JPH07188151A - ビアリールウレアおよび関連化合物 - Google Patents
ビアリールウレアおよび関連化合物Info
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- JPH07188151A JPH07188151A JP6243895A JP24389594A JPH07188151A JP H07188151 A JPH07188151 A JP H07188151A JP 6243895 A JP6243895 A JP 6243895A JP 24389594 A JP24389594 A JP 24389594A JP H07188151 A JPH07188151 A JP H07188151A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 カリウムチャンネル活性化作用、抗虚血活性
を有し、例えば虚血症状の治療などの心臓血管薬として
有用な新規化合物を提供すること。 【構成】 式： 【化１】
を有し、例えば虚血症状の治療などの心臓血管薬として
有用な新規化合物を提供すること。 【構成】 式： 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカリウムチャンネル活性
化作用、抗虚血活性を有し、例えば虚血症状治療などの心
臓血管薬として有用な新規化合物に関する。
化作用、抗虚血活性を有し、例えば虚血症状治療などの心
臓血管薬として有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は、式：
【化３】 [式中、Ｘは単結合、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(低級
アルキル)；ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮ；Ｒ1はアルキル、
シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテ
ロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ2は水素、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ6、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、
−ＳＯアルキル、−ＳＯ2アルキル、
アルキル)；ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮ；Ｒ1はアルキル、
シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテ
ロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ2は水素、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ6、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、
−ＳＯアルキル、−ＳＯ2アルキル、
【化４】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯ
ＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯアル
キルまたは−ＮＲＣＯＮＲ6、ここでＲは水素、アルキ
ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シク
ロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;Ｒ3は水
素、アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、アミノ、
置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−ＮＯ2；Ｒ4
はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロまたは
(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ5およびＲ5'は水素、アル
キル、(アルキル)アミノ、(アルキル)置換アミノまたは
ハロアルキル；またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって５員〜７員炭素環式基(必要に
応じて環原子にＯ、ＳまたはＮＲ7が含まれていてもよ
い)；Ｒ6は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＲ；Ｒ7は
水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたは(シクロアルキル)アルキル；およびｎは
１〜３の整数；ただしＹがＮＣＮ、Ｒ4がアリールまた
は(アリール)アルキル；およびＲ5'が水素ならば、Ｒ5
は水素以外である]で示される化合物またはその医薬的
に許容しうる塩類、ならびに該化合物を用いる医薬組成
物およびその用途に関する。
ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯ
ＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯアル
キルまたは−ＮＲＣＯＮＲ6、ここでＲは水素、アルキ
ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シク
ロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;Ｒ3は水
素、アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、アミノ、
置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−ＮＯ2；Ｒ4
はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロまたは
(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ5およびＲ5'は水素、アル
キル、(アルキル)アミノ、(アルキル)置換アミノまたは
ハロアルキル；またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって５員〜７員炭素環式基(必要に
応じて環原子にＯ、ＳまたはＮＲ7が含まれていてもよ
い)；Ｒ6は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＲ；Ｒ7は
水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたは(シクロアルキル)アルキル；およびｎは
１〜３の整数；ただしＹがＮＣＮ、Ｒ4がアリールまた
は(アリール)アルキル；およびＲ5'が水素ならば、Ｒ5
は水素以外である]で示される化合物またはその医薬的
に許容しうる塩類、ならびに該化合物を用いる医薬組成
物およびその用途に関する。
【０００３】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。これらの定義は本明細書において、ほか
に但し書きがない限り、それ自体または他の基の一部と
して用いる語句に適用される。「アルキル」とは、炭素数
１〜８、好ましくは１〜５の直鎖または分枝鎖飽和炭化
水素基を意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
およびそれらの分枝鎖異性体(イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、イソブチル、イソヘキシル、４,４−ジメチルペン
チル、２,２,４−トリメチルペンチルなど)が挙げら
れ、ＣＣｌ3またはＣＦ3などのハロ置換基、アルコキシ
置換基、アリール置換基、アルキルアリール置換基、ハ
ロアリール置換基、シクロアルキル置換基、シクロアル
キル(アルキル)置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルア
ミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカル
ボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チ
オール置換基またはアルキルチオ置換基などの置換基を
有するこれらの基も含まれる。
の通りである。これらの定義は本明細書において、ほか
に但し書きがない限り、それ自体または他の基の一部と
して用いる語句に適用される。「アルキル」とは、炭素数
１〜８、好ましくは１〜５の直鎖または分枝鎖飽和炭化
水素基を意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
およびそれらの分枝鎖異性体(イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、イソブチル、イソヘキシル、４,４−ジメチルペン
チル、２,２,４−トリメチルペンチルなど)が挙げら
れ、ＣＣｌ3またはＣＦ3などのハロ置換基、アルコキシ
置換基、アリール置換基、アルキルアリール置換基、ハ
ロアリール置換基、シクロアルキル置換基、シクロアル
キル(アルキル)置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルア
ミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカル
ボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チ
オール置換基またはアルキルチオ置換基などの置換基を
有するこれらの基も含まれる。
【０００４】「アルコキシ」とは、上記アルキル基が酸素
原子に結合したものを意味する。「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が硫黄原子に結合したものを意味する。
「アルケニル」とは、上記アルキル基が少なくともひとつ
の炭素−炭素二重結合をさらに有する基を意味する。
「アルキニル」とは、上記アルキル基が少なくともひとつ
の炭素−炭素三重結合をさらに有する基を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和炭素環式
基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルが好ましい。「ハロゲン」または「ハロ」と
は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
原子に結合したものを意味する。「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が硫黄原子に結合したものを意味する。
「アルケニル」とは、上記アルキル基が少なくともひとつ
の炭素−炭素二重結合をさらに有する基を意味する。
「アルキニル」とは、上記アルキル基が少なくともひとつ
の炭素−炭素三重結合をさらに有する基を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和炭素環式
基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルが好ましい。「ハロゲン」または「ハロ」と
は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
【０００５】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル[ここで置換基はＣ1〜Ｃ4
のアルキル、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4のアル
コキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、
(アルキル)アミノ、アルキル置換アミノ、−ＮＨ−Ｃ1
〜Ｃ4のアルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4のアルキル)2、−ＣＦ
3、−ＯＣＨＦ2、
ル、２−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル[ここで置換基はＣ1〜Ｃ4
のアルキル、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4のアル
コキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、
(アルキル)アミノ、アルキル置換アミノ、−ＮＨ−Ｃ1
〜Ｃ4のアルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4のアルキル)2、−ＣＦ
3、−ＯＣＨＦ2、
【化５】 (ここでＺは水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ
または−ＣＦ3)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキルまたは
−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルである]およびジ置換され
たフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル[ここで２つ
の置換基はメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、ニトロ、アミノまたは−ＯＣＨＦ2から選ばれる]
を意味する。「アリール」には、必要に応じてＯ、Ｓま
たはＮ原子(窒素原子はＲ7基で置換されている)で置換
された５員または６員環に縮合した上記アリール基も含
まれる。好ましいアリール基としては、非置換のフェニ
ルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はＣ1〜Ｃ4の
アルキル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは−Ｃ
Ｆ3)が含まれる。
ルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ
または−ＣＦ3)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキルまたは
−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルである]およびジ置換され
たフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル[ここで２つ
の置換基はメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、ニトロ、アミノまたは−ＯＣＨＦ2から選ばれる]
を意味する。「アリール」には、必要に応じてＯ、Ｓま
たはＮ原子(窒素原子はＲ7基で置換されている)で置換
された５員または６員環に縮合した上記アリール基も含
まれる。好ましいアリール基としては、非置換のフェニ
ルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はＣ1〜Ｃ4の
アルキル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは−Ｃ
Ｆ3)が含まれる。
【０００６】「ヘテロシクロ」とは、１または２個の酸素
および／または硫黄原子および／または１〜４個の窒素
原子(但し、これらヘテロ原子の総数は４以下)を含有す
る５員または６員の完全飽和または不飽和環式基を意味
する。かかるヘテロ環は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいモノ環式ヘテロ環としては、２−および３
−チエニル、２−および３−フリル、２−、３−および
４−ピリジル、およびイミダゾリルが含まれる。またヘ
テロ環には、上述のＯ、ＳおよびＮ原子を含有する５員
または６員環がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環も
含まれ、このジ環式ヘテロ環は構成炭素原子を介して結
合する。好ましいジ環式ヘテロ環としては、４−、５
−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−も
しくは７−イソインドリル、５−、６−、７−もしくは
８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−イソキ
ノリニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾ
リル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリ
ル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリ
ル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサジアゾリ
ル、および４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラン
ザニルが含まれる。
および／または硫黄原子および／または１〜４個の窒素
原子(但し、これらヘテロ原子の総数は４以下)を含有す
る５員または６員の完全飽和または不飽和環式基を意味
する。かかるヘテロ環は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいモノ環式ヘテロ環としては、２−および３
−チエニル、２−および３−フリル、２−、３−および
４−ピリジル、およびイミダゾリルが含まれる。またヘ
テロ環には、上述のＯ、ＳおよびＮ原子を含有する５員
または６員環がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環も
含まれ、このジ環式ヘテロ環は構成炭素原子を介して結
合する。好ましいジ環式ヘテロ環としては、４−、５
−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−も
しくは７−イソインドリル、５−、６−、７−もしくは
８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−イソキ
ノリニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾ
リル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリ
ル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリ
ル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサジアゾリ
ル、および４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラン
ザニルが含まれる。
【０００７】また「ヘテロシクロ」には、上記モノ環式お
よびジ環式ヘテロ環において、１つの構成炭素原子がＣ
1〜Ｃ4のアルキル、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4
のアルコキシ、ハロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキ
シ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、−Ｎ(Ｃ1〜
Ｃ4のアルキル)2、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＨＦ2で置換
されたもの、あるいは２または３つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノおよび−ＯＣＨＦ2から選ばれ
る置換基を有しているものも含まれる。
よびジ環式ヘテロ環において、１つの構成炭素原子がＣ
1〜Ｃ4のアルキル、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4
のアルコキシ、ハロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキ
シ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4のアルキル、−Ｎ(Ｃ1〜
Ｃ4のアルキル)2、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＨＦ2で置換
されたもの、あるいは２または３つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノおよび−ＯＣＨＦ2から選ばれ
る置換基を有しているものも含まれる。
【０００８】「置換アミノ」とは、式:−ＮＺ1Ｚ2 [式中、Ｚ1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキルで、
Ｚ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、(シクロアルキル)アルキル、またはＺ1とＺ2
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モ
ルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールア
ルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−
１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、または１−アゼピニル(これらは、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシで置換されていてもよい)である]の基を意
味する。
ル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキルで、
Ｚ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、(シクロアルキル)アルキル、またはＺ1とＺ2
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モ
ルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールア
ルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−
１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、または１−アゼピニル(これらは、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシで置換されていてもよい)である]の基を意
味する。
【０００９】本発明化合物(Ｉ)は塩類、特に医薬的に許
容しうる塩類として存在しうる。本発明化合物(Ｉ)が、
たとえば少なくともひとつの塩基中心を有するならば、
本発明化合物は酸付加塩を形成しうる。酸付加塩を形成
する酸としては、鉱酸(たとえば硫酸、リン酸またはハ
ロゲン化水素酸)などの無機強酸；非置換またはハロゲ
ンなどで置換されている炭素数１〜４のアルカンカルボ
ン酸(たとえば酢酸)、飽和または不飽和ジカルボン酸
(たとえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸)、ヒドロ
キシカルボン酸(たとえばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ
酸（たとえばアスパラギン酸あるいはグルタミン酸、ま
たは安息香酸)などの有機強カルボン酸；または非置換
またはハロゲンなどで置換されているＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル−またはアリール−スルホン酸(たとえばメタン−ま
たはｐ−トルエン−スルホン酸)などの有機スルホン酸
が挙げられる。対応する酸付加塩は要すればさらに塩基
中心を有して形成されることもできる。少なくとも一つ
の酸基(ＣＯＯＨなど)を有する本発明化合物(Ｉ)は塩基
との塩を形成することもできる。塩基との適当な塩とし
ては、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩(たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム
塩)などの金属塩、またはアンモニア、あるいはモルホ
リン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ
−,ジ−またはトリ低級アルキルアミン(たとえばエチル
−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、ト
リエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−ア
ミン)またはモノ−,ジ−またはトリヒドロキシ低級アル
キルアミン(たとえばモノ−，ジーまたはトリエタノー
ルアミン)などの有機アミンとの塩が挙げられる。対応
する内部塩がさらに形成されてもよい。医薬用途には不
適当であるが、たとえば遊離化合物(Ｉ)または医薬的に
許容しうる塩の単離または精製に用いることができる塩
もまた本発明に含まれる。
容しうる塩類として存在しうる。本発明化合物(Ｉ)が、
たとえば少なくともひとつの塩基中心を有するならば、
本発明化合物は酸付加塩を形成しうる。酸付加塩を形成
する酸としては、鉱酸(たとえば硫酸、リン酸またはハ
ロゲン化水素酸)などの無機強酸；非置換またはハロゲ
ンなどで置換されている炭素数１〜４のアルカンカルボ
ン酸(たとえば酢酸)、飽和または不飽和ジカルボン酸
(たとえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸)、ヒドロ
キシカルボン酸(たとえばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ
酸（たとえばアスパラギン酸あるいはグルタミン酸、ま
たは安息香酸)などの有機強カルボン酸；または非置換
またはハロゲンなどで置換されているＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル−またはアリール−スルホン酸(たとえばメタン−ま
たはｐ−トルエン−スルホン酸)などの有機スルホン酸
が挙げられる。対応する酸付加塩は要すればさらに塩基
中心を有して形成されることもできる。少なくとも一つ
の酸基(ＣＯＯＨなど)を有する本発明化合物(Ｉ)は塩基
との塩を形成することもできる。塩基との適当な塩とし
ては、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩(たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム
塩)などの金属塩、またはアンモニア、あるいはモルホ
リン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ
−,ジ−またはトリ低級アルキルアミン(たとえばエチル
−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、ト
リエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピル−ア
ミン)またはモノ−,ジ−またはトリヒドロキシ低級アル
キルアミン(たとえばモノ−，ジーまたはトリエタノー
ルアミン)などの有機アミンとの塩が挙げられる。対応
する内部塩がさらに形成されてもよい。医薬用途には不
適当であるが、たとえば遊離化合物(Ｉ)または医薬的に
許容しうる塩の単離または精製に用いることができる塩
もまた本発明に含まれる。
【００１０】本発明化合物には、混合体または純粋体あ
るいは実質的に純粋体のいずれかの形状のすべての立体
異性体が含まれる。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれ
かひとつも含めた、いずれの炭素原子においても不斉中
心を持つことができる。その結果、本発明化合物(Ｉ)は
ジアステレオマー体またはそれらの混合物で存在するこ
とができる。ジアステレオマー生成物を調製する場合、
それらはクロマトグラフィー法または分別結晶法などの
常套の方法で分離することができる。３Ｓまたは４Ｒの
立体配置をとる化合物が好ましい。本発明には、酸のア
ルキルエステルなどの化合物(Ｉ)のプロドラッグ体も含
まれる。本発明化合物は、たとえば遊離体または水和物
であってよく、次に述べる方法で製造することができ
る。
るいは実質的に純粋体のいずれかの形状のすべての立体
異性体が含まれる。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれ
かひとつも含めた、いずれの炭素原子においても不斉中
心を持つことができる。その結果、本発明化合物(Ｉ)は
ジアステレオマー体またはそれらの混合物で存在するこ
とができる。ジアステレオマー生成物を調製する場合、
それらはクロマトグラフィー法または分別結晶法などの
常套の方法で分離することができる。３Ｓまたは４Ｒの
立体配置をとる化合物が好ましい。本発明には、酸のア
ルキルエステルなどの化合物(Ｉ)のプロドラッグ体も含
まれる。本発明化合物は、たとえば遊離体または水和物
であってよく、次に述べる方法で製造することができ
る。
【００１１】Ｙが酸素または硫黄であり、Ｒ4が水素で
ある本発明化合物(Ｉ)は、トリエチルアミン、ピリジン
および水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式(Ｉ
Ｉ)：
ある本発明化合物(Ｉ)は、トリエチルアミン、ピリジン
および水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式(Ｉ
Ｉ)：
【化６】 で示されるアミンを式(ＩＩＩ)：
【化７】 で示されるイソシアネート(ＹがＯの場合)またはイソチ
オシアネート(ＹがＳの場合)と反応させることにより製
造することができる。
オシアネート(ＹがＳの場合)と反応させることにより製
造することができる。
【００１２】Ｙが酸素または硫黄である本発明化合物
(Ｉ)は、まず上記アミン(ＩＩ)を式(ＩＶ)：
(Ｉ)は、まず上記アミン(ＩＩ)を式(ＩＶ)：
【化８】 で示される化合物と反応させて、式(Ｖ)：
【化９】 で示される中間体を得、次いでこれを式(ＶＩ)：
【化１０】 で示されるアミンと反応させても製造することができ
る。
る。
【００１３】Ｙが酸素または硫黄である本発明化合物
(Ｉ)は、上記アミン(ＶＩ)を化合物(ＩＶ)のクロロギ酸
塩(ＹがＯの場合)またはクロロチオギ酸塩(ＹがＳの場
合)と反応させて、式(ＶＩＩ)：
(Ｉ)は、上記アミン(ＶＩ)を化合物(ＩＶ)のクロロギ酸
塩(ＹがＯの場合)またはクロロチオギ酸塩(ＹがＳの場
合)と反応させて、式(ＶＩＩ)：
【化１１】 で示される中間体を得、次いでこれをトリエチルアミ
ン、ピリジンおよび水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下で、アミン(ＩＩ)と反応させても製造することができ
る。ＹがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよびトリ
エチルアミンなどのアミンの存在下で、Ｙが硫黄である
化合物(Ｉ)をシアナミドと反応させて製造することがで
きる。
ン、ピリジンおよび水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下で、アミン(ＩＩ)と反応させても製造することができ
る。ＹがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよびトリ
エチルアミンなどのアミンの存在下で、Ｙが硫黄である
化合物(Ｉ)をシアナミドと反応させて製造することがで
きる。
【００１４】ＹがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、ま
ずアミン(ＩＩ)をジフェニルシアノカルボンイミデート
と反応させて、式(ＶＩＩＩ)：
ずアミン(ＩＩ)をジフェニルシアノカルボンイミデート
と反応させて、式(ＶＩＩＩ)：
【化１２】 で示される中間体を得、次いで、トリエチルアミンおよ
び水素化ナトリウムなどの塩基またはトリメチルアルミ
ニウムなどのルイス酸の存在下で、この中間体をアミン
(ＶＩ)と反応させても製造することができる。
び水素化ナトリウムなどの塩基またはトリメチルアルミ
ニウムなどのルイス酸の存在下で、この中間体をアミン
(ＶＩ)と反応させても製造することができる。
【００１５】ＹがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、化
合物(ＶＩ)をジフェニルカルボンイミデートで処理し、
式(ＩＸ)：
合物(ＶＩ)をジフェニルカルボンイミデートで処理し、
式(ＩＸ)：
【化１３】 で示される中間体を得、次いで、トリエチルアミンおよ
び水素化ナトリウムなどの塩基またはトリメチルアルミ
ニウムなどのルイス酸の存在下で、この中間体をアミン
(ＩＩ)と反応させても製造することができる。
び水素化ナトリウムなどの塩基またはトリメチルアルミ
ニウムなどのルイス酸の存在下で、この中間体をアミン
(ＩＩ)と反応させても製造することができる。
【００１６】Ｘが単結合であり、Ｒ2がシアノであるア
ミン(ＩＩ)は下記反応工程式ＡおよびＢに従って製造す
ることができる。Ｘが単結合であり、Ｒ2がシアノ以外
(ニトロ、ＣＦ3、ハロ、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルキルな
ど)である他の化合物(ＩＩ)は該反応工程式ＡおよびＢ
を僅かに変更して製造することができる。
ミン(ＩＩ)は下記反応工程式ＡおよびＢに従って製造す
ることができる。Ｘが単結合であり、Ｒ2がシアノ以外
(ニトロ、ＣＦ3、ハロ、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルキルな
ど)である他の化合物(ＩＩ)は該反応工程式ＡおよびＢ
を僅かに変更して製造することができる。
【化１４】
【化１５】
【００１７】Ｘが酸素であり、Ｒ2がシアノである化合
物(ＩＩ)は、下記反応工程式ＣおよびＤに従って製造す
ることができる。Ｘが酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ(低級アル
キル)またはＣＯであり、Ｒ2がシアノ以外である化合物
(ＩＩ)は、反応工程式Ｃを変更して製造することができ
る。Ｘが硫黄、ＮＨ、Ｎ(低級アルキル)またはＣＯであ
り、Ｒ2がシアノである化合物(ＩＩ)は、反応工程式Ｃ
を変更して製造することができる。
物(ＩＩ)は、下記反応工程式ＣおよびＤに従って製造す
ることができる。Ｘが酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ(低級アル
キル)またはＣＯであり、Ｒ2がシアノ以外である化合物
(ＩＩ)は、反応工程式Ｃを変更して製造することができ
る。Ｘが硫黄、ＮＨ、Ｎ(低級アルキル)またはＣＯであ
り、Ｒ2がシアノである化合物(ＩＩ)は、反応工程式Ｃ
を変更して製造することができる。
【化１６】
【化１７】
【００１８】化合物(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および(ＶＩ)は市
販されている。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかひ
とつも含めた、いずれの炭素原子においても不斉中心を
持つことができる。その結果、本発明化合物(Ｉ)はジア
ステレオマー体またはそれらの混合物で存在することが
できる。上述の工程はラセミ体、エナンチオマーまたは
ジアステレオマーを出発物質として用いることができ
る。ジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは
クロマトグラフィー法または分別結晶法などの常套の方
法で分離することができる。
販されている。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかひ
とつも含めた、いずれの炭素原子においても不斉中心を
持つことができる。その結果、本発明化合物(Ｉ)はジア
ステレオマー体またはそれらの混合物で存在することが
できる。上述の工程はラセミ体、エナンチオマーまたは
ジアステレオマーを出発物質として用いることができ
る。ジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは
クロマトグラフィー法または分別結晶法などの常套の方
法で分離することができる。
【００１９】Ｒ5およびＲ5'が水素である本発明化合物
(Ｉ)は、下記互変異性体(Ｉ')、(Ｉ")および(I"')として
存在する。すべての互変異性体は本発明の範囲に含まれ
る。
(Ｉ)は、下記互変異性体(Ｉ')、(Ｉ")および(I"')として
存在する。すべての互変異性体は本発明の範囲に含まれ
る。
【化１８】
【００２０】Ｘが単結合、ＯまたはＳ；ＹがＯまたはＮ
ＣＮ；Ｒ1がｔ−ブチル、シクロアルキルまたはアリー
ル；Ｒ2が水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
Ｆ3またはハロ；Ｒ3が水素；およびＲ4がヘテロシクロ
またはアリールである本発明化合物(Ｉ)が好ましい
ＣＮ；Ｒ1がｔ−ブチル、シクロアルキルまたはアリー
ル；Ｒ2が水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
Ｆ3またはハロ；Ｒ3が水素；およびＲ4がヘテロシクロ
またはアリールである本発明化合物(Ｉ)が好ましい
【００２１】本発明化合物(Ｉ)は抗虚血剤として有用
で、たとえば心筋虚血、脳虚血、四肢虚血などの虚血症
状の治療に使用できる。したがって、本発明化合物(Ｉ)
の１種(または２種以上の組み合わせ)を含有する医薬組
成物を虚血または高血圧症状の哺乳動物(たとえばヒト)
に投与することができる。約０.００１〜１００mg／体
重(kg)／日、好ましくは約０.１〜２５mg／体重(kg)／
日用量に基づき、１日１回用量、または好ましくは２〜
４回の分割用量が適当である。有効成分の投与は経口投
与が好ましいが、非経口投与、たとえば皮下注射、筋肉
内注射、静脈内注射、または腹膜組織内経路あるいは吸
入もしくは経皮経路といった他の適当なデリバリーシス
テムも使用することができる。
で、たとえば心筋虚血、脳虚血、四肢虚血などの虚血症
状の治療に使用できる。したがって、本発明化合物(Ｉ)
の１種(または２種以上の組み合わせ)を含有する医薬組
成物を虚血または高血圧症状の哺乳動物(たとえばヒト)
に投与することができる。約０.００１〜１００mg／体
重(kg)／日、好ましくは約０.１〜２５mg／体重(kg)／
日用量に基づき、１日１回用量、または好ましくは２〜
４回の分割用量が適当である。有効成分の投与は経口投
与が好ましいが、非経口投与、たとえば皮下注射、筋肉
内注射、静脈内注射、または腹膜組織内経路あるいは吸
入もしくは経皮経路といった他の適当なデリバリーシス
テムも使用することができる。
【００２２】本発明化合物はそのカリウムチャンネル活
性化作用により、心臓血管障害および平滑筋収縮に伴う
いずれの障害の治療にも使用することができる。たとえ
ば、本発明化合物は、うっ血性心不全の治療、末梢血管
障害(レイノー病)の治療、肺の高血圧の治療、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤として、および心筋梗塞の規制に使
用することができる。さらに本発明化合物は、中枢神経
系障害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤とし
て、てんかん)の治療、腎不全の治療、尿失調症の治
療、止下痢剤として、子かん症、月経困難症および早期
分娩の治療、男性の性不能症ならびに毛髪成長の促進
(男性型禿頭症の治療など)および抗喘息剤として使用し
うることが期待される。
性化作用により、心臓血管障害および平滑筋収縮に伴う
いずれの障害の治療にも使用することができる。たとえ
ば、本発明化合物は、うっ血性心不全の治療、末梢血管
障害(レイノー病)の治療、肺の高血圧の治療、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤として、および心筋梗塞の規制に使
用することができる。さらに本発明化合物は、中枢神経
系障害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤とし
て、てんかん)の治療、腎不全の治療、尿失調症の治
療、止下痢剤として、子かん症、月経困難症および早期
分娩の治療、男性の性不能症ならびに毛髪成長の促進
(男性型禿頭症の治療など)および抗喘息剤として使用し
うることが期待される。
【００２３】また本発明化合物は、クロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチアジ
ド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズ
チアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロ
ルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、ト
リアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよ
びかかる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフ
ェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリ
ル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプ
リル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の
塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤；組織プラス
ミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)、組換えｔＰＡ、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよび
アニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活
性化剤錯体(ＡＰＳＡＣ、ビーチャム・ラボラトリーズ
社のエミナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピン
またはジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断剤
と組合せて配合することができる。かかる組合せ製剤を
固定用量で配合する場合、上記範囲内の用量の本発明化
合物と、認可用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチアジ
ド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズ
チアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロ
ルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、ト
リアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよ
びかかる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフ
ェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリ
ル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプ
リル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の
塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤；組織プラス
ミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)、組換えｔＰＡ、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよび
アニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活
性化剤錯体(ＡＰＳＡＣ、ビーチャム・ラボラトリーズ
社のエミナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピン
またはジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断剤
と組合せて配合することができる。かかる組合せ製剤を
固定用量で配合する場合、上記範囲内の用量の本発明化
合物と、認可用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
【００２４】本発明化合物(Ｉ)、および他の薬物との配
合物は上述のように、経口投与の場合錠剤、カプセル剤
またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口投与
の場合殺菌溶液または懸濁液で調製することができ、ま
た経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与してもよい。
約１０〜５００mgの本発明化合物(Ｉ)を、認可された製
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
合物は上述のように、経口投与の場合錠剤、カプセル剤
またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口投与
の場合殺菌溶液または懸濁液で調製することができ、ま
た経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与してもよい。
約１０〜５００mgの本発明化合物(Ｉ)を、認可された製
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
【００２５】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例の製造方法を記載したものであるが、本発明はこれら
の実施例に制限されるものではないことを理解すべきで
ある。 実施例１ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'-(フェニルメチル)ウレア
例の製造方法を記載したものであるが、本発明はこれら
の実施例に制限されるものではないことを理解すべきで
ある。 実施例１ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'-(フェニルメチル)ウレア
【化１９】 Ａ.(１,１−ジメチルエチル)−２,４−ジニトロベンゼ
ン 濃硫酸(５０ml)および７０％硝酸(４０ml)の混合物に、
４５℃にてtert−ブチルベンゼン(３０.０g、０.２２ミ
リモル)を３０分間かけて加える(添加中はおだやかに発
熱する)。添加完了後、反応混合物を４５分間撹拌し、
分液ロートに移す。有機相を分離し、酸画分を氷水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。有機画分を合わせ、水、
１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
発して黄色固体(４２g)を得る。粗物質を冷エタノール
でトリチュレートして標記化合物(３４.６g、収率７０
％)を淡黄色固体で得る。m.p.６０〜６２℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ4として)： 計算値：Ｃ５３.５７；Ｈ５.３９；Ｎ１２.４９； 実測値：Ｃ５３.７０；Ｈ５.４１；Ｎ１２.２２。
ン 濃硫酸(５０ml)および７０％硝酸(４０ml)の混合物に、
４５℃にてtert−ブチルベンゼン(３０.０g、０.２２ミ
リモル)を３０分間かけて加える(添加中はおだやかに発
熱する)。添加完了後、反応混合物を４５分間撹拌し、
分液ロートに移す。有機相を分離し、酸画分を氷水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。有機画分を合わせ、水、
１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
発して黄色固体(４２g)を得る。粗物質を冷エタノール
でトリチュレートして標記化合物(３４.６g、収率７０
％)を淡黄色固体で得る。m.p.６０〜６２℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ4として)： 計算値：Ｃ５３.５７；Ｈ５.３９；Ｎ１２.４９； 実測値：Ｃ５３.７０；Ｈ５.４１；Ｎ１２.２２。
【００２６】Ｂ.１−アミノ−４−(１,１−ジメチルエ
チル)−３−ニトロベンゼン 水(１１２ml)中のＡ項の標記化合物(２０.０g、８９ミ
リモル)のスラリーに、蒸留水(６７ml)中の硫化ナトリ
ウム・９Ｈ2Ｏ(４２.８g)および硫黄(５.７０g)の溶液
を１００℃にて(１.２５時間かけて)加える。反応混合
物を１００℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却する。
反応混合物をジエチルエーテルおよび蒸留水に分配す
る。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して橙色ガム状物(１８g)を得
る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(１
４.８g、収率８６％)を橙色油状物で得る。これを静置
してゆっくりと結晶化する。m.p.５７〜５８℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ６１.８４；Ｈ７.２６；Ｎ１４.４２； 実測値：Ｃ６１.９７；Ｈ７.１９；Ｎ１４.１４。
チル)−３−ニトロベンゼン 水(１１２ml)中のＡ項の標記化合物(２０.０g、８９ミ
リモル)のスラリーに、蒸留水(６７ml)中の硫化ナトリ
ウム・９Ｈ2Ｏ(４２.８g)および硫黄(５.７０g)の溶液
を１００℃にて(１.２５時間かけて)加える。反応混合
物を１００℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却する。
反応混合物をジエチルエーテルおよび蒸留水に分配す
る。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して橙色ガム状物(１８g)を得
る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(１
４.８g、収率８６％)を橙色油状物で得る。これを静置
してゆっくりと結晶化する。m.p.５７〜５８℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ６１.８４；Ｈ７.２６；Ｎ１４.４２； 実測値：Ｃ６１.９７；Ｈ７.１９；Ｎ１４.１４。
【００２７】Ｃ.４−(１,１−ジメチルエチル)−３−ニ
トロ−ベンゾニトリル エタノール(５０ml)中のＢ項の標記化合物(１０.０g、
５１.５ミリモル)のス溶液に、エタノール(８７.５ml)
中の濃塩酸(１２.５ml)、次いで蒸留水(２５ml)中の硝
酸ナトリウム(３.９１g、５６.６ミリモル)の溶液を０
℃にて加える。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、蒸
留水(２００ml)中のシアン化銅(Ｉ)(１８.４５g)および
シアン化カリウム(１３.４１g)の溶液を１００℃にて何
回かにわけて添加する。反応混合物をさらに１５分間１
００℃で撹拌し、室温まで冷却し、蒸留水と酢酸エチル
に分配する。有機画分を飽和飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して橙色ガム状
物(８.２０g)を得る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル
(９：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、標記化合物(３.７４g、収率４２％)を黄色固体で得
る。m.p.６７〜６９℃。 元素分析値(Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ６４.６９；Ｈ５.９２；Ｎ１３.７２； 実測値：Ｃ６４.６０；Ｈ５.９４；Ｎ１３.５１。
トロ−ベンゾニトリル エタノール(５０ml)中のＢ項の標記化合物(１０.０g、
５１.５ミリモル)のス溶液に、エタノール(８７.５ml)
中の濃塩酸(１２.５ml)、次いで蒸留水(２５ml)中の硝
酸ナトリウム(３.９１g、５６.６ミリモル)の溶液を０
℃にて加える。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、蒸
留水(２００ml)中のシアン化銅(Ｉ)(１８.４５g)および
シアン化カリウム(１３.４１g)の溶液を１００℃にて何
回かにわけて添加する。反応混合物をさらに１５分間１
００℃で撹拌し、室温まで冷却し、蒸留水と酢酸エチル
に分配する。有機画分を飽和飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して橙色ガム状
物(８.２０g)を得る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル
(９：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、標記化合物(３.７４g、収率４２％)を黄色固体で得
る。m.p.６７〜６９℃。 元素分析値(Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ６４.６９；Ｈ５.９２；Ｎ１３.７２； 実測値：Ｃ６４.６０；Ｈ５.９４；Ｎ１３.５１。
【００２８】Ｄ.３−アミノ−４−(１,１−ジメチルエ
チル)ベンゾニトリル エタノール(２５ml)中のＣ項の標記化合物(３.７４g、
１８.３ミリモル)および塩化第１スズ・２水和物(２０.
６g、９１.６ミリモル)の混合物を４５分間加熱還流す
る。反応混合物を氷上に置き、固体重炭酸ナトリウムで
中和する。５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを約１２にし、反
応混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減
圧蒸発して所望化合物を褐色固体(３.２０g、収率１０
０％)を得る。粗生成物をこれ以上精製することなく次
工程に用いる。
チル)ベンゾニトリル エタノール(２５ml)中のＣ項の標記化合物(３.７４g、
１８.３ミリモル)および塩化第１スズ・２水和物(２０.
６g、９１.６ミリモル)の混合物を４５分間加熱還流す
る。反応混合物を氷上に置き、固体重炭酸ナトリウムで
中和する。５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを約１２にし、反
応混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減
圧蒸発して所望化合物を褐色固体(３.２０g、収率１０
０％)を得る。粗生成物をこれ以上精製することなく次
工程に用いる。
【００２９】Ｅ.Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチ
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−(フェニルメチル)ウレア クロロホルム(４ml)中のＤ項の標記化合物(０.４０g、
２.２９ミリモル)およびベンジルイソシアネート(０.３
１g、２.２９ミリモル)の溶液を１２時間加熱還流す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル
(３：２)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して標記化合物(０.４９g、収率７０％)を灰白色固体で
得る。m.p.１６０〜１６１℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ７４.２４；Ｈ６.８９；Ｎ１３.６７； 実測値：Ｃ７４.０２；Ｈ６.８５；Ｎ１３.８２。
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−(フェニルメチル)ウレア クロロホルム(４ml)中のＤ項の標記化合物(０.４０g、
２.２９ミリモル)およびベンジルイソシアネート(０.３
１g、２.２９ミリモル)の溶液を１２時間加熱還流す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル
(３：２)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して標記化合物(０.４９g、収率７０％)を灰白色固体で
得る。m.p.１６０〜１６１℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ７４.２４；Ｈ６.８９；Ｎ１３.６７； 実測値：Ｃ７４.０２；Ｈ６.８５；Ｎ１３.８２。
【００３０】実施例２ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−フェニルウレア
ル]−Ｎ'−フェニルウレア
【化２０】 クロロホルム(４ml)中の３−アミノ−４−(１,１−ジメ
チルエチル)ベンゾニトリル(０.４０g、２.２９ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)およびフェニルイソ
シアネート(０.２７g、２.２９ミリモル)を１６時間加
熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をトリチュレート
して標記化合物(０.５８g、収率８６％)を灰白色固体で
得る。完全には精製されていない生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して灰白色固体(０.４６g)を得る。m.p.
２２５〜２２６℃。 元素分析値(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ・０.１９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７２.８３；Ｈ６.５８；Ｎ１４.１６； 実測値：Ｃ７３.０４；Ｈ６.５２；Ｎ１３.９５。
チルエチル)ベンゾニトリル(０.４０g、２.２９ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)およびフェニルイソ
シアネート(０.２７g、２.２９ミリモル)を１６時間加
熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をトリチュレート
して標記化合物(０.５８g、収率８６％)を灰白色固体で
得る。完全には精製されていない生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して灰白色固体(０.４６g)を得る。m.p.
２２５〜２２６℃。 元素分析値(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ・０.１９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７２.８３；Ｈ６.５８；Ｎ１４.１６； 実測値：Ｃ７３.０４；Ｈ６.５２；Ｎ１３.９５。
【００３１】実施例３ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
【化２１】 トルエン(１０ml)中の３−アミノ−４−(１,１−ジメチ
ルエチル)ベンゾニトリル(０.５０g、２.８７ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)およびニコチニルア
ジド(０.２７g、３.５８ミリモル)を８５℃で３時間加
熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル／イソプ
ロパノール／ヘキサンから結晶化して標記化合物(０.５
０g、収率５９％)を灰白色固体で得る。m.p.１９４〜１
９６℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.４３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６７.６０；Ｈ６.２９；Ｎ１８.５５； 実測値：Ｃ６８.０５；Ｈ６.２４；Ｎ１８.１０。
ルエチル)ベンゾニトリル(０.５０g、２.８７ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)およびニコチニルア
ジド(０.２７g、３.５８ミリモル)を８５℃で３時間加
熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル／イソプ
ロパノール／ヘキサンから結晶化して標記化合物(０.５
０g、収率５９％)を灰白色固体で得る。m.p.１９４〜１
９６℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.４３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６７.６０；Ｈ６.２９；Ｎ１８.５５； 実測値：Ｃ６８.０５；Ｈ６.２４；Ｎ１８.１０。
【００３２】実施例４ Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチル
エチル)フェニル]−Ｎ'−フェニルグアニジン
エチル)フェニル]−Ｎ'−フェニルグアニジン
【化２２】 Ａ.Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フ
ェニル]−Ｎ'−(フェニルメチル)チオウレア ０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(６ml)中の３−
アミノ−４−(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル
(０.６０g、３.４４ミリモル；実施例１のＤ項の標記化
合物)およびフェニルイソシアネート(０.５１g、３.７
９ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％鉱物油
分散液、０.１５g、３.７７ミリモル)を加える。反応物
を２時間加熱還流し、蒸留水を加えて反応を停止する。
相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して褐色ガム状物を得る。
粗物質をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して完全には精製されて
いない物質(０.５８g)を黄色泡状物で得る。
ェニル]−Ｎ'−(フェニルメチル)チオウレア ０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(６ml)中の３−
アミノ−４−(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル
(０.６０g、３.４４ミリモル；実施例１のＤ項の標記化
合物)およびフェニルイソシアネート(０.５１g、３.７
９ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％鉱物油
分散液、０.１５g、３.７７ミリモル)を加える。反応物
を２時間加熱還流し、蒸留水を加えて反応を停止する。
相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して褐色ガム状物を得る。
粗物質をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して完全には精製されて
いない物質(０.５８g)を黄色泡状物で得る。
【００３３】Ｂ.Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−フェニルグ
アニジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.７５ml)中のＡ項の標
記化合物(０.５５g、１.８ミリモル)、シアナミド(０.
１１g、２.６７ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(０.７３g、３.５６ミリモル)およびトリエチル
アミン(１２mg)の溶液を室温で１８時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液に分配する。
有機画分を蒸留水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して褐色ガム状
物を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(２：１)で溶
離するシリカゲルクロマトグラフィーに付してある程度
精製し、白色泡状物(０.５３g)を得、これを逆相プレパ
ラティブＨＰＬＣによってさらに精製し、標記化合物
(０.１２g)を白色固体で得る。m.p.１９４〜１９６℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ19Ｎ5・０.２６Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７０.８５；Ｈ６.１１；Ｎ２１.７４； 実測値：Ｃ７１.１５；Ｈ６.００；Ｎ２１.４４。
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−フェニルグ
アニジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.７５ml)中のＡ項の標
記化合物(０.５５g、１.８ミリモル)、シアナミド(０.
１１g、２.６７ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(０.７３g、３.５６ミリモル)およびトリエチル
アミン(１２mg)の溶液を室温で１８時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液に分配する。
有機画分を蒸留水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して褐色ガム状
物を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(２：１)で溶
離するシリカゲルクロマトグラフィーに付してある程度
精製し、白色泡状物(０.５３g)を得、これを逆相プレパ
ラティブＨＰＬＣによってさらに精製し、標記化合物
(０.１２g)を白色固体で得る。m.p.１９４〜１９６℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ19Ｎ5・０.２６Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７０.８５；Ｈ６.１１；Ｎ２１.７４； 実測値：Ｃ７１.１５；Ｈ６.００；Ｎ２１.４４。
【００３４】実施例５ Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチル
エチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)グアニジン
エチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)グアニジン
【化２３】 Ａ.３−[((シアノイミノ)フェノキシメチル)アミノ]−
４−(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル 無水テトラヒドロフラン(５ml)中の３−アミノ−４−
(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル(０.２５g、
１.４３ミリモル；実施例１のＤ項の標記化合物)の溶液
に、水素化ナトリウム(６０％鉱物油分散液、９１mg、
２.３ミリモル)を加える。室温で１５分間撹拌後、ジフ
ェニルシアノカルボニミデート(０.５１g、２.１５ミリ
モル)を加える。反応混合物を４時間加熱還流し、飽和
塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止する。相を分
離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して褐色ガム
状物(０.８９g)を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル
(７：３)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して標記化合物(０.３５g、収率７７％)を淡緑色固体で
得る。m.p.１７９〜１８１℃。
４−(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル 無水テトラヒドロフラン(５ml)中の３−アミノ−４−
(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニトリル(０.２５g、
１.４３ミリモル；実施例１のＤ項の標記化合物)の溶液
に、水素化ナトリウム(６０％鉱物油分散液、９１mg、
２.３ミリモル)を加える。室温で１５分間撹拌後、ジフ
ェニルシアノカルボニミデート(０.５１g、２.１５ミリ
モル)を加える。反応混合物を４時間加熱還流し、飽和
塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止する。相を分
離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発して褐色ガム
状物(０.８９g)を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル
(７：３)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して標記化合物(０.３５g、収率７７％)を淡緑色固体で
得る。m.p.１７９〜１８１℃。
【００３５】Ｂ.Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジ
ニル)グアニジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml)中のＡ項の標記化
合物(０.４０g、１.２６ミリモル)および３−アミノピ
リジン(０.１４g、１.５１ミリモル)の溶液をアルゴン
下、１００℃で４時間加熱する。反応混合物を蒸留水と
酢酸エチルに分配する。有機相を蒸留水、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発し
て褐色ガム状物を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル
(７：３)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して精製し、淡黄色固体を得、これをイソプロパノール
から結晶化して灰白色固体(０.２３g、収率５８％)を得
る。m.p.２１９〜２２１℃。 元素分析値(Ｃ18Ｈ18Ｎ6・０.３０Ｃ3Ｈ8Ｏとして)： 計算値：Ｃ６７.４８；Ｈ６.１１；Ｎ２４.９８； 実測値：Ｃ６７.４７；Ｈ５.８７；Ｎ２４.９３。
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジ
ニル)グアニジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml)中のＡ項の標記化
合物(０.４０g、１.２６ミリモル)および３−アミノピ
リジン(０.１４g、１.５１ミリモル)の溶液をアルゴン
下、１００℃で４時間加熱する。反応混合物を蒸留水と
酢酸エチルに分配する。有機相を蒸留水、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発し
て褐色ガム状物を得る。粗物質をヘキサン／酢酸エチル
(７：３)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して精製し、淡黄色固体を得、これをイソプロパノール
から結晶化して灰白色固体(０.２３g、収率５８％)を得
る。m.p.２１９〜２２１℃。 元素分析値(Ｃ18Ｈ18Ｎ6・０.３０Ｃ3Ｈ8Ｏとして)： 計算値：Ｃ６７.４８；Ｈ６.１１；Ｎ２４.９８； 実測値：Ｃ６７.４７；Ｈ５.８７；Ｎ２４.９３。
【００３６】実施例６ Ｎ−[(４−クロロ−３−ピリジニル)−Ｎ'−[５−シア
ノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ウレア
ノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ウレア
【化２４】 Ａ.３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−
ジエメチルエチル)ベンゾニトリル ピリジン(０.８５g、１０.７６ミリモル)を含有する、
塩化メチレン(１５ml)中の３−アミノ−４−(１,１−ジ
メチルエチル)ベンゾニトリル(１.５g、８.６１ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)の０℃に冷却した溶
液に、クロロギ酸フェニル(１.４２g、９.０ミリモル)
を加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次い
で酢酸エチルと１Ｎ塩酸溶液に分配する。有機相を飽和
重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して赤色ガ
ム状物を得る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル(４：
１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製し、所望化合物(２.３８g、収率９４％)をガム性の
白色固体で得る。
ジエメチルエチル)ベンゾニトリル ピリジン(０.８５g、１０.７６ミリモル)を含有する、
塩化メチレン(１５ml)中の３−アミノ−４−(１,１−ジ
メチルエチル)ベンゾニトリル(１.５g、８.６１ミリモ
ル；実施例１のＤ項の標記化合物)の０℃に冷却した溶
液に、クロロギ酸フェニル(１.４２g、９.０ミリモル)
を加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次い
で酢酸エチルと１Ｎ塩酸溶液に分配する。有機相を飽和
重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を減圧除去して赤色ガ
ム状物を得る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル(４：
１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製し、所望化合物(２.３８g、収率９４％)をガム性の
白色固体で得る。
【００３７】Ｂ.Ｎ−[(４−クロロ−３−ピリジニル)−
Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェ
ニル]ウレア Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(５０mg)を含有する、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中のＡ項の標記化
合物(０.６０g、２.０４ミリモル)および５−アミノ−
２−クロロピリジン(０.２９g、２.２４ミリモル)の溶
液を１００℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エ
チルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発してピンク色の
固体を得る。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン(２：１)で
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製
し、無色固体(０.６３g、収率７３％)を得る。m.p.２３
３〜２３４℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ17Ｎ4ＯＣｌ・０.１２Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６１.７１；Ｈ５.２５；Ｎ１６.９３；Ｃｌ
１０.７１； 実測値：Ｃ６１.９３；Ｈ５.０６；Ｎ１６.７１；Ｃｌ
１０.５３。
Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェ
ニル]ウレア Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(５０mg)を含有する、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中のＡ項の標記化
合物(０.６０g、２.０４ミリモル)および５−アミノ−
２−クロロピリジン(０.２９g、２.２４ミリモル)の溶
液を１００℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エ
チルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧蒸発してピンク色の
固体を得る。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン(２：１)で
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製
し、無色固体(０.６３g、収率７３％)を得る。m.p.２３
３〜２３４℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ17Ｎ4ＯＣｌ・０.１２Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６１.７１；Ｈ５.２５；Ｎ１６.９３；Ｃｌ
１０.７１； 実測値：Ｃ６１.９３；Ｈ５.０６；Ｎ１６.７１；Ｃｌ
１０.５３。
【００３８】実施例７ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−[１,３−ジヒドロ−２−(フェニルメチル)−
２Ｈ−イソインドール−５−イル]ウレア
ル]−Ｎ'−[１,３−ジヒドロ−２−(フェニルメチル)−
２Ｈ−イソインドール−５−イル]ウレア
【化２５】 Ａ.２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−２−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−イソインドール Ｔ.ヤツナミ(Yatsunami)らの米国特許第５０２６８５６
号(１９９１年に登録)に記載の操作に準じて標記化合物
を調製する。
ル)−１Ｈ−イソインドール Ｔ.ヤツナミ(Yatsunami)らの米国特許第５０２６８５６
号(１９９１年に登録)に記載の操作に準じて標記化合物
を調製する。
【００３９】Ｂ.５−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−
(フェニルメチル)−１Ｈ−イソインドール エタノール(５０ml)中のＡ項の標記化合物(２.０g、７.
８ミリモル)の懸濁液を塩化第１スズ水和物(８.８g、３
８.０ミリモル)で室温にて処理し、反応混合物を４時間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸カリウム
溶液で塩基性にし、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、セ
ライトで濾過する。２層を分離し、水性層を酢酸エチル
でもう一度抽出する。抽出物を合わせ、食塩水(１００m
l)で洗浄し、乾燥(無水ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。残渣
をイソプロピルエーテルでトリチュレートして標記化合
物(１.３g、収率７４％)を褐色固体で得る。m.p.１１０
〜１１５℃。
(フェニルメチル)−１Ｈ−イソインドール エタノール(５０ml)中のＡ項の標記化合物(２.０g、７.
８ミリモル)の懸濁液を塩化第１スズ水和物(８.８g、３
８.０ミリモル)で室温にて処理し、反応混合物を４時間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸カリウム
溶液で塩基性にし、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、セ
ライトで濾過する。２層を分離し、水性層を酢酸エチル
でもう一度抽出する。抽出物を合わせ、食塩水(１００m
l)で洗浄し、乾燥(無水ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。残渣
をイソプロピルエーテルでトリチュレートして標記化合
物(１.３g、収率７４％)を褐色固体で得る。m.p.１１０
〜１１５℃。
【００４０】Ｃ.Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチ
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−[１,３−ジヒドロ−２−(フ
ェニルメチル)−２Ｈ−イソインドール−５−イル]ウレ
ア ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(０.３５g、１.１９ミリ
モル；実施例６のＡ項の標記化合物)および５−アミノ
−２,３−ジヒドロ−２−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ソインドール(０.２８g、１.２５ミリモル；Ｂ項の標記
化合物)を用い、実施例６のＢ項と同様の操作によって
標記化合物を調製する。粗物質を２.５％メタノール／
酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製し、灰白色の泡状物を得、これをイソプロピ
ルエーテルでトリチュレートして標記化合物(０.３４
g、収率６３％)を灰白色固体で得る。m.p.１８５〜１８
７℃。 元素分析値(Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ・０.３７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７５.２２；Ｈ６.７２；Ｎ１２.９９； 実測値：Ｃ７５.５９；Ｈ６.７０；Ｎ１２.６２。
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−[１,３−ジヒドロ−２−(フ
ェニルメチル)−２Ｈ−イソインドール−５−イル]ウレ
ア ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(０.３５g、１.１９ミリ
モル；実施例６のＡ項の標記化合物)および５−アミノ
−２,３−ジヒドロ−２−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ソインドール(０.２８g、１.２５ミリモル；Ｂ項の標記
化合物)を用い、実施例６のＢ項と同様の操作によって
標記化合物を調製する。粗物質を２.５％メタノール／
酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製し、灰白色の泡状物を得、これをイソプロピ
ルエーテルでトリチュレートして標記化合物(０.３４
g、収率６３％)を灰白色固体で得る。m.p.１８５〜１８
７℃。 元素分析値(Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ・０.３７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７５.２２；Ｈ６.７２；Ｎ１２.９９； 実測値：Ｃ７５.５９；Ｈ６.７０；Ｎ１２.６２。
【００４１】実施例８ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−[３−[[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチ
ル]フェニル]ウレア
ル]−Ｎ'−[３−[[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチ
ル]フェニル]ウレア
【化２６】 ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)を用い、実施例６のＢ項と同様の操作によって標
記化合物を調製する。粗物質をヘキサン／酢酸エチルか
ら結晶化して標記化合物(０.４８g、収率６６％)を白色
固体で得る。m.p.１５４〜１５６℃。 元素分析値(Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ・０.１６Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７５.５２；Ｈ７.１２；Ｎ１３.０５； 実測値：Ｃ７５.５６；Ｈ７.１０；Ｎ１３.０１。
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)を用い、実施例６のＢ項と同様の操作によって標
記化合物を調製する。粗物質をヘキサン／酢酸エチルか
ら結晶化して標記化合物(０.４８g、収率６６％)を白色
固体で得る。m.p.１５４〜１５６℃。 元素分析値(Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ・０.１６Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７５.５２；Ｈ７.１２；Ｎ１３.０５； 実測値：Ｃ７５.５６；Ｈ７.１０；Ｎ１３.０１。
【００４２】実施例９ Ｎ−４−クロロフェニル−Ｎ−２−(ジメチルアミノ)エ
チル−Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチ
ル)フェニル]ウレア
チル−Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチ
ル)フェニル]ウレア
【化２７】 Ａ.４−クロロ−Ｎ−[(２−ジメチルアミノ)エチル]ア
ニリン アルゴン下、ジメチルホルムアミド(５０ml)中の４−ク
ロロアニリン(１.２８g、１０.０ミリモル)および塩化
２−ジメチルアミノエチル(２Ｍトルエン溶液６ml)の氷
冷反応混合物に、水素化ナトリウム(６０％分散液５１
５mg、１３.０ミリモル)を加える。冷却浴を除去し、反
応物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を６５℃で１
６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水
で注意深く希釈する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を蒸発し、褐色
油状物を得る。この物質を同じ生成物のもう一つのバッ
チと合わせ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
(１０％メタノール／ジクロロメタン)に付して精製し、
標記化合物を黄色油状物で得る。
ニリン アルゴン下、ジメチルホルムアミド(５０ml)中の４−ク
ロロアニリン(１.２８g、１０.０ミリモル)および塩化
２−ジメチルアミノエチル(２Ｍトルエン溶液６ml)の氷
冷反応混合物に、水素化ナトリウム(６０％分散液５１
５mg、１３.０ミリモル)を加える。冷却浴を除去し、反
応物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を６５℃で１
６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水
で注意深く希釈する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を蒸発し、褐色
油状物を得る。この物質を同じ生成物のもう一つのバッ
チと合わせ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
(１０％メタノール／ジクロロメタン)に付して精製し、
標記化合物を黄色油状物で得る。
【００４３】Ｂ.Ｎ−４−クロロフェニル−Ｎ−２−(ジ
メチルアミノ)エチル−Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１
−ジメチルエチル)フェニル]ウレア ４−クロロ−Ｎ−[(２−ジメチルアミノ)エチル]アニリ
ン(Ａ項の標記化合物)および３−(フェノキシカルボニ
ル)アミノ−４−(１,１−ジエメチルエチル)ベンゾニト
リル(実施例６のＡ項の標記化合物)を用い、実施例６の
Ｂ項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物
質を塩化メチレン／エタノールで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製し、コハク色のガム状物
を得(０.３８g、収率７０％)、これをイソプロピルエー
テルでトリチュレートして白色固体を得る。m.p.９３〜
９５℃。 元素分析値(Ｃ22Ｈ27Ｎ4ＯＣｌ・０.１２Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６５.８７；Ｈ６.８５；Ｎ１３.９７；Ｃｌ
８.８４； 実測値：Ｃ６６.２８；Ｈ６.８０；Ｎ１３.５６；Ｃｌ
８.８９。
メチルアミノ)エチル−Ｎ'−[５−シアノ−２−(１,１
−ジメチルエチル)フェニル]ウレア ４−クロロ−Ｎ−[(２−ジメチルアミノ)エチル]アニリ
ン(Ａ項の標記化合物)および３−(フェノキシカルボニ
ル)アミノ−４−(１,１−ジエメチルエチル)ベンゾニト
リル(実施例６のＡ項の標記化合物)を用い、実施例６の
Ｂ項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物
質を塩化メチレン／エタノールで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製し、コハク色のガム状物
を得(０.３８g、収率７０％)、これをイソプロピルエー
テルでトリチュレートして白色固体を得る。m.p.９３〜
９５℃。 元素分析値(Ｃ22Ｈ27Ｎ4ＯＣｌ・０.１２Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６５.８７；Ｈ６.８５；Ｎ１３.９７；Ｃｌ
８.８４； 実測値：Ｃ６６.２８；Ｈ６.８０；Ｎ１３.５６；Ｃｌ
８.８９。
【００４４】実施例１０ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(５−ピリミジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(５−ピリミジニル)ウレア
【化２８】 ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および５−アミノピリミジンを用い、実施例６の
Ｂ項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物
質を５％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.３
５g、収率８６％)を白色固体で得る。m.p.２０８〜２０
９℃。 元素分析値(Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ６５.０７；Ｈ５.８０；Ｎ２３.７１； 実測値：Ｃ６４.９２；Ｈ５.８８；Ｎ２３.７６。
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および５−アミノピリミジンを用い、実施例６の
Ｂ項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物
質を５％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.３
５g、収率８６％)を白色固体で得る。m.p.２０８〜２０
９℃。 元素分析値(Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ６５.０７；Ｈ５.８０；Ｎ２３.７１； 実測値：Ｃ６４.９２；Ｈ５.８８；Ｎ２３.７６。
【００４５】実施例１１ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ピラジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(２−ピラジニル)ウレア
【化２９】 ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)およびアミノピラジンを用い、実施例６のＢ項と
同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質を２
％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.２５g、
収率５０％)を灰白色固体で得る。m.p.２０３〜２０５
℃。 元素分析値(Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ・０.０３Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６４.８２；Ｈ５.８８；Ｎ２３.１６； 実測値：Ｃ６５.１４；Ｈ５.８５；Ｎ２２.８５。
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)およびアミノピラジンを用い、実施例６のＢ項と
同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質を２
％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.２５g、
収率５０％)を灰白色固体で得る。m.p.２０３〜２０５
℃。 元素分析値(Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ・０.０３Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６４.８２；Ｈ５.８８；Ｎ２３.１６； 実測値：Ｃ６５.１４；Ｈ５.８５；Ｎ２２.８５。
【００４６】実施例１２ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(４−ピリジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(４−ピリジニル)ウレア
【化３０】 ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および４−アミノピリジンを用い、実施例６のＢ
項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質
を７.５％メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物
(２７８mg)を非結晶質白色固体で得る。m.p.１２５〜１
３０℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・１.２０Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.６１；Ｈ６.５１；Ｎ１７.７３； 実測値：Ｃ６４.６６；Ｈ６.０７；Ｎ１７.６８。
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および４−アミノピリジンを用い、実施例６のＢ
項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質
を７.５％メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物
(２７８mg)を非結晶質白色固体で得る。m.p.１２５〜１
３０℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・１.２０Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.６１；Ｈ６.５１；Ｎ１７.７３； 実測値：Ｃ６４.６６；Ｈ６.０７；Ｎ１７.６８。
【００４７】実施例１３ Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ピリジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(２−ピリジニル)ウレア
【化３１】 ３−(フェノキシカルボニル)アミノ−４−(１,１−ジエ
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および２−アミノピリジンを用い、実施例６のＢ
項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質
を酢酸エチル／ヘキサン(１：１)で溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.３
６g、収率７７％)を灰白色固体で得る。m.p.１９８〜２
００℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.２０Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６８.５３；Ｈ６.３３；Ｎ１７.９６； 実測値：Ｃ６８.５２；Ｈ６.２６；Ｎ１７.９３。
メチルエチル)ベンゾニトリル(実施例６のＡ項の標記化
合物)および２−アミノピリジンを用い、実施例６のＢ
項と同様の操作によって標記化合物を調製する。粗物質
を酢酸エチル／ヘキサン(１：１)で溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(０.３
６g、収率７７％)を灰白色固体で得る。m.p.１９８〜２
００℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.２０Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６８.５３；Ｈ６.３３；Ｎ１７.９６； 実測値：Ｃ６８.５２；Ｈ６.２６；Ｎ１７.９３。
【００４８】実施例１４ Ｎ−[４−シアノ−(１,１'−ビフェニル)−２−イル]−
Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
【化３２】 Ａ.４−ブロモ−２−ニトロアニリン ０℃に冷却した氷酢酸(１００ml)中の２−ニトロアニリ
ン(１０.０g、７２.４ミリモル)および酢酸ナトリウム
(１０g)の溶液に、氷酢酸(２０ml)に溶解した臭素(１
１.８g)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、
蒸留水(８００ml)中に注ぐ。沈殿を吸引濾過して集め、
エタノールから結晶化して標記化合物(１０.７g、収率
６８％)を橙色固体で得る。
ン(１０.０g、７２.４ミリモル)および酢酸ナトリウム
(１０g)の溶液に、氷酢酸(２０ml)に溶解した臭素(１
１.８g)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、
蒸留水(８００ml)中に注ぐ。沈殿を吸引濾過して集め、
エタノールから結晶化して標記化合物(１０.７g、収率
６８％)を橙色固体で得る。
【００４９】Ｂ.４−ブロモ−２−ニトロビフェニル 氷酢酸(１００ml)および蒸留水(６６ml)の混合物に溶解
したＡ項の標記化合物(１０．６８g、４９.２ミリモル)
の溶液に、蒸留水(４７ml)に溶解した硝酸ナトリウム
(３.７４g、５４.１ミリモル)の水溶液を１５分間かけ
て加える。０℃でさらに１０分間撹拌後、ベンゼン(１
３３.５ml)および酢酸ナトリウムを加え、反応混合物を
室温で４８時間撹拌する。反応物を分液ロートに移し、
有機画分を分離して取りのける。水性層を反応フラスコ
に戻し、新鮮なベンゼン(３００ml)を加える。反応混合
物を室温でさらに２４時間撹拌する。有機層を分離し、
合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を除去し、残渣をヘプタンで
共沸蒸留して暗褐色固体(１２.２g)を得る。粗生成物を
１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物(５.１７
g、収率３８％)を橙色ガム状物で得る。
したＡ項の標記化合物(１０．６８g、４９.２ミリモル)
の溶液に、蒸留水(４７ml)に溶解した硝酸ナトリウム
(３.７４g、５４.１ミリモル)の水溶液を１５分間かけ
て加える。０℃でさらに１０分間撹拌後、ベンゼン(１
３３.５ml)および酢酸ナトリウムを加え、反応混合物を
室温で４８時間撹拌する。反応物を分液ロートに移し、
有機画分を分離して取りのける。水性層を反応フラスコ
に戻し、新鮮なベンゼン(３００ml)を加える。反応混合
物を室温でさらに２４時間撹拌する。有機層を分離し、
合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を除去し、残渣をヘプタンで
共沸蒸留して暗褐色固体(１２.２g)を得る。粗生成物を
１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物(５.１７
g、収率３８％)を橙色ガム状物で得る。
【００５０】Ｃ.４−シアノ−２−ニトロビフェニル Ｎ−メチルピロリドン(４５ml)中のＢ項の標記化合物
(４.５６g、１６.４ミリモル)の溶液を１７５〜１８０
℃で２.５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却
し、大過剰のジエチルエーテルで希釈する。沈殿した固
体を濾過し、濾液を蒸留水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄する。抽出物を乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、減圧蒸発する。粗物質をヘキサン／酢酸エ
チル(４：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
に付して精製し、標記化合物(２.０８g)を黄色固体で得
る。
(４.５６g、１６.４ミリモル)の溶液を１７５〜１８０
℃で２.５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却
し、大過剰のジエチルエーテルで希釈する。沈殿した固
体を濾過し、濾液を蒸留水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄する。抽出物を乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、減圧蒸発する。粗物質をヘキサン／酢酸エ
チル(４：１)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
に付して精製し、標記化合物(２.０８g)を黄色固体で得
る。
【００５１】Ｄ.２−アミノ−４−シアノビフェニル エタノール(２０ml)中のＣ項の標記化合物(１.８２g、
８.１２ミリモル)および塩化第一スズ２水和物(９.１６
g、４０.６ミリモル)の混合物を４５分間加熱還流す
る。反応混合物を氷／水上に置き、固体重炭酸ナトリウ
ムで中和する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調節
し、水性混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。
溶媒を減圧除去して得られる黄色ガム状物を冷ペンタン
でトリチュレートして標記化合物(１.４０g)を灰白色固
体で得る。
８.１２ミリモル)および塩化第一スズ２水和物(９.１６
g、４０.６ミリモル)の混合物を４５分間加熱還流す
る。反応混合物を氷／水上に置き、固体重炭酸ナトリウ
ムで中和する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調節
し、水性混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。
溶媒を減圧除去して得られる黄色ガム状物を冷ペンタン
でトリチュレートして標記化合物(１.４０g)を灰白色固
体で得る。
【００５２】Ｅ.Ｎ−[４−シアノ−(１,１'−ビフェニ
ル)−２−イル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(５ml)中のＤ項の標記化合物(０.３０g、１.５
４ミリモル)およびニコチニルアジド(０.２９g、１.８
４ミリモル)の溶液を８５℃で１.５時間加熱する。溶媒
を減圧除去し、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュ
レートして粗生成物(０.４８g)を得、これをイソプロパ
ノールから結晶化して標記化合物(０.３６g)を灰白色固
体で得る。m.p.１８０〜１８２℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ・０.０７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７２.３０；Ｈ４.５２；Ｎ１７.７５； 実測値：Ｃ７２.１９；Ｈ４.４０；Ｎ１７.８６。
ル)−２−イル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(５ml)中のＤ項の標記化合物(０.３０g、１.５
４ミリモル)およびニコチニルアジド(０.２９g、１.８
４ミリモル)の溶液を８５℃で１.５時間加熱する。溶媒
を減圧除去し、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュ
レートして粗生成物(０.４８g)を得、これをイソプロパ
ノールから結晶化して標記化合物(０.３６g)を灰白色固
体で得る。m.p.１８０〜１８２℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ・０.０７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ７２.３０；Ｈ４.５２；Ｎ１７.７５； 実測値：Ｃ７２.１９；Ｈ４.４０；Ｎ１７.８６。
【００５３】実施例１５ Ｎ−[５−シアノ−２−フェノキシフェニル)−Ｎ'−(３
−ピリジニル)ウレア
−ピリジニル)ウレア
【化３３】 Ａ.３−ニトロ−４−フェノキシベンゾニトリル ジメチルホルムアミド(７５ml)中の４−クロロ−３−ニ
トロベンゾニトリル(３.６g、２０ミリモル)およびフェ
ノール(２.８g、３０ミリモル)の溶液に固体炭酸カリウ
ム(５g、３６ミリモル)を加える。懸濁物をアルゴン
下、室温で８時間撹拌し、５０℃で１８時間加熱する。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(５００ml)に溶解す
る。水性層を酢酸エチル(２×２５０ml)で抽出する；抽
出物を合わせ、飽和炭酸カリウムで洗浄し、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグフラフィーに付して精製し、得られる油状物を
静置して固化させる。
トロベンゾニトリル(３.６g、２０ミリモル)およびフェ
ノール(２.８g、３０ミリモル)の溶液に固体炭酸カリウ
ム(５g、３６ミリモル)を加える。懸濁物をアルゴン
下、室温で８時間撹拌し、５０℃で１８時間加熱する。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(５００ml)に溶解す
る。水性層を酢酸エチル(２×２５０ml)で抽出する；抽
出物を合わせ、飽和炭酸カリウムで洗浄し、乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグフラフィーに付して精製し、得られる油状物を
静置して固化させる。
【００５４】Ｂ.３−アミノ−４−フェノキシベンゾニ
トリル 酢酸エチル(１２５ml)中のＡ項の標記化合物(３.０g、
１２.５ミリモル)の溶液に、塩化第一スズ２水和物(９.
０g、４０ミリモル)を室温にて加える。反応混合物をア
ルゴン下、室温で４時間撹拌する。０℃にて１０mlの飽
和炭酸カリウムで処理し、２時間撹拌した後、固体炭酸
カリウムを加えて白色懸濁物を得る。懸濁物をセライト
パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して白色固体(２.３
g、収率８８％)を得る。
トリル 酢酸エチル(１２５ml)中のＡ項の標記化合物(３.０g、
１２.５ミリモル)の溶液に、塩化第一スズ２水和物(９.
０g、４０ミリモル)を室温にて加える。反応混合物をア
ルゴン下、室温で４時間撹拌する。０℃にて１０mlの飽
和炭酸カリウムで処理し、２時間撹拌した後、固体炭酸
カリウムを加えて白色懸濁物を得る。懸濁物をセライト
パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して白色固体(２.３
g、収率８８％)を得る。
【００５５】Ｃ.Ｎ−[５−シアノ−２−フェノキシフェ
ニル)−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(３ml)中のＢ項の標記化合物(３２０mg、１.５
２ミリモル)およびニコチニルアジド(２７０mg、１.８
３ミリモル)の溶液をアルゴン下、９５℃で３時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿を濾過し
て集める。集めた固体を酢酸エチル−メタノール−ヘキ
サンから再結晶して白色粉末(３５０mg、収率７０％)を
得る。m.p.２０８〜２０９℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ2・０.０９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６８.７４；Ｈ４.３１；Ｎ１６.８７； 実測値：Ｃ６８.７６；Ｈ４.２１；Ｎ１６.８５。
ニル)−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(３ml)中のＢ項の標記化合物(３２０mg、１.５
２ミリモル)およびニコチニルアジド(２７０mg、１.８
３ミリモル)の溶液をアルゴン下、９５℃で３時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿を濾過し
て集める。集めた固体を酢酸エチル−メタノール−ヘキ
サンから再結晶して白色粉末(３５０mg、収率７０％)を
得る。m.p.２０８〜２０９℃。 元素分析値(Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ2・０.０９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６８.７４；Ｈ４.３１；Ｎ１６.８７； 実測値：Ｃ６８.７６；Ｈ４.２１；Ｎ１６.８５。
【００５６】実施例１６ Ｎ−[２−(１−メチルエトキシ)−５−ニトロフェニル]
−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
【化３４】 Ａ.２−(１−メチルエトキシ)−５−ニトロベンズアル
デヒド ジメチルホルムアミド(１００ml)中の２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンズアルデヒド(２４.８０g、１４８.４０
ミリモル)および炭酸セシウム(７２.５g、２２２.４９
ミリモル)の混合物をヨウ化イソプロピル(３０ml、２９
６.７９ミリモル)で処理し、室温で６日間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチル(１００ml)／水(６００ml)に分配
し、よく振とうする。有機層を除去し、水(３×４００m
l)、食塩水(２×３００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
する。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでトリチュレート
して標記化合物(２７.１４g、収率８７％)を淡黄色固体
で得る。m.p.９１〜９２℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ11ＮＯ4として)： 計算値：Ｃ５７.４１；Ｈ５.３０；Ｎ６.７０； 実測値：Ｃ５７.４３；Ｈ５.３０；Ｎ６.６８。
デヒド ジメチルホルムアミド(１００ml)中の２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンズアルデヒド(２４.８０g、１４８.４０
ミリモル)および炭酸セシウム(７２.５g、２２２.４９
ミリモル)の混合物をヨウ化イソプロピル(３０ml、２９
６.７９ミリモル)で処理し、室温で６日間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチル(１００ml)／水(６００ml)に分配
し、よく振とうする。有機層を除去し、水(３×４００m
l)、食塩水(２×３００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
する。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでトリチュレート
して標記化合物(２７.１４g、収率８７％)を淡黄色固体
で得る。m.p.９１〜９２℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ11ＮＯ4として)： 計算値：Ｃ５７.４１；Ｈ５.３０；Ｎ６.７０； 実測値：Ｃ５７.４３；Ｈ５.３０；Ｎ６.６８。
【００５７】Ｂ.２−(１−メチルエトキシ)−５−ニト
ロ安息香酸 アセトン(２０ml)中のＡ項の標記化合物(６.５０g、３
１.０７ミリモル)の溶液をジョーンズ試薬の２.５Ｍ溶
液(１８.６ml、４６.６１ミリモル)で処理し、室温で３
０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水に分配す
る。有機層を分離し、水(水性層の橙／黄色がなくなる
まで)、食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)す
る。溶媒を除去して標記化合物(６.０１g、収率８６％)
を淡黄色固体で得る。m.p.１２４〜１２５℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ11ＮＯ5として)： 計算値：Ｃ５３.３３；Ｈ４.９２；Ｎ６.２２； 実測値：Ｃ５３.３０；Ｈ４.８０；Ｎ６.０７。
ロ安息香酸 アセトン(２０ml)中のＡ項の標記化合物(６.５０g、３
１.０７ミリモル)の溶液をジョーンズ試薬の２.５Ｍ溶
液(１８.６ml、４６.６１ミリモル)で処理し、室温で３
０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水に分配す
る。有機層を分離し、水(水性層の橙／黄色がなくなる
まで)、食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)す
る。溶媒を除去して標記化合物(６.０１g、収率８６％)
を淡黄色固体で得る。m.p.１２４〜１２５℃。 元素分析値(Ｃ10Ｈ11ＮＯ5として)： 計算値：Ｃ５３.３３；Ｈ４.９２；Ｎ６.２２； 実測値：Ｃ５３.３０；Ｈ４.８０；Ｎ６.０７。
【００５８】Ｃ.Ｎ−[２−(１−メチルエトキシ)−５−
ニトロフェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア ジメチルホルムアミド(９ml)およびトリエチルアミン
(１.７０ml、１２.２０ミリモル)中のＢ項の標記化合物
(２.７５g、１２.２０ミリモル)の溶液を氷／水浴で冷
却し、ジフェニルホスホリルアジド(２.６３ml、１２.
２０ミリモル)で処理する。反応物を室温まで暖め、２
時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリ
ウムに分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を除去して得られる半固体を、
少量のジクロロメタンを含むヘキサンでトリチュレート
する。固体を濾別し、濾液を濃縮して透明な黄色油状物
を得る(２.８９g、収率９５％)。トルエン(６ml)中のこ
の生成物の一部(２２９mg、０.９１５ミリモル)をアル
ゴン下、７０℃で４５分間加熱する。反応混合物を室温
まで冷却し、ジクロロメタン(１ml)中の３−アミノピリ
ジン(８６mg、０.９１５ミリモル)で処理する。得られ
る固体にメタノールを加えて溶解し、あらかじめシリカ
ゲルに吸収させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー(１００％酢酸エチル)に付して精製し、標記化合物
(１３６mg、収率４７％)を黄色固体で得る。m.p.２３１
〜２３２℃。 元素分析値(Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ５６.９６；Ｈ５.１０；Ｎ１７.７１； 実測値：Ｃ５７.３１；Ｈ５.１８；Ｎ１７.５２。
ニトロフェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア ジメチルホルムアミド(９ml)およびトリエチルアミン
(１.７０ml、１２.２０ミリモル)中のＢ項の標記化合物
(２.７５g、１２.２０ミリモル)の溶液を氷／水浴で冷
却し、ジフェニルホスホリルアジド(２.６３ml、１２.
２０ミリモル)で処理する。反応物を室温まで暖め、２
時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリ
ウムに分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を除去して得られる半固体を、
少量のジクロロメタンを含むヘキサンでトリチュレート
する。固体を濾別し、濾液を濃縮して透明な黄色油状物
を得る(２.８９g、収率９５％)。トルエン(６ml)中のこ
の生成物の一部(２２９mg、０.９１５ミリモル)をアル
ゴン下、７０℃で４５分間加熱する。反応混合物を室温
まで冷却し、ジクロロメタン(１ml)中の３−アミノピリ
ジン(８６mg、０.９１５ミリモル)で処理する。得られ
る固体にメタノールを加えて溶解し、あらかじめシリカ
ゲルに吸収させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー(１００％酢酸エチル)に付して精製し、標記化合物
(１３６mg、収率４７％)を黄色固体で得る。m.p.２３１
〜２３２℃。 元素分析値(Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ５６.９６；Ｈ５.１０；Ｎ１７.７１； 実測値：Ｃ５７.３１；Ｈ５.１８；Ｎ１７.５２。
【００５９】実施例１７ ４−(１,１−ジメチルエチル)−２−[[[(３−ピリジニ
ル)アミノ]カルボニル]アミノ]ベンズアミド
ル)アミノ]カルボニル]アミノ]ベンズアミド
【化３５】 Ａ.１−ブロモ−４−(１,１−ジメチル)−２−ニトロベ
ンゼン 硝酸(７０％、７.４５ml)および濃硫酸(９.３１ml)の混
合物に４−ブロモ−ter−ブチルベンゼン(１０g、４６.
９ミリモル)を０℃にて１５分間かけて滴下する。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷水に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出する。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得る。粗物
質をヘキサン／酢酸エチル(９：１)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(１
０.６g、収率８７％)を黄色油状物で得る。
ンゼン 硝酸(７０％、７.４５ml)および濃硫酸(９.３１ml)の混
合物に４−ブロモ−ter−ブチルベンゼン(１０g、４６.
９ミリモル)を０℃にて１５分間かけて滴下する。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷水に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出する。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得る。粗物
質をヘキサン／酢酸エチル(９：１)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(１
０.６g、収率８７％)を黄色油状物で得る。
【００６０】Ｂ.４−(１,１−ジメチル)−２−ニトロベ
ンゾニトリル Ｎ−メチルピロリジノン(１００ml)中のＡ項の標記化合
物(１０.６g、４０.９ミリモル)およびシアン化銅(Ｉ)
(６.４７g、７３.６ミリモル)の溶液をアルゴン下、１
７５℃で３時間加熱する。反応混合物を大量のジエチル
エーテルで希釈し、濾過する。濾液を１Ｎ塩酸溶液、飽
和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。溶媒を減圧除去して褐色油状物を得る。粗物
質をヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(６.
３９g、収率７７％)を緑色を帯びた油状物で得る。
ンゾニトリル Ｎ−メチルピロリジノン(１００ml)中のＡ項の標記化合
物(１０.６g、４０.９ミリモル)およびシアン化銅(Ｉ)
(６.４７g、７３.６ミリモル)の溶液をアルゴン下、１
７５℃で３時間加熱する。反応混合物を大量のジエチル
エーテルで希釈し、濾過する。濾液を１Ｎ塩酸溶液、飽
和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。溶媒を減圧除去して褐色油状物を得る。粗物
質をヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物(６.
３９g、収率７７％)を緑色を帯びた油状物で得る。
【００６１】Ｃ.２−アミノ−４−(１,１−ジメチルエ
チル)ベンズアミド エタノール(３６ml)中のＢ項の標記化合物(３.０g、１
４.７ミリモル)および塩化第一スズ２水和物の混合物を
１時間加熱還流する。反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ上に注
ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和する。水酸化ナトリウ
ム溶液で約ｐＨ１２に調節し、混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、減圧蒸発して所望生成物(２.５g、収率９０％)を黄
色固体で得る。
チル)ベンズアミド エタノール(３６ml)中のＢ項の標記化合物(３.０g、１
４.７ミリモル)および塩化第一スズ２水和物の混合物を
１時間加熱還流する。反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ上に注
ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和する。水酸化ナトリウ
ム溶液で約ｐＨ１２に調節し、混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、減圧蒸発して所望生成物(２.５g、収率９０％)を黄
色固体で得る。
【００６２】Ｄ.４−(１,１−ジメチルエチル)−２−
[[[(３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]ベンズ
アミド トルエン(１０ml)中のＣ項の標記化合物(０.５g、２.６
０ミリモル)およびニコチニルアジド(０.４７g、３.１
７ミリモル)の溶液を８５℃で３時間加熱する。溶媒を
減圧除去して黄色固体を得る。粗生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して精製し、標記化合物(０.７８g、収
率８７％)を灰白色固体で得る。m.p.１８８〜１８９
℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・１.０８Ｃ3Ｈ8Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６４.４４；Ｈ７.６５；Ｎ１４.８６； 実測値：Ｃ６４.３７；Ｈ７.６２；Ｎ１４.８４。
[[[(３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]ベンズ
アミド トルエン(１０ml)中のＣ項の標記化合物(０.５g、２.６
０ミリモル)およびニコチニルアジド(０.４７g、３.１
７ミリモル)の溶液を８５℃で３時間加熱する。溶媒を
減圧除去して黄色固体を得る。粗生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して精製し、標記化合物(０.７８g、収
率８７％)を灰白色固体で得る。m.p.１８８〜１８９
℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・１.０８Ｃ3Ｈ8Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６４.４４；Ｈ７.６５；Ｎ１４.８６； 実測値：Ｃ６４.３７；Ｈ７.６２；Ｎ１４.８４。
【００６３】実施例１８ Ｎ−[２−シアノ−５−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
ル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア
【化３６】 Ａ.２−アミノ−４−(１,１−ジメチルエチル)ベンゾニ
トリル １０％パラジウム／炭素(０.７５g)を含有する、メタノ
ール(７５ml)中の４−(１,１−ジメチル)−２−ニトロ
ベンゾニトリル(０.７５g；実施例１７のＢ項の化合物)
の溶液を水素ガス下、室温で１.５時間撹拌する。触媒
を濾過し、溶媒を減圧除去して暗色ガム状物を得る。粗
物質をヘキサン／塩化メチレン(１：１)で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(０.４７
g、収率７４％)を無色ガム状物で得る。
トリル １０％パラジウム／炭素(０.７５g)を含有する、メタノ
ール(７５ml)中の４−(１,１−ジメチル)−２−ニトロ
ベンゾニトリル(０.７５g；実施例１７のＢ項の化合物)
の溶液を水素ガス下、室温で１.５時間撹拌する。触媒
を濾過し、溶媒を減圧除去して暗色ガム状物を得る。粗
物質をヘキサン／塩化メチレン(１：１)で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(０.４７
g、収率７４％)を無色ガム状物で得る。
【００６４】Ｂ.Ｎ−[２−シアノ−５−(１,１−ジメチ
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(７.５ml)中のニコチニルアジド(０.３８g、
２.５５ミリモル；サイカチ(Saikachi),H.およびキタガ
ワ(Kitagawa),T.の「Chem. Pharm. Bull.」,１９７７
年,２５(７),１６５１〜１６５７の記載に準じて調製)
の溶液を８５℃で１５分間加熱し、次いでＡ項の標記化
合物(０.３７g、２.１２ミリモル)を加える。反応混合
物を８５℃で１.５時間加熱する。溶媒を減圧除去し、
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン(３：１)で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(０.３
０g、収率４８％)を灰白色固体で得る。m.p.１６４〜１
６６℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.１２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６８.８６；Ｈ６.２０；Ｎ１８.９０； 実測値：Ｃ６８.７６；Ｈ６.１０；Ｎ１９.００。
ルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア トルエン(７.５ml)中のニコチニルアジド(０.３８g、
２.５５ミリモル；サイカチ(Saikachi),H.およびキタガ
ワ(Kitagawa),T.の「Chem. Pharm. Bull.」,１９７７
年,２５(７),１６５１〜１６５７の記載に準じて調製)
の溶液を８５℃で１５分間加熱し、次いでＡ項の標記化
合物(０.３７g、２.１２ミリモル)を加える。反応混合
物を８５℃で１.５時間加熱する。溶媒を減圧除去し、
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン(３：１)で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、所望生成物(０.３
０g、収率４８％)を灰白色固体で得る。m.p.１６４〜１
６６℃。 元素分析値(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ・０.１２Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６８.８６；Ｈ６.２０；Ｎ１８.９０； 実測値：Ｃ６８.７６；Ｈ６.１０；Ｎ１９.００。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/44 8217−4Ｃ 213/76 239/42 Ｚ 241/20 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ 9155−4Ｈ 9/6574 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 フランシス・エヌ・フェララ アメリカ合衆国ニュージャージー州マーテ ィンズビル、アロウブルック・ドライブ 1745番 (72)発明者 チャールズ・ゼット・ディング アメリカ合衆国ニュージャージー州プレイ ンズボロ、マリオン・ドライブ40番
Claims (5)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｘは単結合、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(低級
アルキル)；ＹはＯ、ＳまたはＮＣＮ；Ｒ1はアルキル、
シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテ
ロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ2は水素、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ6、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、
−ＳＯアルキル、−ＳＯ2アルキル、 【化２】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯ
ＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯアル
キルまたは−ＮＲＣＯＮＲ6、ここでＲは水素、アルキ
ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シク
ロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;Ｒ3は水
素、アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、アミノ、
置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−ＮＯ2；Ｒ4
はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロまたは
(ヘテロシクロ)アルキル；Ｒ5およびＲ5'は水素、アル
キル、(アルキル)アミノ、(アルキル)置換アミノまたは
ハロアルキル；またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって５員〜７員炭素環式基(必要に
応じて環原子にＯ、ＳまたはＮＲ7が含まれていてもよ
い)；Ｒ6は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＲ；Ｒ7は
水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたは(シクロアルキル)アルキル；およびｎは
１〜３の整数；ただしＹがＮＣＮ、Ｒ4がアリールまた
は(アリール)アルキル；およびＲ5'が水素ならば、Ｒ5
は水素以外である]で示される化合物またはその医薬的
に許容しうる塩類。 - 【請求項２】 Ｘが単結合、ＯまたはＳ；ＹがＯまたは
ＮＣＮ；Ｒ1がｔ−ブチル、シクロアルキルまたはアリ
ール；Ｒ2が水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨ2、−
ＣＦ3またはハロ；Ｒ3が水素；およびＲ4がヘテロシク
ロまたはアリールである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチ
ルエチル)フェニル]−Ｎ'-(フェニルメチル)ウレア；Ｎ
−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−フェニルウレア；Ｎ−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジ
ニル)ウレア；Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−フェニルグ
アニジン；Ｎ"−シアノ−Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１
−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)
グアニジン；Ｎ−[(４−クロロ−３−ピリジニル)−Ｎ'
−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]ウレア；Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエ
チル)フェニル]−Ｎ'−[１,３−ジヒドロ−２−(フェニ
ルメチル)−２Ｈ−イソインドール−５−イル]ウレア；
Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−[３−[[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチ
ル]フェニル]ウレア；Ｎ−４−クロロフェニル−Ｎ−２
−(ジメチルアミノ)エチル−Ｎ'−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]ウレア；Ｎ−[５−
シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'
−(５−ピリミジニル)ウレア；Ｎ−[５−シアノ−２−
(１,１−ジメチルエチル)フェニル]−Ｎ'−(２−ピラジ
ニル)ウレア；Ｎ−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチル
エチル)フェニル]−Ｎ'−(４−ピリジニル)ウレア；Ｎ
−[５−シアノ−２−(１,１−ジメチルエチル)フェニ
ル]−Ｎ'−(２−ピリジニル)ウレア；Ｎ−[４−シアノ
−(１,１'−ビフェニル)−２−イル]−Ｎ'−(３−ピリ
ジニル)ウレア；Ｎ−(５−シアノ−２−フェノキシフェ
ニル)−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア；Ｎ−[２−(１−
メチルエトキシ)−５−ニトロフェニル]−Ｎ'−(３−ピ
リジニル)ウレア；４−(１,１−ジメチルエチル)−２−
[[[(３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]ベンズ
アミド；Ｎ−[２−シアノ−５−(１,１−ジメチルエチ
ル)フェニル]−Ｎ'−(３−ピリジニル)ウレア；または
それらの医薬的に許容しうる塩類。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物および医薬的に許
容しうる担体からなる医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項４に記載の組成物を含む虚血治療
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US134195 | 1993-10-07 | ||
| US08/134,195 US5547966A (en) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Aryl urea and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188151A true JPH07188151A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=22462185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6243895A Pending JPH07188151A (ja) | 1993-10-07 | 1994-10-07 | ビアリールウレアおよび関連化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5547966A (ja) |
| EP (1) | EP0656350A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07188151A (ja) |
| AU (1) | AU690133B2 (ja) |
| CA (1) | CA2132771A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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