CN112625016A - 7-羟基丁苯酞晶型b及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7‑羟基丁苯酞的晶型B，该晶型的粉末X‑射线衍射图谱中，在2θ为8.68、12.56、14.00、16.72、17.18、17.72、19.90、20.43、22.18、23.13、23.76、25.84±0.2°处具有衍射峰，并且所述晶型的熔点为85~87℃。本发明得到的7‑羟基丁苯酞晶型B纯度高、稳定性好，便于分装和保存。本发明所提供的7‑羟基丁苯酞晶型B的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及7-羟基丁苯酞晶型B及其制备方法。
背景技术
7-羟基丁苯酞单独或联合其他苯酞类化合物应用，具有预防和治疗糖尿病（US20090192218）、抑郁和焦虑等与神经传递受损有关的病症（US20100184852A1）、与血管生成相关的疾病（US20060246157A1）、心脑缺血性疾病（CN201610538809.9），有望开发为上述疾病的治疗药物。
7-羟基丁苯酞获得途径有：自川芎中提取(US20060246157)、化学合成(Tetrahedron Letters, 2014, 55: 1303–1305)、从狐粪青霉培养液中分离（Heterocycles, 1998, 48(9): 1931-1933; CN201510113631.9）。文献中没有其晶型及相关特性的报道，仅有一些外观和熔点的描述，如：Tomoya Ohzeki利用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到无色针状结晶，熔点59-60℃（Biosci, Biotech, Biochem., 67(10), 2740-2744,2003）; Sh. Sh. Afiyatullov等利用正己烷结晶得到白色无定形结晶（Chemistry ofNatural Compounds, 51(1), 111-115, 2015）；Mitsuko Makino等利用HPLC制备得到了无色结晶，熔点为49-50℃（Heterocycles, 1998, 48(9): 1931-1933）。
药物多晶型是药物研发中的常见现象，晶型是化合物的一个重要理化性质，同一药物由于晶型的差异，其外观、熔点、溶解性等理化特性可能会存在显著差异，从而影响药物的纯度、稳定性、生物利用度及疗效的发挥。因此在药物的研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的7-羟基丁苯酞晶型B。
本发明的目的之二在于提供7-羟基丁苯酞晶型B的制备方法。
本发明的目的之一是这样实现的：
7-羟基丁苯酞的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在8.68±0.2°、12.56±0.2°、14.00±0.2°、16.72±0.2°、17.18±0.2°、17.72±0.2°、19.90±0.2°、20.43±0.2°、22.18±0.2°、23.13±0.2°、23.76±0.2°、25.84±0.2°2θ角处具有X-射线粉末衍射峰。
所述的晶型B，所述X-射线粉末衍射图谱在8.68±0.2°、12.56±0.2°、14.00±0.2°、16.72±0.2°、17.18±0.2°、17.72±0.2°、19.90±0.2°、20.43±0.2°、22.18±0.2°、23.13±0.2°、23.76±0.2°、25.84±0.2°、28.16±0.2°、29.93±0.2°、30.94±0.2°、30.±0.2°、32.21±0.2°、33.68±0.2°、34.60±0.2°、35.83±0.2°、36.36±0.2°、38.86±0.2°2θ角处具有X-射线粉末衍射峰。
所述的晶型B，所述X-射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。
所述的晶型B，其通过差示扫描量热曲线来表征，通过包括在约80℃~110℃，优选在约88.7℃（均±3℃）处的吸热峰的差示扫描量热（DSC）迹线来表征，熔融温度为 88℃。
所述差示扫描量热曲线在88.74±15°处具有吸热峰。
所述的晶型B，其所述的差示扫描量热曲线（DSC）图与图2基本上一致。
所述的晶型B，其进行热重分析，在 100℃之前有一段约 8.4% 的台阶失重，约合一分子水 (一分子水理论失重为 8.0%)，显示该晶型含一分子结晶水。其热重分析（TGA）图与图3基本一致。
本发明的目的之二是这样实现的：
本发明通过大量实验发现了稳定获得7-羟基丁苯酞晶型B的制备方法，包括下列步骤：
1）将7-羟基丁苯酞精粉加水打浆（搅拌）2-3小时；
2）过滤；
3）湿滤饼冷冻干燥12-24小时；
所述晶型B的制备方法，每克7-羟基丁苯酞精粉加水0.5毫升以上水打浆，最好每克7-羟基丁苯酞精粉加水1毫升以上水打浆。
所述晶型B的制备方法，其中步骤3）所述的冷冻干燥温度为梯度设置，-40℃预冻2-3小时，开真空，-30℃ 2-4小时，-20℃ 4-8小时，-10℃ 4-8小时，0℃ 2-4小时。
本发明的有益效果：
本发明制备的晶型B为一水合物，晶型稳定，室温常规保存15天、高温40℃放置5天、低湿12%RH室温放置5天晶型均保持不变，有良好的性能，便于分装和储存，片剂生产过程中不必特别控制环境湿度，片剂稳定良好；另外，本发明的晶型B通过水中打浆后冷冻干燥方法制得，该方法具有晶型纯度高、不需要加入其它溶剂，对环境污染小等特点。
附图说明
图1 7-羟基丁苯酞晶型B的粉末衍射（XRPD）图谱
图2 7-羟基丁苯酞晶型B的DSC图谱
图3 7-羟基丁苯酞晶型B的TGA图谱
图4 7-羟基丁苯酞晶型A的粉末衍射（XRPD）图谱
图5 7-羟基丁苯酞晶型A的DSC图谱
图6 7-羟基丁苯酞晶型A的TGA图谱
图7 7-羟基丁苯酞晶型A的 XRD对比图谱
图8 7-羟基丁苯酞晶型B的 XRD对比图谱。
具体实施方式
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
本发明使用的高效液相色谱（HPLC）为996型检测器，515泵（Waters公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ测角仪、Mo单色仪和Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander ，分析软件是MDI Jade 6。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2 s.step-1。除特别说明，样品在检测前未经研磨。差热分析数据采自于TA Instruments Q200 DSC，除特殊说明均采用常规检测方法，即25℃平衡，以10℃/min 的速度升温至150℃/200℃，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。热重分析数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。冻干机为美国VirTis AD 2.0 ES，熔点测定仪为BÜCHI公司 CYJ-242。
实施例1
含有7-羟基丁苯酞的发酵液60L（发酵单位3500 μg/mL），3000rpm离心10min，菌体用工业乙醇浸泡2次，合并浸提液，减压浓缩蒸去乙醇，剩余水相离心弃去上清，得到油膏状物420g。油膏状物加入840 mL异丙醇加热溶解，滴加超纯水至微浑浊，加热溶清，趁热过滤，室温放置12小时，抽滤，得到淡黄色固体。用90%异丙醇重结晶，抽滤，35℃真空干燥24.0小时，得到7-羟基丁苯酞精粉150.0g。HPLC测定纯度99.7%，水分0.26%，熔点48-50℃。
上述精粉的XRD图谱（见图4）中2θ角包含7.34±0.2°、8.51±0.2°、11.25±0.2°、12.52±0.2°、13.96±0.2°、14.45±0.2°、15.48±0.2°、15.68±0.2°、18.94±0.2°、20.04±0.2°、20.72±0.2°、22.60±0.2°、23.12±0.2°、24.07±0.2°、24.64±0.2°、25.22±0.2°、25.78±0.2°。DSC曲线（见图5）在51.18±3.0℃和80.82±14.0℃有两个吸热峰，结合热台 XRD 判断第一个吸热峰为熔融峰，熔点约为 48℃，与熔点仪测定的数值吻合。TGA曲线（见图6）显示在60℃之前有一段约 2.7%的失重，该段失重处于1/4~1/3 个水分子之间，与常规水合物固定比例的含水量相差较大，该晶型认定是无水物，记作晶型A。
取7-羟基丁苯酞精粉5.0g，加超纯水10ml，室温下搅拌（打浆）2小时，减压抽滤，滤饼置于冷冻干燥器干燥，干燥温度设置如下：-40℃预冻2.0小时，开真空，-30℃ 2.0小时，-20℃ 4时，-10℃ 4.0小时，0℃ 2.0小时。得到7-羟基丁苯酞结晶粉（晶型B）5.43g。其HPLC纯度99.7%，水分含量7.92%，熔点为85-87℃。
所制7-羟基丁苯酞晶型B的XRD数值如表1所示，图谱如图1所示。XRD结果显示，该晶型B的X射线粉末衍射光谱中下述2θ角具有特征峰：8.68°，12.56°，14.00°，16.72°，17.18°，17.72°，19.90°，20.43°，22.18°，23.13°，23.76°，25.84°。
表1 7-羟基丁苯酞晶型B的XRD数值
所得7-羟基丁苯酞晶型B的差示扫描量热（DSC）曲线显示其脱水熔融温度为 88℃，其DSC图谱如图2所示。
所得7-羟基丁苯酞晶型B的热重分析（TGA）曲线如图谱3所示，在 100℃之前有一段约 8.4% 的台阶失重，约合一分子水 (一分子水理论失重为 8.0%)。该晶型B为一水合7-羟基丁苯酞。
实施例2
取7-羟基丁苯酞精粉100.0g，加超纯水100ml，室温下搅拌4小时，减压抽滤，滤饼置于冷冻干燥器干燥，干燥温度设置如下：-40℃预冻3.0小时，开真空，-30℃ 4.0小时，-20℃6.0小时，-10℃ 6.0小时，0℃ 2.0小时。得到7-羟基丁苯酞结晶粉108.8g，HPLC纯度99.6%，水分含量8.09%，熔点为85-87℃。
实施例3
对实施例1-2的7-羟基丁苯酞晶型A、B，进行稳定性试验，结果显示晶型A不稳定，室温相对湿度50%条件下塑料袋保存1天水分含量由0.26%提高到3.55%，XRD图谱（见图7）显示为混晶，图7中上部分图为室温放置1天后XRD图谱，下部分为新制备的XRD图谱。
晶型B稳定，室温保存15天、低湿12%RH室温放置5天，高温40℃放置5天晶型均保持不变，XRD图谱见图8（图8为自上而下分别为室温保存15天、低湿12%RH室温放置5天，高温40℃空气中放置5天以及新制备晶型B XRD图谱对比情况图）。
晶型B稳定，75%RH放置5天、10天、15天7-羟基丁苯酞的纯度、含量、水分和晶型均没有显著变化。
由试验结果可知，本发明制备的晶型B在高温和高湿条件下具有良好稳定性。
实施例4
利用实施例2制备的7-羟基丁苯酞原料进行片剂制备：
配方组成为7-羟基丁苯酞晶型B 50g、微晶纤维素78g、乳糖50g、交联羧甲基纤维素钠10g、羟丙甲纤维素10g、十二烷基硫酸钠1.0g、硬脂酸镁1.0g
7-羟基丁苯酞晶型B与乳糖共微粉化至粒径分布不大于10μm，按常规工艺进行制粒、包衣、压片、铝塑包装。
7-羟基丁苯酞晶型B微粉化前后晶型无变化，片剂中晶型无变化。
对片剂进行3个月稳定性考察，结果见表2，含量、总杂质和溶出度均无显著变化。
表2 7-羟基丁苯酞晶型B稳定性考察
由试验结果可知，本发明的晶型B可按常规方法制成具有治疗用途的药物组合物或剂型，产品符合稳定性要求。
Claims (7)
1.7-羟基丁苯酞的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在8.68±0.2°、12.56±0.2°、14.00±0.2°、16.72±0.2°、17.18±0.2°、17.72±0.2°、19.90±0.2°、20.43±0.2°、22.18±0.2°、23.13±0.2°、23.76±0.2°、25.84±0.2°2θ角处具有X-射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型B，所述X-射线粉末衍射图谱在8.68±0.2°、12.56±0.2°、14.00±0.2°、16.72±0.2°、17.18±0.2°、17.72±0.2°、19.90±0.2°、20.43±0.2°、22.18±0.2°、23.13±0.2°、23.76±0.2°、25.84±0.2°、28.16±0.2°、29.93±0.2°、30.94±0.2°、30.±0.2°、32.21±0.2°、33.68±0.2°、34.60±0.2°、35.83±0.2°、36.36±0.2°、38.86±0.2°2θ角处具有X-射线粉末衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型B，所述X-射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的晶型B，其通过差示扫描量热曲线来表征，所述差示扫描量热曲线在88.74±15°处具有吸热峰。
5.根据权利要求4所述的晶型B，其所述的差示扫描量热曲线与图2基本上一致。
6.根据权利要求1所述的晶型B，其进行热重分析，其热重分析图与图3基本一致。
7.一种用于制备权利要求1-6中任一项所述晶型B的方法，其特征在于包含以下步骤：
1）将7-羟基丁苯酞精粉加水打浆2-4小时；
2）过滤；
3）冷冻干燥12-24小时，得到7-羟基丁苯酞的晶型B。
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