CN110964046B - 一种2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，属于医药中间体合成领域。以硝基苯为原料，在催化剂B(C6F5)3催化下，与BCl3或BBr3反应进行邻位导向，接着加入频哪醇，碱性条件生成2‑硝基苯硼酸频哪醇酯。此方法采用常见反应原料，温和条件下选择性导向，粗品经过重结晶即可得到高纯度2‑硝基苯硼酸频哪醇酯，继续催化氢化可得到2‑氨基苯硼酸频哪醇酯，避免了传统方法中存在原料不易得、危险性高、需要超低温或贵金属使用等缺点。
Description
技术领域
本发明属于精细化工中间体合成领域，具体涉及一种2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术
2-硝基苯硼酸频哪醇酯是重要的精细化工中间体，是碳-碳键及碳-杂原子键构建的重要试剂，广泛应用于的药物，天然产物的合成中及发光材料中。其中在生物学、材料科学及医学研究中，广泛用于糖类的传感器、酶的抑制剂和糖类的运输载体中。制备的有机电致发光材料具有超轻薄、全固化、自发光、亮度高、视角宽、响应速度快、可实现柔软显示等优点，广泛应用于平板显示器和面光源。含有咔唑衍生物的材料和有机电致发光器件为可喷墨打印提供了依据。目前2-硝基苯硼酸频哪酯的合成有很多种路线，已公开的合成方法如下：
1、WO20180144620,以2-硝基溴苯和频哪酯为原料，在含磷配体钯催化条件下发生偶联，得到2-硝基苯硼酸频哪酯。该方法用到价格昂贵的含磷配体和金属钯作为催化剂，反应条件苛刻，后处理繁琐，不适合工业化生产。
2、Synlett；2012,(9):1394-1396，以2-硝基苯胺为原料，依次加入盐酸，亚硝酸钠，四氟硼酸钠，溴化亚铜，频哪酯反应得到2-硝基苯硼酸频哪酯产品，摩尔收率23％。该方法收率低，原料价格昂贵，需要高危险性的重氮化反应，不适合规模化生产。
3、J.Organometal.Chem.,2003,680:263-270,采用苯硼酸为原料，与发烟硝酸在醋酐溶剂中低温下反应，该反应硝化时，原料容易发生碳化，得到的产品深黑色，同时形成2-硝化和4-硝化苯硼酸的混合物，分离困难。
4、Tetrahedron Lett.,2005,46:4453-4455,采用2-硝基碘苯为原料，与苯基格氏试剂超低温交换后，接着与硼酸三甲酯反应，水解后得到2-硝基苯硼酸。该反应中原料2-硝基碘苯原料市场无规模化供应商，使用极不方便，比较适合实验室研究。
因此寻找一种条件温和，反应原料常规易得，安全可靠的适合工业化生产2-硝基苯硼酸频哪酯的工艺方法很有必要。
发明内容
为优化合成方法，本发明提供了反应条件温和、安全隐患小、对反应设备的要求低、适合工业化生产的一种2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，经过两步反应后得到，其特征在于，反应路线如下：
本发明所述一种2-硝基苯硼酸频那醇酯的合成方法，包括如下步骤：以硝基苯为原料，在催化剂B(C6F5)3催化下，与三卤化硼进行邻位导向反应；混合体系中接着加入频哪醇和有机碱进行成酯反应，生成2-硝基苯硼酸频哪醇酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述三卤化硼选自三氯化硼或三溴化硼。为了达到更好反应效果，反应在加入后在密封加压设备内进行。
进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述邻硝基苯、三卤化硼与B(C6F5)3摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为-10℃至80℃。在加入原料三氯化硼或三溴化硼时，优选在-10℃至0℃温度下加入，反应时再升高设定在所需温度。
进一步地，在上述技术方案中，成酯反应所用碱选自三乙胺或二异丙基胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述邻硝基苯、有机碱、频哪醇摩尔比为1.0:2.0-5.0:0.9-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，成酯反应温度0℃-60℃；
进一步地，在上述技术方案中，在邻位导向反应后，也可采用加入水淬灭成硼酸；此时成酯时，加入频哪醇后，搅拌下反应即可自发进行，反应中水的存在对于成酯无影响。
反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，产品纯化采用二氯甲烷或甲基叔丁基醚与庚烷混合溶剂进行，其中两者体积为在1:15-25为宜，冷冻结晶的方式可以达到最大程度的析出。
本发明还提供了一种2-氨基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，采用上述方法合成得到的2-硝基苯硼酸频哪醇酯，加入有机溶剂中，钯碳催化氢化后得到2-氨基苯硼酸频哪醇酯。
进一步地，在上述技术方案中，在上述氢化反应时，加入醇类溶剂，例如甲醇、乙醇等时，氢化时存在明显脱硼副产物，采用四氢呋喃或乙酸乙酯均可进行，从处理的方便程度上看，优选采用乙酸乙酯溶剂。
发明的有益效果
本发明工艺简单，使用廉价的硝基苯代替2-硝基卤代苯，2-硝基苯胺或者苯硼酸，避免使用危险系数高的格氏反应、丁基锂反应、重氮化或硝化反应。
此反应硼化时，邻位导向时选择性好，原料基本可以完全转化，成酯反应结束经萃取，冷冻结晶即可高纯2-硝基苯硼酸频哪醇酯，接着催化氢化可以得到2-氨基苯硼酸频哪醇酯，丰富了该方法的实用性。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
以下实施例过程中，经过混合溶剂重结晶后，如仍含有少量频哪醇(GC：＜3％)，可再次重结晶或者采用40-50℃加热下油泵抽真空方式将频哪醇除掉，优先选择后者，收率损失最小。
实施例1：
将250mL封管氮气置换，降温至-10～0℃，氮气保护下开启搅拌加入邻硝基苯(12.3g，0.1mol)、B(C6F5)3(51.2g，0.1mol)、三氯化硼(14.1g，0.12mol)和50mL二氯甲烷，加料完毕，保持-10～0℃继续搅拌1.0小时，缓慢升温至40℃，保持温度搅拌5.0h。检测反应完全。
将反应液转移至普通250mL三口反应瓶，开启搅拌投入三乙胺(30.4g，0.3mol)和频哪醇(14.2g,0.12mol)。投料完毕加热至30℃搅拌6.0h。反应过程中检测pH值，pH小于7，补加三乙胺保持反应体系为弱碱性。反应完毕，将反应体系缓慢滴加100.0g冰水中淬灭反应。静置分层，水相用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷：正庚烷(1:20)重结晶得到类白色产物2-硝基苯硼酸频哪醇酯21.8g，两步摩尔收率87.5％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.56-7.52(m,2H),1.43(s,12H)。
实施例2：
将250mL封管氮气置换，降温至-10～0℃，氮气保护下开启搅拌加入邻硝基苯(12.3g，0.1mol)、B(C6F5)3(61.4g，0.12mol)，三氯化硼(17.6g，0.15mol)和61mL二氯乙烷，加料完毕，保持-10～0℃继续搅拌1.0小时，缓慢升温至50℃，保持温度搅拌5.0h，检测反应完全。
将反应液转移至普通250mL三口反应瓶，开启搅拌投入三乙胺(40.4g，0.4mol)和频哪醇(17.7g,0.15mol)。投料完毕加热至40℃搅拌3.0h。反应过程中检测pH值，pH小于7，补加三乙胺保持反应体系为弱碱性。反应完毕，将反应体系缓慢滴加105.0g冰水中淬灭反应。静置分层，水相用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲基叔丁基醚：正庚烷(1:25)重结晶得到类白色产物2-硝基苯硼酸频哪醇酯22.3g，两步摩尔收率89.6％。
实施例3：
将250mL封管氮气置换，降温至-10～0℃，氮气保护下开启搅拌加入邻硝基苯(12.3g，0.1mol)、B(C6F5)3(61.4g，0.12mol)、三溴化硼(30.1g，0.12mol)和49.2mL二氯甲烷，加料完毕，保持-10～0℃继续搅拌1.0小时，缓慢升温至40℃，保持温度搅拌3.0h，检测反应完全。
将反应液转移至普通250mL三口反应瓶，开启搅拌投入二异丙基胺(30.3g，0.3mol)和频哪醇(17.7g,0.15mol)。投料完毕加热至35℃搅拌4.0h。反应过程中检测pH值，pH小于7，补加二异丙基胺保持反应体系为弱碱性。反应完毕，将反应体系缓慢滴加102.0g冰水中淬灭反应。静置分层，水相用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷：正庚烷(1:15)重结晶得到类白色产物2-硝基苯硼酸频哪醇酯20.7g，两步摩尔收率83.2％。
实施例4：
将250mL封管氮气置换，降温至-10～0℃，氮气保护下开启搅拌加入邻硝基苯(12.3g，0.1mol)、B(C6F5)3(61.4g，0.12mol)和三氯化硼(21.1g，0.15mol)和61.5mL二氯乙烷，加料完毕，保持-10～0℃继续搅拌1.0小时，缓慢升温至80℃，保持温度搅拌4.0h，检测反应完全。
将反应液转移至普通250mL三口反应瓶，开启搅拌投入三乙胺(50.5g，0.5mol)和频哪醇(23.6g,0.2mol)。投料完毕加热至60℃搅拌3.0h。反应过程中检测pH值，pH小于7，补加三乙胺保持反应体系为弱碱性。反应完毕，将反应体系缓慢滴加105.0g冰水中淬灭反应。静置分层，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取两遍。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷：正庚烷(1:20)重结晶得到类白色产物2-硝基苯硼酸频哪醇酯21.7g，两步摩尔收率87.3％。
实施例5：
将250mL封管氮气置换，降温至-10～0℃，氮气保护下开启搅拌加入邻硝基苯(12.3g，0.1mol)、B(C6F5)3(61.4g，0.12mol)和三氯化硼(21.1g，0.15mol)和61.5mL二氯乙烷，加料完毕，保持-10～0℃继续搅拌1.0小时，缓慢升温至80℃，保持温度搅拌4.0h，检测反应完全。
将反应液冷却至室温后，接着降温至0℃，缓慢加入冰水混合物淬灭反应，整个过程中控制不超过20℃。加入乙酸乙酯130mL萃取分层,有机层水洗两次，加入频哪醇(23.6g,0.2mol)。投料完毕室温搅拌5.0h，TLC检测反应完毕。无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷：正庚烷(1:20)重结晶得到类白色产物2-硝基苯硼酸频哪醇酯22.1g，两步摩尔收率89.0％。
实施例6：
按照实施例2得到2-硝基苯硼酸频哪醇酯进行氢化反应制备2-氨基苯硼酸频哪醇酯。
将2-硝基苯硼酸频哪醇酯(19.9g，0.8mol)、5％钯碳(1.9g)和201g甲醇投入500mL加氢釜，氮气置换三次，开启搅拌升温至60℃。保持60℃搅拌6.0h。检测发现原料反应完全，有大约15％的脱硼产物苯胺生成。停止反应，降温至室温，抽滤，滤液旋干，重结晶得2-氨基苯硼酸频哪醇酯12.7g，收率72.5％。
将甲醇溶剂更换为乙醇同样有12.0％的脱硼副产物生成。
实施例7：
按照实施例2得到2-硝基苯硼酸频哪醇酯进行氢化反应制备2-氨基苯硼酸频哪醇酯。
将2-硝基苯硼酸频哪醇酯(19.9g，0.8mol)、5％钯碳(1.9g)和202g乙酸乙酯投入500mL加氢釜，氮气置换三次，开启搅拌升温至80℃。保持80℃搅拌4.0h。检测发现原料反应完全，反应基本无副产物生成。停止反应，降温至室温，抽滤，滤液旋干，正庚烷/二氯己烷(体积比15:1)重结晶得2-氨基苯硼酸频哪醇酯17.1g，收率97.3％。
将乙酸乙酯溶剂更换为四氢呋喃进行氢化反应，重结晶得2-氨基苯硼酸频哪醇酯16.7g，收率95.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以硝基苯为原料，在催化剂B(C6F5)3催化下，与三卤化硼进行邻位导向反应；混合体系中接着加入频哪醇和有机碱进行成酯反应，生成2-硝基苯硼酸频哪醇酯。
2.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述三卤化硼选自三氯化硼或三溴化硼。
3.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述硝基苯、三卤化硼与B(C6F5)3摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-2.0。
5.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：反应温度为-10℃至80℃。
6.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：成酯反应所用碱选自三乙胺或二异丙基胺。
7.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述硝基苯、有机碱、频哪醇摩尔比为1.0: 2.0-5.0: 0.9-2.0。
8.根据权利要求1所述2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：成酯反应温度0℃-60℃。
9.一种2-硝基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：以硝基苯为原料，在催化剂B(C6F5)3催化下，与三卤化硼进行邻位导向反应，在邻位导向反应后，加入水淬灭成硼酸；此时成酯时，加入频哪醇后，搅拌下反应即可自发进行，反应中水的存在对于成酯无影响。
10.一种2-氨基苯硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：包括采用权利要求1-9中任意一项所述合成方法，还包括将采用上述方法得到的2-硝基苯硼酸频哪醇酯，接着加入乙酸乙酯或四氢呋喃溶剂中，钯碳催化氢化后得到2-氨基苯硼酸频哪醇酯。
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