DK153400B - Fremgangsmaade ved 11a-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf - Google Patents
Fremgangsmaade ved 11a-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153400B DK153400B DK370074AA DK370074A DK153400B DK 153400 B DK153400 B DK 153400B DK 370074A A DK370074A A DK 370074AA DK 370074 A DK370074 A DK 370074A DK 153400 B DK153400 B DK 153400B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- chloro
- acid addition
- addition salt
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 153400 B
Opfindelsen angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal ved lla-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf som angivet i krav l's indledning.
lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal er et værdifuldt mellemprodukt for fremstillingen af de kommercielt vigtige antibiotica 6-demethyl-5-oxytetracyclin og 6a-desoxy-5-oxytetracyclin (US patentskrifter nr. 2 984 686 og nr. 3 200 149). Disse to patentskrifter beskriver forbindelsens-fremstilling ved omsætning af 5-oxytetra-cyclin med et chloreringsmiddel i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur på fra omkring -25 til omkring 50°C og en pH-værdi nær ved det isoelektriske punkt for 5-oxytetracyclinet.
2
DK 153400 B
Det reaktionsinerte opløsningsmiddel er et med vand blandbart opløsningsmiddel. Produktet udfældes ved fortynding af reaktionsblandingen med vand og filtrering.
Det belgiske patentskrift nr. 777 356 beskriver chloreringen af 5-oxytetracyclin eller dets syreadditionssalte i et egnet opløsningsmiddel ved en temperatur under 0°C, medens pH-værdien boldes mellem ca. 3,5 og ca. 5, til spontan udfældning af lla-chlor- 5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal-basen i enolformen. Hemiketalba-sen isoleres og omdannes derpå til hydrochloridet, sulfosalicylatet eller p-toluensulfonatet ved behandling med den tilsvarende syre ved mellem -10 og 20°C.
De hidtil kendte fremgangsmåder giver ujævne og/eller relativt små udbytter af lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal-hydro-chlorid eller andet syreadditionssalt, hvis kvalitet ikke altid er ensartet, hvilket giver anledning til vanskeligheder ved de efterfølgende fremgangsmådetrin, for hvilke hemiketalproduktet tjener som mellemprodukt. Desuden kræver de isolering af hemike-talbasen før fremstillingen af et syreadditionssalt deraf.
Det har nu vist sig, at lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemi-ketal kan fremstilles som syreadditionssalt af ensartet og udmærket kvalitet og i alment højt udbytte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Fremgangsmåden tillader normalt let udvinding af lla-chlor-5-oxy-tetracyclin-6,12-hemiketalen som et stabilt, krystallinsk syreadditionssalt ved filtrering eller centrifugering. Det således opnåede produkt giver, når det dehydratiseres med hydrogenfluorid, i hovedsagen kvantitative udbytter af lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-me-thylen-5-oxytetracyclin. Denne sidstnævnte forbindelse er et vigtigt mellemprodukt ved syntesen af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen- 5-oxytetracyclin og af 6cc-desoxy-5-oxytetracyclin.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes 5-oxytetracyclin med et chloreringsmiddel i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Egnede chloreringsmidler er chlor; N-chlor-lavere-alkansyreamider,
3 DK 153400B
f.eks. N-chloracetamid; N-chlor-carbonhydriddicarboxylsyreimider, f.eks. N-chlorsuccinimid, N-chlor-phthalimid, N-chlor-N-lavere-alkanoylanilider, f.eks. N-chloracetanilid og N-chlor-propionani-lid; 3-chlor- og 3,5-dichlor-5,5-dimethylhydantoin, pyridinium-perchlorid-hydrohalogenider, f.eks. pyridiniumperchlorid-hydro-chlorid; og lavere-alkylhypochloriter, f.eks. tertiært butylhypo-chlorit. Det er klart, at de chloreringsmidler, som er almindeligt aivendte indenfor teknikken, i almindelighed kan anvendes, men de ovenstående foretrækkes. Det foretrukne chloreringsmiddel er N-chlorsuccinimid på grund af dets lette håndtering og brug, dets hurtige reaktion med 5-oxytetracyclin og de høje udbytter af chlo-reret produkt, som det giver.
Med '’reaktionsinerte opløsningsmidler" menes opløsningsmidler, som under reaktionens betingelser ikke reagerer på uønsket måde med hverken udgangsforbindelserne eller slutprodukterne. Et minimum af laboratorieforsøg vil muliggøre udvælgelsen af egnede opløsningsmidler for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Disse opløsningsmidler er med vand blandbare opløsningsmidler og blandinger deraf med vand. Som eksempler på sådanne opløsningsmidler kan nævnes dioxan, tetrahydrofuran, acetone, dimethylether af diethylenglycol (diglym), dimethylether af ethylenglycol (mono-glym), acetonitril, methylethylketon, monoethylether af ethylenglycol, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og blandinger af sådanne opløsningsmidler med vand. Sådanne opløsningsmidler kan udgøre en enkeltfase-reaktionsblanding for chlorerings-reaktionen og tillader let og fuldstændig udvinding af det ønskede hemiketal-syreadditionssalt. Et særlig nyttigt opløsningsmiddel er en blanding af acetone og vand.
Chloreringen udføres ved en temperatur fra -10 til -40°C og mest ønskeligt ved mellem -30 og -40°C.
5-oxytetracyclinet kan anvendes i baseform eller som et syre-additionssalt.- Hydrochlorid-saltet er det foretrukne salt, da det er en stabil, let tilgængelig form af antibioti.cummet.
Der anvendes almindeligvis et svagt overskud af chloreringsmidlet, mest ønskeligt fra 1,1 til 1,4 mol pr. mol 5-oxytetracyclinbase
4 DK 153400 B
eller syreadditionssalt deraf. Reaktionshastigheden afhænger selvfølgelig af det valgte chloreringsmiddel, men reaktionen fuldføres almindeligvis i løbet af minutter.
pH-værdien eller mere passende, når der arbejdes i et yandfrit opløsningsmiddel, den tilsyneladende pH-værdi af chloreringsreak-tionsblandingen ligger i området fra 6,5 til 7,7 og skal mest fordelagtigt være i området 7>3-7,5 for at opnå optimalt udbytte.
I betragtning af vanskeligheden ved måling af tilsyneladende pH-.værdi er det mere hensigtsmæssigt, i det mindste udfra et praktisk synspunkt, når der anvendes 5-oxytetracyclin-hydrochlorid som reaktant, at definere denne parameter som den mængde base, der anvendes til at neutralisere hydrochloridsaltet. På denne basis anvendes 0,20-0,40 g triethylamin pr. g 5-oxytetracyclin-hydrochlorid (ækvivalent med 1-2 mol triethylamin pr. mol oxytetra-cyclin-hydrochlorid eller et andet monobasisk syreadditionssalt) til at opnå det passende pH-område.
Umiddelbart efter chloreringsreaktionen, som sker hurtigt, behandles reaktionsblandingen med en stærk mineralsyre for at sænke pH-værdien til under 1,0. Der anvendes mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenfluoridsyre, hydrogenbromidsyre og perchlorsyre. Den foretrukne mineralsyre er saltsyre, enten i gasform eller opløst form, da den danner det stabile, let isoler-bare hydrochlorid, det salt af lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal, der almindeligvis anvendes ved den industrielle fremstilling af 6oc-desoxy-5-oxytetracyclin.
lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal-saltet kan udvindes fra den sure blanding ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for saltet. Uopløseligheden af hydrochloridsaltet i acetone er hovedgrunden til at en blanding af acetone og vand er det foretrukne opløsningsmiddel for denne fremgangsmåde, og grunden til at hydrogenchlorid er det foretrukne syrningsmiddel for det afsluttende trin af fremgangsmåden.
Udvælgelsen af de bedste reaktionsbetingelser, f.eks. temperatur, opløsningsmiddel, chloreringsmiddel, syrningsmiddel og isolerings-metode, er et anliggende for rutineforsøg.
5 DK 153400B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved det følgende eksempel.
EKSEMPEL
lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketalhydrochlorid
En glasforet reaktor med. kappe, påfyldt 24 liter acetone, 4,5 liter afioniseret vand og 5 kg (10,06 mol) 5-oxytetracyclin omrøres og afkøles til -40°C ved hjælp af flydende nitrogen. Der tilsættes 1,6 liter (il,5 mol) triethylamin, forafkølet til -40°C, i løbet af 30 sekunder under samtidig tilsætning af flydende nitrogen for at holde temperaturen ved -40°C. Derpå tilsættes en opslæmning af 1,695 kg (11,5 mol) N-chlorsuccinimid i 3,8 liter acetone, forafkølet til -40°C, i løbet af 2 minutter under samtidig og fortsat tilsætning af flydende nitrogen for at holde temperaturen ved ~40°C.'Efter at tilsætningen er fuldført, standses indførelsen af flydende nitrogen, og reaktionsblandingen omrøres i 3 minutter. Derpå indføres en opløsning af 54 liter acetone, forafkølet til 8°C, hvortil der er sat 1,2 kg (33 mol) hydrogenohloridgas, i reaktionsblandingen i løbet af 2 minutter. For at fremskynde udfældningen af hydrochlorid-saltet sættes 125 g krystallinsk 11a-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal-hydrochlorid til reaktionsblandingen, når tilnærmelsesvis halvdelen af acetone-HCl-opløs-ningen er tilsat. Krystallisationen begynder straks. Reaktionsblandingen opvarmes til 15-18°C ved anvendelse af 60 0C varmt vand i kappén. Produktet granuleres i 1 time ved 15-20°C og derpå i 1,5 time ved mellem -5 og -10°C. Produktet udvindes ved filtrering, vaskes med acetone (3x3 liter) og tørres ved 30-35°C i en vacuumtørrer (udbytte 78,4%).
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til lla-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf ved hjælp af et chloreringsmiddel ved en temperatur på mellem -10 og -40 °C og en pH-værdi på 6,5-7,7 i et med vand blandbart reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal, kendetegnet ved, at chloreringen efterfølges af tilsætning af en stærk mineralsyre til sænkning af den således opnåede reaktionsblandings pH-værdi til under 1,0, og at lla-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketalen udvindes som mineralsyre-additionssaltet.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som chloreringsmiddel anvendes N-chlorsuccinimid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som stærk mineralsyre anvendes hydrogenchlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at der som reaktionsinert opløsningsmiddel anvendes vandig acetone.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at chloreringen udføres ved en temperatur på mellem -30 og -40 °C.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at 5-oxytetracyclinet anvendes som hydro-chloridsaltet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38496973A | 1973-08-02 | 1973-08-02 | |
| US38496973 | 1973-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK370074A DK370074A (da) | 1975-04-01 |
| DK153400B true DK153400B (da) | 1988-07-11 |
| DK153400C DK153400C (da) | 1988-11-28 |
Family
ID=23519498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK370074A DK153400C (da) | 1973-08-02 | 1974-07-10 | Fremgangsmaade ved 11a-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835982B2 (da) |
| AR (1) | AR199626A1 (da) |
| AT (1) | AT333426B (da) |
| AU (1) | AU476600B2 (da) |
| BE (1) | BE817406A (da) |
| CA (1) | CA1008068A (da) |
| CH (1) | CH582650A5 (da) |
| CS (1) | CS183754B2 (da) |
| DD (1) | DD113527A5 (da) |
| DE (1) | DE2433608C2 (da) |
| DK (1) | DK153400C (da) |
| ES (1) | ES428365A1 (da) |
| FI (1) | FI59394C (da) |
| FR (1) | FR2239450B1 (da) |
| GB (1) | GB1465542A (da) |
| HK (1) | HK28479A (da) |
| HU (1) | HU170051B (da) |
| IE (1) | IE39803B1 (da) |
| IL (1) | IL45119A (da) |
| KE (1) | KE2934A (da) |
| LU (1) | LU70504A1 (da) |
| MY (1) | MY7900241A (da) |
| NL (1) | NL177596C (da) |
| PH (1) | PH10821A (da) |
| PL (1) | PL94201B1 (da) |
| SE (1) | SE416727B (da) |
| YU (1) | YU39463B (da) |
| ZA (1) | ZA744126B (da) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984686A (en) * | 1960-12-19 | 1961-05-16 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclines |
-
1974
- 1974-02-04 GB GB512474A patent/GB1465542A/en not_active Expired
- 1974-06-24 SE SE7408295A patent/SE416727B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-24 CA CA203,251A patent/CA1008068A/en not_active Expired
- 1974-06-25 IL IL45119A patent/IL45119A/en unknown
- 1974-06-26 ZA ZA00744126A patent/ZA744126B/xx unknown
- 1974-06-26 IE IE1360/74A patent/IE39803B1/xx unknown
- 1974-06-26 YU YU1788/74A patent/YU39463B/xx unknown
- 1974-06-27 PH PH15989A patent/PH10821A/en unknown
- 1974-07-05 FI FI2072/74A patent/FI59394C/fi active
- 1974-07-05 AU AU70885/74A patent/AU476600B2/en not_active Expired
- 1974-07-09 FR FR7423842A patent/FR2239450B1/fr not_active Expired
- 1974-07-09 JP JP49078645A patent/JPS5835982B2/ja not_active Expired
- 1974-07-09 NL NLAANVRAGE7409249,A patent/NL177596C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 BE BE1006064A patent/BE817406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 CH CH950974A patent/CH582650A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 DE DE2433608A patent/DE2433608C2/de not_active Expired
- 1974-07-10 DK DK370074A patent/DK153400C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-11 LU LU70504A patent/LU70504A1/xx unknown
- 1974-07-12 AT AT579274A patent/AT333426B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 HU HUPI426A patent/HU170051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 PL PL1974172793A patent/PL94201B1/pl unknown
- 1974-07-17 ES ES428365A patent/ES428365A1/es not_active Expired
- 1974-07-18 CS CS7400005144A patent/CS183754B2/cs unknown
- 1974-07-18 DD DD179987A patent/DD113527A5/xx unknown
- 1974-07-18 AR AR254757A patent/AR199626A1/es active
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2934A patent/KE2934A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK284/79A patent/HK28479A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY241/79A patent/MY7900241A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
| JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| US11472767B2 (en) | Process for the monotopic preparation of intermediate organo-iodinated compounds for the synthesis of ioversol | |
| RU2284329C2 (ru) | Способ получения производных пенама из производных цефама | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| DK153400B (da) | Fremgangsmaade ved 11a-chlorering af 5-oxytetracyclin eller et syreadditionssalt deraf | |
| NO148920B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater | |
| US4391979A (en) | Process for the preparation of (2-amino-thiazol-4yl)-acetic acid hydrochloride | |
| EP0741129A2 (en) | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using it | |
| US5026864A (en) | Preparation of 2-chloro-5-aminomethyl-pyridine | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| NO152607B (no) | Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| EP0571434B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3a,8-TRIMETHYL-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-PYRROLE 2,3-b]INDOL-5(3aS,8aR)-HEPTYLCARBAMATE | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| CN113194949A (zh) | 异喹啉磺酰氯酸加成盐和其制造方法 | |
| HU186389B (en) | Process for producing chlorinated derivatives of benzoxazolone | |
| JPH01168672A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 | |
| CN118355018A (zh) | 用于制备替莫唑胺的方法 | |
| JPH07304758A (ja) | ３−アルキル−５−アミノイソチアゾール鉱酸塩類の製造方法 | |
| JPH0344066B2 (da) | ||
| JPS59128387A (ja) | ペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 | |
| JPH01168673A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法 | |
| JPH05140121A (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| JPH07118239A (ja) | ４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 | |
| JP2003064060A (ja) | １−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |