JP2007532580A5

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Publication number: JP2007532580A5
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Filing date: 2005-04-06
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2025-04-06

Description

R¹の「置換ヒドロキシ」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C₁₋₁₅アルキル、C₁₋₁₅アルケニル、C₁₋₁₅アルキニル、C₁₋₁₅環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C₁₋₈アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C₃₋₁₀アルケニル基、C₃₋₁₀アルキニル基、C₃₋₇シクロアルキル基、C₃₋₇アルキルシクロアルキル基、C₅₋₇シクロアルケニル基、C₅₋₇アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基)または置換されていてもよいアシル(例えば、カルボニルを前記の置換されていてもよい炭化水素基と結合させることにより形成されたアシル)で置換されたヒドロキシが挙げられる。

R¹の「置換スルファニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C₁₋₁₅アルキル、C₁₋₁₅アルケニル、C₁₋₁₅アルキニル、C₁₋₁₅環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C₁₋₈アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C₃₋₁₀アルケニル基、C₃₋₁₀アルキニル基、C₃₋₇シクロアルキル基、C₃₋₇アルキルシクロアルキル基、C₅₋₇シクロアルケニル基、C₅₋₇アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されたスルファニルが挙げられる。

R¹の「置換されていてもよいスルフィニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C₁₋₁₅アルキル、C₁₋₁₅アルケニル、C₁₋₁₅アルキニル、C₁₋₁₅環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C₁₋₈アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C₃₋₁₀アルケニル基、C₃₋₁₀アルキニル基、C₃₋₇シクロアルキル基、C₃₋₇アルキルシクロアルキル基、C₅₋₇シクロアルケニル基、C₅₋₇アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されていてもよいスルフィニルが挙げられる。

R¹の「置換されていてもよいスルホニル」の例としては、置換されていてもよい炭化水素基(例えば、C₁₋₁₅アルキル、C₁₋₁₅アルケニル、C₁₋₁₅アルキニル、C₁₋₁₅環式炭化水素（これらの各々は、適当な位置が、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アミノ、アルコキシ、カルバモイル、アリール、複素環式基、ヒドロキシなどで置換されていてもよい）;好ましくは、C₁₋₈アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなどで置換されていてもよい）、C₃₋₁₀アルケニル基、C₃₋₁₀アルキニル基、C₃₋₇シクロアルキル基、C₃₋₇アルキルシクロアルキル基、C₅₋₇シクロアルケニル基、C₅₋₇アルキルシクロアルケニル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基、またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など));または置換されていてもよい複素環基(例、ピペリジン、ピロリジンなどの、二環式環を含む5〜10員飽和または不飽和複素環基）で置換されていてもよいスルホニルが挙げられる。

R²、R³およびR⁴の「置換されていてもよいカルボキシ」の例としては、カルボキシ、エステル化されたカルボキシル基(例えば、カルボニルオキシ基が、C₁₋₈アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど（これらは、適当な位置が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、置換アミノなど置換されていてもよい）、C₂₋₇アルケニル基、例えばビニル、アリルなど、C₃₋₇シクロアルキル基、C₃₋₇アルキルシクロアルキル基、C₅₋₇シクロアルケニル基、C₅₋₇アルキルシクロアルキル基、芳香族基(例えば、フェニル基、ピリジル基など)、ベンジル基またはアルキル芳香族基(例えば、メチルピリジル基など)と結合したエステル基)またはアミド化されたカルボキシル基(例えば、C₁₋₆アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどで置換されていてもよいアミド基)が挙げられる。

実施例２
３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−（ジプロピルアミノ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］］−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
０．６０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを含有するトルエン（１２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０．６４ｍｌ（５．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルアニリン、１．６１ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミＢＩＮＡＰ）、０．３７ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドおよび１．２０ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を加えた。反応物を９５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、出発アニリンを含む目的の生成物を得た。物質をヘキサンを用いて粉砕化して、固体を濾過し、乾燥して、０．１５４ｇ（２１．９％）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）

２−ベンジル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
０．０８９ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−６−クロロ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを含有するジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、０．０６ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のジプロピルアミンを加えた。混合物を、窒素雰囲気下で４８時間、１００℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０９４ｇ（９０．２％）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）

トリフルオロメタンスルホン酸［１−（２−エチルブチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−５−イル］エステル
１−（２−エチルブチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応を水でクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２９ｍｇ（９４％）の標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）

５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（２−エチルブチル）−３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
トリフルオロメタンスルホン酸［１−（２−エチルブチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−５−イル］エステル（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１１ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４−１．００（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ計算値：３６４；実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）

２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミド
メタノール（２．２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）中に０．３２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ニトロ安息香酸メチルを含有する混合物に、０．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加えた。反応物を６５℃で１２時間撹拌した、溶液を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、激しく振盪した。水層を分離し、ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメチルアミン（０．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）（０．６２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０９５ｇ（３０％）の標題化合物を得た。
ＭＳ計算値：２８４；実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）

４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
水酸化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を、０．０９５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミドを含有するメタノール（１．５ｍｌ）溶液に加えた。ついで、亜鉛粉末（０．０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２４時間加熱還流した。冷却した後、亜鉛残渣を濾過により分離し、メタノールを一部蒸発させた。ついで、残った溶液を、塩酸でｐＨ７に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０１ｇ（２２％）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２５２；実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２
５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン

［［（３−ブロモフェニル）アミノ］］メチレン］マロン酸ジエチル
３−ブロモアニリン（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩８０℃で撹拌した。溶液をゆっくりと冷却し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、乾燥して、１２．６ｇ（７０％）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）

５−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
［［（３−ブロモフェニル）アミノ］メチレン］マロン酸ジエチル（１８．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中で撹拌した。溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水を注意深く加え、沈殿物を形成した。溶液を濾過し、固体を水で洗浄した。沈殿物を乾燥して、２４ｇの異性体の粗混合物を得た。
ＭＳ計算値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）および２９８（Ｍ＋３Ｈ）

粗固体の一部（３．０ｇ）を、１５ｍＬの４−ブロモヘプタン中に溶解し、ついで、２．１ｇの炭酸カリウムを加えた。懸濁液を封管中で１６０℃で一晩加熱した。褐色溶液を冷却し、水で希釈した。物質を酢酸エチル（３回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．４８ｇ（１２％収率）の２つの異性体、標題化合物および７−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを、混合物として得た。少量のエステル（Ｂ）を、特性を得るために、分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて混合物から精製した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（Ｂ）として計算値：３９３，実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）３９６（Ｍ＋３Ｈ）

５−ブロモ−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル、０．９７７ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の異性体混合物および７−ブロモ−４−オキソ−１−（１−プロピルブチル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、６ｍＬの４８％臭化水素酸中に溶解した。溶液を、９０℃で３６時間加熱した。溶液を冷却し、飽和炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチル（３回）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、０．７００ｇの黄色固体を得た。粗酸をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化カリウム（２．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９時間１１５℃に加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．２０３ｇ（２５％収率）の標題化合物を灰白色固体として得た。
ＭＳ計算値：３２１，実測値：３２２（Ｍ＋Ｈ）３２４（Ｍ＋３Ｈ）

実施例２３
３−ブロモ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン

５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．１３６ｇ（５３％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ計算値：４２５，実測値４２６（Ｍ＋Ｈ）４２８（Ｍ＋３Ｈ）

実施例２４
５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン

３−ブロモ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（１−プロピルブチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンに、窒素ガス雰囲気下、メチルボロン酸（０．１９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合し、ジオキサン（８ｍＬ）で希釈した。水（２９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０４９ｇ（４３％収率）の標題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ計算値：３６１，実測値：３６２

実施例２６
１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル

Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
ジプロピルアミン（７．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解した。２滴の氷酢酸を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、５．３４ｇ（７３％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ計算値：２７０，実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）２７３（Ｍ＋３Ｈ）

１−（ジプロピルアミノ）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
［２−（ジプロピルアミノ）−１−エトキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）エチル］マロン酸ジエチル（０．６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのダウサム（Dowtherm）Ａ（１：２ビフェニル：フェニルエーテル）中に溶解した。溶液を、２２０℃で予備加熱した油浴中に置いた。反応物をこの温度で２０分間撹拌した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．２８ｇ（４８％収率）の標題化合物を橙色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３４，実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例３４
１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル

２−ブロモ−６−メシチルピリジン
２，６−ジブロモピリジン（９．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（１，２−ジメトキシエタン）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１５分間加熱した。溶液を冷却し、４０ｍＬの１，２ジメトキシエタン中に溶解した２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（６．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に、カリウムｔ−ブトキシド（８．９７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのｔ−ブタノール中の溶液として加えた。反応物を０．５時間９０℃で加熱した。溶液を冷却し、セライトにより濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、７．４８ｇ（６８％収率）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２７５，実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ）２７８（Ｍ＋３Ｈ）

１−（（ジプロピルアミノ）メチル）−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
１−シアノ−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールおよびＨＣｌ（０．１５ｍＬ）中に注ぎ、２０％炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０５０ｇ）で処理した。溶液を脱気し、水素を充填した風船をフラスコに付けて、５時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。ついで、塩酸塩を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、プロピオンアルデヒド（０．０７８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ついで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ついで、有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、０．０５９ｇ（４２％収率）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４８，実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）

実施例３８
１−ブチリル−６−メシチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル

１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール
４０ｍＬのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。反応物を−２０℃に冷却し、２−ブロモ−６−メチルピリジンをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液として加えた。反応物を、０．５時間撹拌し続け、ついで、−７８℃に冷却した。最後に、蒸留したブチルアルデヒド（３．１４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に昇温した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルで抽出して、ついで、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．９３ｇ（４１％収率）の標題化合物を油状物として得た。
ＭＳ計算値：２４３，実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）２４６（Ｍ＋３Ｈ）

実施例４０
６−メシチル−４−オキソ−１−プロポキシ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル

（６−ブロモピリジン−２−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。７０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２，６−ジブロモピリジン（１１．８５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、反応液の内部温度を−７８℃に維持しながら滴下した。得られた暗緑溶液を、この温度で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を３０秒にわたって加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、メタノール（５０ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応物を室温に昇温した。溶液を飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、ついで、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２．５７ｇ（２７％収率）のアルコールを淡黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：１８７，実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）１９０（Ｍ＋３Ｈ）

［２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−２−プロポキシエチリデン］マロン酸ジエチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−メシチル−２−プロポキシメチルピリジン（０．６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌し続けた。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．３６ｇ（３４％収率）の標題化合物を赤橙色油状物として得た。
ＭＳ計算値：４３９，実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）

６−メシチル−４−オキソ−１−プロポキシ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル
２−［２−プロポキシ−２−（６−メシチルピリジン−２−イル）−エチリデン］マロン酸ジエチル（０．１８９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのダウサムＡ（フェニルエーテル：ビフェニル２：１比）に溶解した。溶液を、２２０℃に予備加熱した油浴中で１５分間撹拌した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．０１２ｇ（７％収率）の標題化合物を得た。
ＭＳ計算値：３９３，実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）

実施例５０
２−（ジプロピオニルアミノ）−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−アミノ−５−メシチル−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０７５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロライド（０．０４８ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１７時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた結晶を、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、０．０４０ｇ（３９％）の標題化合物を得た。
ｍｐ２１５−２１７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｑ，Ｊ＝１８．０５，７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｑ，Ｊ＝１８．０５，７．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ）

実施例９９
１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−４−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン

４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン
４−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０３２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、室温にて７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：１））により精製して、１０２ｍｇ（９３％）の標題化合物を結晶として得た。
ｍｐ９４−９５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）

実施例１２０

１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
１０ｍＬのジクロロメタン中の４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヘプタン−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンに、０．１４ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０４７ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加えた。得られた混合物を室温にて２４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。かくして得られた粗メシレートを、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムで処理し、２時間５０℃に加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。かくして得られた粗物質を分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１１ｍｇ（２６％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＭＳ計算値：３５１；実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−プロピルブチルアミノ）アクリロニトリル
３−（２，６−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．２００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．２１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。ついで、溶液を濃縮し、残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。１ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ヘプチルアミン（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、目的の化合物（０．０３３ｇ、１０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（ｔ，６Ｈ），１．２０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５７−７０（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：３３８，実測値：３３９，３４１（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）

実施例１５２
１−ベンジル−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン

１−ベンジル−５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ａ）および１−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
３−ブロモアニリン（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２５．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、７５℃で３時間撹拌した。溶液を冷却し、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは環化反応が完了していることを示した。溶液を完全に冷却し、水を加えて、沈殿を生成した。３時間撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、４３ｇの粗環化物質を得た。ついで、固体をＮＭＰ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（４０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（６９．０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を、１１０℃で、アルキル化が完了するまで撹拌し続けた。ついで、混合物を冷却し、濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ついで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。物質を、シリカプラグで濾過し（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、濃縮して、７６ｇの粗異性体ベンジル化キノリノンを得た。ついで、この物質を４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）で希釈し、１１５℃で２日間加熱した。溶液を冷却し、２Ｌのフラスコに注ぎ、硫酸ナトリウムで中和した。溶液をジクロロメタン（４×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題化合物酸（Ａ）および（Ｂ）（６５ｇ、９４％）を異性体混合物として得た（約１：１の比）。
ＭＳ計算値：３５７，実測値：３５８，３６０（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）

１−ベンジル−５−ブロモキノリン−４（１Ｈ）−オン
上記方法により得られた、１−ベンジル−５−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および１−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１．２２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物（約１：１比）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解した。シアン化カリウム（２．２２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、０．１５４ｇ（１４％）の標題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ計算値：３１３，実測値：３１４，３１６（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）

実施例１５３
１−ベンジル−３−ブロモ−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン

１−ベンジル−５−メシチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシニミド（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を減圧濾過により回収した。０．５７ｇ（９０％）の標題化合物を、黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８５（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３１，実測値：４３２，４３４（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ）

以下の化合物を、類似の方法で調製した：

Claims

式：

（式中、Aは、式(A1)または(A2)：

（式中、環Aaは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;
環Abは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;
環Acは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環であり;
R¹は、置換されていてもよい炭化水素基、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルであり;
Xは、カルボニル、-0-、-S-、-SO-または-SO₂-であり;
Y¹、Y²およびQは、独立して、置換されていてもよい炭素または窒素であり;
・・・は、単結合または二重結合である）で表される基であり;
Wは、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいイミノ、-0-、-S-、-SO-または-SO₂-であり;
Arは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである;
ただし、式(A2)で表される基が、式：

（式中、R’は、水素、クロロまたは置換されていてもよいアルコキシであり、R¹は、上記で定義したとおりであり;およびWは結合手である）で表される基であるとき、Arは、1つまたは2つの置換基で置換されたチアゾリルまたはジヒドロイミダゾールと縮合したチアゾリルではなく;
および以下の化合物:
(i) 式：

（式中、Raは置換カルバモイルである）
で表される化合物、
(ii) 式：

（式中、R_d1およびR_d3は、各々、炭化水素基であり、R_d2およびR_d4は、各々、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基である）で表される化合物、
(iii) 式：

（式中、Rbは、水素、アミノまたはフェニルであり、Rcは、C₁₋₄アルキル、置換フェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物、
(iv) 4-(6-クロロ-2,2,4-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)-6-プロピル-2,4-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル、7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、4-(8-ベンジル-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-2,4-ジオキソブタン酸、1,7-ジメチル-4-オキソ-3,5-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸エチル、1-シクロブチル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-フェノキシ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、1-シクロプロピル-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、1-エチル-8-メトキシ-5-フェニルキノリン-4(1H)-オン、1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソ-5-(フェニルチオ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、4,6-ジメチル-8-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、4,6-ジメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、2,2,4-トリメチル-8-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン、8-クロロ-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、8-[(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)スルフィニル]-4-メチル-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン、3-[(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-6-メチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-カルボニトリル、3,6-ジベンジル-1-シクロペンチル-1,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、 (6-tert-ブトキシ-4-オキソ-1,3-ジフェニル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル)酢酸メチル、1,3,6-トリメチル-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(3H,7H)-ジオン、4-({2-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-6-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}チオ)安息香酸エチルおよび4-{2-[2-アミノ-7-ベンジル-3-(イソプロポキシメチル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ビニル}安息香酸メチル;を除く。）で表される化合物またはその塩。
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
Aが、式(A1)で表される基である請求項１記載の化合物。
環Aaが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員の不飽和含窒素複素環である請求項３記載の化合物。
R¹が、置換されていてもよい分枝C_3-10アルキルまたは置換されていてもよいC_6-10アリールである請求項１記載の化合物。
R¹が、置換アミノまたは置換されていてもよい環状アミノである請求項１記載の化合物。
式(A1)で表される基が、

（式中、R¹は、上記（１）で定義したとおりであり;R²は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルであり;およびR³は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルまたはアシルである）から選択される式で表される基である、請求項３記載の化合物。
Aが、式(A2)で表される基である請求項１記載の化合物。
環Abが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員飽和または不飽和含窒素複素環であり;環Acが、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員不飽和環である請求項１記載の化合物。
式(A2)で表される基が、

（式中、R^1aは、置換されていてもよい炭化水素基、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換されていてもよいアシル、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニルまたは置換されていてもよいスルホニルであり; R^1bは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアシルであり; R²およびR²'は、独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいカルボキシまたは置換されていてもよいアシルであり;
R³およびR⁴は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいカルボキシ、置換されていてもよいホスホリル、置換されていてもよいスルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルホニルまたはアシルである、および・・・は、請求項１におけると同義である)から選択される式で表される基である請求項１記載の化合物。
Wが、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいイミノである、請求項１記載の化合物。
Wが、結合手である請求項１記載の化合物。
Arが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいピリミジニルである請求項１記載の化合物。
Xがカルボニルである請求項１記載の化合物。
3-(2,4-ジメチルフェニル)-6-ジプロピルアミノ-1,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、5-(2,4-ジメチルフェニル)-3-メチル-1-(1-プロピルブチル)キノリン-4(1H)-オン、1-(ジプロピルアミノ)-6-メシチル-3-メチル-4H-キノリジン-4-オン、2-(ジプロピルアミノ)-5-メシチル-3,7-ジメチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、1-(2,4-ジメチルフェニル)-4-(1-エチルプロポキシ)-6-メチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン、5-メシチル-3-メチル-1-(1-プロピルブチル)シノリン-4(1H)-オンまたは1-(1-エチルプロピル)-4-メシチル-2-メチル-l,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オンである、請求項１記載の化合物。
式：

（式中、Aは、式(A1)または(A2)：

（式中、環Aaは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をQおよびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;環Abは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびX以外の位置に有していてもよく、かつR¹以外に1つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員環であり;環Acは、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子をY¹、Y²およびQ以外の位置に有していてもよく、かつ1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい5または6員環であり; R¹は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換アミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換ヒドロキシ、置換スルファニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルであり;Xは、カルボニル、-0-、-S-、-SO-または-SO₂-であり;Y¹、Y²およびQは、独立して、置換されていてもよい炭素または窒素であり;・・・は、単結合または二重結合である）で表される基であり;
Wは、結合手、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいイミノ、-0-、-S-、-SO-または-SO₂-であり;
Arは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニストである請求項１６記載の医薬。
情動障害、うつ病または不安症の治療または予防剤である請求項１６記載の医薬。
情動障害、うつ病または不安症の予防または治療剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。