FI59394C - Foerfarande foer 11a-klorering av oxitetracyklin - Google Patents
Foerfarande foer 11a-klorering av oxitetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- FI59394C FI59394C FI2072/74A FI207274A FI59394C FI 59394 C FI59394 C FI 59394C FI 2072/74 A FI2072/74 A FI 2072/74A FI 207274 A FI207274 A FI 207274A FI 59394 C FI59394 C FI 59394C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hemiketal
- chlorination
- chloro
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
rftl KUULUTUSJULKAISU _ Λ , Ä „ ^ 1 UTLÄGG NINCSSKRI FT 5 9394 JOÄ C (45) Patentti myönnetty 10 03 1931
Patent meddelat
Vs y ^ (51) k*aW3 C 07 G 103/19
SUOMI—FINLAND (21) νμμιη»*·*** - ρ***™^™, 2072/7U
(22) Haktmltpllrt—AM«ki>k>|id*t O5.O7.7U
(23) Allwpaiv·—GlW|h«odag 05.07.7U
(41) Tulkit lutklsaksi —ftllvlt offattllg qj
Patentti ja retel«terlh»Hltu« (44) „ kliuMullulwn ^ _
Patent» och raglsteratyralsan ' Ansakan utiagd och uti.skrift«i puwictrad 30.0U.81 (32)(13)(31) «uolktu·—tegM prtorHat 02.08.73 USA(US) 38U969 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Neil Montgomery Scollick, Stamford, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä oksitetrasykliinin lla-klooraamiseksi - Förfarande för lla-klorering av oxitetracyklin Tämä keksintö kohdistuu parannettuun menetelmään 11a-kloori- 5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalin valmistamiseksi 5-oksitetra-sykliiniä klooraamalla ja 11a-kloori-5-oksitetrasykliinim6, 1 2- hemi-ketaalin talteenottamiseksi happoadditiosuolana pH-arvon ollessa alle 1,0.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,2-hemiketaali on arvokas välituote valmistettaessa 6-demetyyli-5-oksitetrasykliini- ja 6e<-.-deoksi-5-oksitetrasykliini-antibiootteja (US-patentit 2984686 ja 3200149). US-patenteissa 2984686 ja 3109007, julkaistu toukokuun 16. 1961 ja lokakuun 29. 1963, on esitetty sen valmistus saattamalla 5-oksitetrasykliini reagoimaan kloorausaineen kanssa iner-tissä liuottimessa noin -25°C-+50°C:ssa ja lähellä 5-oksitetrasyk-liinin isoelektristä pistettä olevassa pH-arvossa# Reaktioinertti liuotin on veteen sekoittuva liuotin. Tuote saostetaan laimentamalla reaktioseos vedellä ja suodattamalla.
BE-patentissa 777356, myönnetty 17. huhtikuuta 1972, on esitetty 5-oksitetrasykliinin tai sen happoadditiosuolojen klooraus 2 59394 sopivassa liuottimessa 0°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, jolloin pH-arvo pidetään välillä noin 3,5-5 ja jolloin 11a-kloori- 5-oksitetrasykliini-6 ,12-hemiketaaliemäs saostuu enolimuodossa. Hemiketaaliemäs eristetään ja muutetaan sitten hydrokloridiksi, sulfosalisylaatiksi tai p-tolueenisulfonaatiksi käsittelemällä vastaavalla hapolla -10°C - +20°:ssa C.
Alan aikaisemmissa menetelmissä 11a-kloori-5-oksitetrasyk-liini-6,12-hemiketaalihydrok]oridia tai muita happoadditiosuoloja on saatu sangen vaihtelevilla ja heikqjlla saannoilla, eikä välituotteena hemiketaalin laatu ole ollut aina tyydyttävä seuraavan prosessivaiheen suorituksen kannalta. Lisäksi näissä menetelmissä hemiketaaliemäs on eristettävä ennen sen happoadditiosuolan valmistamista.
Nyt on havaittu, että 11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalihydrokloridi ja muita happoadditiosuoloja, joiden laatu on tasainen ja erinomainen, voidaan yleisesti valmistaa hyvällä saannolla menetelmän avulla, joka käsittää 5-oksitetrasykliinin kloorauksen -10°C - -40°C välillä olevassa lämpötilassa pH:n arvolla 6,5-7,7 reaktiolle inertissä liuottimessa, jota välittömästi seuraa reaktioseoksen pH:n säätäminen mineraalihapolla alle 1,0.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaali otetaan talteen happoadditiosuolana.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista että klooraus suoritetaan N-kloorisukkiini-imidillä lämpötila-alueella -10°C - -40°C ja pH:n arvolla 6,5 - 7,7 veteen sekoittuvassa reaktiolle inertissä liuottimessa, ja kun klooraus on saatettu loppuun lisätään välittömästi voimakasta mineraalihappoa saadun reaktio-seoksen pH:n alentamiseksi pienemmäksi kuin 1,0.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaali saadaan helposti talteen stabiilina, kiteisenä happoadditiosuolana suodattamalla tai linkoamalla. Saatu tuote voidaan dehydratoida fluorive-dyn avulla lähes kvantitatiivisella saannolla 11a-kloori-6-demetyy-li-6-deoksi-6-metyleeni-5-oksitetrasykliiniksi, joka on tärkeä välituote 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-oksitetrasykliinin ja 6 -deoksi-5-oksitetrasykliinin synteesissä.
Keksinnön mukaisesti kloorausaineena käytetään N-kloorisukkii-ni-imidiä, koska sitä on helppo käsitellä ja se reagoi nopeasti ja hyvällä saannolla 5-oksitetrasykliinin kanssa.
3 59394 "Reaktiolle inertillä liuottimena" tarkoitetaan liuotinta, joka reaktio-olosuhteissa ei reagoi epäsuotavalla tavalla lähtöaineiden tai lopputuotteiden kanssa. Sopivia liuottimia ovat veden kanssa sekoittuvat liuottimet ja niiden seokset veden kanssa. Esimerkkejä näistä liuottimista ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, asetoni, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri (diglyymi), etyleeni-glykolin dimetyylieetteri (monoglyme), asetonitriili, metyylietyy-liketoni, etyleeniglykolin monoetyylieetteri, N,N-dimetyyliforma-midi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi sekä näiden liuottimien seokset veden kanssa. Nämä liuottimet voivat muodostaa yksifaasisen reaktioseok-sen kloorausreaktiota varten ja ne sallivat halutun hemiketaalin happoadditiosuolan helpon ja täydellisen talteenoton. Erikoisen käyttökelpoinen liuotin on asetonin ja veden seos.
Klooraus suoritetaan -10°C - -40°C välisessä lämpötilassa ja edullisesti alueella -30°C - -40°C olevassa lämpötilassa.
5-oksitetrasykliiniä voidaan käyttää emäksenä tai happoadditio-suolana. Hydrokloridisuola on suositeltava, koska se on stabiili, helposti saatava antibiootin muoto.
Yleensä käytetään pientä kloorausaineen ylimäärää, edullisesti 1,1 - 1,4 moolia yhtä moolia kohti 5-oksitetrasykliiniemästä tai sen happoadditiosuolaa. Reaktioaika on yleensä joitakin minuutteja.
Optimisaannon kannalta kloorausreaktioseoksen pH-arvo, tai oikeammin käytettäessä vedetöntä liuotinta, näennäinen pll-arvo, tai olla alueella 6,5 - 7,7 ja edullisesti alueella 7,3 - 7,5. Näennäisen pH-arvon mittaamisen vaikeuden vuoksi on tarkoituksenmukaista käytettäessä 5-oksitetrasykliiniä reaktanttina, määrittää tämä parametri sen emäsmäärän mukaan, joka tarvitaan hydrokloridisuolan sopivan pH-alueen saamiseksi. Neutraloimiseen käytetään tällöin 0,20-0,40 grammaa trietyyliamiinia yhtä grammaa kohti 5-oksitetra-sykliinihydrokloridia (vastaten 1-2 moolia trietyyliamiinia yhtä moolia kohti oksitetrasykliinihydrokloridia tai muuta yksiemäksistä happoadditiosuolaa).
Välittömästi verrattain nopeasti tapahtuvan kloorausreaktion jälkeen reaktioseosta käsitellään voimakkaalla mineraalihapolla pH-arvon laskemiseksi pienemmäksi kuin 1,0. Mineraalihappoina voidaan käyttää suolahappoa, rikkihappoa, fluorivetyhappoa, bromivetyhappoa, perkloorihappoa jne. Suositeltava mineraalihappo on kloorivety, joko kaasumaisena tai liuoksena, koska se muodostaa stabiilin, helposti talteenotettavan lla-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaa- 4 59394
Iin hydrokloridisuolan, jota tavallisesti käytetään 6 e<. -deoksi-5-oksitetrasykliinin teollisessa valmistuksessa.
11a-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalisuola voidaan ottaa talteen happoseoksesta lisäämällä liuotinta, joka ei liuota suolaa. Koska hydrokloridisuola on liukenematon asetoniin, niin asetonivesi on edullinen liuotin, kun menetelmän loppuvaiheessa käytetään kloorivetyhappoa.
Parhaat reaktio-olosuhteet* so~ lämpötila, liuotin, happo ja talteenottomenetelmä, valitaan rutiinikokeiden avulla.
Esimerkki 11a-kloori-5-oksltetrasykllini-6,12-hemiketaalihydrokloridl
Vaipalla varustettu, lasilla vuorattuun reaktoriin panostettiin asetonia (24 litraa), deionisoitua vettä (4,5 litraa) ja 5-oksitetrasykliinihydrokloridia ( 5 kg, 10,06 moolia), seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -40°C:seen nestemäisen typen avulla. Seokseen lisättiin -40°C:seen esijäähdytettyä trietyyliamiinia (1,6 litraa, 11,5 moolia) 30 sekunnin aikana pH:n säätämiseksi arvoon 7,3 - 7,5 lisäten samanaikaisesti nestemäistä typpeä lämpötilan pitämiseksi -40°C:ssa. N-kloorisukkiini-imidin (1695 kg, 11,5 moolia) liete asetonissa (3,8 litraa) esijäähdytettynä -40°C:seen lisättiin sitten kahden minuutin aikana lisäten samanaikaisesti ja jatkuvasti nestemäistä typpeä lämpötilan pitämiseksi -40°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä nestemäisen typen lisääminen keskeytettiin, ja reaktio-seosta sekoitettiin kolme minuuttia. Asetonin (54 litraa) HCl-liuos esijäähdytettynä 8°C:seen (1,2 kg HC1, 33 moolia) lisättiin sitten reaktioseokseen kahden minuutin aikana. Hydrokloridisuolan saostu-misen nopeuttamiseksi reaktioseokseen lisättiin 125 g kiteistä 11a-Idoori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalihydrokloridia, kun likimain puolet asetoni-HCl-liuoksesta oli lisätty. Kiteytyminen alkoi välittömästi. Reaktioseos lämmitettiin vaippaan johdetulla 60°C: adla vedellä 15-18°C:seen. Tuote granuloitiin tunnin aikana 15-20° C:ssa ja sitten -5° - -10°C:ssa 1,5 tunnin aikana. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (3x3 litraa) ja kuivattiin 30-35°C:ssa tyhjiökuivaajassa (saanto 78,4%).
Claims (2)
1. Menetelmä 5-oksitetrasykliinin CH, OH OH N(CH ) C0NH2 OH 0 OH 0 tai sen happoadditiosuolan lla-klooraamiseksi kloorausaineen avulla reaktiolle inertissä liuottimessa lla-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaalin CH3 /°\ 0H P C 0NH2 OH 0 Cl OH 0 muodostamiseksi, tunnettu siitä, että klooraus suoritetaan N-kloorisukkii-ni-imidillä lämpötila—alueella -10°C - -UO°C ja pH:n arvolla 6,5~7»7 veteen sekoittuvassa reaktiolle inertissä liuottimessa, ja kun klooraus on saatettu loppuun lisätään välittömästi voimakasta mineraalihappoa saadun reaktioseoksen pH :n alentamiseksi pienemmäksi kuin 1,0.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunn ettu siitä, että lla-kloori-5-oksitetrasykliini-6,12-hemiketaali otetaan talteen hydrokloridi-additiosuolana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38496973A | 1973-08-02 | 1973-08-02 | |
| US38496973 | 1973-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI207274A FI207274A (fi) | 1975-02-03 |
| FI59394B FI59394B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59394C true FI59394C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=23519498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2072/74A FI59394C (fi) | 1973-08-02 | 1974-07-05 | Foerfarande foer 11a-klorering av oxitetracyklin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835982B2 (fi) |
| AR (1) | AR199626A1 (fi) |
| AT (1) | AT333426B (fi) |
| AU (1) | AU476600B2 (fi) |
| BE (1) | BE817406A (fi) |
| CA (1) | CA1008068A (fi) |
| CH (1) | CH582650A5 (fi) |
| CS (1) | CS183754B2 (fi) |
| DD (1) | DD113527A5 (fi) |
| DE (1) | DE2433608C2 (fi) |
| DK (1) | DK153400C (fi) |
| ES (1) | ES428365A1 (fi) |
| FI (1) | FI59394C (fi) |
| FR (1) | FR2239450B1 (fi) |
| GB (1) | GB1465542A (fi) |
| HK (1) | HK28479A (fi) |
| HU (1) | HU170051B (fi) |
| IE (1) | IE39803B1 (fi) |
| IL (1) | IL45119A (fi) |
| KE (1) | KE2934A (fi) |
| LU (1) | LU70504A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900241A (fi) |
| NL (1) | NL177596C (fi) |
| PH (1) | PH10821A (fi) |
| PL (1) | PL94201B1 (fi) |
| SE (1) | SE416727B (fi) |
| YU (1) | YU39463B (fi) |
| ZA (1) | ZA744126B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984686A (en) * | 1960-12-19 | 1961-05-16 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclines |
-
1974
- 1974-02-04 GB GB512474A patent/GB1465542A/en not_active Expired
- 1974-06-24 SE SE7408295A patent/SE416727B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-24 CA CA203,251A patent/CA1008068A/en not_active Expired
- 1974-06-25 IL IL45119A patent/IL45119A/en unknown
- 1974-06-26 IE IE1360/74A patent/IE39803B1/xx unknown
- 1974-06-26 YU YU1788/74A patent/YU39463B/xx unknown
- 1974-06-26 ZA ZA00744126A patent/ZA744126B/xx unknown
- 1974-06-27 PH PH15989A patent/PH10821A/en unknown
- 1974-07-05 FI FI2072/74A patent/FI59394C/fi active
- 1974-07-05 AU AU70885/74A patent/AU476600B2/en not_active Expired
- 1974-07-09 NL NLAANVRAGE7409249,A patent/NL177596C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 BE BE1006064A patent/BE817406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 FR FR7423842A patent/FR2239450B1/fr not_active Expired
- 1974-07-09 JP JP49078645A patent/JPS5835982B2/ja not_active Expired
- 1974-07-10 DE DE2433608A patent/DE2433608C2/de not_active Expired
- 1974-07-10 DK DK370074A patent/DK153400C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 CH CH950974A patent/CH582650A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-11 LU LU70504A patent/LU70504A1/xx unknown
- 1974-07-12 AT AT579274A patent/AT333426B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 PL PL1974172793A patent/PL94201B1/pl unknown
- 1974-07-17 HU HUPI426A patent/HU170051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 ES ES428365A patent/ES428365A1/es not_active Expired
- 1974-07-18 CS CS7400005144A patent/CS183754B2/cs unknown
- 1974-07-18 AR AR254757A patent/AR199626A1/es active
- 1974-07-18 DD DD179987A patent/DD113527A5/xx unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2934A patent/KE2934A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK284/79A patent/HK28479A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY241/79A patent/MY7900241A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007053723A2 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| CN112218856A (zh) | 制备阿帕鲁胺的方法 | |
| FI59394C (fi) | Foerfarande foer 11a-klorering av oxitetracyklin | |
| CA1148535A (en) | Process for the production of penicillins | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| EP0029202B1 (en) | Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same | |
| US11498917B2 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| EP4081503A1 (en) | A process for the synthesis of melphalan | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| US5091540A (en) | Process for preparing clotrimazole | |
| JP3322107B2 (ja) | スルホン酸アミド化合物の製造方法 | |
| CN116082361B (zh) | 一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法 | |
| JP2001516362A (ja) | Ｎ−アルキル−ｎ′−ニトログアニジン類の製造方法 | |
| CN115385822B (zh) | 一种1,5-二叠氮基-3-硝基氮杂戊烷的合成方法 | |
| USH991H (en) | Synthesis of nitratomethylmethyloxetane (NMMO) | |
| JPS5858341B2 (ja) | カガクテキホウホウ | |
| KR100477763B1 (ko) | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 | |
| NZ238525A (en) | Preparation of indapamide | |
| KR890000523B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR100386906B1 (ko) | (1)3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의신규제조방법 | |
| KR930007810B1 (ko) | 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 제조방법 | |
| CN114835589A (zh) | 一种2, 4-二氟-3, 5-二氯苯胺的制备方法 | |
| CN116693428A (zh) | 一种三（对甲苯磺酰氧甲基）硝基甲烷的合成方法 | |
| KR20110054670A (ko) | 2-시아노-3-히드록시-엔-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드의 제조방법 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 |