CN104644628B - 一种天然化合物作为抗糖尿病药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4羟基美芬妥英在制备治疗糖尿病药物中的用途，即式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备抗糖尿病药物中的用途。体内实验表明，本发明的4羟基美芬妥英类化合物能够促进和调节胰岛素时相分泌，并改善胰岛素抵抗作用，具有治疗糖尿病的功能。且该类化合物来源于中药，具有较好的研发前景。
Description
技术领域
本发明属于抗糖尿病药物领域，具体涉及4羟基美芬妥英在制备治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
据统计，糖尿病是一种以高血糖为主要标志的内分泌代谢性疾病，其主要发病危险因素包括遗传、胰腺β细胞功能异常、肥胖、高血脂、高血压、吸烟酗酒、环境污染等（YangW,et al.New England Journal of Medicine，2010.;李静.中国医药指南,2012.；张孝侠.山东大学硕士毕业论文,2013.）。最新的资料显示，我国目前罹患糖尿病的人数近1亿，其中20岁以上的城市、乡镇和富裕农村人群中，糖尿病患病率已达11%，另外还有15%的人血糖调节受损，糖尿病已成为我国一大公共卫生问题（王寒旭等.现代临床医学,2011.；林波.上海生命科学院博士毕业论文,2003.；王雪勇等.中国全科医学,2013.）
目前治疗糖尿病的西药较多，像二甲双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、贝特类（PPAR-α兴奋剂）等。这些种类西药的作用机理明确，一般涉及促进组织无氧糖酵解、抑制肝糖原的异生、调节胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放、调节不同密度脂蛋白含量、增加胰岛素的敏感性等（Durbin RJ．Diabetes Obesity Metablism,2004.；Chobanian AV,et al．JAMA,2003.；Robins SJ,et al．Diabetes Care,2003．）。虽然这些西药通过不同机制发挥抗糖尿病作用，在临床治疗方面占有重要地位，但是它们发挥单一作用和较明显的副反应也是局限性的表现。像二甲双胍作为目前临床上最常用的抗糖尿病一线药物之一，它轻则导致病人出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应，重则会致使出现罕见且严重的酮尿或乳酸血症，心脏病、肾病等患者严格禁用（秦颖.继续医学教育,2012.；李国华.河北医药,2010.；张先祥等.第三军医大学学报,2013.）。像贝特类药物能升高高密度脂蛋白C的同时降低低密度脂蛋白C，他汀类药物可以降低脂蛋白含量，使高密度脂蛋白C和非高密度脂蛋白C的治疗水平达标，但是贝特类和他汀类药物联合应用一般会有副作用如肌病和肝功能严重受损（Robins SJ,et al．Diabetes Care,2003．）。由于糖尿病发病涉及到糖代谢的各个环节，发病原因众说纷纭，作用靶点丰富，所以最佳治疗药物不可能单一机制单一调节。而从天然药物中提取、分离出的多种具有药理活性的化合物具有多靶点共同干预的作用机制，更符合糖尿病的发病特点，而且在安全性和经济性方面优于西药。
中药成分如黄芩苷、异黄酮和槲皮素可以有效抑制葡萄糖代谢中关键酶醛糖还原酶（刘长山等.中国老年学杂志,2007.；杨红舟等.中药材,2009.；闫泉香.中药药理与临床,2004.;冯长根等.中国中药杂志,2005.；毛晓明等.中国中药杂志,1993.）；番叶木苷可以增强糖尿病患者毛细血管的通透性（陶春祥等.中国医药报,2003.）；桑属植物中分离得到的一些多羟基生物碱也具有很好的抑制糖苷酶活性（崔锡强.中国协和医科大学博士论文,2008.）；从嫩桑枝及蚕沙中提取的生物碱类（以1-脱氧野尻霉素为主）也具有类似作用（娄德帅.江苏科技大学硕士论文,2009.；王尉.北京工商大学硕士论文,2010.）。综上，如何有效利用我国丰富的中药资源，开发出更多的治疗糖尿病的中药制剂和中药成分，具有迫切的临床研究和市场需求。
4羟基美芬妥英，一种来源于豆科植物葛根的化合物，已有报道证明其为抗癫痫药物美芬妥英（旋光异构体S-美芬妥英）的代谢产物，强代谢者可以迅速将S-美芬妥英结构中芳香基对位羟化生成4羟基美芬妥英，而代谢障碍者体内完成该转化则比较困难（王启斌等.医药导报,2008.；孙鲁宁等.中国药科大学学报,2013.；谢红光等.湖南医学,1993.；楼雅卿等.中国临床药理学杂志,1992.）。但针对糖尿病（尤其是二型糖尿病），4羟基美芬妥英的抗糖尿病作用并未见研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供4羟基美芬妥英作为抗糖尿病药物的应用，可用于临床上糖尿病的治疗。本发明涉及的药物成分4羟基美芬妥英，其合成技术成熟，成本低廉（阮邹荣等.药理学报,1994.；Kupfer A,et al.Journal of Pharmacology Therapy,1981.）。
本发明人经过体外生物学实验，证实了4羟基美芬妥英具有较好的抗糖尿病的功效，且毒性较小，用于临床研究的安全系数相对较高。
根据本发明的一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述化合物由下式表示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-C5直链或支链饱和烷基和C1-C5直链或支链饱和烷氧基。
本发明的另一个方面，在上述的应用中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢和C1-C5直链或支链饱和烷基。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，R4为羟基（OH），R1和R7为甲基（CH3）。。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，所述化合物为4羟基美芬妥英。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，所述药学上可接受的盐为从钠盐、钾盐、镁盐和钙盐组成的组中选出的一种或多种的混合物。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用，所述药物包括各种给药途径，优选地为口服制剂或注射剂。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，所述药物为口服制剂，包括口服的各种剂型。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，所述药物为注射剂。
根据本发明的又一个方面，在上述的应用中，所述注射剂是从静脉注射制剂、腹腔注射剂、皮下注射剂中选出的一种。
根据本发明的又一个方面，提供了4羟基美芬妥英和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体和/或外消旋混合物作为制备抗糖尿病药物的应用。
附图说明
图1显示了本发明的一个实施例中在高糖条件下化合物4Q对基础胰岛素分泌的影响检测结果。
图2显示了本发明的一个实施例中在胰岛素抵抗模型中化合物4Q对葡萄糖消耗的影响检测结果。
图3A和3B显示了本发明的一个实施例中化合物4Q对Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞的毒性检测结果。
具体实施方式
本发明的目的在于提供一种新型抗糖尿病化合物4羟基美芬妥英，该化合物来源于中药，毒副作用小且能够有效地调节胰岛素时相分泌并改善胰岛素抵抗，可用于临床上糖尿病特别是二型糖尿病的治疗。
为了实现本发明上述发明目的，本发明提供了如下的技术方案：
4羟基美芬妥英或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物在制备抗糖尿病的药物中的应用。
4羟基美芬妥英，化学名为(±)-5-乙基-5-(4-羟苯基)-3-甲基海因(±)-5-乙基-5-(4-羟苯基)-3-甲基羟基香豆素-2,4-二酮，英文名为4-Hydroxymephenytoin（简称4Q），分子式为C12H14N2O3，分子量为234.25。结构式为：
本发明上述应用中，所述抗糖尿病是指调节胰岛素时相分泌并改善胰岛素抵抗作用。
在本发明上述应用中，所述药物包括各种给药途径，优选地，为口服制剂或注射剂。其中口服制剂包括口服的各种剂型，注射剂为选自静脉注射制剂、腹腔注射剂和皮下注射剂的一种或多种。
本发明人进行的体外实验表明，4羟基美芬妥英在安全的剂量下能够显著调节胰岛素的时相分泌，并改善胰岛素抵抗模型中葡萄糖消耗，具有显著的治疗糖尿病功能。具体来说，
（1）调节胰岛素时相分泌的作用
在高糖环境（葡萄糖浓度为16.4mM的培养基）下，1μM、30μM剂量的4Q作用细胞15分钟（min）后对胰岛素都具有促进分泌的作用。当药物作用1小时（h）后，这两个剂量的4Q都具有促胰岛素分泌的作用。当药物作用2h后，这两个剂量的4Q分泌胰岛素总量均高于对照组。
上述结果提示，0.1μM的4Q对胰岛细胞的早期胰岛素分泌作用最佳，且该剂量的4Q促进胰岛素分泌的总量最大，具有促进和调节胰岛素时相分泌的作用。
（2）改善胰岛素抵抗模型中葡萄糖消耗的作用
高糖高胰岛素作用下，模型组对胰岛素的敏感性降低，对培养基中的葡萄糖消耗量显著减少，证明造模成功。加药处理6h、12h、24h后分别测各组培养基中葡萄糖的浓度，4Q浓度为10μM时，6h、12h葡萄糖消耗量与模型组比较无统计学差异，24h葡萄糖消耗量大于模型组水平。0.1μM和1μM4Q作用下，随着时间进展培养基中葡萄糖消耗量逐渐增大，在同一时间（6h、12h、24h）随着4Q浓度的递减，葡萄糖的消耗量呈增加趋势。提示化合物4Q在胰岛素存在情况下具有改善胰岛素抵抗作用。
由此可见，4羟基美芬妥英用于糖尿病治疗的生物学手段和/或临床手段，是一种有效的药物。
实施例1调节胰岛素时相分泌的作用
方案与实施：参考4Q对该种细胞存活率的影响检测，选取4Q作用的低、高剂量分别为0.1和30μM。
将Rin-5f胰岛β细胞接种于100mL培养皿中（107个细胞/孔）培养24h后，用高糖1640培养基（16.4mM的葡萄糖含量）培养细胞。按不同处理分为高糖模型组和4Q低、中、高剂量组。高糖环境下4Q分别作用15min、60min和120min。之后取培养基上清100μL，检测培养上清中胰岛素含量，胰岛素测量单位用国际活力单位（IU，1IU=45.4微克）表示。
实验结果：在高糖环境（葡萄糖浓度为16.4mM的培养基）下，4Q作用细胞15min后对胰岛素有促进分泌的作用（与高糖模型组比，P＜0.05，具有显著的统计学差异）。当药物作用1h后，4Q的0.1μM、30μM剂量组具有促胰岛素分泌的作用（与高糖模型组比，P＜0.05，具有显著的统计学差异）。当药物作用2h后，4Q各个剂量组分泌胰岛素的总量均高于对照组（与高糖模型组比，P＜0.05，具有显著的统计学差异）。结果提示0.1μM的4Q对胰岛细胞的早期胰岛素分泌作用最佳，且该剂量的4Q促进胰岛素分泌的总量最大，具有促进和调节胰岛素时相分泌的作用，进一步提示该化合物具有治疗糖尿病的功效，结果具体见图1。图1显示了本实施例中4羟基美芬妥英对高糖环境下体外Rin-5f胰岛β细胞分泌基础胰岛素（IU值表示）的作用；其中，符号*表示与同一时间点的高糖模型组水平比，P＜0.05，具有显著的统计学差异。
实施例2改善胰岛素抵抗模型中葡萄糖消耗的作用
方案与实施：参考4Q对该种细胞存活率的影响检测，选取了4Q作用的低、中、高剂量分别为0.1、1、10μM。
胰岛素抵抗模型的建立及检验：设置2组，分别为正常葡萄糖正常胰岛素组，高葡萄糖高胰岛素组，每组6个样本。将脂肪细胞用含1%BSA的低糖DMEM培养基（含葡萄糖5.5mM）培养12h后分组干预。正常葡萄糖正常胰岛素组以含1%BSA、5.5mM葡萄糖、10-9M胰岛素的DMEM培养基培养；高葡萄糖高胰岛素组以含1%BSA，25mM葡萄糖、10-6M胰岛素的DMEM培养基培养。干预培养24h后弃培养液，以PBS冲洗3次，继续葡萄糖消耗实验。
葡萄糖消耗实验：把脂肪细胞种到96孔板中（104个细胞/孔），以含有1%BSA的低糖DMEM培养基培养12h，换以含1%BSA、10-9M胰岛素及不同浓度药物有效成分的DMEM培养基培养24h，以葡萄糖氧化酶法分别在药物干预6h，12h，24h时检测培养基中葡萄糖含量，与未接种细胞的空白孔的糖含量均值相减，计算葡萄糖的消耗量。
实验结果：高糖高胰岛素作用下，模型组对胰岛素的敏感性降低，对培养基中的葡萄糖消耗量减少，证明造模成功（与正常组相比，P＜0.001）。加药处理6h、12h、24h后分别测各组培养基中葡萄糖的浓度，4Q浓度为10μM时，6h、12h葡萄糖消耗量与模型组比较无统计学差异，24h葡萄糖消耗量与模型组相比大于模型组（与模型组相比，P<0.05）。0.1μM和1μM4Q作用下，随着时间进展培养基中葡萄糖消耗量逐渐增大（与模型组相比，P<0.01），在同一时间（6h、12h、24h）随着4Q浓度的递减，葡萄糖的消耗量呈增加趋势（各浓度组葡萄糖消耗量相比，具有显著的统计学差异，P<0.05），具体结果见图2；图2显示了本实施例中4Q对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞培养基中葡萄糖消耗的影响，其中符号***表示与正常组比，P＜0.001，具有显著的统计学差异；符号#表示与模型组比，P＜0.05，具有显著的统计学差异；符号##表示与模型组比，P＜0.01，具有显著的统计学差异。该结果提示化合物4Q在胰岛素存在情况下具有改善胰岛素抵抗作用，进一步提示该化合物具有治疗糖尿病的功效。
实施例3对Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞的毒性检测
方案与实施：将Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞接种于96孔板（104个细胞/孔），培养24h后，加入不同浓度的4Q（终浓度为1、3、5、10μM），每个浓度设平行的三个孔，对照组无药物处理，放入培养箱中孵育24h。之后加入新鲜配制的MTT（终浓度5mg/mL）溶液10μL，温育4h，倒掉上清液，每孔加DMSO（二甲基亚砜）200μL，酶标仪测定570nm处光密度值（OD）。
实验结果：如图3A和3B所示，是本实施例中不同浓度的4羟基美芬妥英对Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞分别的毒性检测结果，终浓度为1、3、5、10μM的4Q对Rin-5f胰岛β细胞和3T3-L1脂肪细胞的毒性均较小，细胞存活率均为90%以上。提示该化合物安全性较好。
以上体外实验结果综合表明，4羟基美芬妥英可以有效地调节胰岛素时相分泌量，并在胰岛素存在状态下改善胰岛素抵抗作用。而且，4羟基美芬妥英在10μM剂量下对胰岛细胞和脂肪细胞存活率的影响较小（该剂量下，两种细胞存活率均高于90%）。由此可见，在如今糖尿病发生率居高不下的情况下，4羟基美芬妥英可以作为一种有效的中药活性成分。
Claims (4)
1.4羟基美芬妥英作为制备治疗糖尿病药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述治疗糖尿病药物为口服制剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述治疗糖尿病药物为注射剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述注射剂是从静脉注射制剂、腹腔注射剂、皮下注射剂中选出的一种。
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| Inhibition of human liver microsomal CYP by nateglinide;Toshiyuki Takanohashi，等;《Journal of Pharmacy and Pharmacology》;20101231;第62卷;592-597 * |
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