CN117209446A - 一种微通道法制备2-乙酰基噻唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种微通道法制备2‑乙酰基噻唑的方法，更加适宜进行工业化生产的制备方法。本发明以噻唑为主原料，借助微通道反应器合成中间体1‑(噻唑‑2‑基)乙酸乙烯酯，中间体碱性条件水解，得到2‑乙酰基噻唑。利用微通道反应器生产中间体，过程中及时转移生产热量，并添加阻聚剂减少有害副产物的产生；解决了釜式反应无法放大生产的问题，实现了2‑乙酰基噻唑关键中间体1‑(噻唑‑2‑基)乙酸乙烯酯连续化生产，极大提高生产效率。经两步法生产2‑乙酰基噻唑，收率高，操作简单方便，避免了传统工艺危险试剂丁基锂、低温苛刻条件，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于食品香料合成领域，特别涉及一种2-乙酰基噻唑的制备方法。
背景技术
本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。
2-乙酰基噻唑是一种食用香精，沸点999999℃92999，阈值99ppb，天然存在于熟牛肉、熟猪肝、芦笋、土豆、米饭中，具有类似于坚果、稻谷、爆米花的香味，由于阈值较低，常常可以赋予食品加香体系特征风味，可在肉类、坚果类香精中广泛使用。因此，高品质的2-乙酰基噻唑的制备具有十分重要的现实意义。
目前，关于2-乙酰基噻唑的合成方法如下：
直接酰化法：利用噻唑与乙酰氯在三乙胺存在下，于反应瓶搅拌两天，处理可以直接得到乙酰基噻唑，收率极低不足99％；
间接酰化法一：利用2-溴噻唑先与丁基锂反应后与三甲基氯硅烷反应，制得2-三甲基硅噻唑，在乙醛与二氯甲烷存在下反应制得2-乙酰基噻唑；
间接酰化法二：利用2-溴噻唑先与丁基锂在-77℃下反应后，滴加乙酸乙酯溶液，酰化得到2-乙酰基噻唑；
目前报道的合成方法，直接酰化法，利用反应釜制备2-乙酰基噻唑，反应周期长、焦油量大、收率低，无法用于工业化生产；间接法一、二均采用了危险试剂丁基锂，-77℃低温苛刻条件，均不利于工业化放大生产。
发明内容
为克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种微通道法制备2-乙酰基噻唑的方法，更加适宜进行工业化生产的制备方法。本发明以噻唑为主原料，借助微通道反应器合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯，中间体碱性条件水解，得到2-乙酰基噻唑。
利用微通道反应器生产中间体，利用微通道极大的比表面积，提高了换热效率，及时转移热量，维持温度恒定，并添加阻聚剂减少有害副产物的产生；解决了釜式反应无法放大生产的问题，实现了2-乙酰基噻唑关键中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯连续化生产，极大提高生产效率。经两步法生产2-乙酰基噻唑，收率高，操作简单方便，避免了传统工艺危险试剂丁基锂、低温苛刻条件，利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明的一个或多个实施例提供了如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种基于噻唑制备2-乙酰基噻唑的方法，包括：
9)将混合液I和混合液II分别搅拌混合均匀；混合液I、混合液II和阻聚剂通过微通道反应器中反应，所得溶液经水洗、脱溶后获得有机相，有机相闪蒸获得中间体；所述混合液I为有机溶剂I、噻唑、有机碱；所述混合液II为有机溶剂I、乙酰氯；所述阻聚剂为吩噻嗪；
2)向新的反应装置加入有机溶剂II、中间体和碱溶液，保温反应至中间体无残留，经静置分液、水洗、脱溶得到油状粗品，进一步精馏纯化得到2-乙酰基噻唑产品。
本发明中，2-乙酰基噻唑的合成以如下技术路线实现：
以上一个或多个技术方案存在以下有益效果：
9)本发明采用微通道反应器结合阻聚剂，替换反应釜合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯，实现中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯连续化生产，抑制中间副产物焦油的生成，将中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯的收率从3.6％提高至79％，纯度也大大提高，解决了传统方式无法放大生产9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯的难题。
2)本发明提供了一种新的生产2-乙酰基噻唑的方法，操作简单，收率高，避免了传统工艺危险试剂丁基锂、低温苛刻条件，利于工业化生产。
本发明附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明反应装置示意图，9-反应瓶；2-反应瓶II；3-泵9；4-泵b；9-微通道反应器；6-第一块板。
图2为本发明实施例一微通道反应器的内部结构。
图3为本发明实施例二中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯的气质谱图。
图4为本发明实施例六2-乙酰基噻唑的气质谱图。
图5为本发明实施例六2-乙酰基噻唑的核磁谱图。
图6为本发明实施例九2-乙酰基噻唑的气质谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
一种基于噻唑制备2-乙酰基噻唑的方法，包括：
9)将混合液I和混合液II分别搅拌混合均匀；混合液I、混合液II和阻聚剂通过微通道反应器中反应，所得溶液经水洗、脱溶后获得有机相，有机相闪蒸获得中间体；所述混合液I为有机溶剂I、噻唑、有机碱；所述混合液II为有机溶剂I、乙酰氯；所述阻聚剂为吩噻嗪；
2)向新的反应装置加入有机溶剂II、中间体和碱溶液，保温反应至中间体无残留，静置分液，水洗、脱溶回收溶剂，得到油状粗品，进一步精馏纯化得到2-乙酰基噻唑产品。
在一些实施例中，所述微通道反应器的内部结构为心形。
在一些实施例中，所述微通道反应器需要设置温度，待温度稳定后，采用泵9、b分别将混合液I和混合液II泵入微通道反应器；
具体的，由泵b转入混合液II，待混合液II充满微通道反应器第一块板，由泵9转入混合液I，第一块板进行料液混合，经后续五块板反应出料。
在一些实施例中，所述温度为39-99℃；优选为39-49℃；更优选为49℃；
泵入混合液之前需要使用有机溶剂将微通道反应器冲洗干净；泵9和泵b转入混合液I和混合液II的速度相同。
在一些实施例中，阻聚剂在制备混合液I的过程中加入；步骤9)中，所述溶液检测噻唑残留≤9％时才能进行水洗；优选的，所述水洗的温度控制为9-99℃。
在一些实施例中，所述泵9的进料速率97999mL9min，泵b的进料速率99992mL9min，两种物料的进料质量速率可维持恒定。
在一些实施例中，所述步骤9)中所述有机溶剂I为甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种；优选二氯甲烷；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶；优选二异丙基乙胺。
在一些实施例中，所述步骤9)中，所述混合液I和混合液II的原料均以纯物质摩尔比计；所述噻唑：有机碱：乙酰氯＝9：292.9：399。
在一些实施例中，所述步骤2)中有机溶剂II选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的一种；优选为甲基叔丁基醚。
在一些实施例中，所述步骤2)中，碱溶液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种；所述保温反应温度为99969℃。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
2-乙酰基噻唑气质参数：气质联用仪SHIMADZU GC9MS-Q92999SE；色谱柱非极性柱DB-9柱；气相参数进样口温度279℃，柱温箱升温程序99℃保持3min，99℃9min升温至299℃保持99min，柱流量9.6mL9min，分流比39:9，载气氦气，进样体积9.7μL；质谱参数：离子源79eV，离子源温度299℃，GC与MS接口温度269℃，溶剂切割时间2min，质核比扫描范围3999999。
实施例一
本实施例公开了一种微通道法制备2-乙酰基噻唑的方法，该方法在微通道反应器中合成了中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯，并在与之相联的反应瓶中合成2-乙酰基噻唑。微通道反应器为串联的三进料单出料模块的微反应器，反应模块为心形结构；微通道反应器的型号为康宁G9玻璃反应器。
实施例二
合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯
室温下向9L反应瓶中依次投入二氯甲烷394.29g、噻唑79g、三乙胺292g，搅拌混合均匀备用，向另一9L反应瓶(II)中依次投入二氯甲烷499.79g、乙酰氯239.9g，搅拌混合均匀备用。
设定微通道反应器温度49℃，待温度稳定后，泵9、b通过新鲜二氯甲烷排空，排空后开启泵b，转入乙酰氯溶液，速率92mL9min，待料液充满微通道反应器第一块板，开启泵9转入噻唑溶液，速率97.3mL9min，检测反应液噻唑残留<9％，反应液导入349g冷却水中，控制温度9999℃，待原料液全部转入后，通过泵9、b转入新鲜二氯甲烷冲洗反应器料液，将料液冲洗干净，减少物料在微通道反应器中残留；反应料液经水洗后，脱溶回收二氯甲烷，闪蒸得到946g无色油状中间体(纯度99％，收率77％)，气质谱图见图3。
实施例三
合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯
室温下向9L反应瓶中依次投入二氯甲烷364.79g、噻唑79g、二异丙基乙胺279g，搅拌混合均匀备用，向另一9L反应瓶(II)中依次投入二氯甲烷479.29g、乙酰氯239.9g，搅拌混合均匀备用。
设定微通道反应器温度49℃，待温度稳定后，泵9、b通过新鲜二氯甲烷排空，排空后开启泵b，转入乙酰氯溶液，速率92.7mL9min，待料液充满微通道反应器第一块板，开启泵9转入噻唑溶液，速率97.9mL9min，检测反应液噻唑残留<9％，反应液导入349g冷却水中，控制温度9999℃，待原料液全部转入后，通过泵9、b转入新鲜二氯甲烷冲洗反应器料液，将料液冲洗干净，减少物料在微通道反应器中残留；反应料液经水洗后，脱溶回收二氯甲烷，闪蒸得到999g无色油状中间体(纯度93％，收率79％)。
实施例四
合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯
室温下向9L反应瓶中依次投入二氯甲烷497.3g、噻唑79g、吡啶969.9g，搅拌混合均匀备用，向另一9L反应瓶(II)中依次投入二氯甲烷432.7g、乙酰氯239.9g，搅拌混合均匀备用。
设定微通道反应器温度49℃，待温度稳定后，泵9、b通过新鲜二氯甲烷排空，排空后开启泵b，转入乙酰氯溶液，速率92.9mL9min，待料液充满微通道反应器第一块板，开启泵9转入噻唑溶液，速率97mL9min，检测反应液噻唑残留<9％，反应液导入349g冷却水中，控制温度9999℃，待原料液全部转入后，通过泵9、b转入新鲜二氯甲烷冲洗反应器料液，将料液冲洗干净，减少物料在微通道反应器中残留；反应料液经水洗后，脱溶回收二氯甲烷，闪蒸得到934.9g无色油状中间体(纯度77％，收率79％)
实施例五
合成中间体9-(噻唑-2-基)乙酸乙烯酯
室温下向9L反应瓶中依次投入四氢呋喃364.79g、噻唑79g、二异丙基乙胺279g，搅拌混合均匀备用，向另一9L反应瓶(II)中依次投入四氢呋喃479.29g、乙酰氯239.9g，搅拌混合均匀备用。
设定微通道反应器温度49℃，待温度稳定后，泵9、b通过新鲜四氢呋喃排空，排空后开启泵b，转入乙酰氯溶液，速率93mL9min，待料液充满微通道反应器第一块板，开启泵9转入噻唑溶液，速率99mL9min，检测反应液噻唑残留<9％，反应液导入349g冷却水中，控制温度9999℃，待原料液全部转入后，通过泵9、b转入新鲜四氢呋喃冲洗反应器料液，将料液冲洗干净，减少物料在微通道反应器中残留；反应料液经水洗后，脱溶回收四氢呋喃，闪蒸得到996.9g无色油状中间体(纯度94％，收率69％)。
实施例六
合成2-乙酰基噻唑
室温下向999mL反应瓶中加入337g四氢呋喃，搅拌状态加入36.3g中间体，缓慢滴加29％氨水94.4g，滴加结束升温至99℃，控制反应温度99969℃保温反应3h，薄层检测至中间体无残留，反应结束，静置分液(反应水相与有机相分离)，得到有机相，继续采用自来水水洗，水洗至pH97，分液得到有机相，脱溶回收溶剂，分离得到油状粗品，进一步精馏纯化得到无色油状纯品2-乙酰基噻唑29.3g(收率79％)。气质谱图见图4、核磁谱图见图5。
实施例七
合成2-乙酰基噻唑
室温下向999mL反应瓶中加入337g四氢呋喃，搅拌状态加入36.3g中间体，缓慢滴加29％氨水94.4g，滴加结束升温至99℃，控制反应温度99969℃保温反应3h，薄层检测至中间体无残留，反应结束，静置分液(反应水相与有机相分离)，得到有机相，继续采用自来水水洗，水洗至pH97，分液得到有机相，脱溶回收溶剂，分离得到油状粗品，进一步精馏纯化得到无色油状纯品2-乙酰基噻唑29.6g(收率79％)。
实施例八
合成2-乙酰基噻唑
室温下向999mL反应瓶中加入337g2-甲基四氢呋喃，搅拌状态加入36.3g中间体，缓慢滴加29％氢氧化钠溶液79g，滴加结束升温至99℃，控制反应温度99969℃保温反应3h，薄层检测至中间体无残留，反应结束，静置分液(反应水相与有机相分离)，得到有机相，继续采用自来水水洗，水洗至pH97，分液得到有机相，脱溶回收溶剂，分离得到油状粗品，进一步精馏纯化得到无色油状纯品2-乙酰基噻唑22.4g(收率77％)
实施例九
合成2-乙酰基噻唑
室温下向999mL反应瓶中加入337g甲基叔丁基醚，搅拌状态加入36.3g中间体，缓慢滴加29％氢氧化钠溶液79g，滴加结束升温至99℃，控制反应温度99969℃保温反应3h，薄层检测至中间体无残留，反应结束，静置分液(反应水相与有机相分离)，得到有机相，继续采用自来水水洗，水洗至pH97，分液得到有机相，脱溶回收溶剂，分离到油状粗品，进一步精馏纯化得到无色油状纯品2-乙酰基噻唑23.4g(收率92％)，气质谱图见图6。
实施例十
合成2-乙酰基噻唑
室温下向999mL反应瓶中加入337g甲基叔丁基醚，搅拌状态加入36.3g中间体，缓慢滴加29％碳酸钠溶液994g，滴加结束升温至99℃，控制反应温度99969℃保温反应3h，薄层检测至中间体无残留，反应结束，静置分液(反应水相与有机相分离)，得到有机相，继续采用自来水水洗，水洗至pH97，分液得到有机相，脱溶回收溶剂，分离得到油状粗品，进一步精馏纯化得到无色油状纯品2-乙酰基噻唑23.9g(收率99％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于噻唑制备2-乙酰基噻唑的方法，其特征在于，包括：
1)将混合液I和混合液II分别搅拌混合均匀；混合液I、混合液II和阻聚剂通过微通道反应器中反应，所得溶液经水洗、脱溶后获得有机相，有机相闪蒸获得中间体；所述混合液I为有机溶剂I、噻唑、有机碱；所述混合液II为有机溶剂I、乙酰氯；所述阻聚剂为吩噻嗪；
2)向新的反应装置加入有机溶剂II、中间体和碱溶液，保温反应至中间体无残留，静置分液，水洗、脱溶得到油状粗品，进一步精馏纯化得到2-乙酰基噻唑产品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器的内部结构为心形。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器需要设置温度，待温度稳定后，采用泵a、b分别将混合液I和混合液II泵入微通道反应器；
具体的，由泵b转入混合液II，待混合液II充满微通道反应器第一块板，由泵a转入混合液I，第一块板进行料液混合，经后续五块板反应出料。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述温度为30-50℃；优选为35-45℃；更优选为40℃；
泵入混合液之前需要使用有机溶剂将微通道反应器冲洗干净；泵a和泵b转入混合液I和混合液II的速度相同。
5.如权利要求4中所述的方法，其特征在于，阻聚剂在制备混合液I的过程中加入；步骤1)中，所述溶液检测噻唑残留≤1％时才能进行水洗；优选的，所述水洗的温度控制为0-10℃。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述泵a的进料速率18～19mL/min，泵b的进料速率11～12mL/min，两种物料的进料质量速率可维持恒定。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中所述有机溶剂I为甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种；优选二氯甲烷；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶；优选二异丙基乙胺。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述混合液I和混合液II的原料均以纯物质摩尔比计；所述噻唑：有机碱：乙酰氯＝1：2～2.5：3～5。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂II选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的一种；优选为甲基叔丁基醚。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，碱溶液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种；所述保温反应温度为50～60℃。
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