JPH07330629A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 簡素な工程で製造可能であり、かつ使用中の
薬物濃度を一定に保つことができ、しかも高湿度下での
取り扱い性が低下しない新規な徐放性製剤を提供する。 【構成】 ポリジオキソランを含んでなる樹脂と薬物と
からなることを特徴とする徐放性製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放性製剤に関するも
のであり、さらに詳しくはポリジオキソランを含んでな
る樹脂と薬物とからなり、水性媒体中で長期にわたり一
定速度で薬物を放出し続けることが可能な徐放性製剤に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】医薬、農薬、肥料等の薬物の、使用中の
放出速度、放出時期、放出期間および薬物の濃度等が制
御されたいわゆるドラッグデリバリーシステムとして、
（ｉ）包装材または基剤中への薬物の拡散性を利用する
方法、（ｉｉ）使用環境中での溶解速度が異なる製剤を
多数混合する方法、（ｉｉｉ）製剤を多層構造とする方
法等が知られている。しかしながら、（ｉ）の方法で
は、薬物の放出速度が経時的に減少するという問題があ
り、また（ｉｉ）や（ｉｉｉ）の方法では、（ｉ）の方
法の如き使用中の薬物速度の経時的減少の問題は改善さ
れるものの、使用環境中での溶解速度の異なる剤を多数
調整し、これを一つの製剤としてカプセルや袋等の容器
に入れる必要があったり、多層構造を形成させるために
数回にわたる製剤工程を必要とするため、製剤コストが
高く工程が極めて煩雑であるという問題があった。

【０００３】ところで、水性媒体中で使用される徐放性
製剤の基剤或いはバインダーとしてポリエチレングリコ
ールの如き水溶性ポリマーを利用することは公知であ
る。これら水溶性ポリマーを基剤やバインダーとして用
いる徐放性製剤は、該ポリマー基剤中に薬物を混合・分
散させたり、或いは該ポリマーをバインダーとして用い
て固体である薬物を互いに接着させることにより、（ｉ
ｉ）や（ｉｉｉ）の方法の如き煩雑な工程を経ずに容易
に徐放性製剤を調製できるという特徴を有している。こ
の様な製剤では、薬物は、ポリマー基剤或いはバインダ
ーとして用いたポリマーが水性媒体に溶解するにつれて
系内に放出される。

【０００４】しかしながら、このような水溶性ポリマー
を用いた徐放性製剤では、溶解したポリマーが製剤表面
に粘稠液層を形成するために薬物放出速度が遅かった
り、経時的に変化するといった欠点を有している。さら
に、この種の製剤は高湿度下で水溶性ポリマーが吸湿
し、製剤の流動性や取り扱い性が著しく低下するという
問題もある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、前記の如き問題を解決し、極めて簡素な製剤であり
ながら使用中の薬物放出速度を一定に保つことができ、
しかも高湿度下での取り扱い性の低下しない新規な徐放
性製剤を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に係る徐放性製剤
は、ポリジオキソランを含んでなる樹脂と薬物とからな
ることを特徴とする。さらに本発明に係る徐放性製剤
は、該ポリジオキソランを含んでなる樹脂が、下記一般
式（１）： −（−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_n− （式中、ｎは１以上の整数を表す）で表される構造単位
を、該樹脂中に６０重量％以上含有することが、製剤の
機械的強度及び水性媒体中での製剤の安定性の点から望
ましいものである。

【０００７】

【作用】本発明で用いられるポリジオキソランを含んで
なる樹脂としては、ポリジオキソランのホモポリマーの
ほか、ポリジオキソランの結晶性を損なわない範囲の任
意の割合で、１，３−ジオキソランと１，３−ジオキソ
ランと共重合可能なその他単量体とを共重合したブロッ
ク又はランダムコポリマーや、これらのポリマーのうち
の１つ又は２種以上とその他ポリマーとを、ポリジオキ
ソランの結晶性を損なわない範囲の任意の割合で混合し
た樹脂組成物等が挙げられるが、製剤の機械的強度及び
水性媒体中での製剤の安定性の点から、前記一般式
（１）で表される構造単位を該樹脂中に６０重量％以上
含有していることが望ましい。１，３−ジオキソランと
共重合可能なその他単量体としては、例えばスチレン、
（メタ）アクリル酸、エチレン、プロピレン等の不飽和
炭化水素；トリオキサン、エチレンオキシド、プロピレ
ンオキシド、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類；
γ−ブチロラクトン、グリコリド、ラクチド、ε−カプ
ロラクトン、ε−カプロラクタム等のラクトン類或はラ
クタム類等を挙げることができる。１，３−ジオキソラ
ンのホモポリマー及び／又はコポリマーのうちの１種又
は２種以上と混合されて用いられるポリマーとしては、
ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エス
テル、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、ポリアセタール、ポリテトラメ
チレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリ乳
酸、ポリグリコール酸、ポリ（３−ヒドロキシブチレー
ト）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−３−ヒドロキ
シバリレート）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ
（エチレンサクシネート）、ポリ（テトラメチレンサク
シネート）、でんぷん、キチン、キトサン、セルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース等が
挙げられる。

【０００８】本発明の徐放性製剤におけるポリジオキソ
ランを含んでなる樹脂は、従来公知のいかなる合成方法
で合成されたものでも良いが、サイズ排除クロマトグラ
フィーによって測定されるポリスチレン換算数平均分子
量が５０００以上５０万以下、好ましくは１万以上３０
万以下、更に好ましくは３万以上２０万以下のものが好
適に用いられる。分子量が５０００より低い場合には製
剤が脆く、保存中に割れ等の問題を生ずる場合がある。
一方、分子量が５０万を越えるような高分子量のポリジ
オキソランはその溶融粘度が非常に高く、製剤の際に薬
物との均一混合に多大な労力を要したり、溶融粘度を低
下させるために調剤温度を高めると薬物の分解を招く等
の問題を生ずる。さらに、優れた調剤時の作業性と高い
製剤の機械強度との両立が要求される場合には分子量が
３万以上２０万以下のポリジオキソランが好適に用いら
れる。特に、１，３−ジオキソランを単量体として単独
重合あるいは共重合しようとする場合にはカチオン重合
法が所望の分子量を有するポリジオキソランを簡便に合
成できるので好ましい。

【０００９】また、本発明の徐放性製剤に含有される薬
物としては特に制限はなく、各種医薬類、除草剤・殺虫
剤・殺菌剤等の如き農薬類、肥料、防錆・浄化・消泡・
防藻等の水処理剤、芳香剤あるいは洗浄剤等を例示する
ことができる。例えば、農薬や肥料を使用した本発明の
徐放性製剤は、農薬や肥料を長期にわたって安定的に徐
放する効果に優れているだけでなく、これまで微粉状や
液体状で散布していた場合に懸念されたような人体への
影響を著しく改善し、農作業における安全性の向上にも
大きく寄与するものである。さらに、本発明の徐放性製
剤は、その安定した徐放特性から、近年水稲栽培の省力
化のために注目されている一発処理剤用の基剤として非
常に有用である。本発明の徐放性製剤に含有される薬物
の具体的な例としては、医薬類ではニコチン酸アミド；
Ｌ−アスコルビン酸（塩）等のビタミン類；インドメタ
シン、イブプロフェン等の鎮痛剤；サリチル酸（塩）等
の消炎鎮痛剤；重曹；カフェイン等が挙げられる。ま
た、農薬類としては、２，４，６−トリクロロフェニル
−４’−ニトロフェニルエーテル、メチル＝α−（４，
６−ジメトキシピリミジン−２−イルカルバモイルスル
ファモイル）−Ｏ−トルアート、２−（１，３−ベンゾ
チアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアニ
リド、（２，４−ジクロロフェニル）−〔１，３−ジメ
チル−５−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オ
キシ〕−１Ｈ−ピラゾール−４−イル〕メタノン、Ｎ−
（１，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−エチル−６−
（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジ
アミン、２−メチル−４−クロルフェノキシ酪酸、２−
ブロモ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１−フ
ェニルエチル）ブタンアミド、Ｓ−メチル−１−フェニ
ルエチルピペリジン−１−カルボチオエート、２−クロ
ロ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（２−プ
ロポキシエチル）アセトアミド、２−〔４−（２，４−
ジクロロベンゾイル）−１，３−ジメチルピラゾール−
５−イルオキシ〕アセトフェノン等の除草剤；３−メチ
ルフェニル−Ｎ−メチルカルバメート、２−ｓｅｃ−ブ
チルフェニル−Ｎ−メチルカルバメート、Ｏ，Ｏ−ジイ
ソプロピル−Ｓ−ベンジルチオフォスフェート、２−ク
ロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）ビニルジメチ
ルフォスフェート、２−イソプロピルフェニル−Ｎ−メ
チルカルバメート、１，３−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−７−ベンゾ〔ｂ〕フラニル＝Ｎ−ジブチルアミノチ
オ−Ｎ−メチルカルバメート、２−（４−エトキシフェ
ニル）−２−メチルプロピル−３−フェノキシベンジル
エーテル、ジメチル−（４−エトキシフェニル）〔（４
−フルオロ−３−フェノキシ）フェニルプロピル〕シラ
ン、１−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−
４−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルブタ
ン、（ＲＳ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル
（ＲＳ）−２，２−ジクロロ−１−（４−エトキシフェ
ニル）シクロプロパンカルボキシラート、３−フェノキ
シベンジル＝（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）
−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシラート、（ＲＳ）−α−シア
ノ−３−フェノキシベンジル＝（ＲＳ）−２−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルブタナート等の殺虫剤；Ｏ
−エチル−Ｓ，Ｓ−ジフェニルジチオフォスフェート、
２−メチル−Ｎ−〔３−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル〕ベンズアミド、５−メチル−１，２，４−トリアゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ベンゾチアゾール等の殺菌剤等を挙げ
ることができる。

【００１０】本発明の徐放性製剤において、ポリジオキ
ソランを含んでなる樹脂と薬物との混合比は特に制限は
なく、用いられる薬物の種類および投与手段、あるいは
製剤の使用方法および使用濃度等により任意に設定する
ことができ、例えば０．１重量％未満の極端に低い薬物
濃度を採用することもできる。しかしながら、製剤の強
度を維持しかつ円滑で安定した徐放性を有する製剤を得
るために好適な薬物濃度は、前記樹脂を基剤として用い
る場合には、製剤全体の０．１重量％〜８０重量％、前
記樹脂をバインダーとして用いる場合には、製剤全体の
７０重量％〜９９．９重量％の範囲である。また、徐放
性製剤中の薬物濃度は必ずしも均一である必要はなく、
例えば薬物濃度が製剤の中心部から外部に向かって徐々
に減少する製剤等を調製することも可能である。

【００１１】本発明の徐放性製剤の調剤方法についても
特に制限はなく、ポリジオキソランを基剤として用いる
場合には、先ずポリジオキソランを含んでなる樹脂を溶
液または溶融状態とし、これに薬物を均一に溶解、分散
あるいは混練した後、乾燥あるいは冷却して成形固化す
ることによりペレット状、粉末状、顆粒状等所望の形態
の製剤とすることができるほか、ポリジオキソランの熱
可塑性樹脂である特徴を利用して繊維やフィルム、シー
トといった様々な形状の成形体とすることも可能であ
る。一方、ポリジオキソランをバインダーとして用いる
場合には、粉末状或いは顆粒状の薬物に溶融状態のポリ
ジオキソランを添加、混練した後所望の形態の製剤とす
る方法やポリジオキソランの水溶液或いは揮発性有機溶
媒の溶液を粉末状或いは顆粒状の薬物に噴霧或いは混合
した後所望の形態の製剤とする方法等が挙げられる。

【００１２】また、本発明の徐放性製剤は、これに種々
の安定化剤、核剤、増量剤等の添加剤を混合した状態で
使用しても良い。

【００１３】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。実施例においてサリチル酸ナトリウムを徐放性製剤
のモデル薬物として使用しているが、これはサリチル酸
ナトリウムが入手が容易であり、構造内に含まれるベン
ゼン環が紫外線吸光度による薬物濃度の定量分析に便利
であるからであり、当然本発明の製剤方法及び製剤に用
いられる薬物がこれらにより限定されるものではない。

【００１４】＜合成例１＞攪拌機、冷却器、温度計及び
窒素導入管を備えた４つ口フラスコに、大阪有機化学
（株）製１，３−ジオキソラン６０．００ｇを入れ、０
℃の氷水浴にて内部温度を３℃にした。これに、重合開
始剤として減圧下１２０℃で２０時間乾燥することによ
り得られたリンタングステン酸の５重量％メチルエチル
ケトン溶液０．６ｍｌを攪拌下添加した。重合は開始剤
投入後直ちに開始し、約６分で発熱ピーク５５℃を迎え
た。氷水浴を５０℃の温水浴に換えて反応器を保温して
ポリマーを１５分間熟成した後、０．１重量％濃度のト
リエチルアミンの１，３−ジオキソラン溶液５ｍｌを添
加して、反応を停止した。

【００１５】得られたポリジオキソランのサイズ排除ク
ロマトグラフィーによって測定したポリスチレン換算数
平均分子量は１５万であった。

【００１６】＜実施例１＞合成例１で得られた分子量１
５万のポリジオキソランを１０ｇを８０℃にて溶融し、
これにサリチル酸ナトリウム０.１ｇを混合した。その
後、溶融状態のポリジオキソラン／サリチル酸ナトリウ
ム混合物０．６ｇを、１０℃に冷却された直径１０ｍｍ
×厚さ８ｍｍのＳＵＳ３１６製金型に充填し、冷却・固
化させることにより徐放性製剤１を得た。

【００１７】以下の評価方法に従い、得られた製剤の徐
放性の評価結果を図１に示した。

【００１８】＜徐放性製剤の評価方法＞サリチル酸ナト
リウムを含む徐放性製剤を２５℃のイオン交換水１００
ｍｌに入れ、数時間毎に水中のサリチル酸ナトリウムの
濃度を２３１ｎｍの紫外線吸光度にて測定した。

【００１９】＜比較例１＞ポリジオキソランに代えて、
明成化学工業（株）製ポリエチレンオキサイド「アルコ
ックスＲ−１５０」を用いた以外は実施例１と同様にし
て徐放性製剤２を得た。得られた製剤の徐放性の評価を
実施例１と同様にして行い、その結果を図１に示した。

【００２０】図１では、徐放性製剤１を用いた系の水中
のサリチル酸ナトリウムの濃度は時間に対して直線状に
増加している。このことは、徐放性製剤１のサリチル酸
ナトリウムの放出速度が経時的に変化していないことを
意味している。これに対して、徐放性製剤２を用いた系
の水中の サリチル酸ナトリウムの濃度の上昇は時間の
経過と伴に低下する傾向が図１で認められる。このこと
は、徐放性製剤２のサリチル酸ナトリウムの放出速度が
経時的に低下していることを意味している。

【００２１】以上の結果から、本発明の徐放性製剤が従
来の水溶性ポリマーを用いた徐放性製剤にくらべ優れた
徐放性を有していることは明らかである。

【００２２】

【発明の効果】本発明の徐放性製剤は、ポリジオキソラ
ンを含んでなる樹脂と薬物とからなる組成により、従来
の徐放性製剤の様に煩雑な工程なしに極めて簡便に製造
でき、しかも従来の水溶性ポリマーを基剤として用いた
製剤と比較して、薬物放出速度の経時変化が極めて小さ
く、また高湿度下での製剤の吸湿性が少なく製剤の流動
性及び取り扱い性の著しい低下が全くないものとするこ
とが可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明における実施例及び比較例により得られ
た製剤の徐放性の評価結果を示すグラフであり、縦軸に
水中のサリチル酸ナトリウムの濃度、横軸に経過時間を
表す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリジオキソランを含んでなる樹脂と薬
   物とからなることを特徴とする徐放性製剤。
2. 【請求項２】 ポリジオキソランを含んでなる樹脂が、
   下記一般式（１）： −（−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_n− （式中、ｎは１以上の整数を表す）で表される構造単位
   を、該樹脂中に６０重量％以上含有することを特徴とす
   る請求項１に記載の徐放性製剤。