Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny lub jego soli addycyjnej z kwasem, przez chlorowa¬ nie 5-oksytetracykliny w pozycji lla. 6,12-pólketal lla-chloro-5-oksytetracykliny jest cennym produktem posrednim przy wytwarzaniu na skale przemyslowa antybiotyków, a mianowi¬ cie 6-demetylo-5-oksytetracykliny i 6-dezoksy-5- -oksytetracykliny (opis patentowy Stanów Zjedn.Am. nr 3 200 149). W opisach patentowych Stanów Zjedn. Am. nr nr 2 984 686 i 3 109 007 omówiono wytwarzanie tego zwiazku przez reakcje 5-oksy¬ tetracykliny z srodkiem chlorujacym, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze okolo —25°C do 50°C i przy wartosci pH bliskiej punktowi izoelek- trycznemu 5-oksytetracykliny.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie rozpusz¬ czalnik mieszajacy sie z woda. Produkt wytraca sie przez rozcienczanie mieszaniny reakcyjnej woda i nastepnie odsacza.W belgijskim opisie patentowym nr 777356 opi¬ sano chlorowanie 5-oksytetracykliny lub jej soli addycyjnych z kwasem, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku i w temperaturze ponizej 0°C, przy czym utrzymujac wartosc pH okolo 3,5—5 powoduje sie wytracanie zasadowego 6,12-pólketalu lla-chloro- -5-oksytetracykliny w postaci enolowej. Zasadowy pólketal wyosabnia sie i nastepnie przeprowadza w chlorowodorek, sulfosalicylan lub p-toluenosul- fonian, dzialajac odpowiednim kwasem w tempe¬ raturze —10°C do 20°C.Znanymi sposobami otrzymuje sie chlorowodo¬ rek lub inne kwasne sole addycyjne 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny z wydajnoscia zmien¬ na i/lub stosunkowo mala, przy czym jakosc tych produktów jest równiez nie zawsze jednakowa, co powoduje trudnosci w dalszych procesach, w któ¬ rych zwiazki te stosuje sie jako produkty wyj- io sciowe. Poza tym, zasadowy pólketal trzeba wy- osabniac przed przeprowadzeniem go w sól ad¬ dycyjna z kwasem.Sposób wedlug wynalazku nie ma tych wad i umozliwia wytwarzanie 6,12-pólketalu lla-chloro- -5-oksytetracykliny lub jego chlorowodorku albo innych soli addycyjnych z kwasami, z wysoka wydajnoscia i o bardzo dobrej jakosci. Sposób ten polega na tym, ze 5-oksytetracykline lub jej sól addycyjna z kwasem traktuje sie w obojetnym rozpuszczalniku srodkiem chlorujacym, prowadzac proces chlorowania w temperaturze od —10°C do —4Q°C, przy wartosci pH 6,5—7,7 i stosujac obo¬ jetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik mie¬ szajacy sie z woda, po czym za pomoca dodatku mocnego kwasu mineralnego obniza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do mniej niz 1,0.Proces ten umozliwia wytwarzanie 6,12-pólke¬ talu lla-chloro-5-oksytetracykliny w postaci trwa¬ lej krystalicznej soli addycyjnej z kwasem, która mozna odsaczac lub odwirowywac. Otrzymany 94 20194 201 ffalowego,' phloroacetanilid chlorowodorek pef produkt, odwadniany za pomoca fluorowodoru, daje lla-chloro-6-demetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5- -oksytetracykline z wydajnoscia prawie równa teo¬ retycznej, przy czym zwiazek ten jest cennym produktem wyjsciowym w syntezie 6-demetylo-6- -dezoksy-6-metyleno-5-oksytetracykliny i 6a-dezok- sy-5-oksytetracykliny.Reakcje 5-oksy tetracykliny z srodkiem chloru¬ jacym prowadzi sie sposobem wedlug wynalazku w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach re¬ akcji. Jako srodek chlorujacy stosuje sie chlor, N-chloroamidy nizszych kwasów alkanowych, np.N-chloroacetamid, N-chloroimidy nizszych kwasów fnp. kwasu bursztynowego lub nloroalkanoiloanilidy, np. N- [ N-chloropropionanilid, 3-chlo- ^loro-5,5-dwumetylohydazitoine, erchlorku pirydyniowego, np, Florku pirydyniowego i nizsze podchloryny alkilowe, np. trzeciorzedowy podchlo¬ ryn butylu.Poza tym mozna stosowac inne znane srodki chlorujace, ale wyzej wymienione sa najodpowied¬ niejsze. Szczególnie korzystnie jest stosowac N- -chloroimid kwasu bursztynowego, poniewaz jest on latwy w uzyciu, szybko reaguje z 5-oksytetra- cyklina i produkt chlorowania otrzymuje sie z wysoka wydajnoscia.Pod podanym wyzej okresleniem „rozpuszczal¬ niki obojetne w warunkach reakcji" rdzumie sie rozpuszczalniki, które w tych warunkach nie ule¬ gaja niepozadanym reakcjom ze zwiazkami wyj¬ sciowymi ani z produktami. Dogodne rozpuszczal¬ niki wybiera sie na podstawie prostych prób la¬ boratoryjnych.Szczególnie odpowiednie sa rozpuszczalniki mie¬ szajace sie z woda oraz mieszaniny takich roz¬ puszczalników z woda, na przyklad dioksan, czte¬ rowodorofuran, aceton, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, eter dwumetylowy glikolu dwuetyle- nowego, acetonitryl, keton metyloetylowy, eter jednoetylowy glikolu etylenowego, N,N-dwumety- loformamid, N,N-dwumetyloacetamid i mieszani¬ ny tych .rozpuszczalników z woda.Rozpuszczalniki te tworza jedna faze z miesza¬ nina reakcyjna stosowana podczas chlorowania, przy czym wyosabnianie zadanej soli addycyjnej z kwasem wytworzonego pólketalu jest calkowite i latwe. Szczególnie korzystnie jest stosowac jako rozpuszczalnik mieszanine acetonu z woda. 2?roees chlorowania prowadzi sie w temperatu¬ rze od —10°C do -^H)0C, a korzystnie od —30°C d* —40°C. Mozna wprawdzie prowadzic równiez 4*roces w temperaturze wyzszej, do 10°C, ale zwyk¬ le unika sie tego, gdyz podwyzszona temperatura moze sprzyjac ubocznym reakcjom, które zmniej¬ szaja wydajnosc produktu. Mozna tez stosowac temperatury nizsze od —40°C, ale nie jest to ko¬ rzystne ze wzgledu na koniecznosc stosowania, specjalnych srodków chlodzacych. -oksytetracykline mozna stosowac w postaci za¬ sady lub jej soli addycyjnej z kwasem. Korzystnie stosuje sie chlorowodorek tej zasady, poniewaz stanowi on trwaly i latwy do otrzymania anty¬ biotyk.Korzystnie stosuje sie maly nadmiar srodka chlorujacego, mianowicie 1,1—1,4 mola na 1 mol -oksytetracykliny lub jej soli addycyjnej z kwa¬ sem. Predkosc reakcji zalezy oczywiscie od ro- dzaju uzytego srodka chlorujacego, ale przewaz¬ nie reakcja dobiega konca w ciagu kilku minut.Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej, a wlasciwie pozorna wartosc pH jezeli stosuje sie rozpuszczal¬ nik bezwodny, wynosi 6,5—7,7, a korzystnie 7,3— 7,5. Ze wzgledu na trudnosci mierzenia pozornej wartosci pH, zwlaszcza przy stosowaniu chlorowo¬ dorku 5-oksytetracykliny, dogodniej jest okreslac ten parametr jako ilosc zasady koniecznej do zo¬ bojetnienia chlorowodorku. W takim przypadku, I5 w celu uzyskania odpowiedniej wartosci pH na 1 g chlorowodorku 5-oksytetracykliny stosuje sie 0,20—0,40 g trójetyloaminy, co odpowiada 1—2 moli trójetyloaminy na 1 mol chlorowodorku oksy¬ tetracykliny.Niezwlocznie po zakonczeniu -reakcji chlorowa¬ nia, przebiegajacej szybko, mieszanine reakcyjna traktuje sie mocnym kwasem mineralnym, w celu obnizenia wartosci pH mieszaniny ponizej 1,0. Jako kwasy mineralne stosuje sie np. kwas solny, siar- kowy, fluorowodorowy, bromowodorowy lub nad¬ chlorowy. Korzystnie jest stosowac kwas solny lub gazowy chlorowodór, poniewaz daje on trwaly i latwy do wyosabniania chlorowodorek 6,12-pól- ketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny, ogólnie stoso- 3J, wany do wytwarzania 6a-dezoksy-5-oksytetracykli¬ ny na skale przemyslowa.Otrzymana sól 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksy- tetracykliny mozna wyosabniac z mieszaniny reak¬ cyjnej przez dodawanie rozpuszczalnika, w którym 85 sól ta nie jest rozpuszczalna. Ze wzgledu na to, ze chlorowodorek tego pólketalu nie rozpuszcza sie w acetonie, korzystnie jest prowadzic proces w mieszaninie wody z acetonem i stosowac kwas solny lub chlorowodór do zakwaszania w konco- 40 wym stadium procesu.Przyklad I. W reaktorze wylozonym szklem i otoczonym plaszczem umieszcza sie 24 litry ace¬ tonu, 4,5 litra zdejonizowanej wody i 5 kg (10,06 mola) chlorowodorku 5-oksytetracykliny, miesza ,5 sie i chlodzi cieklym azotem do temperatury —40°C. Nastepnie w ciagu 30 sekund, z równo¬ czesnym dodawaniem cieklego azotu, w celu utrzymania temperatury —40°C, dodaje sie 1,6 litra (11,5 mola) trójetyloaminy ochlodzonej do tempe- 50 ratury —40°C, po czym w ciagu 2 minut, nadal wprowadzajac ciekly azot, w celu utrzymania temperatury —40°C, dodaje sie zawiesine 1,695 kg (11,5 mola) N-chloroimidu kwasu bursztynowego w 3,8 litra acetonu, ochlodzona do temperatury —40°C.Po zakonczeniu dodawania przerywa sie dopro¬ wadzanie cieklego azotu i miesza w ciagu 3 mi¬ nut, po czym w ciagu 2 minut do mieszaniny wprowadza sie 54 litry acetonu ochlodzonego do 60 temperatury 8°C i zawierajacego 1,2 kg (33 mole) gazowego chlorowodoru. W celu przyspieszenia procesu wytracania chlorowodorku, po dodaniu w przyblizeniu polowy roztworu chlorowodoru w ace¬ tonie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 125 g 65 krystalicznego chlorowodorku 6,12-pólketalu lla- 5594 201 6 -chloro-5-oksy tetracykliny, co powoduje natych¬ miastowa krystalizacje.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 15—18°C przepuszczajac przez plaszcz reaktora wode o tem¬ peraturze 60°C. Produkt granuluje sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 15—20°C i nastepnie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze —5°C do —10°C, po czym odsacza, przemywa 3 porcjami po 3 litry acetonu i suszy w suszarce prózniowej w temperaturze 30—35°C. Wydajnosc chlorowo¬ dorku 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny wynosi 78,4% wydajnosci teoretycznej.Prowadzac proces w sposób analogiczny do wy¬ zej opisanego, lecz stosujac temperature podczas chlorowania wynoszaca —30°C, —20°C lub —10°C, otrzymuje sie podobne wyniki.Przyklad II. Proces prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast roztworu chlorowodoru w aceto¬ nie równowazne ilosci roztworu bromowodoru, fluorowodoru, kwasu siarkowego, kwasu nadchlo¬ rowego lub stezonego kwasu solnego. W kazdym z tych przypadków, po dodaniu zaszczepiajacych krysztalów odpowiedniej soli otrzymuje sie sól addycyjna 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksytetra¬ cykliny z odpowiednim kwasem.Przyklad III. Proces prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast chlorowodorku 5-oksytetracykliny równowazna ilosc wolnej 5-oksytetracykliny, jej fluorowodorku, jodowodorku, nadchloranu, nafta- lenosulfonianu, sulfosalicylanu, p-toluenosulfonia- nu, cytrynianu, winianu lub benzoesanu. W kaz¬ dym z tych przypadków otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 6,12-pólketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny z wydajnoscia zblizona do podanej w przykla¬ dzie I. PL PL PL PL PL PL PL