CZ20002121A3 - Čípky - Google Patents

Abstract

Nová léková forma určená pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí. Touto lékovou formou jsou čípky zvláště pro rektální podávání.

Description

Čípky

Oblast techniky

Předkládaný vynález spadá do oblasti farmaceutické technologie a popisuje novou lékovou formu obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, zvláště inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí. Nová léková forma je čípek zvláště pro rektální podávání. Vynález se dále také týká způsobu výroby lékové formy a přípravků, které mohou být pro výrobu lékové formy použity.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory protonové pumpy (inhibitory H7K⁺ ATPázy) labilní v kyselém prostředí, zvláště pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1 Hbenzimidazoly, které se popisují například v EP-A-0 005 129, EP-A0 166 287, EP-A-0 174 726 a EP-A-0 268 956, mají velkou důležitost.

z hlediska jejich inhibičního působení na H⁺/K⁺ ATPázu při léčení onemocnění vznikajících v důsledku zvýšené sekrece žaludeční kyseliny. Příklady v současné době dostupných sloučenin z této skupiny jsou 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methy Isulf iny l]-1 H-benzimidazol (omeprazol), 5-difluormethoxy-220 [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol pantoprazol), 2-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)-methylsulfinylj-1 H-benzimidazol (lansoprazol) a 2-{[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-1 H-benzimidazol (rabeprazol).

Pro silný sklon k rozkladu v neutrálním prostředí a zvláště v kyselém prostředí a vytváření silně zbarvených rozkladných produktů je také nezbytné chránit účinné sloučeniny v lékových formách před působením kyselin a vlhkosti a rozkladem způsobeným nežádoucí • 9 interakcí s farmaceutickými pomocnými látkami. Například pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazoly, které jsou v kyselém prostředí vysoce labilní, se pro orální lékové formy zpracovávají do jader tablet nebo pelet ve formě alkalických solí, například sodných solí, nebo společně s alkalickými látkami.

Výroba lékových forem s obsahem inhibitorů protonové pumpy labilních v kyselém prostředí pro orální podávání se popisuje například v EP-A-0 244 380, EP-A-0 519 365, EP-A-0 342 522, EP-A-0 277 741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 a WO 97/25030.

ío U některých skupin pacientů není orální podávání účinné sloučeniny možné nebo je znesnadněno, například u pacientů s přecitlivělostí na chuťové podněty, v případě obtíží při polykání, po operacích žaludku nebo u pacientů na jednotkách intenzívní péče. V těchto případech se může podávání účinné sloučeniny provádět pomocí čípku.

EP-0 645 140 popisuje prostředky pro rektální podávání, ve kterých jsou přítomny pyrid in-2-yImethylsulf jnyl-1 H-benzimidazoly a soli mastných kyselin s 6 až 20 atomy uhlíku ve směsi s bází.

Ve WO 97/34580 se popisuje čípek použitelný pro sloučeniny 20 labilní v kyselém prostředí, který navíc k účinné látce obsahuje poloxamer a hydrofilní přírodní polymery jako pomocné látky.

EP-0 444 625 popisuje prostředky s obsahem omeprazolu určené pro rektální podávání, které obsahují jako účinnou látku omeprazol, směs polyethylenglykolů nebo směs pevného tuku a laurylsulfátu sodného stejně jako rozpustnou bazickou aminokyselinu.

• ·

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových stabilních farmaceutických prostředků ve formě čípků pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že tohoto předmětu může být dosaženo lékovou formou čípku, která obsahuje větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, ve kterých je účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí přítomná v individuálních jednotkách účinné sloučeniny obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Předmětem předkládaného vynálezu je čípek určený pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí obsahující alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku a větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, přičemž účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Výhodným provedením vynálezu je čípek pro účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí obsahující alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku a větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, přičemž účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru.

Další předměty vynálezu vyplývají z patentových nároků.

Větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny ve smyslu vynálezu je větší počet individuálních jednotek (vícenásobných individuálních jednotek, ve kterých je přítomná částice alespoň jedné • ·

účinné sloučeniny obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je jednotka účinné sloučeniny obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, kde účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Velikost částic individuálních jednotek je s výhodou menší než 200 pm, s výhodou menší než 100 pm. Velikost částic je s výhodou v rozmezí od 2 pm do 50 pm, zvláště výhodně v rozmezí od 4 pm do 20 pm.

Účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí ve smyslu předkládaného vynálezu jsou zvláště inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí.

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí (inhibitory H⁺/K⁺ ATPázy), které je možno v souvislosti s předkládaným vynálezem uvést, jsou zvláště substituované pyridin-2-methyisulfinyl-1H-benzimidazoly, popisované například v EP-A-0 005 129, EP-A0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 a EP-A0 268 956. S výhodou je možno na tomto místě uvést 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (omeprazol), 5-difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methy Isulf i ny I]-1 H-benzimidazol (pantoprazol), 2-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (lansoprazol) a 2-{[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-y I] methy Isu If i ny I}-1 H-benzimidazol (rabeprazol).

3o Další inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí, například substituované fenylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazoly,

- 5 cy kloheptapyrid in-9-yls u If inyl-1 H-benzimidazoly nebo pyridin-2-ylmethylsulfinylthienoimidazoly se popisují v DE-A-35 31 487, EP-A0 434 999 nebo EP-A-0 234 485. Je možno například uvést 2-[2-(N-isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (lemiprazol) a 25 -(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)-1 H-benzimidazol (nepaprazol).

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou chirální sloučeniny. Termín inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí zahrnuje také čisté enantiomery inhibitorů protonové pumpy ío labilních v kyselém prostředí a jejích směsí v jakémkoliv mísícím poměru včetně racemátů. Enantiomerně čisté inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí se popisují například ve

WO 92/08716. Jako příklad může být uveden esomeprazol.

Inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou 15 přítomny jako takové nebo s výhodou ve formě svých solí s bázemi. Příklady solí s bázemi mohou být soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. V případě potřeby mohou být soli inhibitorů protonové pumpy labilních v kyselém prostředí s bázemi přítomny také ve formě hydrátu. Takový hydrát soli inhibitoru protonové pumpy labilního v kyselém prostředí s bází se popisuje například ve WO 91/19710.

Zvláště výhodné inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí jsou například sodná sůl pantoprazolu a seskvihydrát sodné soli pantoprazolu (sodná sůl pantoprazolu x 1,5 H₂O).

Sterolem je s výhodou fytosterol nebo zoosterol. Jako příklady 25 fytosterolů je možno uvést ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol a kampesterol. Zoosteroly, které mohou být uvedeny jako příklad jsou cholesterol a lanosterol. V případě potřeby mohou být také přítomny směsi sterolů.

Polymerem je s výhodou polymer s nekyselými skupinami. Jako příklady je možno uvést polymery jako polyvidon (např. Kollidon 17, 30 a 90 od firmy BASF), vinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer • · ·· · · ·· · · · ♦ · ··· ·· · · * * φ φ Φ φ

- 6 a polyvinylacetát. Dále je možno uvést ethery celulózy jako je například methylcelulóza, ethylcelulóza (Ethocel) a hydroxypropylmethylcelulóza a estery celulózy (např. acetátftalát celulózy). V případě potřeby mohou být také přítomny směsi polymerů.

Mastný alkohol je s výhodou přímý, nasycený nebo nenasycený primární alkohol s 10 až 30 atomy uhlíku. Mastné alkoholy mohou být například cetylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. V případě potřeby mohou být také přítomny směsi mastných alkoholů.

Množství (v procentech hmotnostních) účinné sloučeniny ío v individuální jednotce účinné sloučeniny je s výhodou 1 až 90 % hmotnostních. V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, jsou množství sterolu a polymeru v každém případě s výhodou 5 až 80 % hmotnostních. Množství účinné sloučeniny je s výhodou 10 až 50 % hmotnostních, množství sterolu je 10 až 40 % hmotnostních a množství polymeru je 10 až 50 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených alespoň jedním mastným alkoholem, je s výhodou množství přítomné účinné sloučeniny 2 až 70 % hmotnostních a množství mastného alkoholu 30 až 98 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné látky, obklopených alespoň jedním mastným alkoholem a alespoň jedním sterolem je množství účinné sloučeniny s výhodou 2 až 70 % hmotnostních, množství mastného alkoholu je 20 až 90 % hmotnostních a množství sterolu je 8 až 50 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné sloučeniny, obklopených alespoň jedním alkoholem a alespoň jedním polymerem je s výhodou množství účinné sloučeniny • · «·« ·· ·· ♦· ·· ·

- 7 10 až 60 % hmotnostních, množství mastného alkoholu je 10 až 50 % hmotnostních a množství polymeru je 10 až 40 % hmotnostních.

V případě jednotek, ve kterých je přítomna alespoň jedna částice účinné sloučeniny obklopená alespoň jedním mastným alkoholem, alespoň jedním polymerem a alespoň jedním sterolem, je s výhodou množství účinné složky 2 až 70 % hmotnostních, množství mastného alkoholu je 20 až 85 % hmotnostních, množství polymeru je 2 až 25 % hmotnostních a množství sterolu je 10 až 50 % hmotnostních.

io Odborník v oboru může na základě svých zkušeností zvolit nejvhodnější steroly a polymery v závislosti na přítomné účinné sloučenině.

Individuální jednotky účinné sloučeniny mohou být připraveny například rozprašovacím ztužováním (spray-congealing, spray ís solidification) nebo s výhodou rozprašovacím sušením. Pro výrobu individuálních jednotek účinné sloučeniny, ve kterých je účinná sloučenina obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru se s výhodou používá rozprašovacího způsobu sušení. Rozprašovací sušení se provádí z vhodného rozpouštědla.

Vhodnými rozpouštědly pro rozprašovací sušení jsou s výhodou rozpouštědla, ve kterých se rozpouště sterol a polymer, přičemž účinná sloučenina je v nich nerozpustná. Vhodnými rozpouštědly mohou také být směsi rozpouštědel.

Jestliže se jako účinná sloučenina používá inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí, zvláště substituovaný pyridin-2ylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazol, vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky, chlorované uhlovodíky a ethylacetát. Uhlovodíky mohou být například přímé nebo rozvětvené alkany nebo alternativně cykloalkany. Příklady přímých alkanů jsou pentan, hexan a heptan.

Příklady rozvětvených alkanů použitelných v rámci předkládaného vynálezu jsou 2-methylpentan a 3-methylpentan. Příklady cykloalkanů

- 8 ft · » « ftft jsou cyklohexan a cyklopentan. V případě potřeby mohou být také použity směsi uhlovodíků jako je například petrolether. Jako chlorované uhlovodíky mohou být uvedeny chloroform a zvláště dichlormethan.

Odborník v oboru může na základě svých znalostí z hlediska rozprašovacího sušení a v případě potřeby pomocí běžných testů určit nejvhodnější steroly, polymery a rozpouštědla pro příslušnou účinnou látku.

Pro rozprašovací sušení jsou sterol a polymer rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle a účinná sloučenina je v nich suspendována. V případě potřeby může být také nejprve suspendována účinná sloučenina a potom může být rozpuštěn sterol a polymer. Získaná suspenze se potom rozprašuje v rozprašovací sušárně.

Rozprašovací sušení se provádí známým způsobem. Podrobný popis tohoto způsobu je uveden například v K. Masters, Spray Drying Handbook, 5. vydání 1991 a J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceutical, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Princip rozprašovacího sušení spočívá v rozbití roztoku nebo suspenze produktu určených k usušení na jemné kapičky

2o a jejich sušení v proudu horkého plynu. Pevné složky zbylé po odpaření rozpouštědla se oddělí od proudu plynu pomocí cyklonu a/nebo filtrační jednotky.

Vhodnými sušicími plyny jsou zvláště vzduch a s výhodou dusík. Teplota vstupního plynu závisí na rozpouštědle.

Dalším předmětem vynálezu je prostředek obsahující účinnou látku labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden sterol a alespoň jeden polymer, připravitelný rozprašovacím sušením suspenze účinné látky labilní v kyselém prostředí v roztoku sterolu a polymeru ve vhodném rozpouštědle.

9 λ Λ Λ · * 9 9 9 · · * * • 4· · ··· 9 9 9 9 ·· ·«· ·♦ ··« » · · ·,.··..· ·..··..·

- 9 Rozprašovací ztužování se s výhodou používá pro výrobu individuálních jednotek účinné sloučeniny, ve kterých je účinná sloučenina obklopena alespoň jedním alkoholem mastné kyseliny nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu.

Pro rozprašovací ztužování se rozpustí mastný alkohol a v případě potřeby polymer a/nebo sterol za získání homogenního roztoku. Účinná sloučenina se potom suspenduje v roztoku. Získaná suspenze se pak rozprašuje ve vhodné rozprašovací sušárně.

ío Rozprašovací ztužování se provádí známým způsobem.

Podrobný popis tohoto způsobu je možno nalézt například v P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).

Dalším předmětem vynálezu je přípravek obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden mastný alkohol nebo směs alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo sterolu získatelný rozprašovacím ztužováním suspenze sloučeniny labilní v kyselém prostředí v roztoku v případě potřeby polymeru a/nebo sterolu v mastném alkoholu.

Velikost částic účinné sloučeniny používaná při rozprašovacím sušení nebo rozprašovacím ztužování je s výhodou menší než 100 pm, s výhodou menší než 40 pm. Velikost částic je s výhodou v rozmezí od 1 do 20 pm, zvláště výhodně v rozmezí od 3 do 15 pm. Tato velikost částic účinné sloučeniny může být například získána mletím účinné sloučeniny ve vhodném mlýnu.

Individuální jednotky účinné sloučeniny, které se označují dále také jako přípravky mohou potom sloužit jako základ pro výrobu čípků podle vynálezu.

Výhodné čípky, které mohou být v tomto případě uveden, jsou čípky vhodné pro rektální podávání. Čípky podle vynálezu se v tomto případě připravují způsobem známým odborníkům v oboru. Vhodná

- 10 čípková báze se například roztaví a suspenduje se v ní přípravek podle vynálezu. Získaná suspenze se potom přivede do vhodné formy pro čípky. Suspenze se zvláště odlévá pro vytvoření tvaru čípku vhodného pro rektální podávání. Mezi vhodné čípkové báze je možno zařadit například tvrdé tuky běžné pro výrobu rektálních čípků (dále také označované jako Adeps solidus nebo Adeps neutralis). Tvrdé tuky jsou směsi mono-, di- a triglyceridú, které se získávají esterifikací mastných kyselin (European Pharmacopeia, 3. vydání 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, str. 1022; United States ío Pharmacopeia, USP 23, NF18). Tyto tvrdé tuky jsou komerčně dostupné například po názvem Witepsol® (například Witepsol® H12 nebo Witepsol® W31). V případě potřeby je možno přidat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou například stabilizátory, látky zlepšující výslednou konzistenci výrobku nebo pomocné látky, které zlepšují stejnoměrnost rozdělení účinné sloučeniny v čípkové bázi.

Čípky podle vynálezu obsahují účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí v dávce běžné pro léčení příslušného onemocnění. Čípky podle vynálezu obsahující inhibitory protonové

2o pumpy labilní v kyselém prostředí jsou vhodné pro léčení a prevenci všech onemocnění, u kterých je vhodné použití pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1 H-benzimidazolů. Čípky podle předkládaného vynálezu mohou být použity zvláště při léčení onemocnění žaludku. Čípky podle vynálezu tedy obsahují mezi 1 a 500 mg, s výhodou mezi

5 a 60 mg inhibitoru protonové pumpy labilního v kyselém prostředí.

Jako příklady je možno uvést čípky obsahující 10, 20, 40 nebo 50 mg seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Denní dávka (např. 40 mg účinné sloučeniny) může být v tomto případě podána ve formě jedné dávky nebo několika dávek pomocí čípků podle vynálezu.

3o Čípky obsahující sloučeniny labilní v kyselém prostředí podle vynálezu mohou být také kombinovány s jinými účinnými sloučeninami, buď v pevné nebo volné kombinaci. Pevná kombinace se v tomto φ φ φ

φ

φφ » 1 « · smyslu týká lékové formy, ve které jsou všechny účinné sloučeniny přítomny v jediné dávkovači jednotce. Volná kombinace se v této souvislosti týká lékové formy, ve které jsou účinné sloučeniny přítomny v oddělených dávkovačích jednotkách. Zde je možno v souvislosti s čípky obsahujícími inhibitory protonové pumpy labilní v kyselém prostředí uvést kombinaci s antimikrobiálně účinnými sloučeninami nebo NSAID (nesteroidními protizánětlivými léčivy). Je možno zvláště uvést kombinací s antimikrobiálně účinnými látkami použitelnými pro potlačení bakterií Helicobacter pylori (H. pylori).

ío Příklady vhodných antimikrobiálně účinných složek (působících proti Helicobacter pylori) jsou uvedeny v evropské patentové přihlášce EP-A-282131. Mezi tyto účinné složky patří například soli vizmutu (jako je subcitrát vizmutu nebo subsalicylát vizmutu), sulfonamidy, nitrofurany (jako je nitrofurazon, nitrofurantoin nebo furazolidon), metronidazol, tinidazol, nimorazol nebo antibiotika. Příklady antibiotik použitelných v tomto případě jsou, uspořádány podle jednotlivých tříd účinné složky: aminoglykosidy jako gentamycin, neomycin, kanamycin, amikacin nebo streptomycin; makrolidy jako je erythromycin, azithromycin, klarithromycin, klindamycin nebo rifampicin; peniciliny, jako je penicilín G, penicilín V, ampicilin, mezlocilin nebo amoxicilin; polypeptidy, jako je bacitracin nebo polymyxin; tetracykliny, jako tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, minocyklin nebo doxycykiin; karbapenemy, jako imipenem, loracarbef, meropenem nebo panipenem; cefalosporiny, jako cefalexin, cefoxitin, cefuroximaxetil, cefotaxim, cefpodoximproxetii, cefaclor, cefadroxil nebo cefalothin; inhibitory gyrázy jako ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin nebo pefloxacin; nebo další rozdílná antibiotika jako je chloramfenikol. Zvláště cenné v této souvislosti jsou také kombinace většího počtu antimikrobiálně účinných složek, například kombinace soli vizmutu a/nebo tetracyklinu s metronidazolem, nebo kombinace amoxicilinu nebo clarithromycinu s metronidazolem a amoxicilinu s clarithromycinem.

- 12 • · • ··

Za zmínku stojí v této souvislosti zvláště podávání inhibitoru protonové pumpy spolu s větším počtem antimikrobiálně účinných složek, například s kombinací soli vizmutu a/nebo tetracyklinu s metronidazolem nebo s kombinací amoxicilinu nebo clarithromycinu s metronidazolem.

Příprava čípků podle předkládaného vynálezu se popisuje na následujících příkladech. Příklady slouží pro ilustraci vynálezu, aniž by jej měly omezovat.

Příklady provedení vynálezu

Výroba přípravků rozprašovacím sušením

Příklad 1

7,0 g cholesterolu a 5,0 g Ethocelu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Bůchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 51 °C; výkon čerpadla 10 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 2 g cholesterolu a 5,0 g Kollidonu 17 se rozpustí v 80 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g hořečnaté soli omeprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Bůchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 51 °C; výkon čerpadla 10 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

- 13 Příklad 3

5,0 g cholesterolu a 8,0 g polyvidonu 17 PF se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Buchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 52 °C; výkon čerpadla 12 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 4 io 5,0 g cholesterolu, 8,0 g polyvidonu 17 PF a 2,0 g ethylcelulózy se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Buchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 52 °C; výkon čerpadla 11 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Příklad 5

5,0 g β-sitosterolu, 8,0 g polyvidonu 17 PF a 1,0 g ethylcelulózy se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V roztoku se suspenduje 5,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Suspenze se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně (Buchi Mini Spray Dryer B191). Podmínky sušení jsou následující: sušicí plyn dusík, teplota vstupu 52 °C; výkon čerpadla 12 %. Získá se bílý, volně sypký prášek.

Přípravky získané podle příkladů 1 až 4 mají velikost částic v rozmezí 10 až 40 pm. Změnou podmínek rozprašování je možné získat například větší nebo menší částice.

9 9

9 • · · • ♦ 9

- 14 9 99

9 9 • ·· • · · • · · ·♦· 99

99

9 9

9 9

9 9 9

9 9

9

9 •

Výroba přípravků rozprašovacím ztužováním

Příklad 6

100 g cetylalkoholu se zahřívá na 65 °C. Pomalu se přidá 50 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu. Směs se míchá až do získání 5 homogenní suspenze a potom se rozprašuje tryskou v rozprašovací sušárně.

Příklad 7 g stearylalkoholu a 10 g ethylcelulózy se zahřívá na 70 °C io a míchá se až do dosažení čirého roztoku. Přidá se 40 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zamíchá. Homogenní suspenze se rozprašováním v rozprašovací sušárně ztužuje.

Výroba čípků

Příklad A

194.7 g čípkové báze, (Adeps solidus/neutralis) se roztaví na čirou hmotu při teplotě 40 až 45 °C. Po ochlazení hmoty na 39 až 40 °C se přidá přípravek získaný v příkladu 1 (15,3 g) za vytvoření homogenní směsi pomocí míchadla. Získaná suspenze se ochladí na

37 až 38 °C a odlévá na čípky o hmotnosti 2,1 g.

Příklad B

193.8 g čípkové báze, (Adeps solidus/neutralis) se roztaví na čirou hmotu při teplotě 40 až 45 °C. Po ochlazení hmoty na 39 až

40 °C se přidá přípravek získaný v příkladu 3 (16,2 g) za vytvoření homogenní směsi pomocí míchadla. Získaná suspenze se ochladí na 37 až 38 °C a odlévá na čípky o hmotnosti 2,1 g.

«

- 15 Příklad C

192,0 g čípkové báze, (Adeps solidus/neutralis) se roztaví na čirou hmotu při teplotě 40 až 45 °C. Po ochlazení hmoty na 39 až 40 °C se přidá přípravek získaný v příkladu 4 (18,0 g) za vytvoření 5 homogenní směsi pomocí míchadla. Získaná suspenze se ochladí na až 38 °C a odlévá na čípky o hmotnosti 2,1 g.

Příklad D

192,9 g čípkové báze, (Adeps solidus/neutralis) se roztaví na ío čirou hmotu při teplotě 40 až 45 °C. Po ochlazení hmoty na 39 až 40 °C se přidá přípravek získaný v příkladu 5 (17,1 g) za vytvoření homogenní směsi pomocí míchadla. Získaná suspenze se ochladí na až 38 °C a odlévá na čípky o hmotnosti 2,1 g.

Čípky získané podle příkladů A až D obsahují vždy 45,6 mg 15 seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu.

Stabilita čípků

Vzorky čípků získané podle příkladů A, B, C a D byly skladovány při 30 °C. Po čtyřtýdenním skladování zůstaly čípky nezměněny.

Nebyla zjištěna žádná změna zbarvení. Čípky, do kterých byla přímo přidána účinná sloučenina měly po skladování po dobu čtyř týdnů za stejných podmínek černé zbarvení.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Čípek s obsahem sloučenin labilních v kyselém prostředí obsahující alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku a větší počet individuálních jednotek účinné sloučeniny, vyznačující se tím, že účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí přítomná v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jedním sterolem.
2. 2. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím,

   15 že účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí v individuálních jednotkách účinné sloučeniny je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru.
3. 3. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím,

   20 že účinnou sloučeninou labilní v kyselém prostředí je inhibitor protonové pumpy labilní v kyselém prostředí.
4. 4. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e inhibitorem protonové pumpy labilním v kyselém prostředí

   25 je pantoprazol, esomeprazol, omeprazol, lansoprazol nebo rabeprazol.

   - 17 • φ φ ♦ • φφφ • · · φ • · · · φφ ♦ · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • * φ • φ φφ
5. 5. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e inhibitorem protonové pumpy labilním v kyselém prostředí je seskvihydrát sodné soli pantoprazolu.

   5
6. 6. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e sterolem je cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol, kampesterol nebo jejich směsi.

   ío
7. 7. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e polymerem je polyvidon, kopolymer vinylpyrrolidon/vinyfacetát, polyvinylacetát, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ester celulózy nebo jejich směsi.
8. 8. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e mastným alkoholem je cetyíalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol nebo jejich směsi.

   20
9. 9. Čípek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e farmaceutickou pomocnou látkou je tvrdý tuk (Adeps neutralis nebo Adeps solidus).
10. 10. Způsob výroby čípku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se individuální jednotky účinné sloučeniny přidávají do vhodného čípkového základu a ten se přivádí do formy vhodné pro podávání čípků.

    - 18
11. 11. Jednotka účinné sloučeniny obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, vyznačující se tím, ž e účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho

    5 polymeru, alespoň jedním mastným alkoholem nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jedním sterolem.
12. 12. Způsob výroby jednotky účinné sloučeniny podle nároku 11, w kde účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena směsí alespoň jednoho sterolu a alespoň jednoho polymeru, vyznačující se tím, že alespoň jeden sterol a alespoň jeden polymer se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, ve směsi se suspenduje účinná sloučenina labilní v kyselém

    15 prostředí a získaná suspenze se zpracuje rozprašovacím způsobem sušení.
13. 13. Způsob výroby jednotky účinné sloučeniny podle nároku 11, kde účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí je obklopena

    2o směsí alespoň jednoho mastného alkoholu nebo směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo alespoň jednoho sterolu, vyznačující se tím, že mastný alkohol se v případě potřeby roztaví, rozpustí se v něm polymer a/nebo sterol, ve směsi se

    25 suspenduje účinná sloučenina labilní v kyselém prostředí a získaná suspenze se zpracuje rozprašovacím ztužování.

    - 19 podle nároku 11, ž e účinnou sloučeninou seskvihydrát sodné soli «tt • ♦ • tt • · · • · • tttt «« tttt • tttt · • tttttt • tttt* • tttt tt • tt tttt

    Jednotka účinné vyznačující labilní v kyselém pantoprazolu.

    sloučeniny se tím, prostředí je
14. 15. Jednotka účinné sloučeniny podle nároku 11, vyznačující se tím, že sterolem je cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassikasterol, kampesterol nebo jejich směsi.
15. 16. Jednotka účinné sloučeniny podle nároku 11, vyznačující se tím, že polymerem je polyvidon, kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát, polyvinylacetát, methylcelulóza, ethylcelulóza,

    15 hydroxypropylcelulóza, ester celulózy nebo jejich směsi.
16. 17. Jednotka účinné sloučeniny podle nároku 11, vyznačující se tím, že mastným alkoholem je cetylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol nebo jejich směsi.
17. 18. Přípravek obsahující účinnou sloučeninu labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden sterol a alespoň jeden polymer připravitelný rozprašovacím sušením suspenze účinné sloučeniny labilní v kyselém prostředí v roztoku sterolu

    25 a polymeru ve vhodném rozpouštědle.
18. 19. Přípravek obsahující sloučeninu labilní v kyselém prostředí, alespoň jeden mastný alkohol nebo směs alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho polymeru a/nebo sterolu ft· ·« připravitelný rozprašovacím ztužováním suspenze po případě rozpuštěné sloučeniny labilní v kyselém prostředí, polymeru a/nebo sterolu v mastném alkoholu.