JP2018002738A - ムスカリン性受容体活性化によって改善される疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤との組合せを用いて中枢神経系疾患を治療するための方法、およびムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤とを含む薬剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、1)ムスカリン性受容体の活性化によって改善される疾病(例えば、統合失調症および関連疾患)の治療のために1種以上のムスカリン作動薬と1種以上のムスカリン拮抗薬との組合せを使用する方法;2)1種以上のムスカリン作動薬と1種以上のムスカリン拮抗薬とを含む薬剤に関する。
アセチルコリン神経伝達物質系は、様々な中枢神経系(CNS)および末梢機能において重要な役割を果たす。ニコチン性受容体およびムスカリン性受容体の2つの異なる種類の受容体によってアセチルコリンのシグナル伝達が行われる。ムスカリン性コリン受容体は、5つの異なる受容体サブタイプ(M1〜M5)を有するGタンパク質共役受容体であり(Raedler et al. American Journal of Psychiatry. 160:118. 2003)、受容体サブタイプの各々はCNSに見られるが、異なる組織分布を有する。ムスカリン作動薬を使用することによるムスカリン系の活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害および薬物嗜癖を含むいくつかの疾病を治療する可能性を有することが示唆されている(米国特許出願公開第2005/0085463号;Langmead et al. Pharmacology & Experimental Therapeutics. 117:232:2008)。遺伝学的証明により、ムスカリン系と、アルコール嗜癖(Luo X. Et al. Hum Mol Genet. 14:2421. 2005)およびニコチン嗜癖(Mobascher A et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 5:684. 2010)の両方との間の直接的関連が示唆されている。M1およびM4サブタイプは、様々な疾病の治療標的として特に関心を集めてきた。例えば、双極性うつ病を治療するのに用いられる気分安定剤であるリチウムおよびバルプロ酸は、特にM4サブタイプの受容体を通してムスカリン系を介して効果を発揮することができる(Bymaster & Felder. Mol Psychiatry. 7 Suppl 1:S57. 2002)。
一実施形態において、本発明は、1種以上のムスカリン「活性剤」(例えば、作動薬、部分作動薬、共作動薬(co-agonist)、生理的作用薬、増強剤、刺激剤、アロステリック増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータまたはアロステリック作動薬)および1種以上のムスカリン「阻害剤」(例えば、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的(non-competitive)拮抗薬、不競合的(uncompetitive)拮抗薬、サイレントアンタゴニスト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ、またはアロステリック拮抗薬)を投与することによって、ムスカリン系の活性化によって改善される疾病または病態を治療する方法に関する。好ましい実施形態において、このような疾病には、統合失調症および関連疾患が含まれる。好ましい実施形態において、1種のムスカリン活性剤および1種のムスカリン阻害剤が用いられる。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との組合せは、本明細書に記載される独自のアルゴリズムを用いたインシリコ(in silico)試験によって判定した際に230を超えるスコア(「θスコア(Theta score)」)を有する。別の実施形態において、2種以上のムスカリン活性剤および/または2種以上のムスカリン阻害剤が用いられる。
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、当業者によって理解され得るのと同じ意味を有する。
本発明は、ムスカリン系の活性化によって改善することができる様々な疾患の治療にムスカリン性受容体の1種以上の活性剤および阻害剤を併用する方法に関する。本発明は、ムスカリン性受容体の1種以上の活性剤と1種以上の阻害剤とを含む薬剤も記載する。ムスカリン活性剤の使用が様々な中枢神経系関連疾患に有用であることは既に仮説を立てられている。特に、M1およびM4受容体サブタイプの活性化は、治療効果があることが判明しているであろう。しかしながら、許容できない副作用のため、M1およびM4ムスカリン活性剤を、臨床開発によって、CNS適応症のための規制機関の承認を受けるまで進展させることは誰もできていない。例えば、M1およびM4ムスカリン性受容体の活性剤は、統合失調症の有効な治療であることが示唆されているが(Shekhar et al. Am J Psychiatry. 165:1033. 2008; Shirey et el. Nature Chem Biol. 4:41. 2007)、M1およびM4だけでなくムスカリン性受容体のサブタイプへのそれらの活性剤による結合は副作用をもたらし、このことが、診療所におけるムスカリン活性剤の使用を妨げてきた(Shekhar et al. Am. J. Psych. 165:1033.2008)。例えば、第一相試験およびその後の試験の両方において、ムスカリン作動薬キサノメリンには、M1およびM4だけでなくムスカリン性受容体の結合に主に関連する許容できない胃腸(GI)の副作用ならびに他の副作用があった(Sramek et al. The Journal of Clinical Pharmacology. 35:800. 1995)、(Cutler & Sramek. Eur. J. Clin. Pharmacol. 48:421-428. 1995)、(Bodick et al. Arch Neuro 54:465-473. 1997)。ムスカリン活性剤を阻害剤と組み合わせることによって、好ましくないサブタイプの結合に関連する副作用を軽減するかまたはなくしつつ、所望の治療効果を得ることが可能である。
本発明の一実施形態において、ムスカリン様の疾患の治療のために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。好ましい実施形態において、このような疾病または疾患には、統合失調症および統合失調症に関連する疾病が含まれる。別の実施形態において、気分障害の治療のために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、運動障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、特定の病変に関連しない認知機能を高めるための組合せを用いることを含めて、認知障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。例えば、認識力の改善は、複雑な作業を行う際に重要であり得る。別の実施形態において、注意障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。疾病治療の他に、注意力を高めることは、学習を改善し、睡眠不足および時差ぼけなどの概日リズムの乱れの両方による疲労に関連する症状を軽減し得る。別の実施形態において、嗜癖障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。
現在知られている65種の特有のムスカリン活性剤および114種の特有のムスカリン阻害剤がある(Adis R&D Insight(商標)、Pubmed、Web of Science、U.S. FDA Orange Book、米国特許第5,852,029号)。したがって、1種のムスカリン活性剤が1種のムスカリン阻害剤と組み合わせられ得る可能な組合せが7,410通り存在する。2種以上のムスカリン活性剤を1種以上のムスカリン阻害剤と組み合わせるとすれば、組合せの数はさらに多くなるであろう。統合失調症などの関連する疾病のためのいくつかの動物モデルが存在するが(Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; Desbonnet L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008)、統合失調症などの複雑な疾病の動物モデルは不完全であるため、動物データに基づいてヒトでの効能および副作用の負担を予測する能力は限られたものとなり得る。同様に、疾病の治療の効能ならびに副作用の両方について標準的な測定尺度(Mortimer AM. Br J Psychiatry Suppl. 50:s7. 2007)が存在する場合、統合失調症などの特定の疾病を患っているヒトにおいて組合せを試験することが可能である。しかしながら、疾病の動物モデルまたはより重要にはヒトの臨床試験のいずれかにおいてこのような多数の組合せを試験することは、非常にコストがかかるであろうことから実際には不可能であり、存在する熟練した調査者の数および患者の動員に必要な時間における制約のために数十年かかり得る。
・順位付けに基づくpスコアを、効能の測定などの定量的データを用いて生成し、最高値(例えば、10のスコア)を最も好ましいデータ点に与え、最低値(例えば、0のスコア)を最も好ましくないデータ点に与えた。次に、より好ましくないデータ点に、比例的により低いスコアが与えられるように、残りの値を線形に分配した。最後に、各スコアに、所与の特性の重要度を反映した所定の重みを掛けることによって、重み因子を各値に適用した。最小限の減少、または最も低い効能が必要とされるような、3種のムスカリン阻害剤(阻害剤A、阻害剤B、および阻害剤C)が尿意頻数(24時間当たりの排尿の回数)の示された減少に基づいて評価される場合を例にとる。この場合、阻害剤Aは、24時間で1回の排尿の減少を示す一方、阻害剤BおよびCは、それぞれ2回および4回の値を示す。各pスコアを計算するために、阻害剤Aが最も望ましい結果を示したため、本発明者らはまず、阻害剤AにBまたはCより比例的に高い値を与えなければならない(例えば、阻害剤A、B、およびCには、それぞれ1、1/2、および1/4の値が与えられる)。次に、本発明者らは、阻害剤Aが10のスコアを受け、阻害剤Bが5のスコアを受け、阻害剤Cが2.5のスコアを受けるようにこれらの値を線形に分配する。最後に、これらのスコアに重み因子(この場合、1であり得る)を掛けて、10、5、および2.5の最終的なpスコアを得る。
・二元pスコアを、二元特性に関連する2つの値のうちの1つを割り当てることによって生成した。臨床試験において効能を示したかどうかに基づいて評価される2種のムスカリン活性剤、AおよびBの場合を例にとる。効能を示したムスカリン活性剤Aに10の値を与える一方、効能を示さなかったBは0のスコアを受ける。この重要な特性が2の重み因子を有するため、ムスカリン活性剤AおよびBは、それぞれ20および0の最終的なpスコアを受ける。
・カットオフ値によるpスコアを、所与の値が分類されるグループに基づいて適用した。この方法を、順位付けの方法が好ましくないかまたは可能でない非二元の場合に用いた(例えば、定性的データのスコアリング、またはカットオフが関連する定量的データのスコアリング)。これらの場合、値が最も望ましいカテゴリーに分類されるムスカリン活性剤またはムスカリン阻害剤に10の値を与える(対応する重み因子を掛ける前に)。
一実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒体が異なる。好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒体が同じである。剤形は、1種以上の薬学的に許容可能な担体を含み得る。剤形は、1種以上の薬学的に許容可能な塩も含み得る。剤形は、経口投与され得る。活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知の他の経口投与方法を用いて経口送達され得る。また、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、非経口投与されてもよい。他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、眼内、直腸、舌下、吸入、および膣内が含まれるがこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、活性剤および阻害剤は、クリーム、ゲル、軟膏、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、活性剤および阻害剤は、スプレー、滴下剤、乳剤、フォーム、クリーム、軟膏または当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化されている溶液エアロゾル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁または分散されている分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。眼内投与の場合、活性剤および阻害剤は、滴下剤、スプレー、注射、溶液、乳剤、懸濁剤、または軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。直腸投与の場合、活性剤および阻害剤は、坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。舌下投与の場合、活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によって送達され得る。吸入による投与の場合、活性剤および阻害剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、または霧化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場合、活性剤および阻害剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
本発明の一実施形態は、1種以上のムスカリン活性剤と、1種以上のムスカリン阻害剤とを含む薬剤である。
1つの実施例において、本発明は、75ミリグラムのキサノメリンおよび20ミリグラムの塩化トロスピウムを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、500〜10,000ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであり、充填材料の10重量%である。界面活性剤は、ポリソルベート80であり、充填材料の0.1重量%に相当する。調整剤は、充填材料の0.25重量%で存在するヒュームドシリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の50%に相当し、ゼラチンシェルは、カプセルの総重量の50%である。
第2の製剤は、腸溶性材料(胃の酸性環境において比較的不溶性の材料)を含む外側の徐放性層が追加された実施例1のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料がある。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の20%を構成し得るヒドロキシエチルセルロースを使用する。
第3の実施例は、カプセルが225mgのキサノメリンおよび60ミリグラムの塩化トロスピウムを含有する、実施例2のように調製される製剤である。
1つの実施例において、本発明は、75ミリグラムのキサノメリンおよび5ミリグラムのソリフェナシンを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、500〜10,000ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであり、充填材料の10重量%である。界面活性剤は、ポリソルベート80であり、充填材料の0.1重量%に相当する。調整剤は、充填材料の0.25重量%で存在するヒュームドシリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の50%に相当し、ゼラチンシェルは、カプセルの総重量の50%である。
第2の製剤は、腸溶性材料(胃の酸性環境において比較的不溶性の材料)を含む外側の徐放性層が追加された実施例4のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料がある。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の20%を構成し得るヒドロキシエチルセルロースを使用する。
第3の実施例は、カプセルが225mgのキサノメリンおよび10ミリグラムのソリフェナシンを含有する、実施例5のように調製される製剤である。
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が生じた場合、本明細書に記載の定義を含めて、本出願が優先するものとする。
本発明の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示であり、限定されるものではない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲とともに、および本明細書をこのような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
Claims (31)
- ムスカリン活性剤をムスカリン阻害剤とともに患者に投与する工程を含む、中枢神経系疾患を治療する方法であって、前記中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症に関連する疾患、ムスカリン様の疾患、運動障害、気分障害、認知障害、注意障害、および嗜癖障害から選択される方法。
- 患者におけるムスカリン活性剤によって引き起こされる副作用を軽減する方法であって、ムスカリン阻害剤を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、149未満のθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、150を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、200を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、230を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤が、前記ムスカリン阻害剤と連続して投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン阻害剤および前記ムスカリン活性剤が同時に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 10マイクログラム〜10グラムの前記ムスカリン活性剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 1ミリグラム〜1グラムの前記ムスカリン活性剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 10マイクログラム〜10グラムの前記ムスカリン阻害剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 1ミリグラム〜1グラムの前記ムスカリン阻害剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、1つの投与媒体に入れられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記投与媒体が、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、および膣リングから選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、および膣リングから独立して選択される別の投与媒体に入れられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、即放性製剤中に製剤化される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、徐放性製剤中に製剤化される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、治療剤と併用して投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤、およびそれらの組合せから選択される、請求項18に記載の方法。
- ムスカリン活性剤と、ムスカリン阻害剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、149未満のθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、150を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、200を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、230を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 10マイクログラム〜10グラムの前記ムスカリン活性剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 1ミリグラム〜1グラムの前記ムスカリン活性剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 10マイクログラム〜10グラムの前記ムスカリン阻害剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 1ミリグラム〜1グラムの前記ムスカリン阻害剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、または膣リングの形態である、請求項20に記載の薬剤。
- 即放性製剤として製剤化される、請求項20に記載の薬剤。
- 徐放性製剤として製剤化される、請求項20に記載の薬剤。
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