PT84831B - Processo para a preparacao de novas pirazol-3-aminas - Google Patents

Processo para a preparacao de novas pirazol-3-aminas Download PDF

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Richard Anthony Appleton
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Fisons Plc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms

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Description

Memória Descritiva
A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos, a processos para a sua preparação e a composições que os contêm.
Chemical Abstracts, Vol 71, 1969, 22058Z descreve várias 3-aril-5-metilpirazol-3-aminas mas não indica quaisquer utilizações farmacêuticas destes compostos.
Indian Journal of Chemistry, Seccão B, ' 1985 24(B), 472-6 descreve várias 3,5-diarilpirazol-3-aminas | mas não indica quaisquer utilizações farmacêuticas destes com postos.
Há também descrições de pirazole-3-aminas em Chemische Berichte, 1962 95 937-43, Chemische Berichte 1969, 100, 2577-2584, e na Patente da Alemanha Oriental 211343.
Descobrimos agora que algumas pirazol-3-aminas têm propriedades farmacológicas úteis.
De acordo com a invenção, proporcionam-se os compostos com a fórmula I
na qual
R-^ representa hidrogénio, alquilo, alcanoilo ou alquilo substituído por Ar^,
Rp e Rp que podem ser iguais ou diferentes, represen tam, cada um independentemente dos outros, hidrogénio, alquilo ou Arp
Arp Ar2 e Arp que podem ser iguais ou diferentes, repre sentam, cada um independentemente dos outros, fenilo ou fenilo substituído por um ou mais entre alquilo, hidroxi, alcoxi, NRgRy ou halogéneo,
Rg e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um independentemente do outro, hidrogénio ou a_l quilo, e
seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para utilização como produtos farmacêuticos.
De acordo com a invenção, proporcionam-se também novos compostos com a fórmula I, de acordo com as defini ções precedentes, desde que
i) quando Rp R^ e representam cada um hidrogénio, e R5 representa metilo, Arg não represente fenilo ou fenilo substituído por alquilo, alcoxi ou halogéneo e
ii) quando Rp e R^ representam cada um hidrogénio e Arg representa fenilo ou fenilo substituído por alquilo, R^ não represente fenilo ou fenilo substituído por alquilo, alcoxi ou halogéneo.
iii) quando R^ e Rg representam hidrogénio, e Arg represente fenilo, (a) R^ e Rg não representem ambos fenilo e (b) Rg represente hidrogénio quando R^ representar alqui lo, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a invenção, proporciona-se também um processo para a preparação de compostos com a fórmula I,ou de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender (a) a reacção de um composto com a fórmula II,
CSNRgArg na qual
Arg, Rg, R^ e Rg são conforme as significações anteriores,
com um composto com a fórmula III,
r1nhnh2 III
qual
R1 tem a significação anterior, ou
(b) a preparação de um composto com a fórmula I na qual Rj representa alquilo, alcanoilo ou alquilo substituído por Arp por meio da reacção de um composto correspondente com a fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,
com um composto com a formula IV,
R^-X
IV na qual
R^a representa alquilo, acilo ou alquilo substituído por Ar^ e X representa um bom grupo separável, (c) a aromatização de um composto com a fórmula V,
na qual
Rj, R^, R^, e Kr2 têm as significações anteriores, (d) a produção de um composto com a fórmula I na qual Rj representa hidrogénio, por meio da aromatização de um composto com a fórmula VI
L
na qual
L representa um grupo separável e Rj, R^, R^ e Ar2 têm as significações anteriores, ou (e) a produção de um composto com a fórmula I na qual um ou mais entre Ar-^ Ar2 e Ar^ é substituído por um -OH, pelo menos, por meio da separação de um ou mais _ 4 „
grupos protectores de um composto correspondente com a fórmula VII,
VII [R^aArga na qual
R^a, R2a, R^a, R^a, R^a e ^2^ têm as significações anteriores, excepto que R^a pode representar também alquilo substituído por Ar^a e qualquer um entre R^a, R^a ou R^a pode representar Ar^a na qual pelo menos um entre Ar^a, A^ae Ar^a tem pelo menos um grupo hi droxi protegido, e quando se desejar ou for necessário, a transformação de compostos com a fórmula I resultante num seu sal de adição de ácido farmaceuti. camente aceitável ou vice versa.
A reacção de ciclização (a) efectua-se preferivelmente num dissolvente polar, por exemplo etanol, a uma temperatura entre cerca de 25 e 752C.
processo de reacção (b) efectua-se preferivelmente num dissolvente. 0 dissolvente é preferivelmente inerte ãs condicões de reacção, por exemplo um dissolvente polar e aprótico como 1,4-dioxano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidona. Se se desejar, a reacção pode efectuar-se em presença de uma base não nucleófila, por exemplo carbonato de sódio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio. Bons grupos separáveis que podem ser representados por X incluem tosilato e halogeneto, por exemplo cloreto, brometo e iodeto. A reacção pode efectuar-se a uma temperatura entre cerca de 0 e 150QC.
A aromatização do processo (c) pode ser efectuada em presença de um agente capaz de aceitar hidrogénio, por exemplo paládio ou carvão vegetal. A aromatização pode ser efectuada por meio da passagem de bolhas de ar ou oxigénio atra vês de uma solução do composto com a fórmula V num dissolvente
- 5 I
inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado. No entanto, preferimos efectuar a aromatização com o emprego de um agente oxidante, por exemplo um oxido metálico como dióxido de manga nés. A oxidação efectua-se preferivelmente num dissolvente inerte às condições de reacção, por exemplo num hidrocarboneto halogenado a uma temperatura entre cerca de -70 a 150QC.
Os grupos separáveis que podem ser repr£ sentados por L na aromatização do processo (d) incluem halo géneo, Oacetilo e especialmente arilsulfonilo, por exemplo to silo. A aromatização pode ser efectuada por meio de aquecimen to. No entanto, preferimos efectuar a reacção em presença de uma base, por exemplo um alcóxido metálico num álcool. 0 etoxido de sódio em etanol é especialmente apropriado. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura entre 40 e 1502C.
Os grupos hidroxi protegidos que podem estar contidos em Ar^a, A^a e Ar^a incluem alquiloxi, por exemplo metoxi, acetoxi, trifluoracetoxi e arilmetoxi, por exem pio fenilmetoxi. Outros grupos protectores sao conhecidas e incluem os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, compilado por JWF McOmie, Plenum Press (1973) e Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, Wiley-interscience (1981). A separação do grupo protector depende da natureza do grupo protector; em geral, podem aplicar-se técnicas convencio nais, incluindo separação ou hidrogenólise ácida ou básica. Por exemplo, podem separar-se grupos protectores alquilo ou fe nilalquilo com o emprego de um ácido prótico, por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico a uma temperatura entre 0 e 1502C, ou um ácido Lewis, por exemplo por meio da reacção co mo tri-halogeneto de boro num dissolvente halocarboneto. Quando o grupo protector é alcanoilo ou haloalcanoilo, pode efectuar-se a separação com o emprego de uma base, por exemplo hidróxido de sódio, num dissolvente apropriado, por exemplo etanol aquoso. Podem empregar-se bases Lewis, por exemplo clori^ drato de piridina, para separar grupos alquilo ou fenilalquilo. Podem separar-se grupos arilmetilo, por exemplo benzilo, por meio de hidrogenação catalítica com o emprego de um catalisador apropriado, por exemplo paládio, num dissolvente apropria do, por exemplo etanol ou ácido acético.
Outros processos para a separação de grupos protectores estão descritos em McOmie e Greene. 10c. cit. Tanto McOmie como Greene descrevem também numerosos processos para a aplicação de grupos protectores.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula V por meio da reacção de um composto com a fórmula VHI
VIII na qual
- Λ
L2 representa um grupo separavel e Rp R^ e R^ tem as significações anteriores, com um composto com a fórmula IX,
R3Ar2NH IX na qual
R^ e Ar2 têm as significações anteriores.
A reacção pode ser efectuada por meio do aquecimento dos dois reagentes com ou sem dissolvente, por exemplo a uma temperatura entre 50 e 2502C Os grupos separáveis apropriados que podem ser representados por L2 incluem halogéneo, por exemplo cloro, NH2 e hidróxi.
Podem separar-se os compostos com a fórmu la VI a partir de compostos com a fórmula V na qual R^ representa hidrogénio por meio de técnicas convencionais, por exemplo quando L representa p-toluenosulfonilo, podem preparar-se compostos com a fórmula VI fazendo reagir um composto com a fórmula V na qual R| é hidrogénio com cloreto de p-toluenosulfonilo em presença de uma base.
Podem preparar-se compostos com a fórmula VII por meio de processos análogos aos descritos no processo a) , b), c) ou d).
Os compostos com as fórmulas II, III, IV, VIII e IX são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos com o emprego de técnicas convencionais já conhecidas.
Os sais de adição de ácido dos compostos com a fórmula I podem ser preparados por meio da reacção da base livre com um ácido apropriado. Os sais de adição de ácido podem ser transformados na base livre por meio da acção de uma base mais forte.
processo descrito anteriormente pode produzir o composto com a fórmula I ou um seu sal de adição de ácido. Está também abrangido no âmbito da presente invenção tratar quaisquer derivados assim produzidos para libertar o composto livre com a fórmula I, ou transformar um derivado nou tro.
Os compostos com a fórmula I e os produtos intermédios que a eles conduzem podem ser isolados das suas misturas de reacção com o emprego de técnicas convencionais .
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de ácidos minerais, por exemplo ácidos hidrohálicos, por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ou ácidos orgânicos, por exemplo ácidos fórmico, acético ou láctico. 0 ácido pode ser polibásico, por exemplo ácido sulfúrico, fumárico ou cítrico.
Quando Rj representa hidrogénio, os compostos com a fórmula I podem existir numa forma tautomérica, a fórmula A,
Estes compostos estão incluídos no âmbito da definição dos compostos com a fórmula I.
Os compostos com a fórmula I, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, são úteis porque têm actividade farmacológica em animais.
Em particular, os compostos podem ser utilizados como agentes anti-inflamatórios, conforme indicado num ou mais dos seguintes sistemas de experiência:
(a) Inibição de lipoxigenases, por exemplo lipoxigenase 5, 12 e 15 em presença de ácido araquidónico exó geno e medição da actividade de enzima quer por meio de uma modificação de B.A. Jakschik et al, Biochemical and Biophysical Research Communicatíons, 95 (1), 103, (1980) utilizando CLAP de fase invertida para quantificar os produtos, quer por meio de uma modificação do processo de F.F. Sun et al, Prostaglandins 21 (2) 333 (1981), utilizando absorção uv para quanLi ficar a formação de produto.
(b) Inibição de sintetase de prostaglandina, utilizando microssomas de vesícula seminal de bovino como fon te de enzima de acordo com o processo de Egan et al, Biochemistry 17, 2230 (1978) utilizando quer ácido araquidónico radioetiquetado como substrato e separação do produto por meio de cromatografia de camada delgada e quantificação por meio de contagem de cintilação, quer ácido araquidónico náo etiquetado como substrato e um estojo de radioimunoexperiência especí fico (New England Nuclear) para medir a prostaglandina E2 pro duzida.
(c) Inibição de actividade lipoxigenase 5 em neutrófilos humanos intactos estimulados por ionóforo A23187 e complementados com ácido araquidónico exógeno de acordo com o processo de P. Borgeat e B. Samuelsson, Proceedings New York Academy of Serenee 70 2148 (1979) utilizando CLAP de fase invertida para medir os produtos.
(d) Inibição de formação de metabólitos de ácido araquidónico por macrofagos peritoneais de ratinho excitados in vitro com complexos imunes pelo processo de Blackham et al, J. Pharm. Pharmac. (1985).
(e) Inibição de formação de PGE2 e infiltração de célula no modelo de esponja de carragenina pelo processo
de Higgs et al, Eur. J. Pharmac. 66 81 (1980).
(f) Inibição de inflamação mediada por complexo imune na cavidade peritoneal do ratinho pelo processo de Blackham et al, J. Pharmac. Methods (1985).
(g) Inibição de edema de carragenina no rato pelo processo de Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. 111 544 (1962).
(h) Inibição de anafilaxia brônquica em cobají as pelo processo de Anderson, Br. J. Pharmac. 77 301 (1982).
Os compostos são indicados para utilização no tratamento ou profilaxia de estados inflamatórios em mamíferos, incluindo o homem. Os estados que podem ser mencionados especificamente são: artrite reumatóide, espondilite reu matóide ,osteoartrite,artrite gptosae os outros estados artríticos, articulações inflamadas;
eczema, psoríase ou outros estados inflamatórios da pele, por exemplo queimadura do sol.;
estados inflamatórios do olho, incluindo conjuntivite;
desordens pulmonares nas quais há inflamação, por exemplo asma, bronquite, doença do criador de pombos e pulmão de agricultor;
estados do tracto gastrointestinal, incluindo úlceras aftosas, gengivites, doença de Crohn (uma desordem do in testino delgado, e, por vezes, também do intestino grosso), gastrite atrófica e varialoforme gastrite (estados do estômago), colite ulcerativa (estado do intestino gros. so, e, por vezes, do intestino delgado), doença celíaca (estado do intestino delgado), ileíte regional (estado in flamatório regional do íleo terminal), ulceração péptica (estado do estômago e do duodeno) e síndroma do intestino irritável;
pirese, dores;
e outros estados associados com inflamação, em particular aqueles em que intervém produtos lipoxigenase e ciclooxigenase.
- 10 Para as utilizações mencionadas anteriormente, a dosagem administrada variará, evidentemente, com o composto utilizado, a modo de administração e o tratamento de sejado. Contudo, obtem-se em geral resultados satisfatórios quando os compostos são administrados numa dosagem diária desde cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg de peso corporal do animal, dosagem ministrada preferivelmente em doses divididas 1 a 4 vezes por dia ou em forma de libertação sustentada. Para o homem, a dose diária total está em gama de 7,0 mg até 1.400 mg e as formas de dosagem unitária apropriadas para administração oral compreendem desde 2,0 mg até 1.400 mg do com posto misturado com um portador ou diluente farmacêutico sóliL do ou líquido.
Os compostos com a fórmula I, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados isoladamente ou na forma de preparações mediei nais apropriadas para administração entérica, parentérica ou tópica.
De acordo com a presente invenção, propor ciona-se também uma composição farmacêutica que compreende menos de 80% e mais preferivelmente menos de 50% em peso de um composto com a fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável, em mistura com adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. Exemplos desses adjuvantes, diluentes e portadores são: para comprimentos e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas; ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: agua, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidas.
As composições em forma apropriada para administração oral, isto é, esofágica, incluem comprimidos, cápsulas e drageias:
as composições em forma apropriada para administração ao pulmão incluem aeressois, em particular aeróssois sob pressão;
as composições em forma apropriada para administração ã pele incluem cremes, por exemplo emulsões óleo-em-água ou emulsão água-em-óleo;
as composições em forma apropriada para administração ao olho incluem gotas e unguentos.
Preferimos que a composição contenha até 50% e mais preferivelmente até 25% em peso do composto com a fórmula I, ou do seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos com a fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis têm a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, actuarem duran te mais tempo, terem um espectro de actividade mais amplo, te rem maior potência, produzirem menos efeitos secundários, se rem absorvidos mais facilmente, por exemplo por via oral ou terem outras propriedades farmacológicas úteis, do que compostos com estrutura análoga.
Quando Rp R3» ^-4, ^-5, ^-5 ou R7 representam alquilo ou alcanoilo, o grupo contém preferivelmente até 10, mais preferivelmente até 6 átomos de carbono. Grupos alqui lo particulares que podem ser representados por R^, R^, R^, R^, Rg e Ry incluem grupos alquilo saturados e não saturados, por exemplo metilo, etilo, 2-propenilo e butilo.
Grupos NRgRy particulares que podem substituir o N-fenilo incluem -NH2, -NHCH^ e -N(CH3)2.
Grupos particulares que podem ser representados por Rj incluem hidrogénio, acetilo, benzilo, 4-alcoxi benzilo, metilo e isopropilo. Preferimos que represente CK^Arp alquilo ou hidrogénio. Preferimos em particular que R·^ represente hidrogénio quando R^ representar Ar^. Os grupos específicos que podem ser representados por Ar^ incluem fenilo e fenilo substituído por hidroxi ou alcoxi.
Preferimos que o grupo fenilo de Ar2 tenha um substituinte na posição 2- ou 4-. Preferimos em par ticular que o grupo fenilo tenha um grupo OH, alcoxi, por exem pio metoxi ou dialquilamino na posição 2- ou 4-. Um grupo especialmente apreciado que pode ser representado por Ar2 é hidroxifenilo, em especial 2- ou 4-hidroxifenilo. Ar2 pode ser ainda substituído por grupos escolhidos entre halogéneo, alcoxi e especialmente alquilo, por exemplo metilo.
Preferimos que represente alquilo e em particular hidrogénio.
Preferimos que represente fenilo e em particular hidrogénio.
Grupos particulares que podem ser representados por R^ incluem hidrogénio, metilo e Ar^. Grupos particulares que podem ser representados por Ar^ incluem fenilo e hidroxifenilo, por exemplo 4-hidroxifenilo.
Alguns dos compostos com a fórmula I têm um ou mais centros quirais e a presente invenção proporciona também os compostos na forma dos seus isomeros ópticos individuais ou como suas misturas racémicas ou outras. Alguns dos compostos com a fórmula I podem existir também na forma de estereoisómeros, e, nestes casos, a presente invenção proporciona todas as formas estereoisoméricas. Os diversos isomeros podem ser preparados e/ou separados com a aplicação de processos convencionais jã conhecidos.
A presente invenção vai ser agora descrita por meio dos Exemplos que se seguem, nos quais as temperatu ras são indicadas em graus centígrados.
EXEMPLOS
Exemplo 1
N-(4-metoxifenil)-3(5)-fenil-lH-pirazol-5(3)-amina
Juntou-se hidrato de hidrazina (0,55 ml) a uma suspensão de N-(metoxifenil)-3-fenil-tiopropiolamida (2,7 g) em etanol (20 ml) mantida em agitação à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, a mistura foi aquecida até 602 durante 2 horas e em seguida arrefecida para a temperatura am biente. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e solu ção de cloreto de sódio aquosa diluída. A camada orgânica foi colhida e seca. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar o composto em títu lo, 1,1 g p.f. 155-157?
C
Necessita:
Encontrado:
72.45%, H
72.36%, H
5.66%, N = 15.85%
5.82%, N = 15.80%
Exemplo 2
1-Acetil-N-[4-metoxifenil]-lH-pirazol-3-amino
O composto do Exemplo 1 (1,0 g), cloreto de acetilo (0,43 g) e piridina (0,43 g) foram mantidos conjun tamente em agitação à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi extraída, seca e cromatografada sobre sílica, eluindo com 5% de acetato de etilo/ 95% de diclorometano, para dar o composto em título produzido na forma de cristais incolores, 280 mg, pf 123-1242.
Exemplo 3
a) N-[4-Metoxifenil]-l-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina
4,5-Di-hidro-N-(4-metoxifenil)-1-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina
4,5-di-hidro-l-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina (24 g) (preparada pelo processo da H.Earm.A.Otto,Chem. Ber. 103 2505 (1970), p-anisidina (17,5 g) e ácido p-toluenosulfónico (100 mg) foi aquecida até 1702 numa atmosfera de azoto seco até cessar a libertação de amoníaco. Arrefeceu-se a mistura de reacção, purificou-se por meio de cromatografia sobre SiOg eluindo com éter: pentano 1:1 para dar o composto em sub título na forma de cubos incolores (13,3 g).
i
b) N-(4-Metoxífenil)-l-fenílmetil-lH-pírazole-B-amina
A uma solução mantida em agitação do pro duto da fase a) (13,3 g) em diclorometano (250 ml) adicionou-se dióxido de manganês activado em porções até terem desaparecido todos os vestígios de material de partida. Filtrou-se a mistura de reacção, evaporou-se até restar uma goma e purificou-se por meio de cromatografia sobre sílica, eluindo com éter, para dar o produto, • p.f. 68-712.
Exemplo 4
4-(l-Fenilmetil-lH-pirazol-3-il)aminofenol pirazole em título do Exemplo 3 (6,3 g) foi aquecido sobre um banho de vapor numa mistura de HBr aquoso (48%, 200 ml) e ácido acético glacial (25 ml) durante 6 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, despejada em água, neutralizada com bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etilo, lavada com solução de cloreto de sódio, seca e evaporada para dar depois de cromatografia o composto em título, 1,0 g,
p.f. 114-1162.
(a partir de ciclohexano/acetato de etilo).
Exemplo 5
2-(lH-Pirazol-3-il)aminofenol
a) 4,5-Di-hidro-N-(2-metoxifenil)-1-(4-toluenosulfonil·)-lH-pirazol-3-amina
Aqueceu-se uma mistura de 4,5-di-hidro-l-(4-toluenosulfonil)-lH-pirazol-3-amina (8,0 g) (Organic Synthesis 48, 8, (1968), o-anisidina (8,0 g) e ácido acético gla ciai (80 ml) sobre um banho de vapor durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada e lavada com éter para dar o composto em subtítulo, 7,6 g, p.f. 176-1792.
b) N-(2-Metoxifenil)-lH-pirazol-3-amina
Adicionou-se o produto da fase a) (7,5 g) a uma solução de etóxido de sódio (60 ml, preparada a partir de 0,6 g de sódio), a uma temperatura de 602. A mistura foi mantida em refluxo durante 10 minutos, arrefecida, adicionada a água, extraída com acetato de etilo, seca e evaporada para dar o composto em subtítulo na forma de óleo cor de púrpura, ms 189 (M-*).
c) 2-(lH-Pirazol-3-il)aminofenol
Dissolveu-se o produto da fase b) (4,6 g) em HBr aquoso a 48% (100 ml) e manteve-se em refluxo durante horas. A mistura foi despejada em água (750 ml), neutraliza da com bicarbonato de sódio sólido, extraída com acetato de £ tilo, lavada com solução de cloreto de sódio e evaporada para dar o composto em título na forma de um sólido cristalino bran co, 0,49 g,
p.f. 163-1642 (a partir de acetato de etilo/ciclohexano).
Exemplo 6
2-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)aminofenol
a) N- (2-Metoxifenil) -l-metil-lH-pirazol-S-amina
Adicionou-se o pirazol proveniente do Exemplo 5b) (4,0 g) a uma mistura de grânulos de hidróxido de potássio esmagados (4,7 g) em dimetilsulfóxido seco, que tinha sido previamente mantida em agitação durante 5 minutos numa atmosfera de azoto â temperatura ambiente. Depois de man ter em agitação durante 0,75 horas, juntou-se iodeto de metilo (3,1 g) à solução vermelha e manteve-se a agitação durante mais 0,75 horas. Despejou-se a mistura de reacção em água, ex traiu-se com acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica, se cou-se, evaporou-se e cromatografou-se para dar um óleo castanho claro.
b) Cloridrato de 2-(l-metil-lH-pirazol-3-il)aminofenol
Dissolveu-se o pirazol proveniente da fase a) (1,7 g) em diclorometano (30 ml) numa atmosfera de azoto. Juntou-se tribrometo castanho (8 ml) em diclorometano, gota a gota, e manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de adicionar bicarbonato de sódio diluído, separou-sea fase orgânica, secou-se e evaporou -se para dar um óleo claro, que foi transformado no sal clori drato do composto em título, por meio de trituração com HC1 volátil, para dar um sólido quase branco, 0,75 g, p.f. 162-1642.
Exemplo 7
4-(5-Fenil-lH-pirazol-3-íl)aminofenol «
Aqueceu-se o pirazol em título provenien te do Exemplo 1 (3 g) numa mistura de HBr aquoso (30%, 10 ml) e ácido acético glacial (2 ml) sobre um banho de vapor durante 72 horas. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e neutralizou-se com bicarbonato de sódio diluído para dar o composto em título na forma de sólido incolor, 2,2 g, p.f. 215-217° (a partir de etanol).
Exemplo 8
Prepararam-se os seguintes compostos por processos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 7 anteriores:
(a) N-[4-Metoxifenil]-l-[l-metilJetil-lH-pirazol-3-amina, óleo;
(b) N-[4-Metoxifenil]-l-metil-lH-pirazol-3-amina, pf 64-66°;
(c) 5-Metil-N-fenil-l-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina, pf 97-98°;
(d) N-[4-Metoxifenil]-lH-pirazol-3-amina, pf 95-96° (e) 5-Metil-N-fenil-lH-pirazole-3-amina, pf 130-131°;
(f) N-[4-Metoxifenil]-5-metil-lH-pirazol-3-amina, pf 132-133°;
(g) N-[4-Metoxifenil]-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-ami na, pf 107-108°;
(h) N-[4-Metoxifenil]-4,5-difenil-lH-pirazol-3-amina, pf 190-1912;
(i) 4-[3-(4-Metoxifenilamino)-lH-pirazol-5-il]fenol, pf 170-172Q;
(j) N-(4-Hidroxifenil)-lH-pirazol-3-amina, pf 190-192°;
(k) 4-(l-metilpirazol-3-il)aminofenol, pf 183-185°;
(l) 1-Metil-N-(4-dimetilaminofenil)-lH-pirazol-3-amino, pf 84-85Q.
(m) 4-(1-(4-Metoxifenil)metilpirazol-3-il)aminofenol, pf 123-1242.

Claims (5)

  1. Processo para a preparaçao de composíçoes com a formula I, ll II na qual
    R·^ representa hidrogénio, alquilo, alcanoilo ou alquilo substituído por Arp
    Rp R^ e Rp que podem ser iguais ou diferentes, represen tam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio, alquilo ou Arp
    Arp Ar2 e Arp que podem ser iguais ou diferentes, repre^ sentam , cada um deles independentemente dos outros, fenilo ou fenilo substituído por um ou mais entre alquilo, hidróxi, alcóxi, NRgR? ou halogéneo,
    R^ e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo,
    i) Quando Rp Rg e R^ representam cada um hidrogénio, e R3 representa metilo, Ar2 não representa fenilo ou fenilo substituído por alquilo, alcóxi ou halogéneo, ii) quando Rp e R^ representam cada um hidrogénio e Ar2 fenilo ou fenilo substituído por alquilo, R^ não representa fenilo ou fenilo substituído por alquilo, alcoxi ou halogéneo, iii) quando θ rePresentam hidrogénio, e Ar2 representa fenilo,
    a) e não representam ambos fenilo
    b) R^não representa hidrogénio quando representa al- quilo, e dos seus sais de adição de ácido farmaceu ticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender (a) a reacção de um composto com a fórmula II,
    II na qual
    Ar2, R3, R^ e têm as significações anteriores, com um composto com a fórmula III, r1nhnh2
    III na qual tem a significação anterior, ou (b) a produção de um composto com a fórmula I na qual Rj representa alquilo, alcanoilo ou alquilo substi tuído por Arp fazendo reagir um composto correspon dente com a fórmula I na qual representa hidrogé nio, com um composto com a fórmula IV
    R1a-X na qual (IV)
    R^a representa alquilo, alcanoilo ou alquilo substituído' por Ar^ e X representa um bom grupo substituível, j (c) a aromatização de um composto com a fórmula V,
    NKg.ATg (d) têm as significações anteriores, a produção de um composto com a fórmula I na qual Rj representa hidrogénio, por meio da aromatização de um composto com a fórmula VI, na qual
    L ou (e) representa
    Ar2 têm as um grupo separável e R^, R^, significações anteriores,
    VI R5 e
    I na qual de um composto com a fórmula entre Ar-^, Ar2 e Ar^, é substituído por por meio de separação de um ou a produção um ou mais um -OH, pelo menos, mais grupos protectores de um composto corresponden te com a fórmula VII,
    VII na qual
    R^a, Rga, &3a’ ^4a’ Ar^a e Arga têm as significações anteriores, excepto que R^a pode representar também alquilo substituído por Ar-^a e qualquer entre R^a, R^a ou R^a pode representar Arga, na qual pelo menos um entre Ar^a, Arga e Ar^a tem pelo menos um grupo hidroxi protegido, e, quando se desejar ou for necessário, a transformação do composto com a fórmula I resultante num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.
    -
  2. 2ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rj representar hidrogénio, CHgAr^ ou alquilo.
    -
  3. 3â -
    Processo de acordo com as reivindicações
    1 ou 2, caracterizado por Ar 2 ser fenilo substituído por um grupo OH, alcoxi ou dialquilamino.
    -4â -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Arg representar hidroxifenilo.
    -5ê -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Rg representar hidro génio ou Ar^.
    -6á -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto com a fórmula I ser
  4. 4-(5-Fenil-l.H-pirazol-3-il)aminofenol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 7â 21
    Processo de acordo com a reivindicação 1> i caracterizado pelo facto de o composto com a fórmula I ser
    4-(l-Fenilmetil-lH-pirazol-3-il)aminofenol, 2-(lH-Pirazol-3-il)aminofenol, 2-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)aminofenol, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de qualquer deles.
    - 8ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto com a fórmula I ser:
    N-(4-metoxifenil)3(5)-fenil-lH-pirazol-5(3)-amina,
    1-Acetil-N-[4-metoxifenil]-lH-pirazol-3-amina,
    N- [4-Metoxifenil]-l-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina,
    N-[4-Metoxifenil]-1-[1-metil]etil-lH-pirazol-3-amina,
    N-[4-Metoxifenil]-l-metil-lH-pirazol-3-amina,
  5. 5-Metil-N-fenil-1-fenilmetil-lH-pirazol-3-amina,
    N-[4-Metoxifenil]-lH-pirazol-3-amina,
    5-Metil-N-fenil-lH-pirazole-3-amina,
    N-[4-Metoxifenil]-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-amina,
    N-[4-Metoxifenil]-4,5-difenil-lH-pirazol-3-amina,
    N-[3-(4-Metoxifenilamino)-lH-pirazol-5-il]fenol,
    N-(4-Hidroxifenil)-lH-pirazol-3-amina,
    4-(l-Metilpirazol-3-il)aminofenol,
    1-Metil-N-(4-dimetilaminofenol)-lH-pirazol-3-amino,
    4-(1-(4-Metoxifenil)metilpirazol-3-il)aminofenol, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na Grã-Bretanha em 7 de Maio de 1986 e em 24 de Dezembro de 1986, sob os NQs. 86/11102 e 86/30906, respectivamente.
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