JPWO2009099174A1 - アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 - Google Patents
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Abstract
Description
厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班、平成9年度研究報告書 New Engl J Med, 2002, 347: 417-429 Am J Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997 Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655 最新医学、2004、59:1070-1075
1) 一般式(1)
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
で表される化合物である1)記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、又は(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−プロピルペンタン
−1−オールである1)記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
で表される化合物と一般式(10)
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにt−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
に関する。
で表される化合物は、一般式(2)
で表される化合物と一般式(7)
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程A−1)。
で表される化合物は、一般式(3)で表される化合物を加水分解することによって製造することができる(工程A−2)。
で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる(工程A−3)。
R5OH (8)
[式中、R5は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式(8)で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。
で表される化合物は、一般式(5)で表される化合物を還元することによって製造することができる(工程A−4)。
で表される化合物、及び合成経路Aで一般式(6)で表される化合物のうち、R5がt−ブチル基である化合物、即ち一般式(6a)
で表される化合物は合成経路Bによって製造することもできる。
で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物と一般式(10)
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる(工程B−1)。
本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] +.
2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] +.
2−クロロ−4−(3−メチルフェノキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] +.
2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H,m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] +.
2−クロロ−4−(3−プロピルフェノキシ)ベンズアルデヒド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] +.
[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]アセトアルデヒド
3−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]アクリル酸エチル
EIMS(+) : 346 [M] +.
3−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H,m), 7.23-7.29 (3H, m).
3−[2−クロロ−4−(3−プロピルフェノキシ)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] +.
3−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).
3−[2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[2−クロロ−4−(3−メチルフェノキシ)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] +.
2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)−1−(2−ヨードエチル)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] +.
2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)−1−(3−ヨードプロピル)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.
2−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)−4−(3−プロピルフェノキシ)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.8 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] +.
2−フルオロ−1−(3−ヨードプロピル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.
2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)−1−(3−ヨードプロピル)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.14 (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.
2−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)−4−(3−メチルフェノキシ)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] +.
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H,t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]エチル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] +.
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]エチル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]エチル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−メチルフェノキシ)フェニル]プロピル−3,6−ジメトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] +.
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
(2R,5S)−2−[2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz),3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] +.
(2R,5S)−2−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2−メチル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).
(2S,5S)−2−アリル−2−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル−3,6−ジエトキシ−5−イソプロピル−2,5−ジヒドロピラジン
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73(1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H,d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55(1H, s).
(S)−2−アリル−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]ペンタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−プロピルペンタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度:[α]D 27+14.31 (c 0.63, CHCl3).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J= 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.5 5 (1H, br s).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s),1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−メチルフェノキ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m),7.17-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−プロピルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H,d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55(1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−プロピルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.07 (3H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m),3.31-3.36 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+) : 388.1281 (C19H21NClF3O2として計算値 388.1291).
旋光度:[α]D 23 −2.74 (c 0.63, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度:[α]D 23−3.45 (c 1.00, CHCl3).
(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.24 (3H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J =8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (3H, br s).
FABMS (+) : 374 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C18H19ClF3NO2.HCl として計算値 C 52.70%, H 4.91%, N 3.41%.
(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS.HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度:[α]D 27+5.78
(c 0.33, CHCl3).
(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−メチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.11 (3H, s), 1.57 (4H, brs), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 3.35-3.39 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ,d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (3H, brs).
HRESIMS (+) : 334.15655 (C19H25ClNO2として計算値 334.15738).
旋光度:[α]D 26.7-5.75 (c 0.60, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H,br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz),7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値 364.15019).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−プロピルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, s), 1.51-1.61 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (3H, br s).
ESIMS(+) : 362 [M+H] +.
HRESIMS(+) : 362.19198 (C21H29ClNO2として計算値 362.18868).
旋光度:[α]D 25.1-4.46 (c 1.27, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−クロロフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4. 9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS (+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値 370.0799).
旋光度:[α]D 27-3.81 (c 0.50, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J= 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度:[α]D 24-3.23 (c 0.69, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−プロピルペンタン−1−オール塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H,d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS.HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度:[α]D 23+3.85 (c 0.63, CHCl3).
(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H, br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 404 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOSとして計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.
2−{3−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル}−2−メチルマロン酸ジエチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m),7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.
(±)−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−エトキシカルボニル−2−メチルペンタン酸
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
(±)−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタン酸エチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
(±)−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
(±)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57(1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
(+)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール及び(−)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール
実施例42の化合物を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALCELOJ-H、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン=98:2:0.1(v/v)、測定波長:UV 278nm、流速:1.0mL/min)で光学分割し、前溶出部分から[α]D 25+15.08 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物(実施例43)を、後溶出部分から[α]D 26-13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物(実施例44)を得た。
(−)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール塩酸塩
実施例43の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度:[α]D 25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
SCID CD4 + CD45RB high T細胞移入大腸炎モデルに対する作用
SCID CD4+CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルは、病理組織学的な特徴と産生されるサイトカインなどからクローン病に類似したモデルであると報告されている(Powrie F, et al, Immunity, 1, 553-562,1994)。また、このモデルは臨床で炎症性腸疾患の治療に用いられている薬物の評価にも使用され、有効性が報告されている(Liu Z, et al, J Autoimmunl, 29, 187-194,2007. )。
C.B-17/Icr-scid/scid Jcl (SCIDマウス)(雌、8週齢、被移入マウス)とBALB/c Cr Slc(BALB/cマウス)(雌、8週齢、移入細胞調製用マウス)を入手して試験に用いた。BALB/cマウスの脾臓から調製したCD4+CD45RBhighT細胞(ナイーブT細胞)をSCIDマウスの腹腔内に3×105 cells / body 移入し、その後4週間飼育して大腸炎を誘発した。CD4+CD45RBhighT細胞の調製はUraushiharaらの方法(J Immunol, 171, 708-716,2003)に従い、細胞分離機器は、FACSAriaCell Sorter(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を使用した。
実施例27にて製造した化合物(化合物27)は蒸留水に溶解し、細胞移入の前日から4週間1日1回0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kgの用量を経口投与した。媒体投与群には蒸留水のみを投与した。投与期間中、連日体重を測定した。投与開始日の体重を基準にして測定日の体重変化率(%)を算出した。最終投与の翌日に、採血を行い、大腸を摘出した。採血した血液を用いて総白血球数を測定した。摘出した大腸は、ホルマリンで固定後、組織切片を作製し、ヘマトキシリン‐エオジン染色を行った。スコア化基準(Uraushihara K, et al, J Immunol, 171, 708-716,2003)に従って評価した。すなわち、大腸をおおまかに3部位(上部、中部、下部)に分け、各部位の粘膜、粘膜下組織及び筋層の3層についてスコア付けを行った。得られたスコアを各部位ごとに合計し、3部位の中で最も合計スコアの高い値をその個体のスコアとした。体重変化率と総白血球数は平均値±標準誤差で、病理スコアは中央値で示した。
表1に示すように、媒体投与群に対して化合物27の投与により体重減少と総白血球数は有意に抑制した。さらに、病理スコアは抑制効果が見られた。これらの結果から、化合物27はSCID CD4+CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルに対して抑制作用を示すことが明らかになった。
組成
化合物27 0.1mg
D−マンニトール 247.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
化合物27とD−マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合して混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
Claims (6)
- 一般式(1)
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。 - 前記一般式(1)で表される化合物が、一般式(1a)
で表される請求項1記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤または予防剤。 - 前記一般式(1)又は(1a)においてR3がメチル基である請求項1又は2に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
- 前記一般式(1)で示される化合物が、
1)(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
2)(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
3)(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
4)(R)−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
5)(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−エチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
6)(R)−2−アミノ−5−[2−フルオロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、又は
7)(R)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−(3−トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]−2−プロピルペンタン−1−オールである請求項1記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。 - 一般式(2)
で表される化合物と一般式(10)
示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにt−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。 - 請求項1〜5の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療又は予防方法。
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