CN104546827A - 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用 - Google Patents

丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104546827A
CN104546827A CN201310466355.5A CN201310466355A CN104546827A CN 104546827 A CN104546827 A CN 104546827A CN 201310466355 A CN201310466355 A CN 201310466355A CN 104546827 A CN104546827 A CN 104546827A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butylphthalide
oxygen
benzoic acid
pentyl
racemization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310466355.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104546827B (zh
CN104546827A9 (zh
Inventor
李航
彭英
韩菲
金诚
黄憗
牛锋
齐军彩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd filed Critical CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310466355.5A priority Critical patent/CN104546827B/zh
Publication of CN104546827A publication Critical patent/CN104546827A/zh
Publication of CN104546827A9 publication Critical patent/CN104546827A9/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104546827B publication Critical patent/CN104546827B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种方法，涉及用丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的用途，通过动物实验发现：不同剂量丁基苯酞或其衍生物，均能显著降低血糖水平，对糖尿病具有治疗或预防作用。

Description

丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物用途领域，具体涉及丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。 
背景技术
糖尿病是一种常见病，由于胰岛素不足或和胰岛素作用差（抵抗）而导致血糖增高及其他谢紊乱，上个世纪80年代以来，全球和我国糖尿病患病病人数显著增加。据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者，或者每年增加一千万名患者。在我国，糖尿病的患病率在近10年翻了近两倍。2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7%，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国。 
糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。因此降低血糖是治疗和预防糖尿病的关键因素。 
丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP) 其化学名称为3-正丁基苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，消旋丁基苯酞和左旋丁基苯酞已作为一种多靶点抗脑缺血药用于临床，其分子式：C12H14O2，分子量：190.24，结构式如下： 
  。
丁基苯酞是继青蒿素、双环醇之后世界承认的第三个中国原创的新化学是实体药物，具有多种治疗作用，关于丁基苯酞的治疗作用，现有技术公开如下。 
中国专利CN93117148.2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用。 
中国专利CN98125618.X公开了丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中的应用。 
中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途。 
中国专利CN200410001748.X公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用。 
中国专利CN200710139470.6公开了丁基苯酞在制备治疗线粒体病药物中的应用。 
中国专利CN201010033365.6公开了丁基苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。 
中国专利CN201010289987.5公开了丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。 
中国专利CN201010521843.8公开了丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成的药物中的应用。 
中国专利CN201010541274.3公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。 
现有技术对丁基苯酞的研究多集中在脑血管病领域，但此药在治疗糖尿病方面的研究在国内外尚未见报道。本发明的目的是通过动物实验，寻找丁基苯酞或其衍生物更出色的药理作用，为临床提供一种新的药用用途，使其在未来药物的开发中，作为一种新的活性成分应用于临床。 
发明内容
发明人长期从事丁基苯酞治疗作用的研究，在研究中意外发现了丁基苯酞或其衍生物在糖尿病的治疗或预防中效果显著。 
因此，本发明的主要目的在于提供丁基苯酞或其衍生物对糖尿病的治疗作用。 
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现： 
丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
进一步地，丁基苯酞或其衍生物在制备降低血糖药物中的应用。 
进一步地，所述丁基苯酞为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞。 
进一步地，所述丁基苯酞衍生物为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞的代谢产物，即消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞和消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞；丁基苯酞的开环产物即消旋或左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸。 
消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞 
 
消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞
 
消旋或左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸
。
  进一步地，所述丁基苯酞衍生物为在体内代谢为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞；在体内代谢为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞的代谢产物即消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞和消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞；及在体内代谢为丁基苯酞的开环产物消旋或左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸的化合物。 
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为NO 供体型丁基苯酞衍生物（结构式如式Ⅰ所示）。 
中国发明专利CN101337891于2009年1月7日公开了根据前药原理，结构式如式Ⅰ的NO 供体型丁基苯酞衍生物，所述化合物结构式如下： 
                             
     其中A为C2~C8烷基、C2~C8烯烃基、C2~C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、-CH=CHCOO（CH2）n，n=2~6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；
     R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
结构式如式Ⅰ的丁基苯酞衍生物具备抗血栓以及抗脑缺血的作用，降低血糖、治疗糖尿病的作用机理与抗血栓及抗脑缺血的作用机理不同，因此无法预测结构式如式Ⅰ的丁基苯酞衍生物是否能够降低具有降低血糖、治疗或预防糖尿病的作用。本发明人通过大量的实验，发现结构式如式Ⅰ的丁基苯酞衍生物可以降低血糖、具有治疗或预防糖尿病的作用。 
作为优选，R为吗啉基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。 
作为优选，R为哌啶基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。 
作为优选，R为二乙胺基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。 
作为优选，R为二乙胺基；A为 ，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。 
作为优选，R为吗啉基；A为 ，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。 
作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。 
作为优选，R为吗啉基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。 
作为优选，R为哌啶基；A为C4烷基时，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。 
作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。 
作为优选，R为哌啶基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。 
作为优选，R为吗啉基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。 
作为优选，所述衍生物包括 [2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -（4-硝氧）丁酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。 
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐。 
所述3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐优选为： 
3-(3’-甘氨酸酯)-丁基苯酞或其盐酸盐：
     
3-(3’-琥珀酸酯)-丁基苯酞或其钠盐：
    
3-(3’-磷酸)-丁基苯酞或其二钠盐
       。
进一步地，所述的丁基苯酞衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐或2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐。 
所述衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，结构式如式Ⅱ所示： 
                      
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。
作为优选，2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。 
所述衍生物为2-(α-正戊基酮)苯甲酸及其盐，结构式如式Ⅲ所示： 
其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。
作为优选，2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。 
进一步地，本发明所述的糖尿病为1型糖尿病和2型糖尿病，优选1型糖尿病。 
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果： 
本发明丁基苯酞或其衍生物可用于制备治疗或预防糖尿病的药物，是丁基苯酞又一新的适应症，对糖尿病患者无疑将是一个巨大的福音。
具体实施方式
本发明公开了丁基苯酞或其衍生物在制备预防和治疗糖尿病病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数或化合物的结构实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
     按照本发明，实施例公开丁基苯酞或其衍生物制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用，本领域技术人员根据现有技术，结合药理学、药化学原理，合理预期在体内代谢为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞的其他衍生物具有预防和治疗糖尿病的效果。 
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。 
实施例1  糖尿病动物模型的制备
1.     动物模型制备：成年雄性SD大鼠，质量200~250g，分成两组：
（1）    正常对照组：腹腔注射等体积pH4.5的枸橼酸缓冲液;
（2）     糖尿病模型组：采用单一剂量STZ（链脲霉素 60mg/kg，溶于pH 4.5枸橼酸缓冲液中）腹腔注射诱导建立糖尿病模型； 成模标准：给药72小时后取尾尖静脉血测血糖，血糖≥16.7 mmol/L者确定为糖尿病模型。糖尿病大鼠模型建成后，每周测血糖一次，不符合标准者弃去；
    实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
    测定正常对照组和糖尿病模型组大鼠的空腹血糖和随机血糖;
2.     统计学处理：数据以均数±标准差( )表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验;
3.     试验结果：如表1、表2所示：
     由表1、表2可知：糖尿病模型组大鼠的血糖水平达到糖尿病标准，其空腹血糖、随机血糖与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。表明糖尿病模型建立符合标准。
实施例2：丁基苯酞对大鼠糖尿病大鼠的短期治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：将丁基苯酞溶于大豆油中；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成7组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（大豆油）灌胃；
（2）消旋丁基苯酞 40mg/kg：每日清晨给予消旋丁基苯酞40mg/kg灌胃；
（3）左旋丁基苯酞 40mg/kg：每日清晨给予左旋丁基苯酞40mg/kg灌胃；
（4）消旋丁基苯酞 80mg/kg：每日清晨给予消旋丁基苯酞80mg/k g灌胃；
（5）左旋丁基苯酞 80mg/kg：每日清晨给予左旋丁基苯酞80mg/k g灌胃；
（6）消旋丁基苯酞 160mg/kg：每日清晨给予消旋丁基苯酞160mg/kg灌胃；
（7）左旋丁基苯酞 160mg/kg：每日清晨给予左旋丁基苯酞160mg/kg灌胃；
       实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药1月后测定空腹血糖水平；
4、  统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用one way ANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验；
5、  试验结果：试验结果如表3所示：
       由表3可知：不同剂量消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞给药1月后，均能显著降低空腹血糖水平，并显示剂量效应依赖关系，糖尿病模型组和丁基苯酞给药组具有统计学差异（P<0.01）
      与消旋丁基苯酞比较，左旋丁基苯酞在降低糖尿病大鼠血糖方面更加明显
以上结果表明：消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用。
实施例3：丁基苯酞对大鼠糖尿病大鼠的长期治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：将丁基苯酞溶于大豆油中；
3、分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成3组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（大豆油）灌胃；
（2）消旋丁基苯酞 80mg/kg：每日清晨给予消旋丁基苯酞80mg/kg灌胃；
（3）左旋丁基苯酞 80mg/kg：每日清晨给予左旋丁基苯酞80mg/kg灌胃；
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药3月后测定随机血糖水平；
4、统计学处理：同实施例2统计学处理；
5、试验结果：试验结果如表4所示：
由表4可知：消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞 80mg/kg给药3个月后血糖随机水平明显低于糖尿病模型组，且两者之间有统计学差异（P<0.01）
与消旋丁基苯酞比较，左旋丁基苯酞在降低糖尿病大鼠随机血糖方面更加明显，有统计学差异（P<0.05）
     以上结果表明：消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞均能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用，左旋丁基苯酞效果更明显。
实施例4：丁基苯酞代谢产物对大鼠糖尿病的治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：将3-（3’-羟基）-丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞溶于大豆油中；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成3组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（大豆油）灌胃；
（2）3-（3’-羟基）-丁基苯酞（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
  
（3）3-羟基-3-丁基苯酞（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
 
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药1月后测定空腹血糖水平；
4、统计学处理：同实施例2统计学处理；
5、试验结果：试验结果如表5所示：
由表5可知： 3-（3’-羟基）-丁基苯酞80mg/kg、3-羟基-3-丁基苯酞80mg/kg给药1个月后空腹血糖水平明显低于糖尿病模型组，且两者之间有统计学差异（P<0.01）
以上结果表明：丁基苯酞代谢产物3-（3’-羟基）-丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用。
实施例5：NO供体型丁基苯酞衍生物对大鼠糖尿病的治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：将NO供体型丁基苯酞衍生物1、NO供体型丁基苯酞衍生物2用DMSO溶解，用生理盐水稀释；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成3组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒(生理盐水)灌胃；
（2）NO供体型丁基苯酞衍生物1（结构式如下式所示）240mg/kg：每日清晨给予下式化合物240mg/kg灌胃；
（3）NO供体型丁基苯酞衍生物2（结构式如下式所示）240mg/kg：每日清晨给予下式化合物240mg/kg灌胃；
 
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药1月后测定空腹血糖水平；
4、统计学处理：同实施例2统计学处理； 
5、试验结果：试验结果如表6所示：
     由表6可知：NO供体型丁基苯酞衍生物1 240mg/kg、NO供体型丁基苯酞衍生物2 240mg/kg给药1个月后空腹血糖水平明显低于糖尿病模型组，且两者之间均有统计学差异（P<0.01）
以上结果表明：NO供体型丁基苯酞衍生物（结构式如式Ⅰ所示）能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用。
实施例6  丁基苯酞酯衍生物对大鼠糖尿病大鼠的治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐、3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐用生理盐水溶解；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成4组：
（2）糖尿病模型组：等量溶媒（生理盐水）灌胃；
（3）3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐（结构式如下式所示） 120mg/kg：每日清晨给予120mg/kg灌胃；
 
（4）3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予120mg/kg灌胃；
 
（5）3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予120mg/kg灌胃；
 
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药1月后测定空腹血糖水平；
4、统计学处理：同实施例2 统计学处理；
5、试验结果：试验结果如表7所示：
由表7可知： 3-（3’-甘氨酸酯）-丁基苯酞盐酸盐120mg/kg、3-（3’-琥珀酸酯）-丁基苯酞钠盐120mg/kg、3-（3’-磷酸）-丁基苯酞二钠盐120mg/kg给药1个月后空腹血糖水 平明显低于糖尿病模型组，且两者之间均有统计学差异（P<0.01）
以上结果表明：丁基苯酞酯衍生物能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用。
实施例7  丁基苯酞开环衍生物对大鼠糖尿病大鼠的治疗作用
1、 动物：实施例1中的糖尿病模型大鼠；
2、 药物：2-（α-羟基戊基）苯甲酸、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐用生理盐水溶解；
3、 分组及给药：糖尿病模型大鼠，分成5组：
（1）糖尿病模型组：等量溶媒（生理盐水）灌胃；
（2）2-（α-羟基戊基）苯甲酸（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
 
（3）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/kg灌胃；
 
（4）2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐（结构式如下式所示）120mg/kg：每日清晨给予下式化合物120mg/kg灌胃；
 
（5）2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）80mg/kg：每日清晨给予下式化合物80mg/k g灌胃；
 
实验期间动物自由进食、饮水，不使用胰岛素及其他降糖药物；
大鼠给药1月后测定空腹血糖水平；
4、统计学处理：同实施例2 统计学处理；
5、试验结果：试验结果如表8所示：
       由表8可知： 2-（α-羟基戊基）苯甲酸80mg/kg、2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐80mg/kg、2-（α-羟基戊基）N,N-二苄基乙二胺盐120mg/kg、2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐80mg/kg给药1个月后，空腹血糖水平明显低于糖尿病模型组，且两者之间均有统计学差异（P<0.01）
以上结果表明：丁基苯酞开环衍生物能够明显减低糖尿病大鼠的血糖，对糖尿病性有预防和治疗作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (9)

1.丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
2.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述丁基苯酞为消旋丁基苯酞或左旋丁基苯酞。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述衍生物为消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞，消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞，消旋或左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述衍生物为在体内代谢为消旋或左旋丁基苯酞，消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞，消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞，消旋或左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸的化合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式Ⅰ所示：
    其中A为C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CH=CHCOO（CH2）n，n=2-6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；
    R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述衍生物包括[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸 -4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述衍生物为3-（3’-羟基）-丁基苯酞酯或其盐；优选
3-(3’-甘氨酸酯)-丁基苯酞或其盐酸盐：
           ，
3-(3’-琥珀酸酯)-丁基苯酞或其钠盐：
         ，
3-(3’-磷酸)-丁基苯酞或其二钠盐：
          。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述衍生物结构式如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
其中，M为一价金属离子或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子、锌离子、N，N-二苄基乙二胺。
CN201310466355.5A 2013-10-09 2013-10-09 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用 Active CN104546827B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310466355.5A CN104546827B (zh) 2013-10-09 2013-10-09 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310466355.5A CN104546827B (zh) 2013-10-09 2013-10-09 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
CN104546827A true CN104546827A (zh) 2015-04-29
CN104546827A9 CN104546827A9 (zh) 2019-06-28
CN104546827B CN104546827B (zh) 2019-12-27

Family

ID=53064610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310466355.5A Active CN104546827B (zh) 2013-10-09 2013-10-09 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104546827B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1382682A (zh) * 2002-05-09 2002-12-04 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN1689563A (zh) * 2004-04-23 2005-11-02 中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁基苯酞类同系物在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用
CN1787815A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途
CN101337891A (zh) * 2008-05-19 2009-01-07 中国药科大学 一氧化氮供体型丁基苯酞衍生物、其制备方法及医药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1382682A (zh) * 2002-05-09 2002-12-04 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN1787815A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途
CN1689563A (zh) * 2004-04-23 2005-11-02 中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁基苯酞类同系物在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用
CN101337891A (zh) * 2008-05-19 2009-01-07 中国药科大学 一氧化氮供体型丁基苯酞衍生物、其制备方法及医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN104546827B (zh) 2019-12-27
CN104546827A9 (zh) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004043389B1 (en) Methods of treating cancer and related methods
US11920157B2 (en) Applications of butylidenephthalide
JP5680412B2 (ja) レオヌリンの使用およびその組成物
CN107488162A (zh) 一类双环醇类衍生物及其制备和应用
CN113925867A (zh) 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103889408A (zh) S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案
JP2006514665A5 (zh)
JP4534039B2 (ja) 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法
CN107468683A (zh) 土木香内酯及其衍生物在预防和治疗脂肪肝损伤中的用途
CN111166754A (zh) 隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用
CN104546828B (zh) 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用
CN104546827A (zh) 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用
US9943560B2 (en) Medical compositions containing liquorice extracts with synergistic effect
US6197818B1 (en) Drug for treating diabetic nephrosis
CN105412077B (zh) 一种丁苯酞的新用途
CN105748448A (zh) D手性肌醇在制备抗肝纤维化药物中的应用
CN105801663A (zh) 一种熊果酸小檗碱偶合物的制备方法及医药用途
KR20120089444A (ko) 정맥내 이부프로펜에 의한 위독한 환자의 치료방법
CN106943408B (zh) 四甲基尿酸预防和治疗糖尿病的应用
CN106466306A (zh) 含维甲酸和索拉非尼的药物组合物及其应用
CN106061940A (zh) 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
CN115364142B (zh) 芪冬颐心口服液在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用
CN114984005B (zh) 硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用
WO2021049520A1 (ja) ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
US11523984B1 (en) Compositions and methods of administering baclofen

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI02 Correction of invention patent application
CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Description

Correct: Zheng Que

False: Cuo Wu

Number: 17

Page: Quan Wen

Volume: 31

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant