CN105523918A - 一种新化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新化合物及其用途，具体的为2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐，还涉及该类新化合物在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应用。在动物药效模型试验中，本发明的新化合物对大脑中动脉阻塞引起的脑组织损伤显示出优异的保护作用，表现在可使大脑中动脉血栓模型大鼠的神经症状明显改善，梗塞面积明显减少，并能明显抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，说明本发明化合物可有效抑制血栓形成，对心脑缺血性疾病具有较好的预防和治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其用途，具体的，本发明涉及2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐，还涉及该类化合物在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应用。
背景技术
脑缺血病具有发病率高、致残率和死亡率大等特点，是危害人类生命健康的常见病和多发病，因此寻找抗缺血性药物引起了国内外学者的广泛关注。
丁苯酞又名芹菜甲素，最初发现于芹菜籽中，其药效学特点涵盖了很多方面作用：1、能改善缺血脑能量代谢；2、明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失；3、改善局部脑缺血引起的脑水肿；4、对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作用；5、能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍。
目前市场上已经有丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液等产品上市。适应症为治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
文献报道(王春华等：丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究《药学学报》1997，32(9)：641-646)，丁苯酞在体内主要代谢产物为3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮。
在尿中丁苯酞原形与代谢产物的比值约为9:91，脑组织中原型药与代谢产物的比值约为44:56，但脑中的代谢产物只有3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮。
式1：3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮
本人在专利申请CN201410405839.3中通过3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮合成了2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐并阐述了2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应用。
3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮含有两个手性碳分子，所以它有4个手性化合物存在形式：(3S，3’S)-3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮；(3S，3’R)-3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮；(3R，3’S)-3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮；(3R，3’R)-3-(3’-羟基丁基)异苯并呋喃-(3H)-酮。
本人对通过上述四种手性分子分别进行水解实验，得到下述四种新化合物：
1、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸
式2：2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸
2、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸
式3：2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸
3、2-(1R、4S-戊二醇)苯甲酸
式4：2-(1R、4S-戊二醇)苯甲酸
4、2-(1R、4R-戊二醇)苯甲酸
式5：2-(1R、4R-戊二醇)苯甲酸
同时本人还制备了上述四种2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1R、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1R、4R-戊二醇)苯甲酸各自的盐。
在对上述新化合物进行药理活性实验筛选过程中，本发明人发现2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其各自的盐2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐有非常优异的心脑血管活性。而2-(1R、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1R、4R-戊二醇)苯甲酸及其盐没有显示该药理活性。
与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐相比，2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其各自的盐2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐心脑血管药理活性更强。
发明内容
为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐，经过动物实验发现，2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐，在脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓动物实验中，效果显著。
与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐相比，光学活性化合物2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其各自的盐2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐表现出更加优异的心脑血管药理活性，同时治疗剂量更小。
现有技术中未见对该类新化合物的报道。
1、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸：
式6：2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸
2、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸：
式7：2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸
3、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐：
式8：2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐
4、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐
式9：2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐
其中，n＝l，2、3；M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三价金属离子铁、铝；或有机碱基N，N’-二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄氨、二甲胺、二乙胺、吗啉、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
本发明的目的，就是提供一种新的，具有明显的抗脑缺血、抑制血栓形成，从而改善心脑循环、预防和治疗心脑缺血性疾病的一类新的化合物。
本发明的进一步的目的是为临床提供一种可有效预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的一类药物组合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一目的是提供上述化合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓药物中的应用。
在动物药效模型试验中，本发明的新化合物对大脑中动脉阻塞引起的脑组织损伤显示出优异的保护作用，表现在可使大脑中动脉血栓模型大鼠的神经症状明显改善，梗塞面积明显减少，并能明显抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，说明本发明化合物可有效抑制血栓形成，对心脑缺血性疾病具有较好的预防和治疗作用。与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐相比，本发明的新化合物心脑血管药理活性更为优异，治疗剂量更小。
本发明化合物可按如下方法制备：
2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸的制备：
2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸的制备：
2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸钾盐的制备：
2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐的制备：
2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐的制备：
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。
实施例1：对大脑中动脉血栓模型(MiddleCerebralArteryThrombosis,MCAT)大鼠神经症状及脑梗塞范围的影响。
一、动物
SD大鼠，雌雄各半，体重190～250g。
二、药物与试剂
受试药
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸、2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐。
试剂
FeCl3*6H20(A.R.)，用lmol/L盐酸配制；红四氮唑(TTC),(C.P.)。
三、仪器
XTT实体显微镜；恒温水浴振荡器；电子分析天平。
四、试验方法及结果
(一)对MCAT大鼠神经症状的影响
1、分组见表1
表1
2、给药：造模前预防给药，每天灌胃给药1次，连续给药3天，第4天造模，造模后即刻灌胃给予一天剂量。造模后12小时再灌胃给予一天剂量，对照组给予等量溶媒。
3、实施造模手术：大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉。将大鼠右侧卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1.5cm，夹断颞肌并切去，暴露颞骨，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处向口侧1mm处作一直径为2.5mm的骨窗，清理残渣，暴露大脑中动脉(位于嗅束及大脑下静脉之间)。将吸有50％氯化铁溶液(lmol/L盐酸)10ul的小片定量滤纸敷在此段大脑中动脉上，约30miri待血管颜色变黑后取下滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。
4、行为检测：在术后不同时间点(6h，24h)对动物进行行为评分。(1)提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为1分。(2)将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记为0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。(3)将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。(4)提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分，否则记为0分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。
4、结果分析：对行为检测评分值进行组间比较，t检验。各化合物对MCAT大鼠神经症状的影响结果见表2。
表2
注：与模型组比较，***P<0.00l，**P<0.01,*P<0.05。
结果显示，假手术组未见行为异常改变，模型组大鼠在术后6h、24h均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力降低，肩抗力下降。与模型组相比，各给药组大鼠在术后24h的神经症状均显著改善，并有明显的量效关系。与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸、2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各给药剂量组相比，2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各相应给药组效果更为优异，有效剂量更小。
(二)对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响
动物经末次行为评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部份在4℃以下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml,1MK2HPO40.1ml),37℃避光温孵30分钟，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞范围。对结果进行组间比较，t检验，各化合物对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响结果见表3。
表3
注：与模型组比较，***P〈O.OOl，**P<0.01,*P<0.05。
结果显示，术后24h除假手术组无梗塞灶外，模型组和给药组大鼠均有不同程度的梗塞灶。与模型组相比，化合物2-(1、4-戊二醇)苯甲酸和2-(1、4-戊二醇)苯甲酸，N’-二苄基乙二胺盐50～200mg/kg组；2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐25～100mg/kg组大鼠脑梗塞程度均明显改善，并有明显的量效关系。
结果提示，与模型组相比，各给药组大鼠对缺血性脑损伤引起的脑组织梗塞症状有明显改善作用，并有明显的量效关系。与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸、2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各给药剂量组相比，2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各相应给药组效果更为优异，有效剂量更小。
实施例2：对大鼠动一静脉旁路血栓形成的影响本实施例选用：
一、动物
SD大鼠，雌雄各半，体重220～260g。
二、药物与试剂
受试药
2-(1、4-戊二醇)苯甲酸、2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐。
三、仪器
AEG-220型电子分析天平；Df-206型鼓风干燥箱。
四、试验方法与结果
1、分组见表4
表4
2、给药
每天灌胃给药1次，连续给药3天，血栓模型组给予等量溶媒。末次给药后即进行手术。
2、造模方法
将大鼠腹腔注射10％水合氯醛0.35ml/100g麻醉，仰卧位固定，手术，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在10cm长的聚乙烯管中段放入一根事先称重的长8cm的0号手术线，以生理盐水溶液充满，两端联结长约3cm充满生理盐水的插管。该管的一端插入左颈外静脉后，另一端插入右颈总动脉。血液从右侧颈总动脉流至聚乙烯管内，再返流入左颈外静脉，构成环路血流。lOmin后中断血流，迅速取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓湿重；放入烘箱中60℃干燥24h，取出血栓称重，该重量减去丝线重、纸重即血栓干重。各组间采用t-检验进行比较。按下列公式计算抑制率：
抑制率＝(模拟组血栓重量-给药组血栓重量)/模型组血栓重量*100％
3、试验结果
各化合物对大鼠动一静脉环路血栓的抑制作用结果见表5。
表5
注：与血栓模型组相比，***P<0.001，**P<0.01,*P<0.05。
结果显示，与血栓模型组相比，各给药组大鼠的血栓湿重和干重均显著减少，并有明显的量效关系。
与2-(1、4-戊二醇)苯甲酸、2-(1、4-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各给药剂量组相比，2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐各相应给药组效果更为优异，有效剂量更小。
结果提示，上述2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其各自的盐，对大脑中动脉血栓模型大鼠神经症状及脑梗塞范围的明显改善作用可能与其对血栓形成的抑制作用有关。且上述2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸及其各自的盐药效优于2-(1、4-戊二醇)苯甲酸及其盐，且有效治疗剂量更小。
Claims (5)
1.一种新化合物2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸，其特征在于，其结构通式如下：
式1：2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸
式2：2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸。
2.权利要求1所述的2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸的盐及2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸的盐，其结构通式如下：
式3：2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐
式4：2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐
其中n＝1或2或3，M为一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或是有机碱基。
3.如权利要求2中所述的2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐，其特征是M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三价金属离子铁、铝；或有机碱基N，N’-二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄氨、二甲胺、二乙胺、吗啉、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
4.权利要求1或2或3中所述的2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸、2-(1S、4S-戊二醇)苯甲酸盐、2-(1S、4R-戊二醇)苯甲酸盐在制备用于治疗和预防心、脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的药物中的应用。
5.一种用于治疗和预防心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的药物组合物，其特征是含有治疗有效量的权利要求1或2或3的化合物和药学上可接受的载体。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1689563A (zh) * | 2004-04-23 | 2005-11-02 | 中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 丁基苯酞类同系物在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用 |
| CN103896763A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-02 | 云南昊邦制药有限公司 | 一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用 |
-
2014
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1689563A (zh) * | 2004-04-23 | 2005-11-02 | 中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 丁基苯酞类同系物在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用 |
| CN103896763A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-02 | 云南昊邦制药有限公司 | 一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 尤启冬 林国强: "《手性药物：研究与应用》", 31 January 2004 * |
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