CN113896655A - 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 - Google Patents
一种沃诺拉赞中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113896655A CN113896655A CN202111495638.3A CN202111495638A CN113896655A CN 113896655 A CN113896655 A CN 113896655A CN 202111495638 A CN202111495638 A CN 202111495638A CN 113896655 A CN113896655 A CN 113896655A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- fluorobenzoyl chloride
- organic layer
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229950003825 vonoprazan Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 9
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 24
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 1- (5- (2-fluorophenyl) -1- (pyridin-3-ylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -N-methylformamide fumarate Chemical compound 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001914 gastric parietal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011591 microinvasive gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。本申请提供的一种沃诺拉赞中间体的合成方法，包括以下步骤：邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到中间体。本申请以邻氟苯甲酰氯为起始原料，通过与丙二酸二甲酯缩合反应，进而酸水解、卤代，再与式Ⅳ所示化合物对接，生成目标产物式Ⅴ所示的中间体。本申请的合成方法，工艺周期短、成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产；原料质量转化率高达90%，所得中间体粗品的纯度达到95%以上，四步质量收率达到70%以上。
Description
技术领域
本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate），其化学名为1-（5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基）-N-甲基甲酰胺富马酸盐，曾用代号TAK-438。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K+,)竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制钾离子对H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。
而结构式为
（R为-CN或-CO2Et）的化合物是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其纯度直接影响富马酸沃诺拉赞的收率、质量，且其收率和成本直接影响制备富马酸沃诺拉赞的生产成本。
发明内容
本申请的目的在于提供沃诺拉赞中间体的一种合成方法。本申请提供的沃诺拉赞中间体的合成方法，以邻氟苯甲酰氯为原料，成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产。本申请中，中间体的化学式为：
式Ⅴ。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种沃诺拉赞中间体的合成方法，包括以下步骤：
（1）邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；
（2）式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件下反应生成式Ⅱ所示化合物；
（3）式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；
（4）式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到式Ⅴ所示的中间体；
其中，
式Ⅰ；
式Ⅱ；
式Ⅲ，所述X为卤原子；
式Ⅳ；
式Ⅴ。
其合成路线为：
其中，步骤（1）中，所述溶剂的作用在于溶解邻氟苯甲酰氯，只要能将邻氟苯甲酰氯溶解即可，可以是现有的任意一种能将邻氟苯甲酰氯溶解的溶剂。为了降低生产成本，可以选择丙二酸二甲酯。
步骤（2）中，酸溶液的作用在于给式Ⅰ所示化合物提供氢原子，可以是现有任意一种酸；例如，但不限于盐酸、甲磺酸、磷酸、乙酸和硫酸中的一种或多种。其浓度不影响氢原子的提供。
步骤（3）中，卤素单质的作用在于作为保护基团取代以进行下一步反应，具体选择不影响目的实现，可以是卤素单质中的任意一种。
上述本申请的合成方法，步骤（1）需要在溶剂条件下进行、步骤（2）需要加入酸溶液，步骤（3）需要加入卤素；步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）每一步反应完成后，都需要除掉溶剂等其他非产物才能进行下一步反应。式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物皆为液体，除掉溶剂需要浓缩，增加操作难度，导致生产周期长；另外，式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物气味比较难闻、有刺激性，除掉溶剂的过程还会导致生产环境差。所以，发明人考虑不将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物从反应液中拿出，直接进行下一步反应。
因此，申请人对步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）分别进行了不同溶剂的考察，筛选了二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯等溶剂；实验研究证明，在步骤（1）采用除甲苯之外的上述不同溶剂的条件下直接进行下一步反应，几乎都存在原料转化不完全、副产物较多、产物纯度低、产物收率低的问题。而使用甲苯作为步骤（1）的溶剂，直接进行两步反应，不将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物从反应液拿出则不会出现原料转化不完全、副产物较多、产物纯度低、产物收率低的问题。也就是说，使用甲苯作为溶剂，可以将步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）串联起来，式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物的甲苯溶液皆可直接进行下一步反应，即可得到产物沃诺拉赞中间体（式Ⅴ所示化合物），每一步骤的原料质量转化率均可高达90%，副产物较少，式Ⅴ所示的中间体粗品的纯度达到95%以上，四步质量收率达到70%以上，减少了生产成本及三废排放，大大缩短了生产周期。因此，上述本申请的合成方法，优选的，所述步骤（1）的溶剂为甲苯。
上述本申请的合成方法，步骤（1）邻氟苯甲酰氯与丙二酸二甲酯的反应是放热反应，且反应过程比较激烈；为了防止生成的式Ⅰ所示化合物被析出、被破坏而产生杂质、降低式Ⅴ所示的中间体的收率，也为了防止反应体系溢出反应容器造成安全隐患；优选的，步骤（1）采用如下方式完成：将丙二酸二甲酯用溶剂溶解，得丙二酸二甲酯的溶液；搅拌条件下向丙二酸二甲酯的溶液中滴加邻氟苯甲酰氯，得反应液。所述反应液中含有生成的式Ⅰ所示化合物。
上述本申请的合成方法，为了提高以邻氟苯甲酰氯计的式Ⅴ所示的中间体的收率，优选的，步骤（1）邻氟苯甲酰氯与丙二酸二甲酯的物质的量之比为1：1.5。
上述本申请的合成方法，为了提高式Ⅴ所示的中间体的纯度、以邻氟苯甲酰氯计的式Ⅴ所示的中间体的收率、降低生产成本，优选的，邻氟苯甲酰氯与溶剂的质量比为1：10。
上述本申请的合成方法，优选的，步骤（2）采用以下操作：向含步骤（1）所述反应液的料液中加入酸溶液，15-25℃温度条件下搅拌，反应结束后静置分层，收集有机层作为有机层A。所述有机层A含有式Ⅱ所示化合物。实验研究发现：步骤（2）的反应温度的控制对式Ⅴ所示的中间体的收率和纯度有很大影响，温度过高或过低都会导致式Ⅴ所示的中间体的收率和纯度显著降低；故，将温度限定为15-25℃。另外，当采用盐酸作为酸溶液时，如果盐酸的浓度过高，则会发生逆反应，导致式Ⅱ所示化合物的产量减少，最终导致式Ⅴ所示的中间体的产率降低；如果盐酸的浓度过低，则会导致反应时间延长、水的用量增多，生产成本提高；所以，更优选的，盐酸浓度约为6mol/L。而考虑到生产成本，可以将邻氟苯甲酰氯与盐酸溶液的质量比控制在1:1.8-2.3之间。
上述本申请的合成方法，优选的，步骤（3）采用以下操作：用碱溶液水洗有机层A，然后用纯化水洗涤有机层A至pH为中性，再向有机层A滴加卤素，反应完毕后，加水洗涤，收集有机层作为有机层B；向有机层A滴加卤素的过程中控制反应体系温度为10-25℃。所述有机层B含有式Ⅲ所示化合物。所述碱溶液的作用在于中和未反应的酸溶液，可以是现有技术中的任意一种碱溶液或其混合，例如，但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺和氨水。考虑到生产成本，所述碱溶液可以选择氢氧化钠溶液。当所述碱溶液为氢氧化钠溶液时，如果浓度太高会导致反应剧烈，反应体系难以控制；如果浓度太低，则会导致生成成本增加；综合考虑、经验总结，可以将氢氧化钠溶液的质量浓度限定为约10%。上述步骤（3）的操作中，邻氟苯甲酰氯和碱溶液质量比、邻氟苯甲酰氯和卤素的摩尔比、纯化水与邻氟苯甲酰氯的质量比均不会对式Ⅲ所示化合物和式Ⅴ所示的中间体的生成、式Ⅴ所示的中间体的纯度有明显影响。但是考虑成产成本，可以选择的是：邻氟苯甲酰氯和氢氧化钠溶液的质量比为1：3，邻氟苯甲酰氯和溴的摩尔比为1：1，所述纯化水与邻氟苯甲酰氯的质量比为3：1。
上述本申请的合成方法，优选的，步骤（4）采用以下操作：向有机层B中加入式Ⅳ所示化合物，然后在-10℃至10℃温度条件下滴加氨水或三乙胺，反应完毕后，过滤得式Ⅴ所示的中间体粗品。其中，邻氟苯甲酰氯、式Ⅳ所示化合物、氨水或三乙胺的摩尔比不会对式Ⅴ所示的中间体的生成、式Ⅴ所示的中间体的纯度有明显影响。将温度限定为-10℃至10℃的目的是：有利于式Ⅴ所示的中间体的析出，防止氨水或三乙胺挥发、污染环境、发生危险。所述氨水或三乙胺作为缚酸剂；为了降低生产成本，可以将氨水的质量浓度限定为25-28%；在使用三乙胺时，为了增加产物的收率，减少杂质生成，使用的三乙胺的纯度应不低于99%，如果三乙胺的纯度不到99%，三乙胺内会有氢氧化钠的残留，影响产物收率。
上述本申请的合成方法，还包括对式Ⅴ所示的中间体的精制步骤：用甲醇对式Ⅴ所示的中间体粗品洗涤、离心、真空干燥。其中，甲醇的用量为式Ⅴ所示的中间体粗品的3倍体积。实验研究证明，真空干燥的温度则对式Ⅴ所示的中间体的纯度有明显影响，如果温度过高，会导致式Ⅴ所示的中间体分解，降低纯度和收率；如果温度过低则需要过长的干燥时间且难以将式Ⅴ所示的中间体中的水除掉；故，将温度限定为45-55℃；此时，考虑到生成成本，可以将压力限定为-0.06至-0.09MPa，将干燥时间限定为11-13小时。
有益效果
1、本申请以邻氟苯甲酰氯为起始原料，通过与丙二酸二甲酯缩合反应，进而酸水解、卤代，再与式Ⅳ所示化合物对接，生成目标产物式Ⅴ所示的中间体；提供了式Ⅴ所示的中间体的一种新的合成路线，促进了沃诺拉赞生产方法的发展。
2、本申请的合成方法，工艺周期短、成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产。
3、本申请进一步提供了以邻氟苯甲酰氯为起始原料，以甲苯作为溶剂的合成方法；该方法使用甲苯一种溶剂将四步反应串联起来，反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短、原料成本降低、废液量大大减少、减轻环保压力、方便溶剂回收、大大节约了生产成本，式Ⅴ所示的中间体无过多后处理损失，获得产品的收率高、纯度高，特别适用于工业化生产，对药品质量控制与临床疗效具有意义。具体来说，原料质量转化率高达90%，副产物较少；所得式Ⅴ所示的中间体粗品的纯度达到95%以上，四步质量收率达到70%以上。
4、本申请的合成方法制备的式Ⅴ所示的中间体在采用甲醇打浆的方法精制之后，可以获得纯度大于99.5%、最大单项杂质小于0.2%（纯度）的精制品。
附图说明
图1为实施例1合成的式Ⅴ所示的中间体的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本申请中，
所述“约”，是指上下浮动5%。
所述“纯化水”是指去离子水；
所述“浓度”，如果没有特别说明，均为质量浓度；
各操作，如果没有特别说明，均在常温常压下进行。
实施例1.1
在250mL反应瓶中，加入100g甲苯、12.5g丙二酸二甲酯，搅拌条件下将邻氟苯甲酰氯10g缓慢滴加入反应瓶中，室温滴加2小时，滴加完毕后继续搅拌4小时，反应完毕后加入20g盐酸（6mol/L），15-25℃条件下搅拌15小时，静置分层，有机层用30g氢氧化钠溶液（质量浓度10%）洗涤，静置分层，有机层用纯化水洗至PH至中性。有机层保温10-40℃，将10g溴素滴加入反应瓶中，滴加过程控制温度10-25℃，搅拌1小时，反应完毕后，加入30g纯化水，搅拌，静置分层。有机相加入6.2g式Ⅳ所示化合物（丙二腈），降温至-5至10℃，缓慢滴加13.2g氨水溶液（质量浓度为25%），控制温度-5至10℃，滴完控制温度低于10℃搅拌1小时，过滤得到9.1g式Ⅴ所示的中间体粗品，收率：91%，纯度：99%。采用核磁检测的方法，对产物进行确认，如图1所示，图1所示数据可确认产物（式Ⅴ所示的中间体）的结构式为：
。
实施例1.2-1.5
采用与实施例1.1中甲苯相同的物质的量的其他溶剂代替甲苯，其他的物质、用量、条件、操作同等均与实施例1.1相同，经确认所获的产物的结构均为
。获得式Ⅴ所示的中间体粗品的质量、收率、纯度如表1所示。
表1
实施例1.6-1.8
采用与实施例1.1相同的物质的量的其他酸溶液代替盐酸，其他的物质、用量、条件、操作同等均与实施例1.1相同，经确认所获的产物的结构均为
。获得式Ⅴ所示的中间体粗品的质量、收率、纯度如表2所示。
表2
实施例2
在2500mL反应瓶中，加入1000g甲苯、125g丙二酸二甲酯，搅拌条件下将邻氟苯甲酰氯100g缓慢滴加入反应瓶中，室温滴加2小时，滴加完毕后继续搅拌4小时，反应完毕后加入200g盐酸（6mol/L），15-25℃条件下搅拌15小时，静置分层，有机层用300g氢氧化钠溶液（质量浓度10%）洗涤，静置分层，有机层用纯化水洗至PH至中性。有机层保温10-40℃，将100g溴素滴加入反应瓶中，滴加过程控制温度10-25℃，搅拌1小时，反应完毕后，加入300g纯化水，搅拌，静置分层。有机相加入62g式Ⅳ所示化合物（丙二腈），降温至-5至10℃，缓慢滴加132g三乙胺水溶液（纯度为99%），控制温度-5至10℃，滴完控制温度低于10℃搅拌1小时，过滤得到86.3g式Ⅴ所示的中间体粗品，收率：86.3%，纯度：96.6%。采用核磁检测方法，对产物进行确认。经核磁检测，产物的结构式为：
。
实施例3
在200L反应釜中，加入100Kg甲苯、12.5Kg丙二酸二甲酯，搅拌条件下将邻氟苯甲酰氯10Kg缓慢滴加入反应釜中，室温滴加2小时，滴加完毕后继续搅拌4小时，反应完毕后加入20Kg盐酸（6mol/L），15-25℃条件下搅拌15-20小时，静置分层，有机层用30Kg氢氧化钠溶液（质量浓度10%）洗涤，静置分层，有机层用纯化水洗至PH至中性。有机层保温10-40℃，将10Kg溴素滴加入反应釜中，滴加过程控制温度10-25℃，搅拌1小时，反应完毕后，加入30Kg纯化水，搅拌，静置分层。有机相加入6.2Kg式Ⅳ所示化合物（丙二腈），降温至-5至10℃，缓慢滴加13.2Kg氨水溶液（质量浓度25%），控制温度-5至10℃，滴完控制温度低于10℃搅拌1小时，过滤得到9.0Kg式Ⅴ所示的中间体粗品，收率：90%，纯度：95.8%。采用核磁检测方法，对产物进行确认。经核磁检测，产物的结构式为：
。
实施例4
在2000L反应釜中，加入1000Kg甲苯、125Kg丙二酸二甲酯，搅拌条件下将邻氟苯甲酰氯100Kg缓慢滴加入反应釜中，室温滴加2小时，滴加完毕后继续搅拌4小时，反应完毕后加入200Kg盐酸（6mol/L），15-25℃条件下搅拌18小时，静置分层，有机层用300Kg氢氧化钠溶液（质量浓度10%）洗涤，静置分层，有机层用纯化水洗至PH至中性。有机层保温10-40℃，将100Kg溴素滴加入反应釜中，滴加过程控制温度10-25℃，搅拌1小时，反应完毕后，加入300Kg纯化水，搅拌，静置分层。有机相加入62Kg式Ⅳ所示化合物（丙二腈），降温至-5至10℃，缓慢滴加132Kg氨水溶液（质量浓度25%），控制温度-5至10℃，滴完控制温度低于10℃搅拌1小时，过滤得到89.6Kg式Ⅴ所示的中间体粗品，收率：90%，纯度：97.5%。采用核磁检测方法，对产物进行确认。经核磁检测，产物的结构式为：
。
实施例5
上述实施例获得的式Ⅴ所示的中间体粗品，还可以进一步纯化，从而获得符合下步生产需要的更高纯度产品。取实施例4中的产品1kg，以甲醇为溶剂进行精制步骤的举例说明。
将1kg实施例4制备的式Ⅴ所示的中间体粗品加入3L甲醇中，搅拌（打浆）6小时，过滤，50℃真空干燥12小时，得到950g中间体1的精制品，收率：95%，纯度：99.6%，单杂均小于0.2%。
上述实施例所涉及的所有时间，均为示例作用，不产生限定作用，可以根据实际情况具体调整。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；
（2）式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件下反应生成式Ⅱ所示化合物；
（3）式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；
（4）式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到式Ⅴ所示的中间体；
其中，
2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1）采用如下方式完成：将丙二酸二甲酯用溶剂溶解，得丙二酸二甲酯的溶液；搅拌条件下向丙二酸二甲酯的溶液中滴加邻氟苯甲酰氯，得反应液。
4.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（2）采用以下操作：向含步骤（1）所述反应液的料液中加入酸溶液，15-25℃温度条件下搅拌，反应结束后静置分层，收集有机层作为有机层A。
5.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（3）采用以下操作：用碱溶液水洗有机层A，然后用纯化水洗涤有机层A至pH为中性，再向有机层A滴加卤素，反应完毕后，加水洗涤，收集有机层作为有机层B；向有机层A滴加卤素的过程中控制反应体系温度为10-25℃。
6.根据权利要求5所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（4）采用以下操作：向有机层B中加入式Ⅳ所示化合物，然后在-10℃至10℃温度条件下滴加氨水或三乙胺，反应完毕后，过滤得中间体粗品。
7.根据权利要求6所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，还包括对中间体的精制步骤：用甲醇对中间体粗品洗涤、离心、真空干燥。
8.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：邻氟苯甲酰氯与丙二酸二甲酯的物质的量之比为1：1.5，邻氟苯甲酰氯与溶剂的质量比为1：10。
9.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述酸溶液为盐酸；盐酸浓度为6mol/L；邻氟苯甲酰氯与盐酸溶液的质量比为1：1.8-2.3。
10.根据权利要求5所述的沃诺拉赞中间体的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述碱溶液为氢氧化钠溶液；邻氟苯甲酰氯和氢氧化钠溶液的质量比为1：3，邻氟苯甲酰氯和溴的摩尔比为1：1，所述纯化水与邻氟苯甲酰氯的质量比为3：1；步骤（4）中氨水的质量浓度为25%-28%或者所述步骤（4）中三乙胺的纯度不低于99%；精制步骤中，压力为-0.06至-0.09MPa，干燥时间为11-13小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111495638.3A CN113896655A (zh) | 2021-12-09 | 2021-12-09 | 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111495638.3A CN113896655A (zh) | 2021-12-09 | 2021-12-09 | 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113896655A true CN113896655A (zh) | 2022-01-07 |
Family
ID=79025447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111495638.3A Pending CN113896655A (zh) | 2021-12-09 | 2021-12-09 | 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113896655A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102267994A (zh) * | 2011-06-17 | 2011-12-07 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2016164703A1 (en) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fgfr4 inhibitors |
| CN106432191A (zh) * | 2015-08-10 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN108530277A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-09-14 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种间羟基苯乙酮的制备方法 |
| CN109704963A (zh) * | 2017-10-26 | 2019-05-03 | 张天冬 | 一种环丙沙星中间体的合成方法 |
-
2021
- 2021-12-09 CN CN202111495638.3A patent/CN113896655A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102267994A (zh) * | 2011-06-17 | 2011-12-07 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2016164703A1 (en) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fgfr4 inhibitors |
| CN106432191A (zh) * | 2015-08-10 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN109704963A (zh) * | 2017-10-26 | 2019-05-03 | 张天冬 | 一种环丙沙星中间体的合成方法 |
| CN108530277A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-09-14 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种间羟基苯乙酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| E. A. POPOVA 等: "Enantiotropic Transformation of Carbethoxyhydrazones of Acetophenones", 《RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, 》 * |
| JIANCHAO CHEN 等: "An Efficient,Scalable and Eco-friendly Synthesis of 4,5-substituted Pyrrole-3-Carbonitriles by Intramolecular Annulation on Pd/C and HZSM-5", 《CHEMCATCHEM》 * |
| JU HUANG 等: "Synthesis, antimycobacterial and antibacterial activity of 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)fluoroquinolone derivatives containing an oxime functional moiety", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| L. A. MALDONADO 等: "Synthesis of 1-Aryl-1,3-Diketones Containing the Dimethyl Malonate Moiety", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| QUANSHENG SHEN 等: "SmCl3-Catalyzed C-Acylation of 1,3-Dicarbonyl Compounds and Malononitrile", 《ORG. LETT.》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004226239B2 (en) | Method for the production of telmisartan | |
| JP5016575B2 (ja) | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 | |
| JP6068569B2 (ja) | シロドシンの製造方法および中間体 | |
| CN111170846B (zh) | 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法 | |
| CN112707889A (zh) | 一种兰索拉唑的合成方法 | |
| CN113896655A (zh) | 一种沃诺拉赞中间体的合成方法 | |
| CN108864084B (zh) | 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CN114671859A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN112939893A (zh) | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN111825565A (zh) | 一种色酚as-ph的制备方法 | |
| JP2006193444A (ja) | ４，４’−ジカルボキシ−２，２’−ビピリジンの製造法 | |
| JP2003534335A (ja) | ２‐クロル‐５‐クロルメチル‐１，３‐チアゾールの製法 | |
| JP5087059B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| CN114524803B (zh) | 一种喹啉化合物中间体的合成方法 | |
| KR20140140398A (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| JP2927880B2 (ja) | ４，４’‐ジヒドロキシ‐３，３’，５，５’‐テトラメチルジフェニルメタンの製造方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN111233857B (zh) | 一种连续化生产培西达替尼的合成方法 | |
| KR100351743B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
| CN107382903B (zh) | 一种抗癌药物中间体的制备方法 | |
| JPH08225749A (ja) | アゾ顔料に必要な高純度で３−ヒドロキシ−ｎ− ベンズイミダゾロン−５− イル−２− ナフトアミドを製造する方法 | |
| JP4463622B2 (ja) | １，３−アダマンタンジオール類の製造方法 | |
| CN114105889A (zh) | 一种dpp-iv抑制剂关键中间体的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220107 |