CN105412077B - 一种丁苯酞的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明一方面提供了一种丁苯酞的新用途，涉及丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防梅尼埃病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物用途领域，具体涉及一种丁苯酞或其衍生在制备治疗或预防梅尼埃病的药物中的应用。
背景技术
梅尼埃病，又称美尼尔综合症，是临床上较为常见的一种内耳疾病，以膜迷路积水为基本病理改变，典型的临床表现为旋转性眩晕、感音神经性听力损失、耳鸣和耳胀满感，发作时可伴有恶心、呕吐、出汗等植物神经症状，该病较为常见，多发生于30～50岁的中、青年人，儿童少见。男女发病无明显差别。双耳患病者占10％～50％。
梅尼埃病的病因目前仍不明确。1938年Hallpike和Cairns报告本病的主要病理变化为膜迷路积水，目前这一发现得到了许多学者的证实。然而膜迷路积水是如何产生的却难以解释清楚。
由于梅尼埃病病因及发病机制不明，目前尚无使本病痊愈的治疗方法。目前多采用调节自主神经功能、改善内耳微循环、解除迷路积水为主的药物治疗及手术治疗。
丁苯酞(3-n-butylpHathlide，NBP)其化学名称为3-正丁苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，其分子式：C12H14O2，分子量：190.24，结构式如下：
丁苯酞是继青蒿素、双环醇之后世界承认的第三个中国原创的新化学是实体药物，具有多种治疗作用，关于丁苯酞的治疗作用，现有技术公开如下：
中国专利CN93117148.2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用。
中国专利CN98125618.X公开了丁苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中的应用。
中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁苯酞的预防和治疗痴呆的用途。
中国专利CN200410001748.X公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用。
中国专利CN200710139470.6公开了丁苯酞在制备治疗线粒体病药物中的应用。
中国专利CN201010033365.6公开了丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
中国专利CN201010289987.5公开了丁苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。
中国专利CN201010521843.8公开了丁苯酞或其衍生物在制备促进血管生成的药物中的应用。
中国专利CN201010541274.3公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。
现有技术对丁苯酞的研究多集中在心脑血管病领域，已证明丁苯酞在心血管、血液与平滑肌等方面有明显的药理活性，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用。但是丁苯酞在治疗梅尼埃病方面的研究在国内外尚未见报道。
发明内容
发明人长期从事丁苯酞制剂及治疗作用的研究，在研究中发现了丁苯酞或其衍生物在梅尼埃病的治疗或预防中效果显著。
因此，本发明的主要目的在于提供丁苯酞或其衍生物对梅尼埃病的治疗作用。
本发明的技术方案为丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防梅尼埃药物中的应用。
耳部有丰富的血管，丁苯酞具有改善血管微循环，重构微血管的作用，能够对机体微循环进行改善，使耳部毛细血管的通透性增强，对细胞外液的吸收起到积极的促进作用，使内耳淋巴水肿程度减轻或彻底消除；同时，丁苯酞可以充分抑制血小板聚集，使血小板黏附率及红细胞黏附性明显降低，进一步对血液黏滞性及凝固性做出积极调整，增加患者的脑血流量和内耳前庭耳蜗血流量明显，使膜迷路的积水量明显减少，从而改善内耳的循环系统功能。从源头上治疗梅尼埃病，使眩晕、恶心、耳鸣、耳聋等症状明显减轻甚至消失。
所述的丁苯酞为左旋丁苯酞、丁苯酞(消旋丁苯酞)。
所述丁苯酞衍生物为丁苯酞的代谢产物，即3-(3’-羟基)-丁苯酞和3-羟基-3-丁苯酞；丁苯酞的开环产物即2-(α-羟基戊基)苯甲酸。
3-(3’-羟基)-丁苯酞
3-羟基-3-丁苯酞
2-(α-羟基戊基)苯甲酸
进一步地，所述丁苯酞衍生物为在体内代谢为丁苯酞、3-(3’-羟基)-丁苯酞、3-羟基-3-丁苯酞、2-(α-羟基戊基)苯甲酸的化合物。
进一步的，所述的丁苯酞衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。
进一步地，所述的丁苯酞衍生物为NO供体型丁苯酞衍生物(结构式如式I所示)：
其中A为C2～C8烷基、C2～C8烯烃基、C2～C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、-CH＝CHCOO(CH2)n，n＝2～6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；
R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
作为优选，R为吗啉基；A为n＝3，所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为哌啶基；A为n＝3，所述衍生物为[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为n＝3，所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为n＝3，所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯。
作为优选，R为吗啉基；A为n＝3，所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选，R为吗啉基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选，R为哌啶基；A为C4烷基时，所述衍生物为[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
作为优选，R为哌啶基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
作为优选，R为吗啉基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
作为优选，所述衍生物包括[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]﹜苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-4-[2-(4-硝氧丁氧羰基)乙烯基]苯酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2-(1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯、[2-(1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯、[2-(1-吗啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-[4-(2-硝氧乙基)]苯酯。
进一步地，所述的丁苯酞衍生物为3-(3’-羟基)-丁苯酞酯及盐。
所述3-(3’-羟基)-丁苯酞酯及盐优选为：
3-(3’-甘氨酸酯)-丁苯酞或其盐酸盐：
3-(3’-琥珀酸酯)-丁苯酞或其钠盐：
3-(3’-磷酸)-丁苯酞或其二钠盐
进一步地，所述的丁苯酞衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐或2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐
所述衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，结构式如式Ⅱ所示：
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n＝1或n＝2。
作为优选，2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。
所述衍生物为2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐，结构式如式Ⅲ所示：
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n＝1或n＝2。
作为优选，2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明丁苯酞或其衍生物可用于制备治疗或预防梅尼埃病的药物，是丁苯酞及衍生物的又一新的适应症，对于梅尼埃病患者无疑将是一个巨大的福音。
具体实施方式
本发明公开了丁苯酞或其衍生物在制备预防和治疗梅尼埃病病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数或化合物的结构实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1梅尼埃病动物模型的制备
1.动物模型制备：健康豚鼠，活动敏捷，耳廓反应灵敏，雌雄各半，质量200～250g，分成两组：
(1)正常对照组：腹腔注射等体积生理盐水；
(2)梅尼埃病模型组：采用4μg/kg的剂量给予醋酸去氨加压素腹腔注射，每天一次，连续注射7d(7天)后，将剂量加大为6μg/kg，继续注射3d(3天)，造模完成；
每组取10只，按照“建立标准梅尼埃病膜迷路积水豚鼠模型方法实验研究”(中医学报，2010年11月第6期，1124～1126页)中的方法，进行手术后制作标本，计算各组豚鼠耳蜗蜗管面积与总面积比值。
2.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。
3.试验结果：如表所示：
表1：梅尼埃病模型组与正常对照组耳蜗蜗管面积与总面积比值
注:经OneWay ANOVA检验，##P＜0.01，与正常对照组比较；
由表1可知：梅尼埃病模型组豚鼠的耳蜗蜗管面积与总面积比值与正常对照组比较，有非常显著地差异(P<0.01)，具有统计学意义(P<0.01)。表明梅尼埃病模型建立成功。
实施例2：丁苯酞对豚鼠梅尼埃病的治疗作用或预防作用
1.动物及模型的制备：健康豚鼠，活动敏捷，耳廓反应灵敏，雌雄各半，质量200～250g。共70只；
其中的60只：按照实施例1的方法制备梅尼埃病动物模型；
其中的10只：腹腔注射等体积生理盐水，作为正常对照组。
2.药物：将丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞溶于大豆油中。
3.分组及给药：
(1)正常对照组：等量生理盐水滴耳；
(2)梅尼埃病模型组：梅尼埃病动物模型10只，等量溶媒(大豆油)滴耳；
(3)丁苯酞25mg/kg：梅尼埃病动物模型10只，每日给予丁苯酞25mg/kg滴耳，分三次给予；
(4)丁苯酞50mg/kg：梅尼埃病动物模型10只，每日给予丁苯酞50mg/kg滴耳，分三次给予；
(5)丁苯酞100mg/kg：梅尼埃病动物模型10只，每日给予丁苯酞100mg/kg滴耳，分三次给予；
(6)左旋丁苯酞50mg/kg：梅尼埃病动物模型10只，每日给予丁苯酞50mg/kg滴耳，分三次给予；
(7)右旋丁苯酞50mg/kg：梅尼埃病动物模型10只，每日给予丁苯酞50mg/kg滴耳，分三次给予；
实验期间动物自由进食、饮水。
给药2周后进行评价。
4.评价方法：按照“建立标准梅尼埃病膜迷路积水豚鼠模型方法实验研究”(中医学报，2010年11月第6期，1124～1126页)中的方法，进行手术后制作标本，计算各组豚鼠耳蜗蜗管面积与总面积比值。
5.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。。
6.试验结果：耳蜗蜗管面积与总面积比值结果如下表所示：
表2：耳蜗蜗管面积与总面积比值结果
注：经One-way ANOVA检验，##P＜001，与正常对照组比较。
注：经One-Way ANOVA检验，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，与模型对照组比较。
注：经One-Way ANOVA检验，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，与丁苯酞50mg/kg组比较。
与正常对照组比较，梅尼埃病模型组的耳蜗蜗管面积与总面积比值显著升高，具有非常显著地差异(P＜0.01)。
丁苯酞给药能显著减降低耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，低剂量组(25mg/kg)具有显著性差异(P＜0.05)，中剂量组(50mg/kg)、高剂量组(100mg/kg)具有非常显著地差异(P＜0.01)。说明丁苯酞对梅尼埃病具有治疗作用。
左旋丁苯酞给药能显著降低梅尼埃豚鼠的耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，具有非常显著地差异(P＜0.01)，说明左旋丁苯酞对梅尼埃病具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有显著地差异(P＜0.05)，说明与(消旋)丁苯酞相比，左旋丁苯酞对梅尼埃病的治疗效果更好。
右旋丁苯酞给药能降低梅尼埃豚鼠的耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，不具有显著地差异(P＞0.05)，说明右旋丁苯酞对梅尼埃病不具有治疗作用。与相同剂量的(消旋)丁苯酞组相比，具有显著地差异(P＜0.01)，说明与丁苯酞相比，右旋丁苯酞对梅尼埃病的治疗效果较差。
综上所述，消旋丁苯酞、左旋丁苯酞能够显著地降低梅尼埃豚鼠的耳蜗蜗管面积与总面积比值，对梅尼埃病具有治疗作用，相同剂量下，左旋丁苯酞治疗效果优于消旋丁苯酞。
实施例3：丁苯酞衍生物对豚鼠梅尼埃病的治疗作用或预防作用
1.动物及模型的制备：健康豚鼠，活动敏捷，耳廓反应灵敏，雌雄各半，质量200～250g。共50只；
其中的40只：按照实施例1的方法制备梅尼埃病动物模型；
其中的10只：腹腔注射等体积生理盐水，作为正常对照组。
2.药物：将药物溶于生理盐水中。
3.分组及给药：
(1)正常对照组：等量生理盐水滴耳；
(2)梅尼埃病模型组：梅尼埃病动物模型10只，等量生理盐水滴耳；
(3)2-(α-羟基戊基)苯甲酸(结构式如下式所示)100mg/kg：每日给予100mg/kg滴耳，分三次给予；
(4)2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(结构式如下式所示)100mg/kg，每日给予100mg/kg滴耳，分三次给予；
(5)2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾盐(结构式如下式所示)100mg/kg，每日给予100mg/kg滴耳，分三次给予；
实验期间动物自由进食、饮水。
给药2周后进行评价。
4.评价方法：按照“建立标准梅尼埃病膜迷路积水豚鼠模型方法实验研究”(中医学报，2010年11月第6期，1124～1126页)中的方法，进行手术后制作标本，计算各组豚鼠耳蜗蜗管面积与总面积比值。
5.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。。
6.试验结果：耳蜗蜗管面积与总面积比值结果如下表所示：
表3：耳蜗蜗管面积与总面积比值结果
注：经One-Way ANOVA检验，##P＜0.01，与正常对照组比较。
注：经One-Way ANOVA检验，＊P＜005，＊＊P＜0.01，与模型对照组比较。
与正常对照组比较，梅尼埃病模型组的耳蜗蜗管面积与总面积比值显著升高，具有非常显著地差异(P＜0.01)。
2-(α-羟基戊基)苯甲酸能显著减降低耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，具有非常显著地差异(P＜0.01)。说明2-(α-羟基戊基)苯甲酸对梅尼埃病具有治疗作用。
2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐能显著减降低耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，具有非常显著地差异(P＜0.01)。说明2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对梅尼埃病具有治疗作用。
2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾盐给药能降低梅尼埃豚鼠的耳蜗蜗管面积与总面积比值，与模型对照相比，不具有显著地差异(P＞0.05)，说明2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾盐对梅尼埃病不具有治疗作用。
Claims (3)
1.丁苯酞在制备治疗或预防梅尼埃病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丁苯酞为消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。
3.丁苯酞衍生物在制备治疗或预防梅尼埃病的药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸、2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |