SU924038A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ <1 -АМИНОКИСЛОТ или их а'-фенилэтиламидов - Google Patents

Description

Изобретение относится к способу получения оптических активных А-айи нокислот или их А-фенилэтиламидов общей формулы

I 2 . , ..

Сн<?н(инк )Сов I

где К.= СНт, СоН_5> С₆Нр то

V

К_г= Н, СН_ЭС, С_ЬН₅С;

. К₄= ОН, №КН(С_вН₅)СН₃. _и

Ь-А-Аминокислоты находят применение в области создания искуственной пищи, лекарственных средств, полиамидных полимеров; их используют для синтеза подслащивающих средств, до- . _χ бавляют в корм животных. Амиды можно использовать в качестве исходных соединений для получения оптически активных А -аминокислот.

2

Известен способ получения оптически активных А -ациламинокислот путем гомогенного гидрирования ациламиноакриловых кислот в присутствии хиральных родийфосфиновых катализаторов , по которому получены Ν-ацетил-Ь-фенилаланин, Ν-ацетил-З-метокси-4-ацетокси-Ь-фенилаланин и Ν-ацетил-Ь-триптофан с количественными выходами и оптической чистотой 9295%. Соответствующие Ь-аминокислоты можно получить в результате гидролиза ацилированных производных (13.

Однако данный способ связан с использованием дорогих и труднодоступных родийфосфиновых катализаторов, которые после однократного использования разрушаются.

Наиболее близок к предлагаемому способ получения Ь-А~аминокислот,который заключается в восстановлении в апротонных растворителях, в частности диметоксиэтане, азлактонов ациламиноакриловых кислот в присутствии

92Д038

Ь-фенилэтиламина и палладиевого катализатора приводящем к Ь-фенилэтиламидам Ν-ациламинокислот ЬЕ-конфигурации (реакция восстановительного аминолиза). Кислый гидролиз последних приводит к Е-аминокислотам и Е-сЕ-фенилэтиламину, который вновь Может быть использован в процессе. Соотношение Рс1С1 : азлактон : Е-сЕ-фенилэтиламин составляет 1:5:7,5~Ю. Ю а К = №1СН (С/,ΡΙ^) СН3

Известным способом получают оптически чистые Е-фенилаланин (выход 35% на азлактон) и его аЕ* -фенилэтиламид, при получении которого стереоселективность восстановительного аминолиза (избыток ЕЕ-диастереомера над ϋΕ-диастереомером) составляет 40%. Аналогичные результаты получены и для других амидов ароматических аминокислот С23,

Однако при получении по указанному способу сЕ -фенилэтиламидов бензоилированных алифатических аминокислот стереоселективность процесса резко падает. Таким образом, способ нецелесообразно применять для получения оптически активных алифатических сЕ-аминокислот, например аминомасляной, валина, изолейцина.

Недостатком такого процесса является также и то, что он проводится в дорогостоящем взрывоопасном растворителе - диметоксиэтане, а замена эфирных растворителей на первичные или вторичные спирты невозможна, поскольку в этом случае получается смесь амидов, соответствующих сложных эфиров и других побочных продуктов , из которой практически невозможно получить оптически чистые аминокислоты.

Цель изобретения - повышение выхода оптически активных сЕ-аминокислот или их сЕ¹ -фенилэтиламидов , а также упрощение процесса их получения.

Указанная цель достигается способом получения оптически активных ιΕ-аминокислот или их -фенилэтиламидов общей формулы I,заключающимся во взаимодействии ненасыщенных азлактонов общей формулы

К

25

30

35

40

45

50

^>1'СхС-М^С-О-С=О [[

5ί

где К⁵ = СИ_Ъ, С₆Н_Ь,

с Е-сЕ-фенилэтиламином и водородом в присутствии хлористого палладия в

среде третичного бутилового спирта при мольном соотношении хлористый палладий: азлактон: Е-л-фенилэтиламин 1:4:6 (при К¹ = С Иг-, Р/²- = И) - ⁰ * ’·· -,2.,--и 1:5:20 (при 1С = СП₃, Γ^,ΡΜΉ^)

^и - С!Е

при необходимости, с последующим кйс

лым гидролизом полученного продукта О О

3 и и

общей формулы I, где К =О[,^С, С^И^С,

Предлагаемый способ отличается тем, что диметоксиэтан заменяют третичным бутиловым спиртом, процесс ведут при мольном соотношении хлорис15 тый палладий: азлактон: И-сЕ-фенилэтиламин 1:4:6 (при К ¹

К* = Н) и 1:5:20 (при К^и = СН^С^, К *· = СН^) , что увеличивает выход целевых продуктов в 1,2 раза (ЕИ-ά20 -фенилэтиламид Ν-ацетилфенилаланин) ив 1,1 раза (Е-фениланалин) и исключает использование дорогого и взрывоопасного растворителя - диметоксиэтана .

Пример 1 . Получение Εί-сЕ- _к -фенилэтиламида Ν-бензоилвалина (К ¹ = Е^:1= СИ}, К ⁵ = С_д11₅).

В реактор для гидрирования помещают 0,1 г ΡόΟΙι^, 2,5 мл Ε-ά-фенилэтиламина и 15 мл третичного бутилового спирта , систему продувают водородом и через 10-15 мин включают перемешивание.После завершения восстановления Р<ЗС1 (через 15“20 мин) реактор соединяют с газоизмерительной системой и в реактор с помощью шприца вводят раствор 0,6 г азлактона Ν-бензоил- ф^-диметилакриловой кислоты в 30 мл третичного бутилового спирта. По окончании реакции (прекращение поглощения водорода) катализатор отделяют центрифугированием, раствор упаривают досуха, полученный остаток растворяют в хлороформе и хлороформный раствор промывают 2 н.НСР и затем водой до нейтральной реакции. Хлороформный раствор, из которого удален избыточный αί -фенилэтиламин , упаривают досуха и получают 0,88 г (выход 90%) смеси диастереомеров сЕ-фенилэтиламида бензоилвалина. Стереоселективность по данным ПМР 30$. Из кислого раствора выделяют Е-<Е-Фенилэтиламин, выход 95%· Амид подвергают кристаллизации из бензола или этилацетата и из маточного раствора получают 0,13 г (выход

13,5%) чистого ЬЬ-диастереомера, т.пл. 199-200°С.

Пример 2. Получение Ь-валина. ЕЬ-оС-фенилэтиламид Ν-бензоилвалина, полученный в примере 1, кипятят 5 в 6 н. НС6 в атмосфере азота 7 ч, охлаждают, отделяют выпавшую бензойную кислоту, экстрагируют раствор эфиром и упаривают гидролизат досуха, растворяют в воде, добавляют- , н. »0 раствор КаОН до рН 8-9 и эфиром экстрагируют Ь-сЕ-фенилэтиламин. Водный раствор подкисляют НСЙ до рН 3 и наносят на колонку с ионнообменной смолой Дауэкс 50^х 8 (Н ⁺ форма), промы- Н вают водой до отрицательной реакции на СЙ-ион и элюируют валин 4 н. раст924038 6

чают 0,03 г (выход 9%) оптически чистого Е-валина. Γοί3 = +26,3°

(с I,5 н. НСЕ).

'Пример 3. Получение N -фенилэтиламидов Ν-бензоилизолейцина. Аналогично примеру 1 из азлактона (Ь-метиЛ”1Ъ^-этил-№-бензоиламиноакриловой кислоты получают изомерные оЕ-фенилэтиламиды бензоилизолейцина

(I, К ⁼ СН К ^: выход 90-95%. В этом случае возможно ,образование четырех диастереомеров (три асимметрических центра, формула I) .

В таблице приводится стереоизомерный состав амидов, определенный ме-

упаривают и полу-	тодом ГЖХ.
Конфигурация	Содержание,	Стерео-
	вес.%	селек-
		тивность,
		%
р ь, 2 г, з ί	28,9
Эритро<		39,4
[ΐ ϋ, 2 η, з о	12,6
Γ1 ϋ, 2 ί, 3 ί	38,4
Алло <		31,4
[1 2 ϋ, 3 Ε	20,1

После гидролиза по известному способу получают смесь Е-изолейцина с оптической чистотой (р) 40% и Е-аллоизолейцина с р 26%.

Пример 4. Получение Εί-άτ -фенилэтиламида Ν-ацетилфенилаланина

(к} = н, к|= с_ьн₅, к! = СН₃С).

В реактор для гидрирования вносят 0,130 г Р0С1(1, 0,6 мл Е-сЕ-фенил-. этиламина и 45 мп третичного бутилового спирта, промывают систему водородом, затем включают перемешивание. После завершения восстановления Р<ЗС1 (]_ (через 10-15 мин) в токе водорода вносят 0,6 г азлактона Ν-ацетиламинокоричной кислоты и реактор соединяют с газоизмерительной системой. После прекращения поглощения водорода (через 4-5 ч) отделяют центрифугированием катализатор. Катализат пропускают чер.ез колонку с Дауэкс 50x8 (в Н⁺ форме) для связывания избыточного Е-Л-фенилэтиламина, колонку промывают третичным бутиловым спиртом и элюат упаривают досуха. Получают 0,9 г смеси диастереомеров амида. Избыток ЕЕ-диастереомера составляет 50%. Эту смесь кристаллизуют из бензола с затравкой чистого ЕЕ-амида и получают 0,45 г чистого ЕЕ-4--фенилэтиламифа Ν-ацетилфенилаланина, т.п. 216 С.

Пример 5· Получение Е-фенилаланина. ЕЕ-фенилэтиламид, полученный в примере 4, кипятят с 6 н.

НС1 в токе инертного газа 6-7 ч.

⁵⁰ Гидролизат обрабатывают в условиях примера 2 и получают оптически чистый Е-фенилаланин 0,24 г (выход 45%, считая на азлактон),= 33,4 (с 1,33, НО.0).

Claims (1)

1. формула изобретения

   Способ получения оптических активных сЕ -аминокислот или их с1 -фенилэтиламидов общей формулы I

   7 924038

   ^где ρί ΐ ? ³гн^С^’ ^С*^Н^^; к н, СН_3>0 я II и

   К⁵ = Н, СН₃С, С₆Н₅С;

   •К* = ОН, №О(С₆Н5)СН₃^ причем если К® = Н, то Я* = ОН, путем взаимодействия ненасыщенных азлактонов общей формулы Н

   .е = е

   г/ / ъг

   с=о .0

   е

   Б⁵

   где Е⁴ и Е^ имеют вышеуказанные значения, а К⁵ - СН₃, С^Нб, с Ь-<£-фенилэтиламином и водородом в присутствии хлористого палладия в среде органического растворителя при необходимости с последующим кислым гидролизом полученного продукта вышеуказанной общей формулы I, где

   К³ = СН^С, с_ьн₅с, К⁴ = ШСН(С*Н₅)СН₃, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевых продуктов и упрощения процесса, в качестве растворителя используют третичный бутиловый спирт и процесс проводят при мольном соотношении хлористый палладий: азлактон: Ь-αί-фенилэтиламин 1:4:6 (при К = С&Н^, е£ = Н) и 1:5:20 (при Е⁴ = СН_г, С„Нс, Е¹ = СНз) ·

   •