CN106674105A - 一种酰胺喹啉衍生物的c5位选择性卤化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，包括以下步骤，以N‑(8‑喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，底物中的N‑(8‑喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70℃常压下搅拌反应24小时；R1为苯基、4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑联苯基、2‑萘基、乙基、环己基、苄基、1‑呋喃基中的一种；卤化钠为氯化钠、溴化钠、碘化钠中的一种；反应结束经后处理得到目标产物。本发明的制备方法，工艺过程简单，无需使用金属，无需使用特殊仪器或方式，具有操作简便、绿色环保、产物易得等优点。
Description
技术领域
本发明涉及酰胺喹啉类化合物的技术领域，尤其是一种制备酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的方法。
背景技术
喹啉类化合物存在于许多天然的具有生物活性的分子中，因此它们吸引了广大研究者们的关注，可以参考《生物有机与药物化学》2016年第24期2441页(Bioorg. Med.Chem. 2016, 24, 2441)。在众多的喹啉类药物中，卤代喹啉类药物是其中很重要的一种。无论是在具有生物和药理活性的天然产物，还是在已上市的药物中，都可以找到卤代喹啉类药物，参考《德国应用化学》2009年第48期725页（Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48,725）。因此，卤代喹啉类药物的合成已经引起了广泛关注。
传统的卤化反应是通过卤素或其他卤化试剂的亲电芳香取代实现，可以参考《杂环化学杂志》1970年第7期171页（J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 171）。或者通过邻位金属化随后用卤素淬灭从而实现卤化，可以参考《化学研究评论》1982年第15期306页（Acc.Chem. Res. 1982, 15, 306）。或者通过桑德迈尔反应实现卤化，可以参考《合成》2010年16期2725页（Synthesis. 2010, 16, 2725）。然而，这些方法需要苛刻的反应条件，具有产率低，产物被过度卤化等缺点，同时，反应过程也很危险。
新近发展的合成卤化物方法是采用过渡金属催化惰性C-H键生成C-X键，可以参考《美国化学会杂志》2009年第131期3466页(J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3466)。例如，Stahl和他的同事们首先报道了金属铜参与反应的喹啉类氯化物的制备方法，他们使用了两个当量的氯化锂作为氯源，可以参考《美国化学会杂志》2013年第135期9797页(J. Am.Chem. Soc. 2013, 135, 9797)。浙江大学张玉红课题组报道了铜和钯共催化制备8-酰胺基喹啉氯代物方法。该方法使用N-氯代丁二酰亚胺作为氯源，可以参考《四面体》2015年第71期70页(Tetrahedron. 2015, 71, 70)。杭州师范大学章鹏飞课题组还报道了在醋酸铜催化下，以卤化钠为卤源，在温和的条件下制备卤代物的方法，可以参考《有机和生物分子化学》2016年第14期3016页(Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 3016)。
虽然现阶段有多种喹啉类卤代物的制备方法，但是这些方法都需要铜或钯作为金属催化剂。同时，已有的这些方法仅限于制备喹啉卤代物的一种，如只得到酰胺喹啉的氯代或碘代物，并且这些方法不适用于不含喹啉的酰胺类化合物。因此，我们需要找到一个不需要金属参与的直接合成喹啉卤代物的方法。
发明内容
本发明目的：为克服现有技术存在的缺陷，本发明提供一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70-100℃，常压下，搅拌反应12-24小时；
化学反应式如下：
所述R1为喹啉基团、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y为可以为N原子，也可以为C原子；
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
本发明采用的制备方法，工艺过程简单，无需使用金属，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、绿色环保、产物易得等优点。
作为本发明的进一步设置，所述N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠的摩尔比范围为1:1-1:1.2。
作为本发明的进一步设置，所述氧化剂与酰胺的摩尔百分比为100～200%。
本发明氧化剂与底物的摩尔百分比为100%时，氧化效果不够明显，产率降低过于明显；当氧化剂与底物的摩尔百分比为150％时，产率最高达到85%；当当氧化剂与底物的摩尔百分比大于150％时，产率没有明显提高。
作为本发明的进一步设置，氧化剂采用过硫酸钾为最优方案。
作为本发明的进一步设置，溶剂采用乙腈为最优方案。
以过硫酸钾为氧化剂，乙腈为溶剂为例，本发明机理如下：卤化钠在过硫酸钾的作用下，生成卤素自由基X·（X = Cl, Br, I），卤素自由基选择性的进攻N-(8-喹啉基)酰胺的C5位，然后在过硫酸钾的作用下通过单电子转移和去质子化得到相应的喹啉卤化物。本发明方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，产率最高可达到85％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应过程中废弃溶液较少，也无需使用金属，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-(8-喹啉基)酰胺反应，可以制备一系列卤代的喹啉衍生物，该方法具有一定的适应性。如此本发明补充了现阶段制备卤代的喹啉衍生物方法的空白，促进了卤代的喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供有力的保障。上述反应机理化学反应式如下：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
本发明提供一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为反应底物，两者的摩尔比范围为1:1～1:1.2；通过加入100～200 mol％的过硫酸钾，二乙酸碘苯或三水合醋酸锰（Ⅲ）其中一种氧化剂，在乙腈，甲苯或1,4-二氧六环其中一种反应的溶剂中，于温度70℃～100℃的条件下反应12h～24 h；其化学反应式如下：
所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y可以为N原子，也可以为C原子；
其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，
反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为20:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将49.6毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体30毫克。8-苯甲酰胺基-5-氯喹啉，产率53%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.89-8.87 (m, 2H), 8.58 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.9, 139.5, 135.0, 134.0, 133.6,132.1, 129.0, 127.5, 127.4, 126.2, 124.6, 122.5, 116.6。
具体实施例二：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对甲苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体29.7毫克。8-(4-甲基苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率50%。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.86-8.84 (m, 2H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz ,1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.4, 148.8, 142.6, 139.4, 134.1, 133.5, 132.2,129.6, 127.42, 127.41, 126.1, 124.4, 122.4, 116.5, 21.6。
具体实施例三：将55.7毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对甲氧苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体23.1毫克。8-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率37%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.89 (dd, J =4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.0Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ165.1, 162.9, 148.8, 139.5, 134.3, 133.6, 129.3, 127.5, 127.4, 126.2, 124.3,122.5, 116.5, 114.2, 55.6。
具体实施例四：将53.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对氟苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体23.1毫克。8-(4-氟苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率37%。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 6.5 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J =8.0 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.3 (d, J CF = 251.3 Hz), 164.4,148.9, 139.5, 133.9, 133.7, 131.3 (d, J CF = 2.5 Hz), 129.82 (d, J CF = 8.8Hz), 127.5, 126.2, 124.8, 122.6, 116.7, 116.05 (d, J CF = 22.5 Hz)。
具体实施例五：将56.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对氯苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体34.9毫克。8-(4-氯苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率55%。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.0,1.5 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 148.9, 139.4, 138.5, 133.8,133.7, 133.4, 129.2, 128.8, 127.4, 126.2, 124.9, 122.6, 116.7。
具体实施例六：将65.4毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对溴苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体37.6毫克。8-(4-溴苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率52%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.82 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92-7.90(m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H),7.58 (dd, J = 8.5, 4.0Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.5, 148.9, 139.4, 133.9, 133.73,133.65, 132.2, 129.0, 127.4, 126.9, 126.2, 124.9, 122.6, 116.7。
具体实施例七：将63.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对三氟甲基苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体31.6毫克。8-(4-三氟甲基苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率45%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.87-8.86(m,1H), 8.82 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.57-8.55 (m,1H), 8.14 (d,J = 7.5 Hz,2H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (dd,J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m,1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.0, 149.0, 139.3, 138.2, 133.9, 133.7,133.5, 127.9, 127.4, 126.2, 126.0 (q,J CF = 3.8 Hz), 125.2, 123.8 (q, J CF =271.3 Hz), 122.6, 116.8。
具体实施例八：将64.9毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)-4-联苯甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体32.3毫克。8-(4-苯基苯甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率45%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.91-8.89 (m, 2H),8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.66 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H),7.43-7.40 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.2, 148.9, 145.0, 140.2,139.5, 134.1, 133.7, 133.6, 129.1, 128.3, 128.0, 127.6, 127.5, 127.4, 126.2,124.6, 122.5, 116.7。
具体实施例九：将59.7毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)-2-萘甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体42.6毫克。8-(2-萘甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率64%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 8.93-8.91 (m, 2H), 8.59-8.57 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.56(m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.9, 139.5, 135.2, 134.1, 133.6,132.9, 132.3, 129.3, 128.9, 128.17, 128.07, 127.9, 127.5, 127.0, 126.2,124.6, 123.8, 122.5, 116.7。
具体实施例十：将40.0毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)丙酰胺，12.8毫克(0.22mmol) 氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体14.6毫克。8-丙酰胺基-5-氯喹啉，产率31%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 2.59 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.6,148.6, 139.0, 134.0, 133.5, 127.4, 126.0, 124.2, 122.4, 116.5, 31.3, 9.8。
具体实施例十一：将50.9毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)环己基甲酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体24.8毫克。8-(环己基甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率43%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.43-1.25 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ175.0, 148.7, 139.2, 134.1, 133.6, 127.5, 126.1, 124.1, 122.4, 116.6, 47.0,29.9, 25.9, 25.9。
具体实施例十二：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)苯乙酰胺，12.8毫克(0.22mmol)氯化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体20.8毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-氯喹啉，产率35%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 2H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 1H), 3.89 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 148.7, 139.1,134.7, 133.8, 133.5, 129.7, 129.2, 127.6, 127.4, 126.0, 124.5, 122.3, 116.6,45.5。
具体实施例十三：将49.6毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体56.3毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率85%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.0, 1.5Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 165.6, 148.9, 139.6, 136.2, 135.1, 134.7, 132.2, 131.2, 129.0, 127.5,122.9, 117.3, 114.6。
具体实施例十四：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对甲苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体53.9毫克。8-(4-甲基苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率79%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.84 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.8, 142.7,139.6, 136.1, 134.8, 132.2, 131.1, 129.6, 127.4, 127.4, 122.8, 117.1, 114.3,21.7。
具体实施例十五：将55.7毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)对甲氧苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体33.6毫克。8-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率47%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.85 (dd, J =4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),8.04-8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.57 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H),7.04-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.1, 162.8,148.8, 139.6, 136.2, 134.9, 131.2, 129.3, 127.4, 127.3, 122.8, 117.0, 114.2,55.6。
具体实施例十六：将53.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对氟苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体41.4毫克。8-(4-氟苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率60%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.2 (d, J CF = 251.3 Hz), 164.4,148.9, 139.5, 136.2, 134.5, 131.2 (d, J CF = 3.8 Hz), 131.1, 129.8 (d, J CF =10.0 Hz), 127.4, 122.9, 117.2, 116.0 (d, J CF = 22.5 Hz), 114.7。
具体实施例十七：将56.5毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)对氯苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体47.0毫克。8-(4-氯苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率65%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H),8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 148.9, 139.4, 138.4, 136.1, 134.3,133.2, 131.0, 129.2, 128.7, 127.3, 122.8, 117.1, 114.7。
具体实施例十八：将65.4毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对溴苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体60.9毫克。8-(4-溴苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率75%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.873-8.866 (m, 1H),8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.5Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.5, 149.0, 148.4, 144.8, 139.5, 136.1,134.3, 131.1, 127.4, 122.9, 117.3, 115.5, 114.7, 112.7。
具体实施例十九：将63.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对三氟甲基苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体45.8毫克。8-(4-三氟甲基苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.55 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.0, 149.0, 139.4, 138.2, 136.2, 134.1, 133.8 (q,J CF = 32.5 Hz), 131.0, 127.8, 127.4, 126.0 (q, J CF = 3.8 Hz), 123.8 (q, J CF =271.2 Hz), 122.9, 117.3, 115.1。
具体实施例二十：将64.9毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)-4-联苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体46.8毫克。8-(4-苯基苯甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H), 8.88 (dd, J =4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.67-7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H),7.43-7.40 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.2, 148.9, 145.0, 140.1,139.6, 136.2, 134.7, 133.6, 131.2, 129.1, 128.3, 128.0, 127.6, 127.44,127.38, 122.9, 117.3, 114.6。
具体实施例二十一：将59.7毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)-2-萘甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体52.8毫克。8-(2-萘甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率70%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.88-8.86 (m, 2H),8.57-8.53 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.59-7.57 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.9, 139.6, 136.2,135.1, 134.7, 132.9, 132.2, 131.1, 129.3, 128.9, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4,127.0, 123.7, 122.8, 117.3, 114.6。
具体实施例二十二：将40.0克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)丙酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体31.3毫克。8-丙酰胺基-5-溴喹啉，产率56%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz,3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.5, 148.7, 139.2, 136.0, 134.6, 131.0,127.3, 122.7, 117.0, 114.0, 31.4, 9.8。
具体实施例二十三：将50.9毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)环己基甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体40.0毫克。8-环己甲酰胺基-5-溴喹啉，产率60%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.81-8.80 (m, 1H), 8.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.07 (d, J = 13.5 Hz,2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.0, 148.7,139.3, 136.1, 134.7, 131.1, 127.3, 122.7, 117.1, 114.0, 47.0, 29.8, 25.88,25.86。
具体实施例二十四：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)苯乙酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体50.5毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率74%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.48-7.40 (m, 5H), 7.36-7.33 (m, 1H), 3.88 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 148.7, 139.2, 135.9, 134.6, 134.4, 130.9, 129.7, 129.1, 127.5, 127.2,122.6, 116.9, 114.4, 45.5。
具体实施例二十五：将47.6毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)呋喃甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体15.2毫克。8-(1-呋喃甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率24%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H),8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s,1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.590-6.587(m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.5, 149.0, 148.4, 144.8, 139.5, 136.1,134.3, 131.1, 127.4, 122.9, 117.3, 115.5, 114.7, 112.7。
具体实施例二十六：将49.6毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体56.1毫克。8-苯甲酰胺基-5-碘喹啉，产率75%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.66 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.9, 140.9, 139.4, 138.4,135.6, 135.0, 132.1, 129.8, 129.0, 127.4, 123.3, 118.0, 89.6。
具体实施例二十七：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对甲苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体58.2毫克。8-(4-甲基苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率75%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 148.9, 142.7,140.9, 139.5, 138.5, 135.8, 132.2, 129.8, 129.6, 127.4, 123.3, 118.0, 89.4,21.7。
具体实施例二十八：将55.7毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对甲氧苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体36.4毫克。8-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率45%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.82 (dd, J =4.0, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H),8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H),7.06-7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.1, 162.9,148.9, 140.9, 139.6, 138.6, 135.9, 129.9, 129.4, 127.4, 123.3, 117.9, 114.2,89.2, 55.6。
具体实施例二十九：将53.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对氟苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体39.2毫克。8-(4-氟苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率50%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H),8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.54(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.3(d, J CF = 251.3 Hz), 164.3, 149.0, 140.9, 139.4, 138.5, 135.5, 131.2 (d, J CF = 2.5 Hz), 129.83 (d, J CF = 8.8 Hz), 129.82, 123.4, 118.0, 116.0 (d, J CF =21.3 Hz), 89.7。
具体实施例三十：将56.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对氯苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体63.7毫克。8-(4-氯苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率78%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ164.3, 149.0, 140.9, 139.4, 138.5, 138.4, 135.4, 133.3, 129.8, 129.2, 128.8,123.4, 118.1, 89.9。
具体实施例三十一：将65.4毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)对溴苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体54.4毫克。8-(4-溴苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率60%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.0,1.5 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.12(d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5,4.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.5, 149.1, 141.1, 139.4, 138.5,135.4, 133.9, 132.3, 129.9, 129.0, 127.0, 123.4, 118.2, 90.0。
具体实施例三十二：将63.3毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)对三氟甲基苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体46.9毫克。8-(4-三氟甲基苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率53%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.78 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.0, 149.1, 141.0,139.3, 138.4, 138.2, 135.2, 133.8 (q, J CF = 32.5 Hz), 129.8, 127.9, 126.0 (q,J CF = 3.8 Hz), 123.4, 123.3 (q, J CF = 271.3 Hz), 118.2, 90.2。
具体实施例三十三：将64.9毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)-4-联苯甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体33.3毫克。8-(4-苯基苯甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率37%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 8.85 (dd, J =4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),8.15 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58(dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.3, 149.0, 145.0, 141.0, 140.2, 139.6, 138.6,135.7, 133.7, 129.9, 129.1, 128.3, 128.0, 127.7, 127.4, 123.4, 118.1, 89.6。
具体实施例三十四：将59.7毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)-2-萘甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体60.2毫克。8-(2-萘甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率71%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.5 Hz,1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.3, 148.9 , 140.7, 139.4, 138.4, 135.6, 135.1,132.8, 132.1, 129.7, 129.3, 128.8, 128.1, 128.0, 127.9, 126.9, 123.7, 123.2,118.0, 89.6。
具体实施例三十五：将40.0毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)丙酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体31.3毫克。8-丙酰胺基-5-碘喹啉，产率48%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz,3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.6, 148.8, 140.8, 139.1, 138.5, 135.7,129.7, 123.2, 117.9, 89.1, 31.4, 9.8。
具体实施例三十六：将50.9毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)环己基甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体44.1毫克。8-环己甲酰胺基-5-碘喹啉，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.0, 1.0Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.07-2.04(m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.40-1.23(m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.8, 148.7, 140.7, 139.1, 138.3, 135.6,129.5, 123.1, 117.8, 89.0, 46.9, 29.8, 25.83, 25.79。
具体实施例三十七：将52.5毫克(0.2mmol) N -(8-喹啉基)苯乙酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体55.1毫克。8-(苄基甲酰胺基) -5-碘喹啉，产率71%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.46-7.40 (m, 5H), 7.35-7.33 (m, 1H), 3.88 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 148.8, 140.7, 139.1, 138.3, 135.4, 134.6, 129.7, 129.6, 129.1, 127.5,123.2, 117.8, 89.5, 45.5。
具体实施例三十八：将47.6毫克(0.2mmol)N -(8-喹啉基)呋喃甲酰胺，33.0毫克(0.22mmol)碘化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为15:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体14.6毫克。8-(1-呋喃甲酰胺基)-5-碘喹啉，产率20%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H),8.59 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H),7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.5, 149.1, 148.4, 144.8, 140.9, 139.4, 138.4,135.3, 129.9, 123.4, 118.2, 115.6, 112.7, 89.8。
具体实施例三十九：将39.4毫克(0.2mmol) N -苯基苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体46.9毫克。N-（4-溴苯基）苯甲酰胺，85% yield. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 10.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz,2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 4H). 13C NMR(125 MHz, (CD3)2SO) δ 165.6, 138.5, 134.7, 131.6, 131.3, 128.3, 127.6, 122.2,115.3。
具体实施例四十：将49.4毫克(0.2mmol) N -（2-萘基）苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体56.3毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率85%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.0, 1.5Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.06(m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 165.6, 148.9, 139.6, 136.2, 135.1, 134.7, 132.2, 131.2, 129.0, 127.5,122.9, 117.3, 114.6。
具体实施例四十：将49.4毫克(0.2mmol) N-（2-萘基）苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在70℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体56.3毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率70%。1 White solid, 70% yield (45.6mg). (CD3)2SO) δ 10.52 (s, 1H),8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125MHz, (CD3)2SO) δ 166.2, 134.21, 134.19, 131.7, 131.5, 130.4, 129.6, 128.4,127.9, 127.8, 126.9, 126.6, 124.5, 124.2, 119.2。
具体实施例四十一：将49.6毫克(0.2mmol) N-(8-喹啉基)苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在100℃下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体57.0毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率86%。
具体实施例四十二：将49.6毫克(0.2mmol) N-(8-喹啉基)苯甲酰胺，22.6毫克(0.22mmol)溴化钠，81.1毫克(0.3mmol)过硫酸钾，加入2mL乙腈溶剂中。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体46.4毫克。8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉，产率70%.
本发明实施例以底物为N -(8-喹啉基)酰胺和卤化钠的摩尔比1:1.1，氧化剂为150mol%的过硫酸钾，溶剂为乙腈为基础。其中实施例一至十二以N -(8-喹啉基)酰胺被不同取代基取代为变量，制备8-酰胺基喹啉氯代物；实施例十三至二十五以N -(8-喹啉基)酰胺被不同取代基取代为变量，制备8-酰胺基喹啉溴代物；实施例二十六-三十八以N -(8-喹啉基)酰胺被不同取代基取代为变量，制备8-酰胺基喹啉碘代物。实施例三十九-四十是以不含喹啉基的N -苯基苯甲酰胺和N -（2-萘基）苯甲酰胺为反应底物的溴化反应；实施例十三、四十一和四十二是对温度，反应时间为变量，制备8-(苄基甲酰胺基)-5-溴喹啉产物的产率。
在本发明方法中，也有产率较低的现象，这是由于一些官能团如呋喃、烷基等会在其化学反应中产生电子效应所产生的影响。
本发明无需通过合成分离中间产物，可以通过合成直接得到目标产物，也无需使用金属催化剂，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到85％；上述实施例通过选用含有不同取代基的N -(8-喹啉基)酰胺和卤化钠反应，可以制备一系列卤代喹啉衍生物，该方法具有一定的适应性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠为底物，其中底物中的N-(8-喹啉基)酰胺中的喹啉基团还可以被萘或苯基代替，在底物中加入氧化剂，在反应的溶剂中，于70-100℃，常压下，搅拌反应12-24小时；
化学反应式如下：
所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、乙基、环己基、苄基、1-呋喃基中的一种；X为氯，溴，碘中的一种；Y为可以为N原子，也可以为C原子；
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
2.根据权利要求1所述酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：所述N-(8-喹啉基)酰胺和卤化钠的摩尔比为1:1-1:1.2。
3.根据权利要求1所述酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与酰胺的摩尔百分比为100～200%。
4.根据权利要求1所述酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为过硫酸钾。
5.根据权利要求1所述酰胺喹啉衍生物的C5位选择性卤化物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈。
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