JP2022168136A - ムスカリン性受容体活性化によって改善される疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1)ムスカリン性受容体の活性化によって改善される疾病(例えば、統合失調症および関連疾患)の治療のために1種以上のムスカリン作動薬と1種以上のムスカリン拮抗薬との組合せを使用する方法;2)1種以上のムスカリン作動薬と1種以上のムスカリン拮抗薬とを含む薬剤に関する。
アセチルコリン神経伝達物質系は、様々な中枢神経系(CNS)および末梢機能において重要な役割を果たす。ニコチン性受容体およびムスカリン性受容体の2つの異なる種類の受容体によってアセチルコリンのシグナル伝達が行われる。ムスカリン性コリン受容体は、5つの異なる受容体サブタイプ(M1~M5)を有するGタンパク質共役受容体であり(Raedler et al. American Journal of Psychiatry. 160:118. 2003)、受容体サブタイプの各々はCNSに見られるが、異なる組織分布を有する。ムスカリン作動薬を使用することによるムスカリン系の活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害および薬物嗜癖を含むいくつかの疾病を治療する可能性を有することが示唆されている(米国特許出願公開第2005/0085463号;Langmead et al. Pharmacology & Experimental Therapeutics. 117:232:2008)。遺伝学的証明により、ムスカリン系と、アルコール嗜癖(Luo X. Et al. Hum Mol Genet. 14:2421. 2005)およびニコチン嗜癖(Mobascher A et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 5:684. 2010)の両方との間の
直接的関連が示唆されている。M1およびM4サブタイプは、様々な疾病の治療標的として特に関心を集めてきた。例えば、双極性うつ病を治療するのに用いられる気分安定剤であるリチウムおよびバルプロ酸は、特にM4サブタイプの受容体を通してムスカリン系を介して効果を発揮することができる(Bymaster & Felder. Mol Psychiatry. 7 Suppl 1:S57. 2002)。
、ホームレスになったり、または失業したりする可能性がはるかに高いため、統合失調症による社会に対する損失も大きい。
病薬の副作用には、異常運動(例えば、硬直)が含まれる一方、非定型抗精神病薬には、
それとは異なるが同様に重い副作用(例えば、大きな体重増加、心血管作用など)がある。現在の抗精神病薬の副作用プロフィールは、多くの場合は既にコンプライアンスが低い患者集団のコンプライアンスをさらに低下させる。このため、統合失調症および関連疾患(例えば、統合失調性感情障害)を治療するための新規な治療法が明らかに必要とされている。
研究者は、抗精神病薬アミスルプリド(Croissant et al. Pharmacopsychiatry. 38:38. 2005)およびスルピリド(Kreinin et al. Isr J Psychiatry Relat Sci. 42:61. 2005)に加えてボツリヌス毒素(Kahl et al. Nervenarzt. 76:205. 2005)を含め、流涎症を防ぐために様々な薬理学的手法を試みてきた。取り組みは、主にα2アドレナリン作動薬ならびに抗コリン薬に重点が置かれてきた。クロザピンがこれらの受容体と相互作用することが知られているためである。ピレンゼピンなどの抗ムスカリン薬は、小規模試験では効能を示したが(Schneider et al. Pharmacopsychiatry. 37:43. 2004)、同じ剤を用いた他の試験では効果が確認されていない(Liu et al. J Clin Psychopharmacol. 21.:608. 2001)。クロニジンなどのα2アドレナリン作動薬(Singh et al., J Psychopharmacol.
19:426. 2005)も、小規模試験で流涎症を軽減する効能を示した。しかしながら、Syed
らは、2008年のレビューの中で、臨床診療の指針とするにはデータが不十分であることを報告した(Syed et al. Cochrane Database Syst Rev. 16:3. 2008)。
の5つのサブタイプが特定されており、一般にそれぞれM1、M2、M3、M4、およびM5と表示される(Caulfield MP et al. Pharmacol. Rev. 50:279. 1998)。これらのムスカリンサブタイプは、受容体のための様々な作動薬および拮抗薬の親和性に関して様々である。いくつかの一連の証拠により、ムスカリン系が統合失調症の病状に大きな役割を果たすことが示唆されている。特に、死亡した統合失調症患者の死後研究においてM1およびM4受容体サブタイプの発現の低下が指摘された(Dean et al. Mol Psych. 1:54. 1996)。同様に、SPECT画像診断により、統合失調症におけるムスカリンの利用(muscarinic availability)の低下が示された(Raedler et al. Am J Psych.160:118. 2003
)。
、唾液分泌過多とともに、胃腸(GI)の副作用、心臓の副作用および障害を含むいくつかの様々な重篤な副作用が観察された。
一実施形態において、本発明は、1種以上のムスカリン「活性剤」(例えば、作動薬、部分作動薬、共作動薬(co-agonist)、生理的作用薬、増強剤、刺激剤、アロステリック増強剤、ポジティブアロステリックモジュレータまたはアロステリック作動薬)および1種以上のムスカリン「阻害剤」(例えば、拮抗薬、部分拮抗薬、競合的拮抗薬、非競合的(non-competitive)拮抗薬、不競合的(uncompetitive)拮抗薬、サイレントアンタゴニスト、逆作動薬、可逆的拮抗薬、生理的拮抗薬、非可逆的拮抗薬、阻害剤、可逆的阻害剤、非可逆的阻害剤、ネガティブアロステリックモジュレータ、またはアロステリック拮抗薬)を投与することによって、ムスカリン系の活性化によって改善される疾病または病態を治療する方法に関する。好ましい実施形態において、このような疾病には、統合失調症および関連疾患が含まれる。好ましい実施形態において、1種のムスカリン活性剤および1種のムスカリン阻害剤が用いられる。好ましい実施形態において、活性剤と阻害剤との組合せは、本明細書に記載される独自のアルゴリズムを用いたインシリコ(in silico)
試験によって判定した際に230を超えるスコア(「θスコア(Theta score)」)を有
する。別の実施形態において、2種以上のムスカリン活性剤および/または2種以上のムスカリン阻害剤が用いられる。
、カプセル、カプレットおよびジェルカプセル(gel cap)または当業者に公知の他のこ
のような製剤で経口投与され得る。他の投与経路には、非経口、局所、経皮、眼内、直腸、舌下、および膣内が含まれ得るがこれらに限定されない。
スカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、精神療法と同時にまたは連続して用いられる。本発明の別の実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、他の薬物療法と同時にまたは連続して投与される。薬物療法には、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤および当業者に公知の他の薬理学的介入が含まれ得るがこれらに限定されない。
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、当業者によって理解され得るのと同じ意味を有する。
口剤形の投与の後にかかり得る期間より長い期間にわたって薬物の測定可能な血中濃度が得られる放出速度を有する製剤である。徐放性、徐放出(slow release)、持続放出(sustained release)、徐放出性(extended release)、持効性放出(prolonged release)、および遅延放出は、本発明について同じ定義を有する。
を意味するのに用いられる。「含む」および「含むがこれらに限定されない」は同義的に用いられる。
くとも1つの症状を治すことならびに改善することを指す。
、the Physicians' Desk Reference(第64版)、およびThe Pharmacological Basis of
Therapeutics(第12版)などの周知の参考文献に記載されており、薬剤;ビタミン;
ミネラルサプリメント;疾病または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に用いられる物質;身体の構造または機能に作用する物質、あるいは生理環境に置かれた後、生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
び確認療法が含まれるがこれらに限定されない。精神療法が2つ以上の技術を組み合わせることを含み得ることおよび治療専門家が個別の患者のニーズおよび患者の反応に基づいて技術を選択および調節できることがさらに理解される。
って改善される任意の疾病または病態を指す。このような疾病は、ムスカリン性受容体自体の直接の活性化またはコリンエステラーゼ酵素の阻害が治療効果を生み出している疾病を含む。
けいれんを含む症状を有する他の疾病または疾患が含まれるがこれらに限定されない。
症候群、およびストラウス症候群が含まれるがこれらに限定されない。
ピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファクシン)、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン)、ブプロピオン、チアネプチン、アゴメラチン、三環系抗うつ剤(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン)を含むがこれらに限定されない。
本発明は、ムスカリン系の活性化によって改善することができる様々な疾患の治療にムスカリン性受容体の1種以上の活性剤および阻害剤を併用する方法に関する。本発明は、ムスカリン性受容体の1種以上の活性剤と1種以上の阻害剤とを含む薬剤も記載する。ムスカリン活性剤の使用が様々な中枢神経系関連疾患に有用であることは既に仮説を立てられている。特に、M1およびM4受容体サブタイプの活性化は、治療効果があることが判明しているであろう。しかしながら、許容できない副作用のため、M1およびM4ムスカリン活性剤を、臨床開発によって、CNS適応症のための規制機関の承認を受けるまで進展させることは誰もできていない。例えば、M1およびM4ムスカリン性受容体の活性剤は、統合失調症の有効な治療であることが示唆されているが(Shekhar et al. Am J Psychiatry. 165:1033. 2008; Shirey et el. Nature Chem Biol. 4:41. 2007)、M1およびM4だけでなくムスカリン性受容体のサブタイプへのそれらの活性剤による結合は副作用をもたらし、このことが、診療所におけるムスカリン活性剤の使用を妨げてきた(Shekhar et al. Am. J. Psych. 165:1033.2008)。例えば、第一相試験およびその後の試験の両方において、ムスカリン作動薬キサノメリンには、M1およびM4だけでなくムスカリン性受容体の結合に主に関連する許容できない胃腸(GI)の副作用ならびに他の副作用があった(Sramek et al. The Journal of Clinical Pharmacology. 35:800. 1995)、(Cutler & Sramek. Eur. J. Clin. Pharmacol. 48:421-428. 1995)、(Bodick et al. Arch
Neuro 54:465-473. 1997)。ムスカリン活性剤を阻害剤と組み合わせることによって、
好ましくないサブタイプの結合に関連する副作用を軽減するかまたはなくしつつ、所望の治療効果を得ることが可能である。
243号、国際公開第2008/104776号、国際公開第2008/096136号、国際公開第2008/096126号、国際公開第2008/096121号、国際公開第2008/096111号、国際公開第2007/127196号、国際公開第2007/125293号、欧州特許第2002843号、欧州特許第2002844号、米国特許第5744476号、米国特許第7524965号、米国特許出願公開第2005/0267078号、米国特許出願公開第2006/0189651号、および米国特許出願公開第2008/0045565号)。米国特許出願公開第2006/0287294 A1号には、認知障害の改善を含む、様々な疾病の治療のためのアスパルチルプロテアーゼ阻害剤と、M1作動薬またはM2拮抗薬のいずれかとの併用が概説されている。M1活性剤およびM2阻害剤は両方ともそれ自体(Carey et al. Eur J Pharmacol 431:198. 2001)が、認知障害の治療に有用であることが示唆されており、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤との組合せの理由は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤の効果を促進することであった。M1活性剤をM2阻害剤と組み合わせることは示唆されておらず、両方の化合物は、中枢神経系に達することが可能であり、中枢神経系において活性であろう。米国特許第5480651号には、シナプス中のアセチルコリンを増加するかまたはニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する剤を使用した後、アセチルコリン受容体拮抗薬を投与してニコチン嗜癖に関連する渇望を軽減するためのすることが開示されている。好ましい組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化しないであろうムスカリン活性剤とは対照的に、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であるフィゾスチグミンを使用する。国際公開第03/092580号には、特定の受容体サブタイプにおいてムスカリン活性剤として作用し得るのと同時に他の受容体サブタイプにおいて拮抗薬として作用し得る化合物が開示されている。複数のグループが、組合せの治療的使用を示唆せずに、薬物薬理学または正常生理学における様々なムスカリンサブタイプの役割を区別しようとする文脈において、様々なムスカリン活性剤とムスカリン阻害剤とを併用している。このような研究には、動物性物質から出発する細胞アッセイの使用が含まれる(例えば、Iwanaga K. et al. J. Pharmacol. Sci. 110:306. 2009)。米国特許出願公開第2009/0318522号では、Paborjiが、過活動膀胱の治療のために、M2およびM3受容体を標的とし
た末梢作用ムスカリン拮抗薬の使用を開示している。Paborjiの公報には、末梢作用M2
/M3ムスカリン拮抗薬と関連する口渇を防ぐための末梢作用ムスカリンM2/M3作動薬の使用も開示されている。しかしながら、Paborjiの手法は、本明細書に記載される研
究に決定的に重要である、CNS内のムスカリン性受容体における活性に関連せず、M1またはM4受容体のいずれかにおける活性にも関連しない。Paborjiの手法は、特定のム
スカリン阻害剤に極めて限定され、実験的試験を行い得る可能な組合せが非常に多いにもかかわらず、ムスカリン活性剤とムスカリン拮抗薬との好ましいまたは規定の組合せを特定するための選択基準を全く提供していない。
本発明の一実施形態において、ムスカリン様の疾患の治療のために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。好ましい実施形態において、このような疾病または疾患には、統合失調症および統合失調症に関連する疾病が含まれる。別の実施形態において、気分障害の治療のために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、運動障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。別の実施形態において、特定の病変に関連しない認知機能を高めるための組合せを用いることを含めて、認知障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。例えば、認識力の改善は、複雑な作業を行う際に重要であり得る。別の実施形態において、注意障害を治療するために、1種以上のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。疾病治療の他に、注意力を高めることは、学習を改善し、睡眠不足および時差ぼけなどの概日リズムの乱れの両方による疲労に関連する症状を軽減し得る。別の実施形態において、嗜癖障害を治療するために、1種以上
のムスカリン活性剤が、1種以上のムスカリン阻害剤と併用される。
ープが積極的な介入を受ける二重盲検法で行われる。
る。一実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の1時間以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の30分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の10分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の1分以内に投与される。別の実施形態において、ムスカリン阻害剤は、ムスカリン活性剤の投与の30秒以内に投与される。上に概説したタイプの投薬計画の開始の前に、1日~14日間続く導入期間(lead-in period)があり得る。この導入期間中、ムスカリン阻害剤は、組合せの投与を開始する前に単独で与えられてもよい。
現在知られている65種の特有のムスカリン活性剤および114種の特有のムスカリン阻害剤がある(Adis R&D Insight(商標)、Pubmed、Web of Science、U.S. FDA Orange Book、米国特許第5,852,029号)。したがって、1種のムスカリン活性剤が1種のムスカリン阻害剤と組み合わせられ得る可能な組合せが7,410通り存在する。2種以
上のムスカリン活性剤を1種以上のムスカリン阻害剤と組み合わせるとすれば、組合せの数はさらに多くなるであろう。統合失調症などの関連する疾病のためのいくつかの動物モデルが存在するが(Dawe GS et al. Ann Acad Med Singapore. 38:425. 2009; Desbonnet
L. Biochem Soc Trans. 37:308. 2009; Geyer MA. Neurotox Res. 14:71. 2008)、統合失調症などの複雑な疾病の動物モデルは不完全であるため、動物データに基づいてヒトでの効能および副作用の負担を予測する能力は限られたものとなり得る。同様に、疾病の治療の効能ならびに副作用の両方について標準的な測定尺度(Mortimer AM. Br J Psychiatry Suppl. 50:s7. 2007)が存在する場合、統合失調症などの特定の疾病を患っているヒ
トにおいて組合せを試験することが可能である。しかしながら、疾病の動物モデルまたはより重要にはヒトの臨床試験のいずれかにおいてこのような多数の組合せを試験することは、非常にコストがかかるであろうことから実際には不可能であり、存在する熟練した調査者の数および患者の動員に必要な時間における制約のために数十年かかり得る。
lらは、アルツハイマー病の治療のための、ムスカリン作動薬RS-86と抗コリン剤グ
リコピロレートとの併用を実証した(Maral et al. Neurology. 38:606. 1988)。この手法は、RS-86の使用量を漸増したにもかかわらず認識力を全く改善しなかった。米国特許出願公開第2006/0194831号には、ムスカリン性受容体を活性化するためのクロザピンの誘導体の使用が開示されている。米国特許出願公開第2006/0194831号には、クロザピンの誘導体の使用を、ムスカリン拮抗薬の使用を含む治療法の広いリストから選択される別の治療法と組み合わせることができることが開示されているが、この公報は、例えば、特定の剤がクロザピンの誘導体との組合せの広いリストから選択されるべき理由、またはこのような組合せが有用であろう理由についての指針または根拠を提供していない。特定のムスカリン作動薬を開示している米国特許第5852029号には、副作用をなくすのに役立つムスカリン拮抗薬と特定の作動薬との併用の可能性が記載されているが、適切な拮抗薬を選択するための基準を全く提供していない。
せを慎重に選択し、理想的に試験する必要があることを示している。このような多数の組合せを物理的に試験することの非現実的な性質を考えて、所与の組合せが有効かつ安全であるかどうかを、生体内試験を行わずに事前に予測するという極めて困難な作業を行うために、本発明者らは、インシリコ試験のためのアルゴリズムを作成した。このアルゴリズムに基づいてインシリコ試験を行うために、本発明者らは、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤についての公知の情報を集めた広範囲のデータベースを作成した。本発明者らがこの独自のアルゴリズム、ならびにムスカリン様作用薬およびその特性のデータベースを作成した方法は、多段階でかつ資源集約的なものであった。まず、本発明者らは、全ての公知のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤のリストを作成した。次に、本発明者らは、有効でかつ安全な組合せを予測するのに有用であるムスカリン様作用薬の特性を選択し、各特性の相対的な重要度を判定した。次に、本発明者らは、各々のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の各特性に関連するデータを可能な限り収集するための広範囲にわたるデータ収集プロセスに取り組んだ。本発明者らは、このデータを取得してから、コンピューターベースのアルゴリズムを作成し、それによって、各特性および各組合せについてのスコアが計算され、次にこれらのスコアを用いて各組合せについての総合スコアを生成するようになっている。より高い合計スコア(「θスコア」)が、許容できる副作用で有効である可能性がより高い組合せに適用されるように評価システムは作成された。したがって、本発明者らは、このアルゴリズムを用いて各組合せを試験することによって、組合せの優先順位リストを作成し、それによって、より高いスコアの組合せが臨床試験のためのより魅力的な候補となる。考えられるあらゆる組合せを生体内で試験することの非現実性を考えると、ヒトにおいて試験するための組合せを選択するための優先順位付けは重要である。
どの学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、およびAdis R&D Insight(商標)などの医薬品の研究開発データベースを含むものとした。本発明者らは、薬物容器に同封されている添付文書、新聞データベース、企業のウェブサイト、および会議抄録も調査した。本発明者らは、65種のムスカリン活性剤および114種のムスカリン阻害剤の総合データベースを作成するために、合計で数千の雑誌刊行物、特許、Adisレコード、および他の文献を調査した。
るのに有用な特性を選択した。言い換えると、本発明者らは、定量的な予測評価を行うために各組合せを評価することができる基準を決定した。関連する特性を選択するこの方法は、厳密な内部分析によって進められ、通常は考慮されないか、および/または通常は好ましくないと考えられているが、本発明者らが好ましいとみなしたいくつかの特性を特定した。本出願における併用療法の手法は、2種の剤の相乗的な効能を探す必要のある通常の併用療法の手法とかなり異なっている。本発明において、本発明者らは、もう1つの剤の効果を打ち消す1つの剤を探し、これにより異例の薬物選択基準が得られる。例えば、本発明者らは、場合によっては、低いまたは弱い効能データが見直される(rewarded)ように、効能データに基づいて各ムスカリン阻害剤を評価した。また、通常の手法と対照的に、本発明者らは、場合によっては、臨床開発中に示された副作用についてムスカリン阻害剤を見直した。ほとんどのムスカリン阻害剤は、過活動膀胱などの関連のない適応症について試験されたため、これらの関連のない適応症に対する効能は望ましくないことがあり、許容できない副作用を有する可能性のある組合せを予測し得る。例えば、多尿は、ムスカリン活性剤の一般的に報告される副作用ではない。したがって、排尿を低減する最大の能力を有する阻害剤を与えることは、組合せの利点を与えることなく、尿閉を引き起こす最大のリスクとなり得る。
評価され得る。これらの特性は、次の3つのカテゴリー、すなわち、ムスカリン活性剤のみに関連する特性;ムスカリン阻害剤のみに関連する特性;ならびに活性剤および阻害剤の両方の特質を組み合わせた特性に分類される。これらの分類は、以下で詳細に説明される。
学術文献データベース、Delphionなどの特許データベース、Adis R&D Insight(商標)およびthe U.S. FDA Orange Bookなどの医薬品の研究開発データベース、ならびに薬物容器に同封されている添付文書および他のリソースにわたった。しかしながら、このプロセスは、抽出される情報の詳細でかつ多くの場合は定量的な性質の点で異なっていた。例えば、本発明者らは、各々のムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の全ての公知の効能および副作用データを収集し、分類した。本発明者らは、薬物動態学および薬力学に関する全ての公知のデータも収集した。本発明者らのデータベースに現在存在する化合物の新たなデータが入ったとき、または本発明者らのデータベースの新たなエントリの見込みに関
する情報が入ったとき、データベースの更新を行うことができ、これにより新たなθスコアが得られることとなる。例えば、MCD 386は、データの追加により、MCD 386を含むムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤の組合せについてのθスコアを高めることができたムスカリン活性剤である。
験したため、このアルゴリズムは、各組合せについて独自の総合スコア(「θスコア」)を計算した際に合計で703,950のpスコアをまとめたものであった(表1を参照)
。
できる副作用で有効である確率を予測する際に、重み因子を用いて各特性の重要度を反映した。作動薬の効能の実証に関する特性などのいくつかの特性は、好ましい組合せを評価する際により強い影響を有するため、より重く重み付けされた。全ての特性のベースラインの重み因子は1であり、用いられる最大重み因子は2であった。
リングであった。これらの方法の各々の機構が以下に詳述される:
・順位付けに基づくpスコアを、効能の測定などの定量的データを用いて生成し、最高値(例えば、10のスコア)を最も好ましいデータ点に与え、最低値(例えば、0のスコア)を最も好ましくないデータ点に与えた。次に、より好ましくないデータ点に、比例的により低いスコアが与えられるように、残りの値を線形に分配した。最後に、各スコアに、所与の特性の重要度を反映した所定の重みを掛けることによって、重み因子を各値に適用した。最小限の減少、または最も低い効能が必要とされるような、3種のムスカリン阻害剤(阻害剤A、阻害剤B、および阻害剤C)が尿意頻数(24時間当たりの排尿の回数)の示された減少に基づいて評価される場合を例にとる。この場合、阻害剤Aは、24時間で1回の排尿の減少を示す一方、阻害剤BおよびCは、それぞれ2回および4回の値を示す。各pスコアを計算するために、阻害剤Aが最も望ましい結果を示したため、本発明者らはまず、阻害剤AにBまたはCより比例的に高い値を与えなければならない(例えば、阻害剤A、B、およびCには、それぞれ1、1/2、および1/4の値が与えられる)。次に、本発明者らは、阻害剤Aが10のスコアを受け、阻害剤Bが5のスコアを受け、阻害剤Cが2.5のスコアを受けるようにこれらの値を線形に分配する。最後に、これらのスコアに重み因子(この場合、1であり得る)を掛けて、10、5、および2.5の最終的なpスコアを得る。
・二元pスコアを、二元特性に関連する2つの値のうちの1つを割り当てることによって生成した。臨床試験において効能を示したかどうかに基づいて評価される2種のムスカリン活性剤、AおよびBの場合を例にとる。効能を示したムスカリン活性剤Aに10の値を与える一方、効能を示さなかったBは0のスコアを受ける。この重要な特性が2の重み因子を有するため、ムスカリン活性剤AおよびBは、それぞれ20および0の最終的なpスコアを受ける。
・カットオフ値によるpスコアを、所与の値が分類されるグループに基づいて適用した
。この方法を、順位付けの方法が好ましくないかまたは可能でない非二元の場合に用いた(例えば、定性的データのスコアリング、またはカットオフが関連する定量的データのスコアリング)。これらの場合、値が最も望ましいカテゴリーに分類されるムスカリン活性剤またはムスカリン阻害剤に10の値を与える(対応する重み因子を掛ける前に)。
別の実施形態において、25ミリグラム~700ミリグラムのキサノメリンが、24時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、75ミリグラム~300ミリグラムのキサノメリンが、24時間の間に用いられる。
リグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、24時間の間に用いられる。好ましい実施形態において、20ミリグラム~200ミリグラムの徐放出性塩化トロスピウムが、24時間の間に用いられる。
一実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒体が異なる。好ましい実施形態において、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、剤形または投与媒体が同じである。剤形は、1種以上の薬学的に許容可能な担体を含み得る。剤形は、1種以上の薬学的に許容可能な塩も含み得る。剤形は、経口投与され得る。活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルおよび当業者に公知の他の経口投与方法を用いて経口送達さ
れ得る。また、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、非経口投与されてもよい。他の投与経路には、局所、経皮、経鼻、眼内、直腸、舌下、吸入、および膣内が含まれるがこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、活性剤および阻害剤は、クリーム、ゲル、軟膏、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、活性剤および阻害剤は、スプレー、滴下剤、乳剤、フォーム、クリーム、軟膏または当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化されている溶液エアロゾル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁または分散されている分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。眼内投与の場合、活性剤および阻害剤は、滴下剤、スプレー、注射、溶液、乳剤、懸濁剤、または軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。直腸投与の場合、活性剤および阻害剤は、坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。舌下投与の場合、活性剤および阻害剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によって送達され得る。吸入による投与の場合、活性剤および阻害剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、または霧化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場合、活性剤および阻害剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
スファチジルイノシトール(DSPI)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、N-アシル化ホスホリルエタノールアミン(NAPE)、およびそれらの組合せから選択される。
本発明の一実施形態は、1種以上のムスカリン活性剤と、1種以上のムスカリン阻害剤
とを含む薬剤である。
る。別の実施形態において、薬剤は、1.5ミリグラム~500ミリグラムのピロカルピンを含有する。好ましい実施形態において、薬剤は、10ミリグラム~200ミリグラムのピロカルピンを含有する。
るがこれらに限定されない。局所および経皮投与の場合、薬剤は、クリーム、ゲル、軟膏、スプレー、懸濁剤、乳剤、フォーム、またはパッチで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、薬剤は、スプレー、滴下剤、乳剤、フォーム、クリーム、または軟膏あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。経鼻投与の場合、吸入用の製剤は、活性剤が噴射剤などの担体に可溶化されている溶液エアロゾル、または活性剤が担体および任意選択の溶媒全体にわたって懸濁または分散されている分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。直腸投与の場合、薬剤は、坐薬、かん腸剤、クリーム、フォーム、ゲル、または軟膏を用いて、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。眼内投与の場合、薬剤は、滴下剤、スプレー、注射、溶液、乳剤、懸濁剤、または軟膏で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。舌下投与の場合、薬剤は、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、カプレットまたはジェルカプセルで、および当業者に公知の他の経口投与方法によって送達され得る。吸入による投与の場合、薬剤は、蒸気、噴霧、粉末、エアロゾル、または霧化形態で、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。膣内投与の場合、薬剤は、溶液、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、フォーム、または膣リングで、あるいは当業者に公知の他の方法によって送達され得る。
にあり得る。さらなる実施形態において、半透膜はポリマーを含む。さらなる実施形態において、徐放性製剤は、ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤を懸濁するマトリックスを含む。ムスカリン活性剤およびムスカリン阻害剤は、同じ薬剤内で別のマトリックス内にあってもよい。さらなる実施形態において、マトリックスはポリマーを含む。さらなる実施形態において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、水溶性ポリマーは、オイドラギット(Eudragit)RL、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態において、ポリマーは、不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、不水溶性ポリマーは、オイドラギット(Eudragit)RS、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、低密度ポリ(エチレン)、高密度ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)、ポリウレタン、およびそれらの混合物から選択される。さらなる実施形態において、マトリックスは脂肪族化合物を含む。さらなる実施形態において、脂肪族化合物は、ワックスまたはトリステアリン酸グリセリルである。さらなる実施形態において、ポリマーは、水溶性ポリマーおよび不水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態において、マトリックスは、脂肪族化合物をさらに含む。
1つの実施例において、本発明は、75ミリグラムのキサノメリンおよび20ミリグラムの塩化トロスピウムを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、500~10,000ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであ
り、充填材料の10重量%である。界面活性剤は、ポリソルベート80であり、充填材料の0.1重量%に相当する。調整剤は、充填材料の0.25重量%で存在するヒュームド
シリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の50%に相当し、ゼラチンシェルは、カプセルの総重量の50%である。
第2の製剤は、腸溶性材料(胃の酸性環境において比較的不溶性の材料)を含む外側の徐放性層が追加された実施例1のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料がある。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の20%を構成し得るヒドロキシエチルセルロースを使用する。
第3の実施例は、カプセルが225mgのキサノメリンおよび60ミリグラムの塩化トロスピウムを含有する、実施例2のように調製される製剤である。
1つの実施例において、本発明は、75ミリグラムのキサノメリンおよび5ミリグラムのソリフェナシンを含有する単一カプセル製剤である。カプセルは、活性化合物、媒体、界面活性剤および調整剤で構成される充填材料を囲むゼラチンシェルからなる。媒体は、500~10,000ダルトンの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールであり、
充填材料の10重量%である。界面活性剤は、ポリソルベート80であり、充填材料の0.1重量%に相当する。調整剤は、充填材料の0.25重量%で存在するヒュームドシリカである。全充填材料は、カプセルの総重量の50%に相当し、ゼラチンシェルは、カプセルの総重量の50%である。
第2の製剤は、腸溶性材料(胃の酸性環境において比較的不溶性の材料)を含む外側の徐放性層が追加された実施例4のカプセルである。当業者に公知の様々な腸溶性材料がある。この特定の製剤のために、本発明者らは、カプセルの総重量の20%を構成し得るヒドロキシエチルセルロースを使用する。
第3の実施例は、カプセルが225mgのキサノメリンおよび10ミリグラムのソリフェナシンを含有する、実施例5のように調製される製剤である。
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具体的にかつ個別に参照により援用されているかのように、全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が生じた場合、本明細書に記載の定義を含めて、本出願が優先するものとする。
本発明の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示であり、限定されるものではない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲とともに、および本明細書をこのような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
Claims (31)
- ムスカリン活性剤をムスカリン阻害剤とともに患者に投与する工程を含む、中枢神経系疾患を治療する方法であって、前記中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症に関連する疾患、ムスカリン様の疾患、運動障害、気分障害、認知障害、注意障害、および嗜癖障害から選択される方法。
- 患者におけるムスカリン活性剤によって引き起こされる副作用を軽減する方法であって、ムスカリン阻害剤を前記患者に投与する工程を含む方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、149未満のθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、150を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、200を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、230を超えるθスコアを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤が、前記ムスカリン阻害剤と連続して投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン阻害剤および前記ムスカリン活性剤が同時に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 10マイクログラム~10グラムの前記ムスカリン活性剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 1ミリグラム~1グラムの前記ムスカリン活性剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 10マイクログラム~10グラムの前記ムスカリン阻害剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 1ミリグラム~1グラムの前記ムスカリン阻害剤が投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、1つの投与媒体に入れられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記投与媒体が、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、および膣リングから選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、および膣リングから独立して選択される別の投与媒体
に入れられる、請求項1または2に記載の方法。 - 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、即放性製剤中に製剤化される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、徐放性製剤中に製剤化される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ムスカリン活性剤および前記ムスカリン阻害剤が、治療剤と併用して投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、鎮静剤、精神安定剤、およびそれらの組合せから選択される、請求項18に記載の方法。
- ムスカリン活性剤と、ムスカリン阻害剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、149未満のθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、150を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、200を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 前記ムスカリン活性剤と前記ムスカリン阻害剤との組合せが、230を超えるθスコアを有する、請求項20に記載の薬剤。
- 10マイクログラム~10グラムの前記ムスカリン活性剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 1ミリグラム~1グラムの前記ムスカリン活性剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 10マイクログラム~10グラムの前記ムスカリン阻害剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 1ミリグラム~1グラムの前記ムスカリン阻害剤を含む、請求項20に記載の薬剤。
- 錠剤、トローチ、液剤、乳剤、懸濁剤、滴下剤、カプセル、ジェルカプセル、クリーム、ゲル、軟膏、フォーム、クリーム、エアロゾル、坐薬、かん腸剤、または膣リングの形態である、請求項20に記載の薬剤。
- 即放性製剤として製剤化される、請求項20に記載の薬剤。
- 徐放性製剤として製剤化される、請求項20に記載の薬剤。
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