CN104546828A - 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用 - Google Patents
丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种方法，涉及用丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的用途，所述的并发症为糖尿病白内障，通过动物实验发现：丁基苯酞或其衍生物均延缓糖尿病白内障的发生发展，对糖尿病白内障具有治疗和预防作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物用途领域，具体涉及丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种常见病，由于胰岛素不足或和胰岛素作用差（抵抗）而导致血糖增高及其他谢紊乱，上个世纪80年代以来，全球和我国糖尿病患病病人数显著增加。据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者，或者每年增加一千万名患者。在我国，糖尿病的患病率在近10年翻了近两倍。2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7%，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国。
糖尿病是最具破坏力的疾病之一，它的急、慢性并发症，尤其是慢性并发症，累及多个器官，致残、致死率高，严重影响着患者的健康；并给个人、家庭带来沉重的负担，其中糖尿病性白内障( diabetic cataract DC)是糖尿病重要的慢性眼部疾病，晶状体混浊的程度受到高糖刺激的时间及程度的影响，是糖尿病首要的致盲因素，在预防与治疗方面尚无疗效好、作用机理明确、使用安全的药物。
丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP) 其化学名称为3-正丁基苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，其分子式：C12H14O2，分子量：190.24，结构式如下：
。
丁基苯酞是继青蒿素、双环醇之后世界承认的第三个中国原创的新化学是实体药物，具有多种治疗作用，关于丁基苯酞的治疗作用，现有技术公开如下。
中国专利CN93117148.2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用。
中国专利CN98125618.X公开了丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中的应用。
中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途。
中国专利CN200410001748.X公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用。
中国专利CN200710139470.6公开了丁基苯酞在制备治疗线粒体病药物中的应用。
中国专利CN201010033365.6公开了丁基苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
中国专利CN201010289987.5公开了丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。
中国专利CN201010521843.8公开了丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成的药物中的应用。
中国专利CN201010541274.3公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。
现有技术对丁基苯酞的研究多集中在脑血管病领域，但此药在治疗糖尿病并发症方面的研究在国内外尚未见报道。由于白内障的早期诊断非常易于实现，因此，寻找到一种有效的糖尿病白内障治疗和预防用药具有重要的现实意义。
发明内容
发明人长期从事丁基苯酞治疗作用的研究，在研究中意外发现了丁基苯酞或其衍生物在糖尿病并发症的治疗或预防中效果显著，并揭示了丁基苯酞治疗或预防糖尿病并发症的作用机制为：丁基苯酞能改善组织中氧自由基平衡，减轻氧自由基的氧化作用，降低血糖，延缓糖尿病并发症的发生。
因此，本发明的主要目的在于提供丁基苯酞或其衍生物对糖尿病并发症的治疗作用。
本发明的另一目的在于克服现有技术中没有预防糖尿病白内障患病的可选药物，相对于治疗该病，预防的意义远大于治疗。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用。
进一步地，所述的糖尿病并发症为糖尿病白内障。
进一步地，所述丁基苯酞为消旋体、左旋体、右旋体。
进一步地，所述丁基苯酞衍生物为丁基苯酞的代谢产物，即3-（3’-羟基）-丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞；丁基苯酞的开环产物即2-（α-羟基戊基）苯甲酸。
3-（3’-羟基）-丁基苯酞
,
3-羟基-3-丁基苯酞
,
2-（α-羟基戊基）苯甲酸
。
进一步地，所述丁基苯酞衍生物为在体内代谢为丁基苯酞、3-（3’-羟基）-丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞、2-（α-羟基戊基）苯甲酸的化合物。
进一步的，所述的丁基苯酞衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为NO 供体型丁基苯酞衍生物（结构式如式 I所示）：
其中A为C2~C8烷基、C2~C8烯烃基、C2~C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、-CH=CHCOO（CH2）n，n=2~6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；
R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
作为优选，R为吗啉基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为哌啶基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为 ，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。
作为优选，R为吗啉基；A为 ，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。
作为优选，R为吗啉基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。
作为优选，R为哌啶基；A为C4烷基时，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。
作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
作为优选，R为哌啶基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
作为优选，R为吗啉基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
作为优选，所述衍生物包括 [2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -（4-硝氧）丁酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐。
所述3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐优选为：
3-(3’-甘氨酸酯)-丁基苯酞或其盐酸盐：
3-(3’-琥珀酸酯)-丁基苯酞或其钠盐：
3-(3’-磷酸)-丁基苯酞或其二钠盐
。
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐或2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐。
所述衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，结构式如式Ⅱ所示：
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。
作为优选，2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。
所述衍生物为2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐，结构式如式Ⅲ所示：
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。
作为优选，2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明丁基苯酞或其衍生物可用于制备治疗或预防糖尿病白内障的药物，是丁基苯酞及衍生物的又一新的适应症，对于糖尿病白内障患者无疑将是一个巨大的福音。
附图说明
图1：正常对照组大鼠晶状体（0级)图片。
图2：糖尿病模型组大鼠晶状（Ⅳ级）图片。
图3：丁基苯酞给药组大鼠的晶状体（Ⅱ级）图片。
具体实施方式
本发明公开了丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗糖尿病白内障病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数或化合物的结构实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
按照本发明，实施例公开丁基苯酞及其衍生物制备预防和治疗糖尿病白内障病的药物中的应用，本领域技术人员根据现有技术及药理学、药化学原理，合理预期在体内代谢为丁基苯酞的其他衍生物具有预防和治疗糖尿病白内障的效果。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
实施例1 糖尿病动物模型的制备
1. 动物模型制备：成年雄性SD大鼠，质量200~250g，分成两组：
（1） 正常对照组：腹腔注射等体积pH4.5的枸橼酸缓冲液；
（2） 糖尿病模型组：采用单一剂量STZ（链脲霉素 60mg/kg，溶于pH 4.5枸橼酸缓冲液中）腹腔注射诱导建立糖尿病模型； 成模标准：给药72小时后取尾尖静脉血测血糖，血糖≥16.7 mmol/L者确定为糖尿病模型。糖尿病大鼠模型建成后，每周测血糖一次，不符合标准者弃去；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
测定正常对照组和糖尿病模型组大鼠的空腹血糖和随机血糖;
2. 统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验；
3. 试验结果：如表1、表2所示：
由表1、表2可知：糖尿病模型组大鼠的血糖水平达到糖尿病标准，其空腹血糖、随机血糖与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。表明糖尿病模型建立符合标准。
实施例2：丁基苯酞对大鼠糖尿病白内障的治疗作用或预防作用
1. 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2. 药物：将丁基苯酞溶于大豆油中；
3. 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成2组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（大豆油）灌胃；
（2）丁基苯酞 80mg/kg：每日清晨给予丁基苯酞80mg/kg灌胃；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物;
给药3个月后大鼠进行晶状体分级；
4. 晶状体分级：按照LOCS (2) 分级系统对晶状体皮质进行分级。Ctr（简称：0级，下同）: 可见分离的水隙、空泡、微粒； C1（简称：Ⅰ级，下同）聚集在晶体周边的混浊, 不影响视力； C2（简称：Ⅱ级，下同）: 介于C1 和C3 之间, 周边混浊进一步聚集；C3（简称：Ⅲ级，下同）: 混浊占瞳孔区50% C4（简称：Ⅳ级，下同）: 混浊占瞳孔区90%
5. 统计学处理：对数据进行两个独立样本秩和检验;
6. 试验结果：
(1)晶状体分级结果如表3所示：
糖尿病模型组白内障发生率96.2%，且多集中在III级；丁基苯酞给药组白内障发生率80%，且多集中在I级；糖尿病模型组和丁基苯酞80mg/kg组晶状体分级比较经秩和检验，有统计学差异（P<0.01），表明丁基苯酞在预防和治疗糖尿病白内障方面效果显著
（2）大鼠的晶状体图片：见图1、图2、图3
由图可知：糖尿病模型组的大鼠的晶状体为高度混浊，混浊占瞳孔区50%以上，甚至全部遮盖瞳孔。而丁基苯酞组晶状体混浊程度明显轻于糖尿病模型组，大鼠的晶状体混浊多在周边聚集聚集，呈云雾状或放射状。提示丁基苯酞延缓糖尿病并发症的病情发展，具有治疗或预防作用
综上所述，本试验中糖尿病模型组大鼠晶状体高度混浊，丁基苯酞组大鼠晶状体混浊程度明显减轻，提示丁基苯酞能够明显延缓糖尿病性白内障的病情进展，对糖尿病白内障具有治疗或预防作用。
实施例3：丁基苯酞代谢产物大鼠糖尿病白内障的治疗或预防作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：将3-（3’-羟基）-丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞溶于大豆油中；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成3组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（大豆油）灌胃；
（2）3-（3’-羟基）-丁基苯酞（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
（3）3-羟基-3-丁基苯酞（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药3月后对晶状体进行分级；
4、 晶状体分级：同实施例2 晶状体分级；
5、 统计学处理：同实施例2统计学处理；
6、 试验结果：晶状体分级结果如表4所示：
糖尿病模型组白内障发生率96.4%，且多集中在III级；丁基苯酞代谢产物3-（3’-羟基）-丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞组白内障发生率分别为83.3%、84.6%，且多集中在I级；糖尿病模型组和丁基代谢产物3-（3’-羟基）-丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞组晶状体分级比较经秩和检验，均有统计学差异（P<0.01），表明丁基苯酞代谢产物3-（3’-羟基）-丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞在预防和治疗糖尿病白内障方面效果显著。
实施例4 NO供体型丁基苯酞衍生物对大鼠糖尿病白内障的治疗或预防作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠
2、 药物：将NO供体型丁基苯酞衍生物1、NO供体型丁基苯酞衍生物2用DMSO溶解，用生理盐水稀释
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成3组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒(生理盐水)灌胃；
（2）NO供体型丁基苯酞衍生物1（结构式如下式所示）240mg/kg：每日清晨给予下式化合物240mg/kg灌胃；
（3）NO供体型丁基苯酞衍生物2（结构式如下式所示）240mg/kg：每日清晨给予下式化合物240mg/kg灌胃；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药3月后对晶状体进行分级；
4、 晶状体分级：同实施例2晶状体分级；
5、 统计学处理：同实施例2统计学处理；
6、 试验结果：晶状体分级结果如表5所示：
糖尿病模型组白内障发生率96.2%，且多集中在III级；NO供体型丁基苯酞衍生物1和NO供体型丁基苯酞衍生物2组白内障发生率分别为86.3%、87.5%，且多集中在I级；糖尿病模型组分别和NO供体型丁基苯酞衍生物1和NO供体型丁基苯酞衍生物2组晶状体分级比较经秩和检验，均有统计学差异（P<0.01），表明NO供体型丁基苯酞衍生物1和NO供体型丁基苯酞衍生物2在预防和治疗糖尿病白内障方面效果显著
根据实施例4的结果，我们可以得出：NO供体型丁基苯酞衍生物（如结构式Ⅰ）具有治疗或预防糖尿病白内障的效果。
实施例5 丁基苯酞酯衍生物对大鼠糖尿病白内障的治疗或预防作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐、3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐用生理盐水溶解
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成4组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（生理盐水）灌胃；
（2）3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐（结构式如下式所示） 120mg/kg：每日清晨给予下式化合物120mg/kg灌胃；
（3）3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予下式化合物120mg/kg灌胃；
（4）3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予下式化合物120mg/kg灌胃；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药3月后对晶状体进行分级；
4、 晶状体分级：同实施例2晶状体分级；
5、 统计学处理：同实施例2统计学处理；
6、 试验结果：晶状体分级结果如表6所示：
糖尿病模型组白内障发生率96.2%，且多集中在III级；3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐和3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐组白内障发生率分别为83.3%、80.0%、81.8%，且多集中在I级；糖尿病模型组分别和3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐、3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐组晶状体分级比较经秩和检验，均有统计学差异（P<0.01），表明3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐和3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐在预防和治疗糖尿病白内障方面效果显著
根据实施例5的结果，我们可以得出：丁基苯酞酯衍生物具有治疗或预防糖尿病白内障的效果。
实施例6 丁基苯酞开环衍生物对大鼠糖尿病白内障的治疗或预防作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠
2、 药物：2-（α-羟基戊基）苯甲酸、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐用生理盐水溶解；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成5组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（生理盐水）灌胃；
（2）2-（α-羟基戊基）苯甲酸（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
（3）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
（4）2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予下式化合物120mg/kg灌胃；
（5）2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃;
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药3月后对晶状体进行分级；
4、 晶状体分级：同实施例2晶状体分级；
5、 统计学处理：同实施例2统计学处理；
6、 试验结果：晶状体分级结果如表7所示：
糖尿病模型组白内障发生率96.4%，且多集中在III级；2-（α-羟基戊基）苯甲酸、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐糖尿病白内障发生率分别为84.6%、84.6%、83.3%、87.5%，且多集中在I级；糖尿病模型组分别和2-（α-羟基戊基）苯甲酸、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐组晶状体分级比较经秩和检验，均有统计学差异（P<0.01），表明2-（α-羟基戊基）苯甲酸、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐在预防和治疗糖尿病白内障方面效果显著
根据实施例6的结果，我们可以得出：丁基苯酞开环衍生物（结构式如式Ⅱ所示或结构式如式Ⅲ所示）具有治疗或预防糖尿病白内障的效果。
综上所述，本实验用丁基苯酞及其衍生物对大鼠糖尿病白内障进行干预，结果显示，丁基苯酞及其衍生物均能延缓大鼠糖尿病白内障的发生发展，对大鼠糖尿病白内障有一定的治疗和预防作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的并发症为糖尿病白内障。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述丁基苯酞为消旋体、左旋体、右旋体。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述衍生物为3-（3’-羟基）-丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞、 2-（α-羟基戊基）苯甲酸。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述衍生物为在体内代谢为丁基苯酞、 3-（3’-羟基）-丁基苯酞、 3-羟基-3-丁基苯酞、 2-（α-羟基戊基）苯甲酸的化合物。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述的衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式Ⅰ所示：
其中A为C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CH=CHCOO（CH2）n，n=2-6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；
R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述衍生物包括[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述衍生物为3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐；优选
3-(3’-甘氨酸酯)-丁基苯酞或其盐酸盐：
，
3-(3’-琥珀酸酯)-丁基苯酞或其钠盐：
，
3-(3’-磷酸)-丁基苯酞或其二钠盐：
。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
其中，M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子、锌离子、N，N-二苄基乙二胺，n=1或n=2。
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