0 Hz; C-5); 134.81 (pseudo t; 2JC-F = 11.5 及び 12.95 Hz; C-7); 137.47 (d, 2JC-F8 = 12.3 Hz; C-8a); 138.82 (dd; 1JC-F8 = 235.9 Hz 及び 3JC-F6 = 5.5 Hz; C-8); 142.20 (dd; 1JC-F6 = 234.4 Hz 及び 3JC-F8 = 5.5 Hz; C-6); 151.19 (s; CH-2); 174.51 (s; CO2H); 181.64 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3412 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 及びN-H二級アミン 伸縮), 3272 (N-H 一級結合 伸縮), 3200〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族又は脂肪族のC-H伸縮), 1711 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1632 (C=O 共役ケトン伸縮), 1514 (非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮 及び一級N-H変形の伸縮及振動), 1435 (芳香族 C=C伸縮), 1295 (芳香族 C-F伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.58 (t; 3J = 6.9 Hz; 3H; エチル CH3); 3.1〜3.35 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.5〜3.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.91 (s; 3H; メトキシCH3); 4.4〜4.6 (m; 2H; エチル CH2); 6.8〜7.1 (m; 4H; 芳香族 H); 7.93 (dd; 3JH-F = 11.8 Hz 及び 5JH-F = 1.4 Hz; 1H; H-5); 8.61 (s; 1H; H-8); 14.7 (s 幅広; COOH)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.37 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 51.26〜51.35 (2 s; ピペラジノ 4 CH2 環); 54.68 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 55.48 (s; メトキシ CH3); 107.91 (s; C-3); 108.20 (dd; 2JC-F6 = 23.7 Hz 及び 4JC-F8 = 3.1 Hz; CH-5); 111.38 - 118.29 - 121.06 - 123.41 (4 s; 2-メトキシフェニル 4 CH 核); 121.23 (s; C-8a); 127.21 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 134.58 (pseudo t; 2JC-F = 13.0 Hz 及び 2JC-F = 14.6 Hz; C-7); 141.04 (s; C-1'); 145.92 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz 及び 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 150.11 (s; CH-2); 152.30 (s; C-2'); 155.18 (dd; 1JC-F6 = 250,5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.63 (s; CO2H); 176.22 (CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3055 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2750 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1718 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1622 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1473 (芳香族 C=C伸縮), 1282 (芳香族 C-F伸縮), 1239 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 927 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t 幅広; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチル CH3); 1.5〜1.8 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 1.90〜2.1(m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.05〜3.15 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.3〜3.5 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.85 (m; 1H; ピペリジノ CH); 4.31 (m; 2H; エチル CH2); 7.60 (d; 3JH-F = 12.2 Hz; 1H; H-5); 8.31 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 18.07 (d; 5JC-F8 = 5.0 Hz; エチル CH3); 36.68 (s; ピペリジノ 2 CH2); 51.66 (s; ピペリジノ CH2-N); 56.30 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 57.05 (s; ピペリジノ CH2-N); 69.97 (s; ピペリジノ CH); 109.76 (d; 2JC-F6 = 22.2 Hz; CH-5); 119.02 (s; C-3); 125.89 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 129.32 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 135.46 (pseudo t; 2JC-F6 〜 2JC-F8 = 13.7 Hz; C-7); 148.72 (dd; 1JC-F8 = 248.5 Hz; 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 152.40 (s; CH-2); 156.99 (dd; 1JC-F6 = 244.5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.0 Hz; C-6); 174.66 (s; COOH); 176.83 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3500〜3150 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 及び 2800〜2200 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1620 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1464 (芳香族 C=C伸縮), 1280 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.30 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.4〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.2〜3.5 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.5〜5.1 (m; 4H; フルオロエチル2 CH2); 7.68 (d; 3JH-F = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.29 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 42.73 (s; ピペラジノ CH3); 48.02 - 52.28 (2 s; ピペラジノ 4 CH2); 55.65 (d, 2JC-F = 19,1 Hz; N1-CH2); 80.52 (d; 1JC-F = 164.9 Hz; CH2-F); 105.26 (d; 2JC-F6 = 24.5 Hz; CH-5); 114.41 (s; C-3); 121.24 (d; 2JC-F8 = 8.5 Hz; C-8a); 124.57 (d; 3JC-F6 = 7.5 Hz; C-4a); 130.29 (t; 2JC-F = 14.0 Hz; C-7); 144.07 (dd; 1JC-F8 = 246.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.0 Hz, C-8); 148.52 (s; CH-2); 152.13 (dd; 1JC-F6 = 244.5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 169.67 (s; CO2H); 172.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625 (C=O 共役ケトン伸縮 及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1476 (芳香族 C=C伸縮), 1281 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (DMSO-d6) ppm単位: 1.42 (t; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチル CH3); 2.7〜3.0 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.7〜3.9 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.52 (q 幅広; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチル CH2); 8.09 (d; 3JH-F = 14.2 Hz; 1H; H-5); 9.01 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 16.78 (s; エチル CH3); 47.17 (s; ピペラジノ 2 CH2); 49.66 - 49.98 - 50.13 (3 s; ピペラジノ 2 CH2 及び エチル CH2); 117.33 (d; 4JC-F6 = 3.9 Hz; C-4a); 120.44 (s; C-3); 122.22 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 146.84 (s; C-8a); 148.28 (s; CH-2); 149.48 (d; 1JC-F6 = 256.6 Hz; C-6); 152.35 (d; 2JC-F = 9.2 Hz; C-7); 175.12 (s; CO2H); 178.22 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1713 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1623 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1475 (芳香族C=C伸縮), 1287 (芳香族 C-F伸縮 C-F), 950 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 0.99 (d; 3J = 6,2 Hz; 3H; ピペラジノ CH3); 2.24 (t; J = 11,1 Hz; 1H; ピペラジノ CH2 H); 2.57 (t 幅広; J = 10.6 Hz; 1H; ピペラジノ CH2 H); 2.70〜3.0 (m; 3H; ピペラジノ CH2 H); 3.2〜3.4 (m; 2H; ピペラジノ CH2); 6.39 (d; 4JH- F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.2〜7.4 (m; 芳香族 2H ); 7.55〜7.7 (m; 芳香族 1H); 7.90 (d; 3JH-F = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.37 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 16.00 (s; ピペラジノ CH3); 41.90 (s; ピペラジノ 2 CH2); 47.26 (s; ピペラジノ CH); 54.25 (s; ピペラジノ CH2); 103.56 (s; C-8); 109.65 (d; 2JC-F = 22.5 Hz; 芳香族 CH-5又はCH-3'); 111.18 (d; 2JC-F = 22.5 Hz; 芳香族 CH-3'又はCH-5); 115.96 (s; C-3); 119.32 (d; 3JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 121.83 (d; 2JC-F = 13.0 Hz; 芳香族 C-1'); 128.3 - 128.42 (2 s; 芳香族 CH-5'及びCH-6'); 136.01 (s; C-8a); 142.61 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 145.02 (s; CH-2); 150.99 (d; 1JC-F6 = 247,5 Hz; C-6); 155.29 (dd; 1JC-F = 252.5 Hz 及び 3JC-F = 15.5 Hz; 芳香族 C-2' or C-4'); 161.19 (dd; 1JC-F = 249.5 Hz及び3J C-F = 12 Hz; 芳香族 C-2'又はC-4'); 169.83 (s; CO2H); 173.84 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (結合したダイマータイプ伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3020 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800及び2800〜2200(酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1626 (C=O共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=F伸縮), 1286 (芳香族 C-F伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 2.33 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.5〜2.6 (m; 4H; ピペラジノ CH2); 3.05〜3.2 (m; 4H; ピペラジノ CH2); 6.8 (d; 4JH-F6 = 7.2 Hz; 1H; H-8); 7.25〜7.50 (m; 芳香族 4H); 8.05 (d; 3JH-F6 = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.64 (s; 1H; H-2); 14.9 (s 幅広; CO2H)。
13 C NMR (CDCl3), ppm単位: 46.10 (s; ピペラジノ CH3); 49.56 (d; 4JC-F6 = 4.6 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 54.65 (s; ピペラジノ 2 CH2); 105.62 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; CH-8); 108.62 (s; C-3); 112.49 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 117.98 (d; 2JC-F4' = 23.6 Hz; 芳香族 CH-3'及びCH-5'); 119. 57 (s; C-4a); 129.20 (d; 3JC-F6 = 9,2 Hz; 芳香族CH-2'及びCH-6'); 136.23 (d; 4JC-F4' = 3.5 Hz; 芳香族C-1'); 139.33 (s; C-8a); 146.01 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 147.76 (s; CH-2); 153.68 (d; 1JC-F6 = 250.5 Hz; C-6); 163.36 (d; 1JC-F4' = 252.0 Hz; 芳香族 C-4'); 166.92 (s; CO2H); 177.35 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1733 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1627 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1490 (芳香族 C=C伸縮), 1294 (芳香族 C-F伸縮)。
1 H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 2.80〜3.1 (m; 8H; ピペラジノ 4 CH2); 6.46 (d; 3JH-F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.3〜7.6 (m; 芳香族 4H); 7.84 (d; 4JH-F = 13.8 Hz; 1H; H-5); 8.41 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 42.04 - 48.18 (2 s; ピペラジノ 4 CH2); 104.63 (s; CH-8); 109.37 (d; 2JC-F = 23.7 Hz; CH-5); 115.19 (d; 2JC-F = 23.7 Hz; 芳香族 2 CH-3'及び5'); 115.35 (s; C-3); 119.67 (d; 3JC-F = 6.9 Hz; C-4a); 127.15 (d; 3JC-F = 9.2 Hz; 芳香族 CH-2'及び6'); 134.36 - 136.27 (2 s; 芳香族 C-1'及びC-8a); 142.44 (d; 2JC-F = 11.5 Hz; C-7); 144.82 (s; CH-2); 150.95 (d; 1JC-F = 246.6 Hz; C-6); 160.69 (d; 1JC-F = 246.7 Hz; 芳香族 C-4'); 170.17 (s; COOH); 173.39 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3650〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3070 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1728 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1296 (芳香族 C-F伸縮), 925 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5% NaOD/D2O), ppm単位: 1.39 (t; 3J = 6.8 Hz; 3H; エチル CH3); 2.33 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.5〜2.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.3 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.19 (pseudo q; 2H; エチル CH2); 6.82 (d; 4JH-F = 6.8 Hz; 1H; H-8); 7.71 (d; 3JH-F = 13.8 Hz; 1H; H-5); 8.36 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 16.29 (s; エチル CH3); 47.23 (s; CH3 ピペラジノ); 51,57 (s; エチル CH2); 52,0 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 56.22 (s; ピペラジノ 2 CH2); 107,55 (s; CH-8); 114.28 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.19 (s; C-3); 124.97 (d; 3JC-F6 = 9.5 Hz; C-4a); 138.88 (s; C-8a); 146.66 (d; 2JC-F6 = 11.4 Hz; C-7); 149.53 (s; CH-2); 155.30 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 174.91 (s; CO2H); 177. 66 (d; 4JC-F6 = 2.3 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3060 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2750 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1736 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625-1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1475 (芳香族 C=C伸縮), 1256 (芳香族 C-F伸縮), 950 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.34 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.55〜2.85 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 2.87 (s; 3H; NCH3); 3.1〜3.3 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.34 (d; 4JH-F6 = 6.8 Hz; 1H; H-8); 7.70 (d; 3JH-F6 = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.53 (s; 1H; H-2).
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 35.82 (s; NCH3); 42.50 (s; ピペラジノ CH3); 47.34 - 51.47 (2 s; 4 ピペラジノ CH2); 102.51 (s; CH-8); 109.31 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 114.79 (s; C-3); 119.6 (d; 3JC-F6 = 6.8 Hz; C-4a); 134.90 (s; C-8a); 142.24 (d; 2JC-F6 = 10.6 Hz; C-7); 143.97 (s; CH-2); 150.75 (d; 1JC-F6 = 246.6 Hz; C-6); 169.82 (s; CO2H); 172.6 (d; 4JC-F6 = 2.3 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3298 (N-H ヒドラジン 二級アミン伸縮), 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1718 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1628 - 1611 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1485 (芳香族 C=C伸縮), 1290 (芳香族 C-F伸縮), 965 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.16 (t; 3J = 7.4 Hz; 3H; エチル CH3); 1.16〜1.24 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.30〜1.45 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.52 (q; 3J = 6.8 Hz; 2H; エチル CH2); 2.65〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.35〜3.42 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.56 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.35 (d; 4JH-F6 = 7.4 Hz; 1H; H-8); 7.99 (d; 3JH-F6 = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.75 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (CDCl3), ppm単位: 8.28 (s; シクロプロピル 2 CH2); 12.03 (s; エチル CH3); 35.41 (s; シクロプロピル CH); 49.79 - 49.80 - 52.34 - 52.51 (4 s; ピペラジノ 4 CH2); 104.88 (d; 3JC-F6 = 3.8 Hz; CH-8); 108.01 (s; C-3); 112.26 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 119.63 (d; 3JC-F6 = 8.4 Hz; C-4a); 139.17 (s; C-8a); 146.04 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 147.42 (s; CH-2); 153.73 (d, 1JC-F6= 250.4 Hz; C-6); 167.13 (s; CO2H); 177.09 (d; 4JC-F6 = 3.0 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3500〜3100 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3080 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族C-H伸縮), 1735 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1626 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1464 (芳香族 C=C 伸縮), 1291 (芳香族 C-F伸縮), 955 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 0.95〜1.1 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.2〜1.4 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.9〜3.15 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.15〜3.25 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.4〜3.6 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.39 (d; 4JH-F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.69 (d; 3JH-F = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.45 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 5.32 (s; シクロプロピル 2 CH2); 32.63 (s; シクロプロピル CH); 42.19 (s; ピペラジノ 2 CH2); 48.55 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 104.19 (s; CH-8); 109.27 (d; 2JC-F6 = 23.6 Hz; CH-5); 114.27 (s; C-3); 119.84 (d; 2JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 136.27 (s; C-8a); 142.36 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 144.98 (s; CH-2); 151.02 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 170.36 (s; CO2H); 173.38 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3100〜2500 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1478 (芳香族 C=C伸縮), 1291 (芳香族 C-F伸縮), 941 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 1.1〜1.3 (m; 4H; 2 CH2 シクロプロピル); 2.8〜3.0 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.38 (m; 1H; シクロプロピル CH); 3.6〜3.8 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.69 (d; 3J = 14.2 Hz; 1H; H-5); 8.36 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 9.28 (s; シクロプロピル 2 CH2); 36.36 (s; シクロプロピル CH); 47.20 (s; ピペラジノ 2 CH2); 49.90 (d; 4JC-F6 = 7.7 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 116.65 (s; C-3又はC-4a); 119.47 (s; C-4a又はC-3); 122.16 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 148.27 (s; C-7); 148.49 (s; CH-2); 148.99 (d; 1JC-F6 = 250.5 Hz; C-6); 151.63 (s; C-8a); 174.51 (s; CO2H); 178.09 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 1723 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1629 (C=O 共役ケトン伸縮及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1438 (芳香族 C=C伸縮), 1262 (芳香族 C-F伸縮), 952 (H-O 面外変角)。
1 H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.5〜2.8 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2), 3.2〜3.6 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.05〜7.3 (m; 2H; フェニル環の2 CH); 7.3〜7.5 (m; 1H; フェニル 環 CH); 7.82 (d; 3J = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.38 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 45.31 (s; ピペラジノ 2 CH2); 48.03 (d; 4JC-F6 = 6,9 Hz, ピペラジノ 2 CH2); 104.75 (dd; 2JC-F = 26.7 Hz及び27.5 Hz; CH-3'); 109.14 (s; C-3); 111.61 (d; 3JC-F6 = 3.1 Hz; C-4a); 112.25 (dd; 2JC-F4' = 22.9 Hz及び4JC-F2' = 3.1 Hz; 芳香族 CH-5'); 119.32 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 124.03 (dd; 2JC-F2' = 13.0 Hz及び4JC-F4' = 3,8 Hz; 芳香族 C-1'); 130.87 (d; 3JC-F = 10.7 Hz; 芳香族 CH-6'); 145,71 (s; C-8a); 146.89 (d; 1JC-F6 = 258.1 Hz; C-6); 148.03 (s; CH-2); 149.74 (d; 2JC-F6 = 9.2 Hz; C-7); 157.26 (dd; 1JC-F = 251.2 Hz及び3JC-F = 13.8 Hz; 芳香族 C-2'又はC-4'); 162.58 (dd; 1JC-F = 248.2 Hz及び3JC-F = 11.8 Hz; 芳香族C-4'又はC-2'); 165.36 (s; CO2H); 176.89 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3100〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1626 (C=O 共役ケトン伸縮), 1509 (非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮及びN-H変形振動), 1442 (芳香族 C=C伸縮), 1269 (芳香族 C-F伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.50 (t; 3J = 6.8 Hz; 3H; エチル CH3); 4.35〜4.6 (m; 2H; エチル CH2); 4.73 (s; 2H; ベンジル CH2); 7.36 (s; フェニル環 5 H); 7.94 (dd; 3JH-F = 12.0 Hz 及び 5JH-F = 2.0 Hz; 1H; H-5); 8.55 (s; 1H; H-2); 14.9 (s 幅広; CO2H)。
13 C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.90 (s; エチル CH3); 51.17 (s; ベンジル CH2); 55.55 (s 幅広; エチル CH2); 109.41 (d; 2JC-F6 〜20.5 Hz; C-5); 117.92 (s; C-3); 121.36 (d; 2JC-F8 〜6.9 Hz; C-8a); 128.42 (d; 3JC-F6 〜5.0 Hz; C-4a); 129.51 - 129.84 - 130.81 (3 s; フェニル環 5 CH); 132.47 (pseudo t; 2JC-F = 13.8及び14.5 Hz; C-7); 141.93 (dd; 1JC-F8 〜240 Hz及び 3JC-F6 〜6.5 Hz; C-8); 142.30 (s; フェニル環 C-1'); 151.98 (dd; 1JC-F6 〜241.0 Hz 及び 3JC-F8 〜8.0 Hz; C-6); 152.15 (s; CH-2); 174.27 (s; CO2H); 176.63 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3160〜2850 (酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1708 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1633及び1613 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1484 (芳香族 C=C伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.54 (dt; J = 7.0及び1.2 Hz; 3H; エチル CH3); 2.96 (t; 3J = 7 Hz; 2H; フェネチル CH2); 3.83 (tt; J = 7.0及び2.0 Hz; 2H; フェネチル CH2); 4.43 (dq; J = 7.0及び3.1 Hz; 2H, エチル CH2); 7.15〜7.35 (m; 芳香族 5H); 7.92 (dd; 3JH-F = 12.2 Hz及び5JH-F = 1.9 Hz; 1H; H-5); 8.56 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 15.84 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチル CH3); 36.79 - 46.12 (2 s; フェネチル 2 CH2); 53.44 (d; 4JC-F8 = 16.0 Hz; エチル CH2); 106.37 (s; C-3); 106.50 (d; 2JC-F6 = 22.1 Hz; CH-5); 114.33 (d; JC-F = 7.6 Hz; C-8a); 126.21 (s; フェニル環 CH-4'); 126.87 (d; JC-F = 5,4 Hz; C-4a); 128.36 - 128.70 (2 s; フェニル環 4 CH-3'及び5'); 132.27 (pseudo t; 2JC-F = 13.7及び14.6 Hz; C-7); 138.90 (s; フェニル環 C-1'); 139.04 (dd; 1JC-F8 = 240.5 Hz及び3JC-F6 = 7.6 Hz; C-8); 150.27 (s; CH-2); 149.83 (dd; 1JC-F6 = 244.4 Hz及び3JC-F8 = 7.7 Hz; C-6); 165.82 (s; COOH); 175.26 (s; CO)。
IR (cm-1): 3341 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3200〜2800 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1632 - 1614 (C=O 共役ケトン伸縮 及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1463 (芳香族 C=C伸縮), 1274 (芳香族 C-F伸縮)。
以下の化合物を実施例1の方法にしたがって調製した。
1 H NMR (DMSO-d6) ppm単位: 2.78 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 3.0〜3.5 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.5〜3.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.79 (m; 2H; ヒドロキシエチル CH2-N ); 4.64 (m; 2H; ヒドロキシエチル CH2); 5.13 (s 幅広; 1H; OH); 7.89 (d; 3JH-F6 = 11.8 Hz; 1H; H-5); 8.76 (s; 1H; H-2); 11.6 (s 幅広; 1H; COOH)。
13 C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 42.41 (s; ピペラジノ CH3); 47.40 - 52.92 (2 s; ピペラジノ CH2 及びヒドロキシエチル CH2); 59.24 (s; ヒドロキシエチル CH2 ); 60.66 (d; 4JC-F = 13.8 Hz; ピペラジノ CH2); 106.35 (s; C-3); 107.07 (d; 2JC-F = 23.7 Hz; CH-5); 121.48 (pseudo d; C-8a); 127.28 (pseudo d; C-4a); 132.49 (s; C-7); 146.55 (d; 1JC-F8 〜244.0 Hz; C-8); 152.68 (s; CH-2); 154.44 (d; 1JC-F6 〜254.3 Hz; C-6); 165.63 (s; COOH); 175.71 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3000 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3064 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮), 1732 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1625 - 1604 (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1476 (芳香族 C=C伸縮), 1286 (芳香族 C-F伸縮), 807 (孤立した芳香族 C-H伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.02 (d; 3J = 5,8 Hz; 3H; ピペリジニル CH3); 1.25〜1.55 (m; 2H; ピペリジニル CH2); 1.57 (td; 3J = 7.0 Hz及び6JH-F8 = 0.8 Hz; 3H; エチル CH3); 1.65 to 1.85 (pseudo d; J 〜12.0 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 3.23 (pseudo t; J 〜11,5 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 3.35〜3.55 (pseudo d; J 〜12.2 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 4.48 (dq; 3J = 7.0 Hz及び5JH-F8 = 3.2 Hz; 2H; エチル CH2); 7.91 (dd; 3JH-F6 〜12.2 Hz 及び 5JH-F8 〜2 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.42 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチル CH3); 22.08 (s; ピペリジニル CH3); 30.62 (s; ピペリジニル CH); 34.86 (s; ピペリジニル 2 CH2); 51.72 (pseudo t; J 〜4,0 Hz; ピペリジニル 2 CH2); 54.73 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 107.82 (s; C-3); 108.06 (dd; 2J C-F6 = 23,7 Hz 及び 4J C-F8 〜3.5 Hz; CH-5); 120.50 (d; 2JC-F8 = 9.2 Hz; C-8a); 127.27 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 135.46 (pseudo t; 2JC-F 〜13.8 Hz; C-7); 145.75 (dd; 1JC-F8 〜246.6 Hz及び3JC-F6 〜1.5 Hz; C-8); 149.95 (s; CH-2); 155.33 (dd; 1JC-F6 〜249.7 Hz及び3JC-F8 〜1.3 Hz; C-6); 166.84 (s; COOH); 176.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3053 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2600 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮 ), 1620 (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1279 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角), 808 (孤立した芳香族C-H 伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.58 (dt; 3J = 7.4 Hz 及び 6JH-F8 = 1.6 Hz; 3H; エチル CH3); 3.07 (t; 3J = 5.8 Hz; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2); 3.68 (t; 3J = 5.8 Hz; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 4.46 (dq; 3J = 7.4 Hz及び5JH-F8 = 3.0 Hz; 2H; エチル CH2); 4.62 (s; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 7.05〜7.15 (m; 1H; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル H); 7.15〜7.30 (m; 3H; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル 3 H); 7.97 (dd; 3JH-F8 〜12.0 Hz及び5JH-F6 〜2.0 Hz ; 1H; H-5); 8.61 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.47 (d; 5JC-F8 = 5.3 Hz; エチル CH3); 29.62 (s; テトラヒドロイソキノリニル CH2); 49.35 (pseudo t; 4J 〜3.8 Hz; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 52.67 (s; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 54.74 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 108.11 (s; C-3); 108.44 (dd; 4JC-F8 〜3.0 Hz及び2JC-F6 〜23.7 Hz; CH-5); 121.02 (d; 2JC-F8 〜8.0 Hz; C-8a); 126.10-126.24-126.71 (3 s; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル CH); 127.31 (d; 3JC-F6 = 7.0 Hz; C-4a); 129.32 (s; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル CH); 133.83 - 134.09 (2 s, 四級 テトラヒドロイソキノリニル 2 C); 134.58 (pseudo t; 2JC-F 〜14,5 Hz; C-7); 145.77 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz及び3JC-F6 〜 6,1 Hz; C-8); 150.11 (s; CH-2); 155.16 (dd; 1JC-F6 = 249.7 Hz 及び 3JC-F8 〜6.5 Hz; C-6); 166.77 (s; COOH); 176.36 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3100〜2700 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮), 1721 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1623 (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1468 (芳香族 C=C伸縮), 1276 (芳香族 C-F伸縮), 949 (H-O 面外変角); 803 (孤立した芳香族 C-H伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.57 (dt; 3J = 7.2 Hz及び6JH-F8 〜1.0 Hz; 3H; エチル CH3); 2.7〜2.9 (m; 4H; チオモルホリノ CH2); 3.55〜3.7 (m; 4H; チオモルホリノ CH2); 4.4〜4.6 (dq; 3J = 7.2 Hz及び5JH-F8 = 3.4 Hz; 2H; エチル CH2); 7.98 (dd; 3JH-F6 = 10.8 Hz及び5JH-F8 = 2.0 Hz ; 1H; H-5); 8.62 (s; 1H; H-2); 14.63 (s; 1H; COOH)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.51 (d; 5JC-F8 〜5,4 Hz; エチル CH3); 28.26 (s; チオモルホリノ 2 CH2-S); 53.52 (pseudo t; J 〜3.8 Hz; チオモルホリノ CH2-N); 54.74 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 108.36 (s; C-3); 108.68 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 146.47 (d; 1JC-F8 = 247.6 Hz; C-8); 150.21 (s; CH-2); 155.48 (d; 1JC-F6 = 244.4 Hz; C-6); 166.71 (s; COOH); 176.45 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3046 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3100〜2700及び2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1710 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1466 (芳香族 C=C 伸縮), 1289 (芳香族 C-F 伸縮), 957 (H-O 面外変角); 804 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。
1 H NMR (4% NaOD/D2O) ppm単位: 0.65〜0.90 (m; 2H; シクロプロピル); 1.0〜1.3 (m; 2H; シクロプロピル); 2.28 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.4〜2.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.4 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.1 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.69 (d; 3JH-F6 = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.57 (s; 1H; H-2)。
13 C NMR (4% NaOD/D2O) ppm単位: 13.24 (s; シクロプロピル 2 CH2); 42.73 (s; シクロプロピル CH); 47.61 (s; ピペラジノ CH3); 52,82 (s; ピペラジノ 2 CH2); 57.17 (s; ピペラジノ 2 CH2); 113.60 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 119.00 (s; C-3); 121.22 (d; 4JC-F6 = 5.4 Hz; C-8a); 127.35 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 139.85 (s; C-8); 144.98 (d; 2JC-F6 = 14.5 Hz; C-7); 154.14 (s; CH-2); 157.58 (d; 1JC-F6 = 248.2 Hz; C-6); 173.88 (s; COOH); 177.53 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3100 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 2700〜2300 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮) 1716 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1613 (C=O 共役ケトン 伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1458-1448 (芳香族 C=C 伸縮), 1280 (芳香族 C-F 伸縮), 950 (H-O 面外変角), 806 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。
1 H NMR (CDCl3) ppm単位: 0.9〜1.05 (m; 2H; シクロプロピル); 1.16 (t; 3J = 7 Hz; 3H; エチル CH3); 1.2〜1.4 (pseudo q; 2H; シクロプロピル); 2.54 (q; 3J = 7 Hz; 2H; エチル CH2); 2.55〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.35〜3.55 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.36 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.98 (d; 3JH-F6 = 12.0 Hz; 1H; H-5); 8.89 (s; 1H; H-2); 13.5 (s 幅広; 1H; COOH)。
13 C NMR (CDCl3) ppm単位: 11.44 (s; シクロプロピル 2 CH2); 11.97 (s; エチル CH3); 41.32 (s; シクロプロピル CH); 51.25 (d; 4JC-F6 = 4.6 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 52.59 (s; エチル CH2); 53.26 (s; ピペラジノ 2 CH2); 108.60 (s; C-3); 111.66 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 119.39 (d; 4JC-F6 = 5.5 Hz; C-8a); 123.33 (d; 3JC-F6 = 8.4 Hz; C-4a); 138.12 (s; C-8); 144.68 (d; 2JC-F6 = 13.8 Hz; C-7); 151.95 (s; CH-2); 156.27 (d; 1JC-F6 = 252.0 Hz; C-6); 166.14 (s; COOH); 176.81 (d; 4JC-F6 = 3.0 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3088 (芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 3000〜2770 (O-H 酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 1723 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮 ), 1614-1601 (C=O 共役ケトン 伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1429 (芳香族 C=C 伸縮); 1257 (芳香族 C-F 伸縮), 806 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。
Claims (10)
- 下記式(I):
R1は、水素、アルキル、又はNRR’のなかから選択される基を表し;
R2はフッ素原子を表し;
R3、R4は、同じであるか又は異なり、
- 独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル基を表し、前記のアルキル、シクロアルキル、アラルキル基は、任意選択で1以上のヒドロキシル基又はNRR’で置換されていてもよく;
又は、
- それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-C(=O)アルキル、NRR’、=NOR、アラルキル、アリール、ヘテロアリールのなかから選択される1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し、
前記アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により、アルキル、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルコキシ、NRR’のなかから選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、NR(CHO)、又はNRR’のなかから選択される基を表し、前記アルキル及びアリール基は任意選択によりハロゲン又はヒドロキシルのなかから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
XはCR8基又は窒素原子を表し;
R8は、水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから選択される基を表すか、あるいは、R5とともに、任意選択で1つ以上のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し;
R、R’は、同じか又は異なり、独立して、水素又はアルキル基を表す。]
の化合物、又はその水和物又は酸もしくは塩基付加塩の製造方法であって、以下のステップ:
i) 下記式(II)の化合物:
R1、R2、R5、及びXは上で定義したとおりであり、
R6はハロゲン原子を表し、
R7はアルキル基を表す。)
と式R3R4NHのアミンとの水中での反応;及び、任意選択で、
ii) 得られた式(I)の化合物の回収、
を含む、製造方法。 - 前記アミンR3R4NHが、式(II)の化合物に対して1〜5モル等量である、請求項1に記載の製造方法。
- ステップi) が、無機塩基の存在下で行われる、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩である、請求項3に記載の製造方法。
- 前記無機塩基が、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、及びNaHCO3のなかから選択される、請求項4に記載の製造方法。
- R6が、フッ素又は塩素原子を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- R3及びR4が一緒になってヘテロ環式基を形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- R3及びR4がピペラジニル基を形成する、請求項7に記載の製造方法。
- 式(I)の化合物が、ロメフロキサシンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 得られた式(I)の化合物を塩酸溶液と反応させる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
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