CN117881665A - 吡嗪类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
吡嗪类衍生物的晶型及其制备方法，具体涉及3,6‑二氨基‑2,5‑双{N‑[(1R)‑1‑羧基‑2‑羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪(化合物I)的晶型、特别是晶型A‑G及其制备方法。无水物晶型A和C以及一水合物晶型B具有良好的稳定性，尤其是晶型A在光照、高温、高湿的条件下的稳定性具有明显优势。用于纯化化合物I的方法，其包括使化合物I从适当的溶剂中(例如DMSO、NMP、DMF)中形成溶剂合物。
Description
本发明涉及吡嗪类衍生物、特别是化合物3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪的晶型及其制备方法。
3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪，也称做“MB-102”，是一种具有优异的光物理性质和其他化学和物理特性的荧光化合物。如专利US 8,155,000、US 8,664,392、US 8,697,033、US 8,722,685、US 8,778,309、US 9,005,581、US 9,114,160、US 9,283,288、US 9,376,399和US 9,480,687所公开的，该化合物已知用于肾功能监测。MB-102正在被开发作为用于实时肾小球滤过率(GFR)测定的荧光剂。当在434nm激发时，它在556nm处发出强荧光信号。目前人体临床研究正在进行中。值得注意的是，可以经皮实时测量在患者血流中MB-102的清除速率，从而换算得到患者的肾小球滤过率。
药用活性成分的晶型结构往往影响到药物的化学稳定性。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。同一种药物的不同晶型的生物利用度也可能会存在差别；另外，其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。
尚未发现公开3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪的具体晶型的报道。为了满足3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪制剂开发所选用的原料形态，同时满足工业化生产过程中结晶工艺的重现性和可控性，满足生产、运输、储存的药用要求，需要开发新的3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪晶型及相应的适用于工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明的第一方面提供3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟基乙基]氨基甲酰基}吡嗪(在下文中称作“化合物I”)的晶型：
包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G。所述晶型能同时满足工业化生产过程中结晶工艺的重现性和可控性，以及生产、运输、储存的药用要求等。
本发明的第二方面提供所述晶型A至G的制备方法。
本发明的第三方面提供所述化合物I，其为所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F或晶型G的形式。
本发明的第四方面提供药物组合物，其包含有效量的选自所述晶型A至G中的任一种以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第五方面提供所述晶型A至G中的任一种或所述药物组合物，其用于肾功能监测，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
本发明的第六方面提供所述晶型A至G中的任一种或所述药物组合物在制备用于肾功能监测的药物中的用途，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
本发明的第七方面提供用于个体的肾功能监测的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述晶型A至G中的任一种或所述药物组合物，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
本发明的第八方面提供纯化化合物I的方法，所述方法包括使化合物I从适当的溶剂中形成溶剂合物。
图1显示实施例1方法1中制备的化合物I的晶型A的X射线粉末衍 射(XRPD)图谱。
图2显示实施例1方法1中制备的化合物I的晶型A的热重量分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图3显示实施例1方法1中制备的化合物I的晶型A的NMR图谱。
图4显示实施例1方法1中制备的化合物I的晶型A的(a)动态水分吸附(DVS)曲线，以及(b)DVS测试前后的XRPD图谱。
图5显示实施例1方法1中制备的化合物I的晶型A的偏光显微镜分析(PLM)图像。
图6显示实施例2中制备的化合物I的晶型B的XRPD图谱。
图7实施例2中制备的化合物I的晶型B的TGA和DSC图谱。
图8实施例2中制备的化合物I的晶型B的NMR图谱。
图9显示实施例2中制备的化合物I的晶型B的(a)DVS曲线，以及(b)DVS测试前后的XRPD图谱。
图10显示实施例2中制备的化合物I的晶型B的PLM图像。
图11显示实施例3方法1中制备的化合物I的晶型C的XRPD图谱。
图12显示实施例3方法1中制备的化合物I的晶型C的TGA和DSC图谱。
图13显示实施例3方法1中制备的化合物I的晶型C的NMR图谱。
图14显示实施例3方法1中制备的化合物I的晶型C的(a)DVS曲线，以及(b)DVS测试前后的XRPD图谱。
图15显示实施例3方法1中制备的化合物I的晶型C的PLM图像。
图16显示实施例4方法1中制备的化合物I的晶型D的XRPD图谱。
图17显示实施例4方法1中制备的化合物I的晶型D的TGA和DSC图谱。
图18显示实施例4方法1中制备的化合物I的晶型D的NMR图谱。
图19显示实施例5中制备的化合物I的晶型E的XRPD图谱。
图20显示实施例5中制备的化合物I的晶型E的TGA和DSC图谱。
图21显示实施例5中制备的化合物I的晶型E的NMR图谱。
图22显示实施例6中制备的化合物I的晶型F的XRPD图谱。
图23显示实施例6中制备的化合物I的晶型F的DSC和TGA图谱。
图24显示实施例6中制备的化合物I的晶型F的NMR图谱。
图25显示实施例7中制备的化合物I的晶型G的XRPD图谱。
图26显示实施例7中制备的化合物I的晶型G的TGA和DSC图谱。
图27显示实施例7中制备的化合物I的晶型G的NMR图谱。
图28显示化合物I的不同晶型的XRPD图谱的对比图。
图29显示化合物I的晶型A的稳定性的XRPD图谱。
图30显示化合物I的晶型B的稳定性的XRPD图谱。
图31显示化合物I的晶型C的稳定性的XRPD图谱。
以下对本发明进一步解释说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。
定义
除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文中的定义为准。当以范围、优选范围或者优选的数值上限及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数时，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
术语“约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±20％、±10％、±5％或±2％的范围内。
如本文中，在描述XRPD衍射角时所使用的术语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
术语“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由……组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。术语“基本上由……组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，术语“包含”、“包括”及类似术语涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”。
本文所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量计。
如本文中所使用，术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用，术语“X射线粉末衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用，术语“衍射角”或“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1
：1.5406)单色辐射。本文中的XRPD图谱优选在Bruker D8Advance(Bruker，GER)X射线粉末衍射分析仪上采集，透射模式优选在Bruker D8Advance(Bruker，GER)X射线粉末衍射分析仪上采集。
如本文中所使用，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本上如图×所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1至0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化。
类似地，如本文中所使用，对于DSC图谱和TGA图谱所述的“基本上如图×所示”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于DSC图谱中边界清楚的峰，通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±1℃)。
本申请中的核磁谱图优选在Bruker AVANCE-III(Bruker,GER)核磁共振仪上采集，除非另外说明，以DMSO-d6作为溶剂。
本申请中的偏光显微数据优选通过Motic BA310Met(Motic，CN)偏 光显微镜进行采集。
如本文中所使用，术语“良溶剂”意指在其中化合物I能够溶解或具有相对更高的溶解度的溶剂。如本文中所使用，术语“反溶剂”意指在其中化合物I不溶或基本上不溶或者具有相对更低的溶解度的溶剂。在本文中，术语“良溶剂”和“反溶剂”也可以是相对而言的，不表示化合物I在其中的绝对溶解性。同一溶剂在某些情况下可以作为良溶剂，在其他情况下可以作为反溶剂。例如，水或甲苯在某些情况下，例如在单独用来溶解化合物I时，可以作为良溶剂，但在某些情况下，例如在与DMF配合使用时，可以作为反溶剂。
如本文中所使用，术语“烷烃类”意指具有1至10个、优选5至8个碳原子的烷烃，包括但不限于戊烷、正己烷、正庚烷和异辛烷。
如本文中所使用，术语“醇类”意指具有1至10个、优选1至4个碳原子的醇，特别是具有1-4个碳原子的链烷醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用，术语“醚类”意指具有2至6个碳原子的醚，其包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类)，具体包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环(优选1,4-二氧六环)。
如本文中所使用，术语“酮类”意指具有2至6个碳原子的酮，包括但不限于丙酮、丁酮、甲乙酮和4-甲基-2-戊酮。
如本文中所使用，术语“酯类”意指具有3至10个碳原子的酯，包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯和甲酸丁酯。
如本文中所使用的数值范围(如“1至10个”)及其子范围(如“2至10个”、“2至6个”、“3至10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
如本文中所使用，术语“室温”是指20℃±5℃。
化合物I的晶型
在第一方面，本发明提供化合物I的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G。
晶型A
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD图谱以最大强度 显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD图谱包括在约6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°和/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型A的XRPD图谱还包括在约16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°和/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型A的XRPD图谱还包括在约14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°和/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型A的XRPD图谱基本上如图1所示，更优选如图1所示。
在一些实施方案中，所述晶型A的吸热峰的起始温度为约185±5℃，优选为约185±2℃。优选地，所述晶型A的DSC图谱基本上如图2所示，更优选如图2所示。
在一些实施方案中，所述晶型A在加热至约100±5℃(优选约100±2℃)的过程中失重约1.54％，在约200±5℃(优选约200±2℃)可能开始分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型A的TGA图谱基本上如图2所示，更优选如图2所示。
在一些实施方案中，所述晶型A的NMR图谱基本上如图3所示，优选如图3所示。所述NMR图谱显示未见明显的有机溶剂特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A不是溶剂合物，更优选地为无水物。
在一些实施方案中，所述晶型A的PLM图像基本上如图5所示，优选如图5所示。所述晶型A为片状颗粒，其粒径一般小于约20μm。
晶型B
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型B的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型B的XRPD图谱包括在约6.9±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°和/或19.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型B的XRPD图谱还包括在约6.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°和/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型B的XRPD图 谱还包括在约14.0±0.2°、15.9±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、29.5±0.2°、31.1±0.2°和/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型B的XRPD图谱基本上如图6所示，更优选如图6所示。
在一些实施方案中，所述晶型B具有两个吸热峰，其起始温度分别为约72±5℃和约212±5℃，优选为约72±2℃和约212±2℃。在一些实施方案中，所述晶型B还具有一个放热峰，其起始温度为约215℃±5℃，优选为约215℃±2℃。优选地，所述晶型B的DSC图谱基本上如图7所示，更优选如图7所示。
在一些实施方案中，所述晶型B在加热至约130±5℃(优选约130±2℃)的过程中失重约3.82％，在约200±5℃(优选约200±2℃)可能开始发生分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型B的TGA图谱基本上如图7所示，更优选如图7所示。
在一些实施方案中，所述的晶型B的NMR图谱基本上如图8所示，优选如图8所示。
在一些实施方案中，所述晶型B为一水合物。
在一些实施方案中，所述晶型B的PLM图像基本上如图10所示，优选如图10所示。所述晶型B为片状颗粒，其粒径一般小于约20μm。
晶型C
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型C的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型C的XRPD图谱包括在约6.8±0.2°、15.1±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°和/或27.6±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型C的XRPD图谱还包括在约20.6±0.2°、21.2±0.2°、26.7±0.2°和/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型C的XRPD图谱还包括在约13.6±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°、31.5±0.2°、31.9±0.2°、34.6±0.2°、34.8±0.2°、38.8±0.2°、40.0±0.2°和/或41.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型C的XRPD图谱基本上如图11所示，更优选地如图11所示。
在一些实施方案中，所述晶型C的DSC图谱基本上如图12所示，优选如12所示。所述晶型C在加热到分解温度之前没有明显的热流信号，在约210±5℃(优选约210±2℃)后基线发生明显偏移。
在一些实施方案中，所述晶型C在加热至约100±5℃(优选约100±2℃)的过程中失重约0.95％，在约200±5℃(优选约200±2℃)可能发生分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型C的TGA图谱基本上如图12所示，更优选地如图12所示。
在一些实施方案中，所述晶型C的NMR图谱基本上如图13所示，优选如图13所示。
在一些实施方案中，所述晶型C不是溶剂合物，更优选地为无水物。
在一些实施方案中，所述晶型C的PLM图像基本上如图15所示，优选如图15所示。所述晶型C团聚为球形，粒径一般小于约20μm。
晶型D
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型D的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型D的XRPD图谱包括在约9.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°和/或26.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型D的XRPD图谱还包括在约4.4±0.2°、13.4±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°和/或29.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型D的XRPD图谱还包括在约12.3±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、32.6±0.2°、32.8±0.2°、34.0±0.2°、36.5±0.2°、37.5±0.2°、37.7±0.2°和/或40.1±0.2°衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型D的XRPD图谱基本上如图16所示，更优选如图16所示。
在一些实施方案中，所述晶型D在加热至约110±5℃(优选约110±2℃)的过程中失重约3.9％，在约110至约200±5℃的过程中失重约18.3％，在约200±5℃(优选约200±2℃)后可能开始分解，如使用TGA所测得 的。优选地，所述晶型D的TGA图谱基本上如图17所示，更优选如图17所示。
在一些实施方案中，所述晶型D在加热至约100±5℃(优选约100±2℃)有对应所述TGA的第一阶失重的吸热信号，在加热至约168±5℃(优选约168±2℃)有对应所述TGA的第二阶失重的吸热峰。优选地，所述晶型D的DSC图谱基本上如图17所示，更优选如图17所示。
在一些实施方案中，所述晶型D的NMR图谱基本上如图18所示，优选如图18所示。
在一些实施方案中，所述晶型D为具有DMSO的溶剂合物，其中化合物I与所述DMSO的化学计量比为约1:1。
晶型E
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型E的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型E的XRPD图谱包括在约4.2±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、19.1±0.2°和/或27.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型E的XRPD图谱还包括在约25.3±0.2°、25.7±0.2°、28.8±0.2°和/或35.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型E的XRPD图谱还包括在约12.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、26.7±0.2°、27.9±0.2°、29.9±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、32.1±0.2°、35.0±0.2°和/或39.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型E的XRPD图谱基本上如图19所示，更优选地如图19所示；
在一些实施方案中，所述晶型E在加热至约100±5℃(优选约100±2℃)的过程中失重约3.3％，在约100至约180±5℃的过程中失重约21.0％，在约210±5℃(优选约210±2℃)可能开始分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型E的TGA图谱基本上如图20所示，更优选如图20所示。
在一些实施方案中，所述晶型E的吸热峰的起始温度为约177℃±5℃，优选约177±2℃。所述吸热峰对应所述TGA的失重。优选地，所述晶型E 的DSC图谱基本上如图20所示，更优选如图20所示。
在一些实施方案中，所述晶型E的NMR图谱基本上如图21所示，优选如图21所示。
在一些实施方案中，所述晶型E为具有NMP的溶剂合物，其中化合物I与所述NMP的化学计量比为约1:1。
晶型F
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型F的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型F的XRPD图谱包括在约5.3±0.2°、7.0±0.2°、9.5±0.2°、19.1±0.2°和/或21.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型F的XRPD图谱还包括在约10.0±0.2°、17.2±0.2°、18.5±0.2°、20.4±0.2°和/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型F的XRPD图谱还包括在约10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、31.1±0.2°、32.6±0.2°、33.0±0.2°、35.1±0.2°、35.9±0.2°、37.4±0.2°、38.9±0.2°和/或40.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型F的XRPD图谱基本上如图22所示，更优选地如图22所示。
在一些实施方案中，所述晶型F在加热至约60±5℃(优选约60±2℃)的过程中失重约1.6％，在约60至约150±5℃的过程中失重约13.9％，在约200℃±5℃(优选约200±2℃)可能开始分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型F的TGA图谱基本上如图23所示，更优选如图23所示。
在一些实施方案中，所述晶型F具有起始温度为约131℃±5℃，优选为约131±2℃的吸热峰。所述吸热峰对应脱溶剂。优选地，所述晶型F的DSC图谱基本上如图23所示，更优选如图23所示。
在一些实施方案中，所述晶型F的NMR图谱基本上如图24所示，更优选如图24所示。
在一些实施方案中，所述晶型F为具有DMF的溶剂合物，其中化合物I与所述DMF的化学计量比为约1:1。
晶型G
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型G的XRPD图谱以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个衍射角2θ(°)。
在一些实施方案中，所述化合物I的晶型G的XRPD图谱包括在约12.1±0.2°、20.8±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°和/或29.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。优选地，所述晶型G的XRPD图谱还包括在约15.7±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°和/或33.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。更优选地，所述晶型G的XRPD图谱还包括在约8.1±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°、31.2±0.2°、33.3±0.2°、33.5±0.2°、35.7±0.2°、35.9±0.2°、36.3±0.2°、36.6±0.2°、37.5±0.2°、40.5±0.2°、41.3±0.2°和/或42.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰。
在一些优选的实施方案中，所述晶型G的XRPD图谱基本上如图25所示，更优选地如图25所示。
在一些实施方案中，所述晶型G在加热至约50±5℃(优选约50±2℃)的过程中失重约2.0％，在约50至约100±5℃的过程中失重约12.7％，在约180±5℃(优选约180±2℃)可能开始分解，如使用TGA所测得的。优选地，所述晶型G的TGA图谱基本上如图26所示，更优选如图26所示。
在一些实施方案中，所述晶型G具有起始温度分别为约78.6±5℃(约78.6±2℃)和约84.8±5℃(优选约84.8±2℃)的吸热峰。所述吸热峰对应所述TGA的失重。优选地，所述晶型G的DSC图谱基本上如图26所示，更优选如图26所示。
在一些实施方案中，所述晶型G的NMR图谱基本上如图27所示，优选如图27所示。
在一些实施方案中，所述晶型G为三水合物。
化合物I的晶型的制备
在第二方面，本发明提供用于制备结晶型的游离态形式的化合物I的方法，所述方法包括：
将化合物I在溶剂中悬浮液搅拌一段时间，然后过滤和干燥所得的固体，得到所述结晶型化合物I；或者
将化合物I完全溶解在一定量的良溶剂中，然后添加反溶剂至有固体析出，过滤和干燥所得的固体，得到所述结晶型化合物I；或者
将化合物I在反溶剂中加热，然后添加良溶剂至溶液澄清，冷却析晶后过滤干燥所得的固体，得到所述结晶型化合物I；或者
通过加入酸或碱调节pH将化合物I溶解在不同的溶剂中，通过加入碱或酸析出固体，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述结晶型化合物I；或者
通过晶型转化将游离态形式的化合物I的一种晶型转化为另外一种晶型。晶型转化的方法包括：加热或在合适的溶剂中混悬液转晶的方法。
所述溶剂包括但不限于水、醇类(例如具有1-4个碳原子的链烷醇)、氯代烷烃、酮类、醚类、环醚类、酯类、烷烃类、环烷烃类、苯类、酰胺类、亚砜类或其混合物，优选地选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯及其混合物；超临界流体如二氧化碳液体、离子液体，以及高分子溶液等。
晶型A的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型A的方法，所述方法包括：
a1)提供化合物I在适当的溶剂中的悬浮液，优选地化合物I在所述悬浮液中的含量为约1-200mg/ml；
a2)在室温下搅拌所述悬浮液足够的时间，然后进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型A。
在一些优选的实施方案中，所述适当的溶剂选自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、环己烷、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙 二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及其混合物。
在一些优选的实施方案中，在步骤a2)中，所述在室温下搅拌持续约3-7天。例如，在小试实验中，所述在室温下搅拌持续约7天；在放大生产中，所述在室温下搅拌持续约3天。
在另一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型A的方法，所述方法包括：
b1)将化合物I加入良溶剂中，然后加入适当的碱，在固体溶清后过滤；
b2)向步骤b1)中得到滤液中加入适当的酸，析出固体，得到所述晶型A；
在一些优选的实施方案中，所述良溶剂为水、异丙醚、正庚烷或甲苯，更优选水。
在一些优选的实施方案中，所述碱为乙醇胺。
在一些优选的实施方案中，所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。
晶型B的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型B的方法，所述方法包括：
将化合物I溶解在适当的良溶剂中，然后滴加反溶剂以析出固体，进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型B。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I与良溶剂混合，加热溶解后降温至室温，然后加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，然后离心，干燥所得的固体，得到所述晶型B。
在一些优选的实施方案中，所述良溶剂包括但不限于DMF。
在一些优选的实施方案中，所述反溶剂包括但不限于甲苯。
在一些优选的实施方案中，所述加热是加热至约50℃±2℃。
在一些优选的实施方案中，所述在室温下搅拌持续约1天。
在一些优选的实施方案中，所述干燥为在室温下真空干燥。
晶型C的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型C的方法，所述方 法包括：
搅拌化合物I在DMSO和异丙醇的混合溶剂中悬浮液足够的时间，然后进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型C。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I与DMF混合，加热溶解后降温至室温，然后加入氯仿并在室温下搅拌所得的悬浮液足够的时间，进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型C。
优选地，所述化合物I是所述晶型E。
优选地，所述加热是加热至约40至60℃的温度，更优选约50℃±2℃。
优选地，所述在室温下搅拌持续约1天。
在另一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型C的方法，所述方法包括：在约10至60℃(例如约40至60℃，优选约50℃±2℃)的温度下，搅拌所述晶型E在适当的溶剂中悬浮液足够的时间，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型C。在一些优选的实施方案中，所述适当的溶剂包括但不限于DMF、水、丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈及其混合物。在一些优选的实施方案中，所述晶型E在所述悬浮液中的含量为约1-200mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
提供化合物I在乙腈中的悬浮液并在加热下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型C。
优选地，所述化合物I是所述晶型E。
优选地，所述加热是加热至约40至60℃的温度，更优选约50℃±2℃。
优选地，所述在室温下搅拌持续约1天。
在另一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I加入到丙酮和水的混合溶剂中并在室温下悬浮足够的时间，过滤并干燥所得的固体，得到所述晶型C。
优选地，所述化合物I是所述晶型E。
优选地，所述悬浮持续约1天。
在另一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型C的方法，所述方法包括：
将化合物I加入到DMSO和异丙醇的混合溶剂中并在室温下悬浮，过 滤并干燥所得的固体，得到所述晶型C。
优选地，所述悬浮持续约7天。
晶型D的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型D的方法，所述方法包括：
将化合物I中溶于适当的良溶剂(包括但不限于DMSO)中，然后加入反溶剂(包括但不限于氯仿)至有固体析出，进行固液分离，然后干燥所得的固体，得到所述晶型D。
在一些优选的此类实施方案中，所述方法包括：
将化合物I与DMSO混合，加热溶解后降温至室温，加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，进行固液分离(例如通过离心)，然后干燥所得的固体，得到所述晶型D。
优选地，所述反溶剂包括但不限于氯仿。
优选地，所述加热为加热至约50℃±2℃；和/或
优选地，所述在室温下搅拌持续约1天
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型D的方法，所述方法包括：
将化合物I加入适当的反溶剂中，然后加入适当的良溶剂，加热溶解后降温析出固体，进行固液分离，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型D。
优选地，所述反溶剂包括但不限于水。
优选地，所述良溶剂包括但不限于DMSO。
在一些优选的此类实施方案中，所述方法包括：
将化合物I加入反溶剂中，然后加入DMSO，加热溶解后降温析出固体，进行固液分离(例如通过离心)，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型D。
优选地，所述反溶剂包括但不限于水。
优选地，所述加热是加热至约50℃，例如约50℃±2℃。
优选地，所述降温是降温至约-15℃±2℃。
晶型E的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型E的方法，所述方法包括：
将化合物I溶于适当的良溶剂(包括但不限于NMP)，然后加入反溶剂(包括但不限于氯仿、甲苯或其混合物)至有固体析出，进行固液分离，然后干燥所得的固体，得到所述晶型E。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I与NMP混合，加热溶解后降温至室温，然后加入反溶剂(包括但不限于氯仿、甲苯或其混合物)，在室温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型E。
优选地，所述加热是加热至约50℃±2℃。
优选地，所述在室温下搅拌持续约1天。
晶型F的制备
在一些实施方案中，本发明提供用于制备所述晶型F的方法，所述方法包括：
将化合物I溶于适当的良溶剂(例如但不限于DMF)，然后加入反溶剂(包括但不限于甲苯)至有固体析出，然后进行固液分离，得到所述晶型F。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I与DMF混合，加热溶解后降温室温，加入反溶剂(包括但不限于甲苯)，在室温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离(例如通过离心)，干燥所得的固体，得到所述晶型F。
优选地，所述加热为加热至约50℃±2℃。
优选地，所述在室温下搅拌持续约1天。
晶型G的制备
在一些实施方案中，本发明还提供用于制备所述晶型G的方法，所述方法包括：
将化合物I悬浮在适当的溶剂(包括但不限于乙醇、水或其混合物)中，在低温下搅拌悬浮液至完全转化成所述晶型G，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型G。
在一些优选的实施方案中，所述方法包括：
将化合物I加入适当的溶剂中，在低温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离(例如通过离心)，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型G。
优选地，所述化合物I是所述晶型B。
优选地，所述适当的溶剂包括但不限于乙醇、水或其混合物。
优选地，化合物I在所述悬浮液中的含量为约1-200mg/ml。
优选地，所述低温是约5至30℃，更优选是约10℃±2℃。
优选地，所述在低温下搅拌持续约2天。
优选地，所述在室温下干燥是在室温下真空干燥。
在第三方面，本发明提供所述化合物I，其为所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F或晶型G的形式。
在第四方面，本发明提供药物组合物，其包含有效量的选自所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一种以及一种或多种药学上可接受的载体。
在第五方面，本发明提供所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一种或所述药物组合物，其用于肾功能监测，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
在第六方面，本发明提供所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一种或所述药物组合物在制备用于肾功能监测的药物(“示踪剂”)中的用途，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
在第七方面，本发明提供用于个体的肾功能监测的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一种或所述药物组合物，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
所述晶型A至G或者所述药物组合物或药物可以通过多种途径施用，包括但不限于口服、肠胃外、透皮、皮下、肠内或静脉内施用。
在第八方面，本发明还提供纯化化合物I的方法，所述方法包括使化合物I从适当的溶剂中形成溶剂合物。所述溶剂包括但不限于DMSO、NMP和DMF。在一些实施方案中，所述溶剂合物为上文所述的晶型D、晶型E 或晶型F。
本发明的有益效果
本发明的晶型的优势在于：
1.无水物晶型A和C及一水合物晶型B在高温、高湿和光照条件下都能保持晶型稳定。
2.晶型A在光照、高温、高湿和竞争性漂浮等条件下稳定性具有明显优势，能够满足生产、运输、储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复、可控，能够适应工业化生产。
3.化合物I会与DMSO、NMP、DMF等溶剂形成溶剂合物，具有进一步提纯作用，从而提供一种有效的精制手段。
实施例
以下将参考附图，结合具体实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于举例说明以便更好地理解本发明，但并意图限制本发明的范围。
方法和材料
通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析法(TGA)、核磁共振(
1H NMR)波谱和偏光显微镜分析(PLM)对实施例制备的各晶型进行表征。
1H NMR
将若干毫克固体样品溶解于二甲基亚砜-d6中，在Bruker AVANCE-III(Bruker,GER)上进行核磁分析。
XRPD
将样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8Advance(Bruker，GER)进行分析。扫描2θ范围为3°到45°(Cu-Kα(Kα1
：1.5406))，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
TGA
采用热重分析仪TA Discovery 55(TA，US)。将2至5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60ml/min，天平处氮气吹 扫速度为40ml/min。
DSC
采用差示扫描量热分析仪TA Discovery 2500(TA，US)。将1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50ml/min。
PLM
采用偏光显微镜Motic BA310Met(Motic，CN)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
动态水分吸脱附分析(DVS)
采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行动态水分吸脱附分析。测试采用梯度模式，湿度变化为50％—95％—0％—50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析，以确认固体形态是否发生变化。
高效液相色谱(HPLC)
采用高效液相色谱仪Aglient 1260，测试条件如下表1所示。
表1
化合物I
化合物I参考WO 2019/084475A1实施例12所述的方法获得，而且除 非另有明确说明，在本文的上下文中提到的化合物I是以所获得的产物的形式。
实施例1：晶型A的制备
方法1：
将19.4mg的化合物I加入到2ml甲醇中，在室温下搅拌7天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
晶型A的TGA图谱如图2所示：晶型A在加热至100℃的过程中失重1.54％，在200℃左右可能发生分解。
晶型A的DSC图谱如图2所示，在185℃有吸热峰。
晶型A的NMR图谱如图3所示。NMR结果显示晶型A各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，未见明显有机溶剂特征峰。
晶型A的DVS图谱如图4所示：晶型A在95％湿度下增重0.42％，在0％湿度下失重0.82％，与TGA失重相符，表明晶型A具有很低的引湿性。图4的XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。
晶型A的PLM图像如图5所示。PLM图像显示A为片状颗粒，粒径一般小于20μm。
可以看出，晶型A为结晶性良好的无水物，具有很低的引湿性。
方法2：
称取18.6mg样品，加入1ml水中并在室温下搅拌，然后加入3mg乙醇胺(200mg/ml，15uL)，固体基本溶清。过滤取清液，加入50uL HCl(1M)，5min后有固体析出，10min后离心，将所得的固体室温真空干燥，得到晶型A。
方法2获得的化合物I的晶型A的XRPD图谱基本上如图1所示。
实施例2：晶型B的制备
将20mg的化合物I与1ml的DMF混合，在50℃下加热澄清后降至室温，加入8ml甲苯。室温搅拌1天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型B，其XRPD图谱如图6所示。
晶型B的TGA图谱如图7所示：晶型B在加热至130℃的过程中失 重3.82％，在200℃左右可能发生分解。
晶型B的DSC图谱如图7所示：晶型B在加热后在72℃和212℃两个吸热峰，在215℃有一个放热峰。
晶型B的NMR图谱如图8所示。NMR结果显示晶型B各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，在2.5–3.0ppm可见DMF的特征峰。根据积分结果计算，化合物I与DMF的比例为1:0.02，该比例的DMF占TGA失重量较小(理论失重量为0.37％)。
晶型B的DVS图谱如图9所示。晶型B在95％湿度下增重3.15％，表明晶型B具有一定的引湿性；在0％湿度下失重4.10％，与TGA失重相符。图9的XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。
晶型B的PLM图像如图10所示：晶型B为片状颗粒，粒径一般小于20μm。
可以看出，晶型B为有一定结晶性的一水合物，有一定的引湿性。
实施例3：晶型C的制备
方法1：
将20mg的晶型E(根据下文实施例5的方法制备)与1ml的DMF混合，在50℃下加热澄清后降至室温，加入8ml氯仿。室温搅拌1天后离心，室温真空干燥得到晶型C，其XRPD图谱如图11所示。
晶型C的TGA图谱如图12所示：晶型C在加热至100℃的过程中仅失重0.95％，在200℃左右可能发生分解。
晶型C的DSC图谱如图12所示：晶型C在加热到分解温度之前没有明显的热流信号，在210℃后基线发生明显偏移。
晶型C的NMR图谱如图13所示。NMR结果显示晶型C各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，在2.5-3.0ppm处可见DMF的吸收峰。
晶型C的DVS图谱如图14所示：晶型C在95％湿度下增重2.58％，在0％湿度下失重1.03％，与TGA失重相符，表明晶型C具有一定的引湿性。图14的XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。
晶型C的PLM图像如图15所示：晶型C团聚为球形，粒径一般小于20μm。
可以看出，晶型C为有一定结晶性的无水物，具有一定的引湿性。
方法2：
将19.4mg的晶型E(根据下文实施例5的方法制备)加入到1ml乙腈中，在50℃下搅拌1天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型C。
方法3：
将20.0mg的晶型E(根据下文实施例5的方法制备)加入到0.1ml水与0.40ml丙酮的混合溶剂中，室温悬浮1天，然后过滤，干燥所得的固体，得到晶型C。
方法4：
将20.2mg的化合物I加入到0.2ml DMSO与0.80ml异丙醇的混合溶剂中，室温悬浮7天，然后过滤，干燥所得的固体，得到晶型C。
根据方法2、3和4获得的晶型C的XRPD图谱基本上如图11所示。
实施例4:晶型D的制备
方法1：
将20mg的化合物I与1ml的DMSO混合，在50℃下加热澄清后降至室温，加入8ml氯仿，室温搅拌1天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型D，其XRPD图谱如图16所示。
晶型D的TGA图谱如图17所示：晶型D在加热至110℃的过程中失重3.9％，在110至200℃的过程中失重18.3％，在200℃后可能发生分解。
晶型D的DSC图谱如图17所示：晶型D在加热至100℃有对应TGA第一阶失重的吸热信号，在168℃左右有与第二阶失重对应的吸热峰。
晶型D的NMR图谱如图18所示。NMR结果显示晶型D各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，化合物结构没有发生变化，在2.5-3.0ppm可见DMSO的溶剂峰。根据积分结果计算，化合物I与DMSO的比例为1:1.2，该比例与TGA的失重量相符(理论失重量为20.12％)。
可以看出，晶型D为化合物1和DMSO的化学计量比是1:1的DMSO溶剂合物。
方法2：
将19.4mg的化合物I加入到1ml水中，然后加入DMSO，在50℃加热使其溶解，然后降温至-15℃以析出固体，离心，室温真空干燥所得的固 体，得到晶型D。
根据方法2获得的晶型D的XRPD图谱基本上如图16所示。
实施例5:晶型E的制备
将20mg的化合物I与1ml的NMP混合，在50℃下加热澄清后降至室温，然后加入8ml甲苯，室温搅拌1天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型E，其XRPD图谱如图19所示。
晶型E的TGA图谱如图20所示：晶型E为有一定结晶性的固体。TGA结果显示晶型E在加热至100℃的过程中失重3.3％，在100至180℃的过程中失重21.0％，在210℃左右可能发生分解。
晶型E的DSC图谱如图20所示：晶型E在加热至140℃没有明显信号，在177℃左右有对应TGA失重的吸热峰。
晶型E的NMR图谱如图21所示。NMR结果显示晶型E各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，化合物结构没有发生变化，在1.9、2.2、2.7和3.3ppm处可见NMP的溶剂峰，在2.3和7.13-7.27ppm处可见甲苯的溶剂峰。根据积分结果计算，化合物I与NMP的比例为1:1.1，该比例与TGA的失重量相符(理论失重量为23.67％)；化合物I与甲苯的比例为1:0.07。
可以看出，晶型E为化合物I与NMP的化学计量比是1:1的NMP溶剂合物。
实施例6:晶型F的制备
将20mg的化合物I与1ml的DMF混合，在50℃下加热澄清后降至室温，然后加入8ml甲苯，室温搅拌1天后离心，得到晶型F，其XRPD图谱如图22所示。
晶型F的TGA图谱如图23所示：晶型F在加热至60℃的过程中失重1.6％，在60至150℃的过程中失重13.9％，在200℃左右可能发生分解。
晶型F的DSC图谱如图23所示：晶型F在131℃左右有对应脱溶剂的吸热峰。
晶型F的NMR图谱如图24所示。NMR结果显示晶型F各个峰的峰 位置和积分结果与参考图谱一致，化合物结构没有发生变化，在2.5-3.0ppm和7.95ppm可见DMF的溶剂峰。根据积分结果计算，化合物与DMF的比例为1:0.9，该比例与TGA的失重量接近(理论失重量为16.4％)。
可以看出，晶型F为化合物I与DMF的化学计量比是1:1的DMF溶剂合物。
实施例7:晶型G的制备
将20mg的晶型B加入到2ml水中，在10℃下搅拌2天后离心，室温真空干燥所得的固体，得到晶型G，其XRPD图谱如图25所示。
晶型G的TGA图谱如图26所示：晶型G在加热至50℃的过程中失重2.0％，在50至100℃的过程中失重12.7％，在180℃左右可能发生分解。
晶型G的DSC图谱如图26所示：晶型G在78.6℃和84.8℃左右有对应TGA失重的吸热峰。
晶型G的NMR图谱如图27所示。NMR结果显示晶型G各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，化合物结构没有发生变化，未见明显溶剂峰。
可以看出，晶型G为三水合物。
实施例8：晶型A、B和C的放大制备
对目标晶型进行实验室级别的放大制备，制备过程如下表2所示。
表2
对放大制备工艺获得的晶型A进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征。XRPD基本上如图1所示，结果显示晶型A为结晶性良好的固体。TGA结果显示晶型A在加热至100℃的过程中失重1.54％，在200℃左右可能发生分解。DSC结果显示晶型A在185℃有吸热峰。NMR结果显示晶型A各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，未见明显有机溶剂特征峰。DVS结果显示晶型A在95％湿度下增重0.42％，在0％湿度下失重0.82％，与TGA失重相符，表明晶型A具有很低的引湿性，XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。PLM图像显示晶型A为片状颗粒，粒径一般小于20μm。可以看出，晶型A为结晶性良好的无水物，具有很低的引湿性。总体而言，晶型A具有很好的结晶性、低引湿性、较好的颗粒度，有利于干燥、储存和运输。
对放大制备工艺获得的晶型B进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征。XRPD基本上如图6所示，结果显示晶型B为有一定结晶性的固体。TGA结果显示晶型B在加热至130℃的过程中失重3.82％，在200℃左右可能发生分解。DSC结果显示晶型B在加热后在72℃和212℃有两个吸热峰，在215℃有一个放热峰，结合TGA在此温度下开始失重，可能对应化合物I熔融伴随分解过程。NMR结果显示进行B各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，在2.5–3.0ppm处可见DMF的特征峰。根据积分结果计算，化合物I与DMF的比例为1:0.02，该比例的DMF占TGA失重量较小(理论失重量为0.37％)。DVS结果显示晶型B在95％湿度下增重3.15％，表明晶型B具有一定的引湿性；在0％湿度下失重4.10％，与TGA失重相符；XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。PLM图像显示晶型B为片状颗粒，粒径一般小于20μm。可以看出，晶型B为有一定结晶性的一水合物，有一定的引湿性。
对放大制备工艺获得的晶型C进行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表征。XRPD基本上如图11所示，结果显示晶型C为有一定结晶性 的固体。TGA结果显示晶型C在加热至100℃的过程中仅失重0.95％，在200℃左右可能发生分解。DSC结果显示晶型C在加热到分解温度之前没有明显的热流信号，在210℃后基线发生明显偏移，结合TGA在此温度下有明显失重，可能有对应化合物I分解的热流信号。NMR结果显示晶型C各个峰的峰位置和积分结果与参考图谱一致，在2.5-3.0ppm处可见DMF的吸收峰。根据积分结果计算，化合物与DMF的比例为1:0.09，该比例与TGA的失重量相近(理论失重量为1.7％)。DVS结果显示晶型C在95％湿度下增重2.58％，在0％湿度下失重1.03％，与TGA失重相符，表明晶型C具有一定的引湿性；XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。PLM图像显示晶型C团聚为球形，粒径一般小于20μm。可以看出，晶型C为有一定结晶性的无水物，具有一定的引湿性。
综上，放大制备工艺获得的晶型A、B和C与小试保持一致性，说明制备工艺能稳定地进行放大生产。
实施例9：晶型的稳定性研究
对晶型A、B和C进行高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样进行XRPD表征。根据图29-图31的XRPD图谱，结果显示三种晶型在高温、高湿、光照条件下15天均稳定，没有发生晶型转变。
表3
实施例10：竞争性悬浮的晶型稳定性研究
分别在10℃、25℃和60℃下在无水体系中进行晶型A和C的竞争性悬浮实验，结果如下表4所示。发现在10℃和25℃下悬浮两周后，所得固体仍为晶型A和C的混合物；在60℃下悬浮两周后晶型C有转变为晶型A的趋势。
表4
| 实验编号 | 温度(℃) | 悬浮5天 | 悬浮8天 | 悬浮14天 |
| 1 | 10 | 晶型A+C | 晶型A+C | 晶型A+C |
| 2 | 25 | 晶型A+C | 晶型A+C | 晶型A+C |
| 3 | 60 | 晶型A+C | 晶型A+C | 晶型A+C |
实施例11：水活度实验的晶型稳定性研究
分别在10℃、25℃和60℃下进行水合物晶型B的水活度实验。发现在10℃、25℃和60℃的乙醇中，晶型B悬浮两天后未发生晶型变化；在10℃和25℃下，在溶剂为乙醇/水(1:1v/v)或纯水时，晶型B悬浮两天后转变为晶型G；在60℃下，在溶剂为乙醇/水(1:1v/v)或纯水时，晶型B悬浮两天后转变为晶型A。
表5
实施例12：不同晶型表征结果汇总
在晶型筛选中共得到7种晶型，包括两个无水物(晶型A和C)，两个水合物(晶型B和G)和三个溶剂合物(晶型D、E和F)。7种晶型的表征结果汇总见下表6。
表6
实施例13：不同晶型的HPLC测定结果
所制备的7种晶型的化学纯度均较佳，尤其是溶剂合物的形成(晶型D、E、F)起到了对化合物I的提纯和精制的作用，具有实际的应用价值。
表7
实施例14：稳定性研究
在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)和光照(25℃，4500Lux)条件下，对晶型A进行稳定性研究，其中在第7天和第16天取样测定XRPD图谱。结果如下表8所示。
表8
实施例15：在生物媒介中的溶解度试验
FaSSIF是空腹状态下模拟肠液，其如下制备：(1)称量0.042g氢氧化钠、0.3438g磷酸二氢钠和0.6186g氯化钠，加入90mL纯净水并混合均匀，然后用1N盐酸或者1N氢氧化钠调节pH＝6.5，用纯净水定容至100mL；(2)取50mL在上述(1)中配制好的缓冲液，加入0.224g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，搅拌直至溶解，然后用 在(1)中配制好的缓冲液定容至100mL。将配制的缓冲液放置室温，静置两小时后观察缓冲液为轻微的乳白色，即可使用。
FeSSIF是进食状态下模拟肠液，其如下制备：(1)称量0.404g氢氧化钠、0.865g冰醋酸和1.1874g氯化钠，加入90mL纯净水并混合均匀，然后用1N盐酸或者1N氢氧化钠调节pH＝5.0，用纯净水定容至100mL；(2)取50mL在上述(1)中配制好的缓冲液，加入1.12g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，搅拌直至溶解，然后用在(1)中配制好的缓冲液定容至100mL。将配制的缓冲液放置室温，静置两小时后观察缓冲液为透明液体，即可使用。
FaSSGF(SGF)是模拟胃液，其如下制备：(1)称量0.2g氯化钠，加入90mL纯净水并混合均匀，然后用1N盐酸调节pH＝1.8，用纯净水定容至100mL，静置至室温；(2)取50mL在上述(1)中配置好的缓冲液，加入0.006g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，搅拌直至溶解，用在(1)中配制好的缓冲液定容至100mL。将配制的缓冲液放置室温，静置两小时后观察缓冲液为透明液体，即可使用。
测定晶型A在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF这三种生物媒介中的溶解度。结果如下表9所示。
表9
结果显示，晶型A在溶解度测试过程中没有发生晶型变化，在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF中均具有较好的溶解度，因而可在制备的制剂中具备相当的溶出优势，有利于在施用过程中在不同的生物媒介条件下的溶出和生物利用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (17)
- 化合物I的晶型A，其特征在于所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°和/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°和/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°和/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型A的XRPD图谱基本上如图1所示，更进一步优选如图1所示；更进一步优选地，所述晶型A不是溶剂合物，更优选地为无水物。
- 化合物I的晶型B，其特征在于所述晶型B的XRPD图谱包括在约6.9±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°和/或19.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约6.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、20.4±0.2°和/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约14.0±0.2°、15.9±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、29.5±0.2°、 31.1±0.2°和/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型B的XRPD图谱基本上如图6所示，更进一步优选如图6所示；更进一步优选地，所述晶型B为一水合物。
- 化合物I的晶型C，其特征在于所述晶型C的XRPD图谱包括在约6.8±0.2°、15.1±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°和/或27.6±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约20.6±0.2°、21.2±0.2°、26.7±0.2°和/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约13.6±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°、31.5±0.2°、31.9±0.2°、34.6±0.2°、34.8±0.2°、38.8±0.2°、40.0±0.2°和/或41.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型C的XRPD图谱基本上如图11所示，更进一步优选地如图11所示；更进一步优选地，所述晶型C不是溶剂合物，更优选地为无水物。
- 化合物I的晶型D，其特征在于所述晶型D的XRPD图谱包括在约9.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°和/或26.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约4.4±0.2°、 13.4±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°和/或29.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约12.3±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、32.6±0.2°、32.8±0.2°、34.0±0.2°、36.5±0.2°、37.5±0.2°、37.7±0.2°和/或40.1±0.2°衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型D的XRPD图谱基本上如图16所示，更进一步优选地如图16所示；更进一步优选地，所述晶型D为具有DMSO的溶剂合物，其中化合物I与所述DMSO的化学计量比为约1:1。
- 化合物I的晶型E，其特征在于所述晶型E的XRPD图谱包括在约4.2±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、19.1±0.2°和/或27.2±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约25.3±0.2°、25.7±0.2°、28.8±0.2°和/或35.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约12.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、26.7±0.2°、27.9±0.2°、29.9±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、32.1±0.2°、35.0±0.2°和/或39.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型E的XRPD图谱基本上如图19所示，更进一步优选地如图19所示；更进一步优选地，所述晶型E为具有NMP的溶剂合物，其中化合物I与所述NMP的化学计量比为约1:1。
- 化合物I的晶型F，其特征在于所述晶型F的XRPD图谱包括在约5.3±0.2°、7.0±0.2°、9.5±0.2°、19.1±0.2°和/或21.7±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约10.0±0.2°、17.2±0.2°、18.5±0.2°、20.4±0.2°和/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、31.1±0.2°、32.6±0.2°、33.0±0.2°、35.1±0.2°、35.9±0.2°、37.4±0.2°、38.9±0.2°和/或40.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型F的XRPD图谱基本上如图22所示，更进一步优选地如图22所示；更进一步优选地，所述晶型F为具有DMF的溶剂合物，其中化合物I与所述DMF的化学计量比为约1:1。
- 化合物I的晶型G，其特征在于所述晶型G的XRPD图谱包括在约12.1±0.2°、20.8±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°和/或29.1±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，优选还包括在约15.7±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°和/或33.0±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰，更优选还包括在约8.1±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、 25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°、31.2±0.2°、33.3±0.2°、33.5±0.2°、35.7±0.2°、35.9±0.2°、36.3±0.2°、36.6±0.2°、37.5±0.2°、40.5±0.2°、41.3±0.2°和/或42.9±0.2°的衍射角(2θ)处的衍射峰；优选地，所述晶型G的XRPD图谱基本上如图25所示，更进一步优选地如图25所示；更进一步优选地，所述晶型G为三水合物。
- 制备如权利要求1所述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括：a1)提供化合物I在适当的溶剂中的悬浮液，优选地化合物I在所述悬浮液中的含量为约1-200mg/ml；a2)在室温下搅拌所述悬浮液足够的时间，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型A；优选地，其中所述适当的溶剂选自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、环己烷、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及其混合物；和/或优选地，其中在步骤a2)中，所述在室温下搅拌持续约3-7天；或者所述方法包括：b1)将化合物I加入良溶剂中，然后加入适当的碱，在固体溶清后过滤；b2)向步骤b1)中得到滤液中加入适当的酸，析出固体，得到所述晶型A；优选地，其中所述良溶剂为水、异丙醚、正庚烷或甲苯；和/或优选地，其中所述碱为乙醇胺；和/或优选地，其中所述酸为盐酸、硫酸或磷酸。
- 制备如权利要求2所述的晶型B的方法，其特征在于所述方法包括：将化合物I与良溶剂混合，加热溶解后降温至室温，然后加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型B；优选地，其中所述良溶剂为DMF；和/或优选地，其中所述反溶剂为甲苯；和/或优选地，其中所述加热是加热至约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天；和/或优选地，其中所述干燥为在室温下真空干燥。
- 制备如权利要求3所述的晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括：将化合物I与DMF混合，加热溶解后降温至室温，然后加入氯仿并在室温下搅拌所得的悬浮液足够的时间，进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型C；优选地，其中所述化合物I是如权利要求5所述的晶型E；优选地，其中所述加热是加热至约40至60℃的温度，更优选约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天；或者所述方法包括：提供化合物I在乙腈中的悬浮液并在加热下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型C；优选地，其中所述化合物I是如权利要求5所述的晶型E；优选地，其中所述加热是加热至约40至60℃的温度，更优选约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天；或者所述方法包括：将化合物I加入到丙酮和水的混合溶剂中并在室温下悬浮足够的时间，过滤并干燥所得的固体，得到所述晶型C；优选地，其中所述化合物I是所述晶型E；和/或优选地，其中所述悬浮持续约1天；或者所述方法包括：将化合物I加入到DMSO和异丙醇的混合溶剂中并在室温下悬浮足够的时间，过滤并干燥所得的固体，得到所述晶型C；优选地，其中所述悬浮持续约7天。
- 制备如权利要求4所述的晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括：将化合物I与DMSO混合，加热溶解后降温至室温，加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，进行固液分离，然后干燥所得的固体，得到所述晶型D；优选地，其中所述反溶剂为氯仿；和/或优选地，其中所述加热为加热至约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天；或者所述方法包括：将化合物I加入反溶剂中，然后加入DMSO，加热溶解后降温析出固体，进行固液分离，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型D；优选地，其中所述反溶剂为水；和/或优选地，其中所述加热是加热至约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述降温是降温至约-15℃±2℃。
- 制备如权利要求5所述的晶型E的方法，其特征在于所述方法包括：将化合物I与NMP混合，加热溶解后降温至室温，然后加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型E；优选地，其中所述反溶剂选自氯仿、甲苯及其混合物；和/或优选地，其中所述加热是加热至约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天。
- 制备如权利要求6所述的晶型F的方法，其特征在于所述方法包括：将化合物I与DMF混合，加热溶解后降温至室温，然后加入反溶剂，在室温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，干燥所得的固体，得到所述晶型F；优选地，其中所述反溶剂为甲苯；和/或优选地，其中所述加热为加热至约50℃±2℃；和/或优选地，其中所述在室温下搅拌持续约1天。
- 制备如权利要求7所述的晶型G的方法，其特征在于所述方法包括：将化合物I加入适当的溶剂中，在低温下搅拌足够的时间，然后进行固液分离，在室温下干燥所得的固体，得到所述晶型G；优选地，其中所述化合物I是如权利要求2所述的晶型B；优选地，其中所述适当的溶剂选自乙醇、水及其混合物；和/或优选地，化合物I在所述悬浮液中的含量为约1-200 mg/ml；优选地，其中所述低温是约5至30℃的温度，更优选是约10℃±2℃；和/或优选地，其中所述在低温下搅拌持续约2天；和/或优选地，其中所述在室温下干燥是在室温下真空干燥。
- 药物组合物，其包含有效量的选自如权利要求1所述的化合物I的晶型A、如权利要求2所述的化合物I的晶型B、如权利要求3所述的化合物I的晶型C、如权利要求4所述的化合物I的晶型D、如权利要求5所述的化合物I的晶型E、如权利要求6所述的化合物I的晶型F和如权利要求7所述的化合物I的晶型G中的任一种，以及一种或多种药学上可接受的载体。
- 如权利要求1所述的化合物I的晶型A、如权利要求2所述的化合物I的晶型B、如权利要求3所述的化合物I的晶型C、如权利要求4所述的化合物I的晶型D、如权利要求5所述的化合物I的晶型E、如权利要求6所述的化合物I的晶型F、如权利要求7所述的化合物I的晶型G、或如权利要求15所述的药物组合物在制备用于肾功能监测的药物中的用途，其中所述肾功能检测是GFR监测，特别是实时GFR检测。
- 纯化化合物I的方法，其特征在于所述方法包括使化合物I从适当的溶剂中形成溶剂合物，其中所述溶剂优选为DMSO、NMP或DMF；其中优选地，所述溶剂合物为如权利要求4所述的化合物I的晶型D、如权利要求5所述的化合物I的晶型E、或如权利要求6所述的化合物I的晶型F。
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