CZ299228B6

CZ299228B6 - Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženýmuvolnováním

Info

Publication number: CZ299228B6
Application number: CZ20002314A
Authority: CZ
Inventors: Karehill@Per-Gunnar; Johan Lundberg@Per
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2008-05-21
Also published as: HUP0101437A3; PL341428A1; HRP20000380A2; DE69832816T2; NO20003218D0; DE69832816D1; EE200000383A; CN1171582C; MY126555A; EE04901B1; HUP0101437A2; HRP20000380B1; ZA9811239B; BR9814378A; IL136827A0; HK1034455A1; JP2001526211A; BG104620A; TWI249410B; EP1043976A1

Abstract

Entericky povlecená farmaceutická dávková forma inhibitoru H.sup.+.n./K.sup.+.n.-ATPázy s prodlouženým uvolnováním obsahuje jádrovou hmotu z hydrofilní základní hmoty nebo hydrofobní základní hmoty zpusobující prodloužené uvolnování inhibitoru H.sup.+.n./K.sup.+.n.-ATPázy na minimálne 2 hodiny a maximálne 12 hodin, pricemž inhibitorem H.sup.+.n./K.sup.+.n.-ATPázy je sloucenina obecného vzorce I, její alkalická sul, jeden z jejích jednotlivých enantiomeru, nebo alkalická sul jednoho z enantiomeru slouceniny obecného vzorce I, kde význam substituentu je uveden v popise. Je popsán také zpusob výroby této entericky povlecené dávkové formy. Dávková forma nachází použití pro výrobu léciva se zlepšenou inhibicí sekrece žaludecní kyseliny nebo se zlepšeným terapeutickým úcinkem pro lécení gastrointestinálních poruch spojených s nadbytecnou sekrecí kyseliny.

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká entericky povlečené farmaceutické dávkové formy inhibitoru H⁺/K⁺-ATPázy s prodlouženým uvolňováním, způsobu její výroby a jejího použití pro výrobu léčiva se zlepšenou inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro výrobu léčiva se zlepšeným terapeutickým účinkem pro léčení gastrointestinálních poruch spojených s nadbytečnou sekrecí kyseliny.

Dosavadní stav techniky

V kyselém prostředí labilní inhibitory H⁺/K⁺-ATPázy, také nazývané inhibitory žaludeční protonové pumpy, jsou například sloučeniny známé pod jejich generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou popsány v EPAl-0 005 129, EP-A1-1 244 95, WO 94/27 988, EP-A1- 174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747.

Takové farmaceutické prostředky jsou účinné při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka, prostřednictvím kontroly sekrece žaludeční kyseliny na posledním kroku cesty sekrece kyseliny, čímž snižují bazální a stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny, bez závislosti na podnětu. Obecněji řečeno, lze je použít pro prevenci a léčení onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a člověka, včetně například refluxní ezofagitidy, gastritidy, bulbitidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Tyto prostředky mohou být navíc použity pro léčení ostatních poruch gastrointestinálního ústrojí, kde je inhibující účinek na sekreci žaludeční kyseliny žádoucí, např. u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), pacientů s non-ulcerózní dyspepsii a u pacientů se symptomatikou refluxní gastroesofagitidy (GORD). Tyto prostředky mohou být rovněž použity u pacientů na jednotkách intenzivní péče, u pacientů s krvácením z horní části gastrointestinálního ústrojí, pro pre- a postoperační prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresových vředů. Tyto prostředky mohou být dále vhodné pro terapii psoriázy, stejně jako léčby infekcí Helicobater pylori a onemocnění s nimi souvisejícími.

Terapeutická kontrola sekrece žaludeční kyseliny je při všech uvedených onemocněních zásadní, ale stupeň a doba trvání inhibice sekrece kyseliny nutná pro optimální klinický účinek není ještě úplně vyjasněná.

Přihlašovatel spisu WO 97/48 380 (publikován 24. prosince 1997, tedy po prioritním datu přítomné přihlášky) nadnesl názor, že režim podávání poskytující hladiny v krevní plazmě od 2 do

12 hodin (jakýmkoliv z několika způsobů) povede k inhibici větší části z celkového počtu protonových pump. Proto by prodloužená doba účinné hladiny v krevní plazmě měla vést k účinnější inhibici sekrece kyseliny, což povede k větší účinnosti při terapii GORD, rychlejšímu hojení žaludečního vředu a dokonalejší eradikaci H. pylori. Přítomný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, které zajistí tyto prodloužené plazmatické hladiny prostřednictvím prodlouže45 ného uvolňování léčiva.

Farmaceutická dávková forma obsahující omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy se nejlépe ochrání před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou vrstvou enterického povlaku. V US 4 786 505 a US 4 853 230 jsou takovéto entericky povlečené prostředky popsány. Tyto prostřed50 ky mají jádro obsahující alkalickou sůl léčiva nebo jádro obsahující léčivo společně s alkalicky reagující sloučeninou, jádro je povlečeno ve vodě rozpustnou či ve vodě se rychle rozkládající oddělující vrstvou, a následně vrstvou enterického povlaku. Dokumenty WO 96/01 623 a WO 96/01 624 popisují tabletové dávkové formy omeprazolu a jiných inhibitorů protonové pumpy, ve kterých jsou entericky povlečené vrstvené pelety stlačeny do tabletových forem s více dávkami.

-1 CZ 299228 B6

V případě těchto tabletovaných prostředků je nezbytné, aby enterické povlečení odolalo kompresním silám. Žádný z těchto prostředků dříve zmíněného přihlašovatele neposkytuje prodloužené uvolňování léčiva, které vytváří rozšířený profil v krevní plazmě.

WO 97/02 020 popisuje dávkovou formu pantoprazolu společně s antibiotikem, jejíž dávková forma má uvolňování-zpomalující membránu umístěnou jako intermediámí vrstva. Zmíněná membrána zahrnuje ve vodě nerozpustný tenkou vrstvu vytvářející přípravek, který je důležitým znakem těchto dávkových forem. WO 97/02 021 popisuje stejný typ dávkové formy reverzibilního inhibitoru protonové pumpy v kombinaci s antibiotikem.

Zjednodušený způsob produkce dávkových forem s prodlouženým uvolňováním, v porovnaní s použitím semipermeabilní membrány, je příprava jednotkové dávky obsahující základní hmotu. Některé z výhod těchto základních hmot jsou například snadnější způsoby přípravy, zejména za použití běžného granulovacího a tabletovacího zařízení, a někdy též s ohledem na manipulaci s rozpouštědly, na spotřebu energie a dobu přípravy atd.

Použití tablet s hydrofílní základní hmotou jako principu prodlouženého uvolňování léčiva bylo nejprve popsáno v časných 60. letech, například viz US 3 065 143. Rovněž princip tablety obsahující hydrofobní základní hmotu pochází ze 60. let, například chinidinové prostředky s prodlou20 ženým uvolňováním byly na trhu již v roce 1963.

Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním obsahující různá léčiva v základní hmotě byly již v oboru popsány dříve. Nicméně žádná z těchto matrixových dávkových forem není jako taková vhodná pro inhibitor H⁺/K⁺-ATPázy.

V literatuře jsou popsány některé z dávkových forem s prodlouženým uvolňováním obsahující hydrofílní základní hmotu: v publikaci Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 84, č. 3, březen 1995 popisuje Kim dávkové formy obsahující theofylin nebo hydrochlorid diltiazemu. US 5 273 758 popisuje dávkové formy obsahující například fumarát klemastinu. EP 0 249 587 se zabývá formulacemi obsahujícími felodipin. Dávkové formy obsahující deriváty benzodiazepinu jsou popsány Franzem a kol., Journal of Controlled Release, 5, 159 až 172 (1987).

Dávkové formy obsahující hydrofobní základní hmotu s prodlouženým uvolňováním jsou popsány například v publikaci Romero a kol., International Journal of Pharmacy, 73, 239 až 248 (1991).

Rovněž jsou popsány tablety s prodlouženým uvolňováním mající přídatnou vrstvu povlečení, například v publikaci Sangalli a kol., International Journal of Pharmaceutics, 91, 151 až 156 (1993). V příkladech uvedená léčiva jsou tartrát metoprololu a benfluorex. Popisovaná dávková forma má neprodyšné povlečení, které je perforováno ve středu tablety, čímž vznikne otvor, a tím se obnaží počáteční povrchová oblast pro rozpuštění vnitřního jádra, tedy rozpuštění účinného léčiva.

Vcelku složitá dávková forma je popsána v US 5 178 867, její formy mají jádro obsahující léčivo, toto jádro je povlečené semipermeabilní stěnou (čímž je v průběhu životnosti dávkové formy zachována její fyzikální integrita), která má alespoň jeden otvor provrtaný naskrz, jako výstup pro rozpuštěné léčivo. Dále je zmíněno, že pro omezení dodávání léčiva do žaludku a pro umožnění uvolňování léčiva v tenkém střevě, lze aplikovat vrstvu enterického povlečení. Tato dávková forma je mnohem složitější, co se výroby týká, než je jednotka se základní hmotou. Není uveden žádný podrobný popis připravované dávkové formy obsahující sloučeninu inhibitoru protonové pumpy, a způsob testování této dávkové formy pro ujištění, že přes semipermeabilní membránu neproniká žádná kyselá žaludeční šťáva, a že účinná sloučenina je beze změn dodána na místo absorpce.

Žádná z těchto dávkových forem neposkytuje snadno připravitelnou matrixovou dávkovou formu, která chrání na kyselinu citlivou sloučeninu, jako je inhibitor protonové pumpy, před

-2CZ 299228 B6 degradací, ke které dojde při kontaktu s kyselým okolím, například takovým, které je přirozeně v žaludku.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je entericky povlečená farmaceutická dávková forma inhibitoru H⁺/K⁺-ATPázy s prodlouženým uvolňováním, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jádrovou hmotu z hydrofilní základní hmoty nebo hydrofobní základní hmoty způsobující prodloužené uvolňování inhibitoru H⁺/K⁺-ATPázy na minimálně 2 hodiny a maximálně 12 hodin, přičemž inhibitorem H⁺/K⁺-ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, její alkalická sůl, jeden z jejích jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I

O

II

Het,—X—S—Heí₂ q kde

nebo

—CH—

I

Ř-10 kde nebo nebo

N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný R_fi až R₉může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;

Ri, R₂ a R₃ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkyl- thioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkyl- aminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolino- skupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;

R₄ a R₅ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;

-3CZ 299228 B6

R₆' je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;

R₍₎ až R₉ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkyl- karbonylové skupiny, alkoxy5 karbonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny, nebo přilehlé skupiny R₆ až R₉ tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;

Rio je atom vodíku nebo vytváří společně s R₃ alkylenový řetězec; a

Ri i a R12 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.

Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby entericky povlečené dávkové formy vymezené svrchu, obsahující inhibitor H⁺/K⁺-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu způsobující prodlužené uvolňování inhibitoru H⁺/K⁺-ATPázy na minimálně 2 hodiny a maximálně 12 hodin, a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, jehož podstata spočívá v tom, že tento způsob zahrnuje následující kroky:

a) jádrová hmota obsahující inhibitor H⁺/K⁺-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, se vytvaruje;

b) popřípadě se na jádrovou hmotu aplikuje oddělující vrstva; a

c) na jádrovou hmotu z kroků a) nebo b) se aplikuje vrstva enterického povlečení.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití entericky povlečené farmaceutické dávkové formy vymezené svrchu pro výrobu léčiva se zlepšenou inhibici sekrece žaludeční kyseliny, jakož i použití takové dávkové formy pro výrobu léčiva se zlepšeným terapeutickým účinkem pro léčení gastrointestinálních poruch spojených s nadbytečnou sekrecí kyseliny.

Přítomný vynález poskytuje tak řešení problému zjednodušené přípravy popsaných dávkových forem s prodlouženým uvolňováním, obsahujících na kyselé prostředí citlivý inhibitor H⁺/K⁺-ATPázy, například omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy. Specifickým problé30 mem je, že farmaceutické dávkové formy podle přítomného vynálezu musí splnit určitý požadavek související s rezistencí na žaludeční kyselinu týkající se entericky povlečených předmětů, který je specifikován v US lékopisu (vydání 23). Tato dávková forma musí být chráněna jakýmkoliv enterickým povlečením, aby bylo zajištěno bezpečné dodání neporušeného léčiva na příslušné místo gastrointestinálního traktu, kde může být absorbováno.

Podle přítomného vynálezu je prodloužený plazmatický profil vytvořen podáním jednou za den entericky povlečené dávkové formy, která uvolňuje inhibitor protonové pumpy v průběhu prodlouženého časového intervalu, výhodně po minimální časové rozmezí po dobu 2 hodin a maximální časové rozmezí po dobu 12 hodin. Proto bude celková dávka dodána v průběhu 2 ho40 din, maximálně do 12 hodin. Terapeutický účinek omeprazolu a jemu podobných látek lze zdokonalit poskytnutím výše uvedené dávkové formy pro podání jednou za den.

Prostředky s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu vykazují lepší komplianci pacienta během režimu podávání, který zahrnuje po sobě následující podání dvou či více dávkových jednotek v průběhu jednoho dne.

Podrobný popis vynálezu

Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou jednotkové dávky ve formě entericky povlečených tablet. Alternativně mohou být jednotkové dávky ve formě entericky povlečených pelet, a tyto pelety se naplní do kapsle, nebo se společně s tabletovými excipienty stlačí do tabletové dávkové formy obsahující více jednotkových dávek.

-4CZ 299228 B6

Jednotlivé dávkové jednotky, tedy tablety nebo pelety, mohou být konstruovány jako:

- jádrová hmota, popřípadě navrstvená na zárodečný krystal/kuličku, jádrová hmota zahrnuje hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu obsahující účinné léčivo a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty; a

- případná okolní oddělující vrstva; a nakonec

- vrstva enterického povlečení.

Jádrová hmota

Jádrová hmota pro dávkové jednotky, jako jsou například tablety či jednotlivé pelety, může být konstituována různými způsoby. Jádrová hmota může být homogenní nebo heterogenní.

1) Homogenní jádrová hmota

V případě, že je jádrová hmota homogenní, je distribuce účinné látky v jádrové hmotě homogenní.

Účinná látka se smísí s látkami, které vytváří hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu, a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Jádrová hmota by neměla obsahovat kysele reagující sloučeninu. Z toho vyplývá, že hydrofilní nebo hydrofobní základní hmota v kombinaci s jinými látkami obsaženými v jádře, nesmí vést ke kyselé reakci uvnitř jádrové hmoty, která by poškodila na kyselinu citlivou sloučeninu inhibitoru protonové pumpy. Mikro-prostředí v okolí sloučeniny inhibitoru protonové formy by s výhodou nemělo mít hodnoty pH nižší než 7, výhodněji ne méně než 8, během absorpce vody do částic směsi nebo při přidávání vody v malém množství ke směsi.

Účinná látka může být smíšena s dalšími složkami pro nabytí výhodných manipulačních a výrobních vlastností, a vhodné koncentrace účinné látky ve výsledné směsi. Tyto složky mohou být pojidla, surfaktanty, lubrikační přípravky, přípravky podporující kluzkost, plnidla, alkalické přídatné prostředky nebo jiné farmaceuticky přijatelné složky, buď jako takové nebo ve směsích.

Zmíněná jádrová hmota může být připravena buď přímým stlačením smíšených složek nebo granulováním složek s následným stlačením vysušené granulované látky.

Při přímém stlačování se složky smísí a stlačí za použití běžného tabletovacího zařízení.

Pro granulování existují četné alternativní způsoby granulování, které jsou uvedeny v literatuře, přičemž suché způsoby jako válcové zhutňování (Chilsonator), a vlhké způsoby využívající granulační roztoky s anebo bez přidání pojidel. Variantou vlhkých způsobů je provedení granulace rozprašováním v lóži ve vznosu.

Pro vlhké způsoby granulace mohou být k přípravě granulačních roztoků použita buď organická rozpouštědla, vodné roztoky nebo čistá voda. S ohledem na ekologické důvody se s výhodou použije čistá voda. Nicméně pro některé z látek používaných jako složky hydrofilní základní hmoty platí, že technické vlastnosti připravených granulí mohou být lepši, pokud se použijí organická rozpouštědla, například alkoholy, a toto je obzvláště výrazné v případě hydroxypropy lmethylcelu lóz.

Pro granulování složek hydrofobní základní hmoty vlhkými granulačními způsoby je rovněž výhodné použít alkoholová rozpouštědla. Jako pojidla v těchto roztocích mohou být jako základ50 ní hmotu tvořící polymery vybrán jeden či více polymerů vyčtených níže.

Obecným postupem se účinné složky společně se základní hmotu tvořícími polymery a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty smísí a granuluje se. Vysušené granule se popřípadě

-5CZ 299228 B6 smísí s farmaceuticky přijatelnými excipienty a potom se stlačí do tablet použitím běžného zařízení.

Velikost částic formulovaných jádrových hmot je přibližně 2 až 14 mm, výhodně 3 až 9 mm, pro přípravu tablety; a 0,1 až 4 mm, s výhodou 0,1 až 2 mm, pro přípravu pelety.

II) Heterogenní jádrová hmota

Alternativně může být jádrová hmota heterogenní s vnitřní zónou, například zárodečným krystalem nebo kuličkou, které neobsahují účinnou látku. Tento zárodečný krystal nebo kulička jsou ío obklopeny vrstvou hydrofilní nebo hydrofobní základní hmoty obsahující účinnou látku, a popřípadě jsou do základní hmoty zahrnuty také farmaceuticky přijatelné excipienty.

Zárodečný krystal nebo kulička mohou být rozpustné nebo nerozpustné. Popřípadě mohou být zárodečný krystal nebo kulička (vnitřní zóna) povlečeny vnitřní vrstvou, která vytvoří hladký povrch před aplikací vrstvy obsahující účinnou látku a hydrofilní nebo hydrofobní erodující látku (látky) na zárodečný krystal nebo kuličku.

Nerozpustné zárodečné krystaly/kuličky mohou obsahovat různé oxidy, celulózy, organické polymery a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Ve vodě rozpustné zárodečné krystaly/20 kuličky mohou obsahovat různé anorganické soli, cukry a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Velikost semínek se může pohybovat v rozmezí přibližně 0,1 až 2 mm. Zárodečné krystaly navrstvené společně se základní hmotou, která obsahuje účinnou látku, se připraví vrstvením prášku nebo roztoku/suspenze za použití například granulovacího zařízení nebo zařízení pro povlékání/vrstvení rozprašováním.

Farmaceuticky přijatelné složky

Pojidla pro hydrofilní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofilních erodujících základních hmot zmíněných dále, a navíc mohou být vybrána z cukrů, poly-vinylpyrrolidonu, škrobů a želatiny.

Pojidla pro hydrofobní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofobních erodujících základních hmot zmíněných dále.

Přídatné složky vyčtené mezi následujícími složkami jsou vhodné jak pro hydrofilní, tak i pro hydrofobní základní hmotu.

Vhodné alkalické přídatné složky mohou být vybrány, ale ne pouze, z látek, jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové a jiných vhodných slabých anorganických nebo organických kyselin; sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného; látky běžně používané v antacidech, jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo komplexní sloučeniny, například Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O, nebo sloučeniny těmto podobné; organické pH-pufrovací látky, například trihydroxymethylamino-methan, bazické aminokyseliny jako arginin a jejich soli, nebo jiné podobné farmaceuticky přijatelné pH45 pufrovací látky.

Přídatné a jiné složky mohou být v tomto popise v některých případech také označovány jako přípravky.

Vhodné surfaktanty se nacházejí ve skupinách farmaceuticky přijatelných neionogenních surfaktantů, jako například polysorbát 80, nebo ionogenních surfaktantů, například laurylsulfát sodný.

Lubrikační přípravky jsou například stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný (Pruv™) a cetylpalmitát.

-6CZ 299228 B6

Plnidla jsou například natriumaluminiumsilikát, laktóza, fosforečnan vápenatý a jiné přípravky.

Přípravky podporující kluzkost jsou například mastek a aerosil.

V případech, kdy je to vhodné, mohou být přidány antioxidační přípravky.

Účinná látka

Sloučeniny vhodné pro nové dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného 10 vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich alkalická sůl nebo jeden z jejich jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů, kde sloučeninou obecného vzorce I je

O

II

Het,—X—S—Het₂ (I), kde

Heti je

Het2 je

nebo

—CH— l

Ř10 nebo ,^R11

kde

N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný R₆ až R₉může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;

-7CZ 299228 B6

R_b R₂ a R₃ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkylthio- skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;

Kt a R₅ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;

Ró je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;

R₉-R₉ mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxykar15 bonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny, nebo přilehlé skupiny

Re až R₉ tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;

R,o je atom vodíku nebo vytváří společně s R₃ alkylenový řetězec; a

R,i a R]₂ Jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.

Příklady specifických sloučenin v oblasti zájmu obecného vzorce I jsou

/

-8CZ 299228 B6

-9CZ 299228 B6

Vhodná sloučenina pro použiti v prostředcích s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu může být použita v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako například solí

Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ nebo K⁺ soli, s výhodou soli Mg²⁺. Sloučeniny mohou být rovněž použity ve formě jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jako alkalická sůl jednoho enantiomerů.

Výhodné sloučeniny pro perorální farmaceutické prostředky podle přítomného vynálezu jsou omeprazol, hořečnatá sůl omeprazolu nebo hořečnatá sůl (-)- enantiomerů omeprazolu.

Omeprazol a jemu příbuzné sloučeniny, stejně jako prostředky je obsahující, jsou popsány v EP 5129, EP 124 495, WO 95/0 977 a WO 94/27 988, které jsou v tomto spisu zahrnuty v celém svém zněni do odkazů.

Výše uvedené sloučeniny jsou náchylné na rozklad/transformaci v kyselých a neutrálních médiích. Obecně je známo, že rozklad je katalyzován kysele reagujícími sloučeninami, zatímco účinné sloučeniny jsou stabilizovány alkalicky reagujícími sloučeninami. Existují rozličné prostředky s enterickým povlečením obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy popsané v oboru již dříve, viz například US-A 4 853 230, WO 95/01 783 a WO 96/01 623. Obzvláště poslední z uvedených popisuje alternativní způsoby výroby pro přípravu entericky povlečených pelet obsahujících omeprazol a jemu podobné sloučeniny. Tyto patenty jsou v celém svém znění zahrnuty do odkazů.

Hydrofilní základní hmota

Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofilním polymerem, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodné hydrofilní polymery jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyethylenoxidy, polyvinylalkoholy, tragantová guma a xanthanová guma. Tyto polymery mohou být použity jako takové, nebo ve směsi jeden s druhým.

Množství hydrofilního polymeru v základní hmotě je s výhodou 15 až 80% (počítáno na jednotkovou hmotnost), a hydrofilní polymer (hydrofilní polymery) se vybere z výše uvedeného výčtu.

Obzvláště výhodné polymery pro jednotku s hydrofilní základní hmotou jsou hydroxypropyl35 methylcelulóza a polyethylenoxidy.

Výhodné excipienty použité v základní hmotě jsou plnidla, která zajistí dobré technické tabletovací vlastnosti, například natriumaluminiumsilikát, mannitol nebo fosforečnan vápenatý (Emcompress™). Výhodná základní hmota obsahuje 15 až 80 % hmotn./hmotn. (počítáno najed40 notkovou hmotnost) hydrofilního polymeru vybraného z výše uvedeného výčtu, a 10 až 60 % hmotn/hmotn. (počítáno na jednotkovou hmotnost) natriumaluminiumsilikátu nebo fosforečnanu vápenatého (Emcompress™).

Hydrofobní základní hmota

Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofobní základní hmotou, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodná hydrofobní základní hmota zahrnuje hydrofobii

-10CZ 299228 B6 navozující přípravky a/nebo hydrofobní polymer. Vhodné látky pro hydrofobní základní hmotu jsou například hydrofobii navozující přípravky jako je cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmitát, vosky jako kamaubový vosk, parafín, stearát hořečnatý, natrium-stearylfumarát a estery glycerolu se středním nebo dlouhým řetězcem, buď jako takové, nebo v jakékoliv směsi. Hydrofobní polymery jsou například polyvinylchlorid, ethylcelulóza, polyvinylacetát akopolymery kyseliny akrylové, například Eudragit™ RS a RL. Polymery lze použít buď jako takové, nebo jako směsi. Jako pojidla pro hydrofobní základní hmotu lze použít jak hydrofilní, tak hydrofobní polymery.

Důležité je, aby základní hmota obsahovala alespoň jednu složku, kteráje rozpustná v médiích typu střevních šťáv. Tato složka se rozpustí a ponechá porézní strukturu otevřenou pro pasáž rozpouštějících tekutin a rozpuštěného léčiva. Rozpustná složka může být léčivo samo o sobě, nebo rozpustná složka jako například cukr. Rozpustná složka je s výhodou zastoupena v množství ne menším než 2 % hmotn/hmotn (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně 60 % hmotn/hmotn.

Základní hmota s výhodou obsahuje ne méně než 10 % hmotn/hmotn (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně 80 % hmotn/hmotn hydrofobii navozujícího přípravku nebo hydrofobního polymeru, obajsou popsány výše, nebo jejich jakékoliv kombinace.

Jiná výhodná základní hmota obsahuje jako přídatný přípravek mírně rozpustnou, nebo hůře rozpustnou složku. Jako taková složka může být přidána jakákoliv z následujících uvedených: natriumaluminiumsilikát, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý, uhličitany hořečnaté, nebo jiné neutrální nebo alkalické sloučeniny, které jsou omezeně rozpustné nebo hůře rozpustné, zde s ohledem na rozpustnost ve vodě. Termín „omezeně rozpustný“ je definován v souladu s evropským lékopisem (vydání 3) a to v odstavci „Obecné připomínky“. Takováto základní hmota obsahuje 10 až 80 % hmotn/hmotn (počítáno na jednotkovou hmotnost) hydrofobii navozujícího přípravku nebo hydrofobního polymeru, nebo jejich jakékoliv kombinace, společně s 10 až 60 % omezeně rozpustné nebo hůře rozpustné složky. Jako tato složka je obzvláště i výhodný natriumaluminiumsilikát.

Výsledný profil rozpouštění může být někdy upraven tepelným zpracováním hydrofobní základní hmoty po krátkou dobu, při dosažení teplot rovnajících se nebo vyšších než teplota měknutí hydrofobii navozujících přípravků. Takovéto zpracování se nejvhodněji provede poté, co je ukončeno enterické povlékání.

Vrstva (vrstvy) enterického povlaku a vrstva (vrstvy) oddělující

Před tím, než je vrstva enterického povlaku aplikována na jádrovou hmotu, může být peleta nebo tableta popřípadě potažena jednou nebo více oddělujícími vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty, které popřípadě zahrnují alkalické sloučeniny, například pH-pufrovací sloučeniny. Tato oddělující vrstva oddělí účinnou sloučeninu obsaženou v peletách nebo tabletách od zevní vrstvy enterického povlečení.

Oddělující vrstva může být aplikována způsoby povlékání nebo vrstvení ve vhodných zařízeních, jako je povlékací pánev, povlékací granulovací zařízení, odstřeďovací granulovací zařízení v přístroji s vrstvou ve vznosu (včetně Wusterova typu), za použití vodných a/nebo organických rozpouštědel pro provedení procesu povlékání. Alternativním způsobem lze vrstvu (vrstvy) nanést s metodami práškového nebo tlakového povlékání.

Látky vhodné pro oddělující vrstvu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natrium- karboxymethylcelulóza a jiné, použité buď jako takové nebo ve směsích. V oddělující vrstvě mohou být rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou plastikátory, barvidla, pigmenty, plnidla, přípravky proti

-11 CZ 299228 B6 spékání a antistatické přípravky jako například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek, pHpufrovací látky a jiné přídatné přípravky.

Při aplikaci případné oddělující vrstvy na pelety nebo tablety, může tato vrstva mít různou tloušťku. Maximální tloušťka případné oddělující vrstvy je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování. Oddělující vrstva může fungovat jako bariéra difúze a může fungovat jako pHpufrovací zóna. Případná oddělující vrstva může zlepšit chemickou stabilitu účinné látky a/nebo fyzikální vlastnosti dávkové formy.

Nakonec jsou jednotkové dávky, tedy tablety nebo pelety, povlečeny jednou nebo více vrstvami enterického povlaku, za použití vhodného způsobu povlékání. Vrstva enterického povlaku může být dispergována nebo rozpuštěna buď ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako polymery vrstvy enterického povlečení mohou být použity jeden nebo více, jednotlivě nebo v kombinaci, následující: například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetát-ftalát, acetát-trimellitát celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiný vhodný polymer (polymery) vrstvy enterického povlečení.

Ve vrstvě enterického povlaku mohou byt rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou dispergující přípravky, barvidla, pigmenty, přídatné polymery, například poly(ethylakrylát, methylmethakrylát), přípravky proti spékání a přípravky proti tvorbě pěny. Pro zvýšení tloušťky tenké vrstvy, a pro snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do látky citlivé na kyselinu, mohou být přidány jiné sloučeniny. Vrstva (vrstvy) enterického povlaku má tloušťku přibližně alespoň 10 pm, s výhodou více než 20 pm. Maximální tloušťka aplikované vrstvy (vrstev) enterického povlečení je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování.

Vrstvy enterického povlaku mohou dále pro získání požadovaných mechanických vlastností obsahovat farmaceuticky přijatelné plastikátory. Takovéto plastikátory jsou například, avšak ne výhradně, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetyl30 alkohol, polyethylenglykoly, monoestery glycerolu, polysorbáty a jiné plastikátory ajejich směsi. Množství plastikátoru je s výhodou optimalizováno pro každý prostředek vzhledem k vybranému polymeru (polymerům), vybranému plastikátoru (plastikátorům) a použitému množství zmíněného polymeru (polymerů).

Výsledná dávková forma

Entericky povlečená tableta nebo peleta popřípadě smíšená s tabletovými excipienty se naplní do kapsle, nebo se stlačí do tabletové dávkové formy s více jednotkovými dávkami. Připravené entericky povlečené tablety se popřípadě povlečou přípravky vytvářejícími tenkou vrstvu pro docílení hladkého povrchu tablety a další posílení stability tablety v průběhu balení a transportu.

Tato tabletu povlékající vrstva může dále obsahovat přídatné přípravky, jako jsou přípravky proti spékání, barvidla a pigmenty nebo jiné přídatné přípravky, pro přípravu tablety s vyhovujícím vzhledem.

Dávkové formy podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro perorální způsob podání. Dávka bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno. Dávka se může dále lišit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a odpovědi individuálního pacienta. Děti a pacienti s onemocněním jater, stejně jako pacienti dlouhodobě léčení, budou obvykle dostávat dávky nižší než průměrné. Pro léčení jiných stavů budou použity dávky vyšší než průměrné. Dávková forma může být také použita v kombinaci s jinými dávkovými formami, například s nesteroidními protizánětlivými prostředky (NSAID), s motilitu podporujícími prostředky, antibakteriálními látkami a/nebo antacidy.

Jednotková dávka inhibitoru protonové pumpy se podává alespoň jednou za den. Perorální farmaceutická formulace bude zajišťovat prodloužené uvolňování farmaceutické látky minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin, s výhodou bude zajišťovat prodloužené

- 12CZ 299228 B6 uvolňování minimálně po dobu 4 hodin a maximálně po dobu 8 hodin. Takovýto prostředek s prodlouženým uvolňováním může obsahovat až 500 mg účinné látky, s výhodou budou dávky obsahovat 5 až 100 mg účinné látky a nej výhodněji 10 až 80 mg účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Přítomný vynález je dále detailněji ilustrován následujícími, ne však limitujícími, příklady.

Příklad 1

Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (přibližně 20 mg)

Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):

Hořečnatá sůl omeprazolu 45

Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 195 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301

Ethanol 95 % (hmotn/objem) 97

Prášky se smíchají v mixéru a potom se rovnoměrným proudem přidá ethanol. Hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Po rozdrcení v oscilujícím drticím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikaěním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):

Granule pro j ádro tablety 235

Stearylfumarát sodný (Pruv®) 1

Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 6 mm v průměru) s průměrnou hmotností 123 mg.

Rychlost rozpouštění se testuje analýzou jednotlivých tablet s použitím USP zařízení pro roz35 pouštění č. 2 (s lopatkou) vybaveným stacionárním košem a provozovaným při frekvenci otáček

100 za minutu a teplotě 37 °C. Rozpouštěcí médium je fosfátový pufr s pH 6,8.

Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je uvedena v tabulce dále;

Čas (hodiny)	Uvolněno (% dávky)
0,5	4-4
1	7-8
3	20 - 21
5	31 - 33
10	59 - 67
15	84 - 86
20	95 - 96

- 13 CZ 299228 B6

Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladu 3 nebo 4, tedy aplikací enterického povlečení tablety.

Příklad 2

Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 32 mg)

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 300

Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 80

Ethanol 95% (hmotn/objem) 356

Polyvinylpyrrolidon K.-90 40

Po rozdrcení v oscilujícím drticím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule 20 smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):

Granule pro jádro tablety 3 80

Natrium-stearylfumarát (Pruv®) 4

Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotnosti 175 mg.

Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladů 3 nebo 4, tedy aplikací enterického povlečení tablety.

Příklad 3

Entericky povlečené tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 32 mg)

Tablety z příkladu 2 se povlečou nejprve oddělující vrstvou povlékací suspenze v povlékacím zařízení s vrstvou ve vznosu o následujícím složením:

99,5 % EtOH (hmotn/objem) 85 dílů hmotnostních

Čištěná voda 85 dílů hmotnostních

Hydroxypropylmethylcelulóza 6 mPa.s 10 dílů hmotnostních

Mikronizovaný mastek 2 díly hmotnostní

Celkem 182 dílů hmotnostních

Zpracuje se 200 gramů tablet a povlékání pokračuje, až je průměrná hmotnost jedné tablety 181 mg.

Tablety povlečené oddělující vrstvou se povlečou vrstvou enterického povlečení ve stejném zařízení jako v předchozím povlékacím kroku. Použitý povlékací roztok má následující složení:

Ftalát hydroxypropyl- 19 dílů hmotnostních methylcelulózy (HP-55®)

Cetanol 1 díl hmotnostní

Aceton 182 dílů hmotnostních

-14CZ 299228 B6

Ethanol (95% hmotn/objem) Celkem dílů hmotnostních 280 částí hmotnostních

Zpracuje se 100 gramů tablet povlečených oddělující vrstvou a v povlékání se pokračuje, až je 5 průměrná hmotnost tablety 194 mg.

Tablety se vystaví působení O,1M HCl po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 98 %.

Příklad 4

Tablety z příkladu 2 se přímo povlečou vrstvou pro enterické povlékání v zařízení s vrstvou ve vznosu. Použije se povlékací roztok s následujícím složením:

Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP-55®)

Cetanol Aceton

Ethanol (95 % hmotn/objem) Celkem dílů hmotnostních díl hmotnostní 182 dílů hmotnostních 78 dílů hmotnostních 280 dílů hmotnostních

Zpracuje se 100 gramů tablet a v povlékání se pokračuje, až je průměrná hmotnost tablety 187 mg.

Tablety se vystaví působení 0,lM HCl po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 99 %.

Příklad 5

Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)

Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní);

S-omeprazol - hořečnatá sůl 45

Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301

Natriumaluminiumsilikát 50

Propylgallát 0,1

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 140

Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru a potom se hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Po rozdrcení v oscilujícím drticím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):

Granule pro jádro tablety 232

Natrium-stearylfumarát (Pruv®) 1

-15CZ 299228 B6

Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotnosti 241 mg.

Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.

Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce dále;

Čas (hodiny)	Uvolněno (% dávky)
2	16- 16
4	29 - 29
6	41 - 42
8	53 - 54
10	65 - 66
12	76 - 78
14	88 - 88
16	95 - 96
18	100 - 100
20	109 - 109 *)

*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.

Příklad 6

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45

Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301

Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 100 000), Polyox® WSR NI0 Natriumaluminiumsilikát 50

Propylgallát 0,1

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 140

Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a potom se hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Po rozdrcení v oscilujícím drticím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule 30 smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):

Granule pro jádro tablety 232

Natrium-stearylfumarát (Pruv®) 1

Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.

-16CZ 299228 B6

Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1. Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;

Čas (hodiny)	Uvolněno (% dávky)
2	14 - 14
4	29 - 29
6	44 - 47
8	60 - 65
10	73 - 78
12	87 - 89
14	99 - 101
16	101 - 102 *)
18	101 - 105 *)

*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.

Příklad 7

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45

Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 100 000), Polyox® WSRN10

Natriumaluminiumsilikát 50

Propylgallát 0,1

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 140

Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Granule pro jádro tablety 229

Natriumstearylfumarát (Pruv®) 1

Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaí) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.

Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.

Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce dále;

- 17CZ 299228 B6

Čas (hodiny)	Uvolněno (% dávky)
2	67 - 68
4	107 - 109 *)
6	107 - 111 *)

*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.

Příklad 8

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 80

Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 300

Polyvinylpyrrolidon K-90 40

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 400

Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další dvě složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Granule pro jádro tablety 412

Natrium-stearylfumarát- (Pruv®) 4

Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotností 265 mg.

Příklad 9

Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (části hmotnostní):

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 74

Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 210

Hydroxypropylmethylcelulóza 1 000 Pa.s 90

Polyvinylpyrrolidon K-90 40

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 400

Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.

Po rozdrcení v oscilujícím drticím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule 45 smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (části hmotnostní):

Granule pro jádro tablety 378

- 18CZ 299228 B6

Natrium-stearylfumarát (Pruv®) 4

Míchání se provede v mixéru a směs se potom stlačí v jednorázovém tabletovacím zařízení (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotnosti 261 mg.

Rychlost rozpouštění se testuje ve fosfátovém pufru s pH = 6,8 způsobem popsaným v příkladu 1.

Dosažená rychlost uvolňování (n = 6) je znázorněna v tabulce dále;

Čas (hodiny)	Průměrně (min.-max.) Uvolněno (% nominální dávky)
1	8 (8-8)
2	16 (16 - 17)
3	26 (25 - 27)
4	35 (34 - 36)
6	54 (52 - 56)
8	72 (70 - 75)
10	86 (83 - 91)
12	92 (90 - 99)

Příklad 10

Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 55 mg)

Hořečnatá sůl S-omeprazolu 40

Polyvinylalkohol, molekulová hmotnost 22 000 160 stupeň hydrolýzy 97,5 až 99,5 %

Polyvinylpyrrolidon K-90 14

Ethanol 99,5% (hmotn/objem) 49

Granule pro j ádro tablety 215

Natrium-stearylfumarát (Pruv®) 2

Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotnosti 310 mg.

-19CZ 299228 B6

Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;

Čas	Průměrně uvolněno (min.-max.)
(hodiny)	% (z tablet tvořících dávku)
1	5 (5-5)
2	15 (15 - 15)
4	24 (23 - 24)
6	31 (30 - 32)
8	38 (37 - 39}
10	44 (43 - 45)
12	50 (49 až 50)
14	55 (55 až 56)

PATENT

Claims

NÁROKY

1. Entericky povlečená farmaceutická dávková forma inhibitoru lí/K-ATPázy s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje jádrovou hmotu z hydrofilní

15 základní hmoty nebo hydrofobní základní hmoty způsobující prodloužené uvolňování inhibitoru H⁺/K⁺-ATPázy na minimálně 2 hodiny a maximálně 12 hodin, přičemž inhibitorem H⁺/K⁺ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, její alkalická sůl, jeden z jejich jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1