JP2013511517A - ベンゾイミダゾール化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

この発明は、一般に置換ベンゾイミダゾール化合物、具体的には、メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート及びその塩に関する。この発明はまた、こうした化合物を含んでなる医薬組成物及びキット、こうした化合物の使用（例えば、処置方法及び薬剤製剤を含む）、こうした化合物の製造方法、及びこうした方法において使用される中間体に関する。

Description

ベンゾイミダゾール化合物及びその使用
関連特許出願の相互参照
この特許は米国特許仮出願番号第６１／２６２，２６３号（２００９年１１月１８日出願）に対する優先権の利益を主張する。上記特許出願の全テキストがこの特許に参照によって組み込まれるものとする。

この発明は、一般に、置換ベンゾイミダゾール化合物、特にメチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート及びその塩に関する。この発明はまた、こうした化合物を含んでなる医薬組成物及びキット、こうした化合物の使用（例えば、処置方法及び薬剤製剤を含む）、こうした化合物の製造方法、及びこうした製造に使用される中間体に関する。

Ｐ２Ｘプリン受容体（P2X purinoreceptors）は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化されるイオンチャネルのファミリーである。プリン受容体は様々な生物学的機能、特に痛みの感受性に関する機能に関与している。Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、このファミリーのメンバーである。これは最初にラット後根神経節からクローニングされた。非特許文献１。ラット及びヒトの双方のＰ２Ｘ３のヌクレオチド及びアミノ酸配列は現在知られている。非特許文献２; ３。

Ｐ２Ｘ３は、膀胱容量反射を制御している求心路に関与していることが報告されている。それ故、Ｐ２Ｘ３を阻害することは、過活動膀胱などの尿貯留及び排尿障害を処置する治療的潜在能力を有している可能性がある。非特許文献４。

Ｐ２Ｘ３はまた、侵害受容性小径感覚ニューロン（すなわち、疼痛又は損傷によって刺激されるニューロン）に選択的に発現され、このことは疼痛感受性における役割に合致している。そしてＰ２Ｘ３受容体をブロックすると、慢性炎症及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて鎮痛性があることが報告されている。非特許文献５。それ故、Ｐ２Ｘ３レベル又は活性を減少させる方法は、疼痛を患っている対象における痛覚をモジュレートするのに有用であると考えられている。

様々な他の障害もまた、Ｐ２Ｘ３活性を有する化合物を使用すると処置可能であることが論議されている。例えば、特許文献１参照。

Ｐ２Ｘ３はまた、Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ２／３ヘテロダイマーを形成することができ、これはＰ２Ｘプリン作動性リガンド依存性イオンチャネルファミリー（P2X purinergic ligand-gated ion channel family）の別のメンバーである。Ｐ２Ｘ２／３は、感覚ニューロンの末端（中枢及び末梢）に高度に発現される。非特許文献６。最近の研究の結果によれば、Ｐ２Ｘ２／３はまた、膀胱感覚ニューロンにおいて優勢に（Ｐ２Ｘ３を超えて）発現され、そして膀胱充満及び侵害受容の感知において役割を果たしている可能性があることが示唆されている。非特許文献７。

上記のことに鑑みると、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３に関連する様々な障害を処置するために有用で、かつ安全でありうる、新規なＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体リガンド、特にアンタゴニストに対するニーズが存在する。

ＷＯ ２００８／１３６７５６

Chen et al., Nature, vol. 377, pp. 428-431 (1995） Lewis, et al., Nature, vol. 377, pp. 432-435 (1995) Garcia-Guzman, et al., Brain Res. Mol. Brain Res., vol. 47, pp. 59-66 (1997) Cockayne, et al., Nature, vol. 407, pp. 1011-1015 (2000） Jarvis, et al., PNAS, 99, 17179-17184 (2002） Chen, et al., Nature, vol. 377, pp. 428-431 (1995） Zhong, et al., Neuroscience, vol. 120, pp. 667-675 (2003）

この発明は、とりわけ、ベンゾイミダゾール化合物；ベンゾイミダゾール化合物を使用する処置方法（例えば、種々の疾患を処置するためのベンゾイミダゾールの使用及び薬理学的ツールとしてのベンゾイミダゾールの使用）；薬剤を製造するためのベンゾイミダゾール化合物の使用；ベンゾイミダゾール化合物を含んでなる組成物（例えば、医薬組成物）；ベンゾイミダゾール化合物の製造方法；及びこうした製造方法中で使用される中間体を含んでなる。

簡潔に述べれば、この発明は、１つには、式Ｉの化合物又はその塩を対象とする。式Ｉは下記に該当する：

この発明はまた、１つには、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。一般に、こうした組成物は、追加的に製薬学的に許容される不活性な成分（不活性な成分はこの特許では時々まとめて“担体（carriers）、希釈剤（diluents）、又は賦形剤（excipients）”と称される）を含んでなる。この組成物は更に１つ又は複数の他の成分を含むことができる。例えば、この組成物は、更に１つ又は複数の追加の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含むことができる。この組成物はまた（又は代替的に）、１つ又は複数の追加の活性成分を含むことができる。例えば、こうした組成物は１つより多い式Ｉの化合物の塩を含むことができる。この組成物はまた、例えば、代替的又は追加的に、式Ｉの化合物又はその塩以外の１つ又は複数の活性成分を含むことができる。

この発明はまた、１つには、式Ｉの化合物又はその塩を含んでなるキットを対象としている。

この発明はまた、１つには、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を対象としている。

この発明はまた、１つには、医薬組成物（又は“薬剤（medicament）”）を製造するための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用を対象とする。一般に、こうした組成物は、これに加えて、製薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる。この組成物は、更に１つ又は複数の別の成分を含むことができる。例えば、この組成物は、更に１つ又は複数の更なる担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含むことができる。この組成物はまた（又は代替的に）、１つ又は複数の追加の活性成分を含むことができる。例えば、こうした組成物は、１つより多い式Ｉの化合物の塩を含むことができる。この組成物はまた、例えば、代替的又は追加的に、式Ｉの化合物又はその塩以外の１つ又は複数の活性成分を含むことができる。

いくつかの実施形態では、この薬剤は動物（例えば、ヒト）におけるＰ２Ｘ３活性（特に過剰な活性）に関連する状態を処置するのに有用である。

いくつかの実施形態では、この薬剤は動物（例えば、ヒト）におけるＰ２Ｘ２／３活性（特に過剰な活性）に関連する状態を処置するのに有用である。

いくつかの実施形態では、この薬剤は動物（例えば、ヒト）における疼痛を処置するのに有用である。

いくつかの実施形態では、この薬剤は動物（例えば、ヒト）における尿路障害（urinary tract disorder）を処置するのに有用である。

この発明はまた、１つには、このような処置を必要とする動物（例えば、ヒト）における障害を処置する方法を対象とする。こうした方法は、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を動物に投与することを含んでなる。このような方法は、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩だけを投与することを包含する。こうした方法は、更に追加の成分も投与することを包含する。例えば、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩は、通例、１つ又は複数の担体、希釈剤、又は賦形剤をも含んでなる医薬組成物の一部分として投与されるであろう。式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩はまた、１つ又は複数の追加の活性成分と共に投与することもできる。例えば、１つより多い式Ｉの化合物の製薬学的に許容される塩を投与することができる。代替的又は追加的に、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩以外の１つ又は複数の活性成分を投与することができる。

いくつかの実施形態では、この障害は、Ｐ２Ｘ３活性（特に、過剰な活性）に関連する障害を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この障害は、Ｐ２Ｘ２／３活性（特に、過剰な活性）に関連する障害を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この障害は疼痛を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この障害は尿路障害を含んでなる。

一般に、式Ｉの化合物又はその塩を、ただ１つの活性成分として投与して、標的障害を処置するときには、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、動物における標的障害を処置するのに治療的に有効である。対照的に、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を１つ又は複数の他の活性成分と組み合わせて投与するときは、式Ｉの化合物又はその塩の量、及び他の活性成分（複数を含む）の量（複数を含む）は、一緒になって哺乳動物における標的障害を処置するのに治療的に有効である。

出願人の発明の更なる利益は、この明細書を読むことから当技術分野の当業者であれば明白であろう。

例示的実施形態の説明
この例示的な実施形態の説明は、単に当技術分野の当業者に出願人の発明、この発明の原理、及びこの発明の実際の適用を知らせることのみを意図しており、その結果、当技術分野の当業者は、特定の用途の要件に最も適することができるように極めて多くの形で本発明を改作し、かつ利用することができる。この説明及び具体的な実施例は、この発明の実施形態を示しており、単に例示するだけの目的のために意図されている。それ故、この発明は、この明細書中に述べられている例示的な実施形態に限定されることはなく、そして様々に修正されうる。

上記に示したごとく、この発明は、１つには、式Ｉの化合物又はその塩を対象としている。式Ｉは下記：

に該当する。

この化合物はキラル炭素を含む。式Ｉは、この構造に該当するキラル異性体の双方、並びにキラル異性体の任意の混合物を包含することを意図している。こうした異性体の混合物は、例えば、ラセミ混合物、すなわち、化合物の約５０％がＳ−異性体の形態であり、そして混合物の約５０％がＲ−異性体の形態である混合物がありうる。

Ｓ−エナンチオマー〈すなわち、（Ｓ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート〉は、式（ＩＩ）：

の構造に該当する。

そしてＲ−エナンチオマー〈すなわち、（Ｒ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート〉は、式（ＩＩＩ）：

の構造に該当する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の単一のキラル異性体が、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを分離することによって得られる。他の実施形態では、単一のキラル異性体は、例えば、キラルな出発物質から直接合成によって得られる。後者は下記の実施例中で説明されている。

それぞれの式ＩＩ及びＩＩＩにおいては、キラル炭素の置換基の１つの方向が黒いくさび又は破線のくさびで描かれている。反対方向を向いている置換基は水素である。この表記法は従来から行なわれている有機化学命名規則に合致している。

従って、式ＩＩは別の方法では下記：

の式ＩＩ−１で描かれる。

同様に、式ＩＩＩは、別の方法では下記：

の式ＩＩＩ−１で描かれる。

式Ｉの化合物の意図される塩には、酸付加塩と塩基付加塩のどちらも含まれる。塩は異なる温度及び湿度での安定性、又は水、油、又は他の溶媒中での望ましい溶解性などの１つ若しくは複数の化学的又は物理的特性によって有利でありうる。いくつかの例では、塩は化合物の単離又は精製を促進するために用いることができる。いくつかの実施形態（特に、その塩が動物に投与することが意図されている場合、又はその塩が動物に投与することを意図している化合物又は塩を製造する際に使用するための試薬である場合）では、この塩は製薬学的に許容可能である。

一般に、酸付加塩は、種々の無機又は有機酸を用いて製造することができる。こうした塩は通例、当技術分野で知られている種々の方法を用いて、例えば、化合物を酸（例えば、化学量論量の酸）と混和することによって形成することができる。この混和は水、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル）、又は水性／有機混合物中で行うことができる。通例、酸付加塩を形成するのに使用することができる無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が含まれる。有機酸の例には、例えば、脂肪族、脂環式（cycloaliphatic）、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環、カルボキシル基を持つ（carboxylic）、及びスルホン基を持つ群の有機酸が含まれる。有機塩の具体的な例には、コール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩（digluconate）、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸（tartaric acid）（及びその誘導体、例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸（anthranilic acid）、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩（及びその誘導体）、エンボン酸塩（パモエート（pamoate））、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸（algenic acid）、β−ヒドロキシ酪酸（β−hydroxybutyric acid）、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩（camphorsulfonate）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタノエート（glycoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカノエート（undecanoate）が含まれる。いくつかの実施形態では、この塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。

式Ｉの化合物及びその塩は、形成することができるあらゆる互変異性体を包含していることが意図されている。“互変異性体（tautomer）”は、水素原子の移動に起因する平衡状態で存在するあらゆる他の構造異性体であり、例えば、アミド−イミド酸互変異性がある。

式Ｉの化合物又はその塩のアミンは、Ｎ−オキシドを形成する場合がありうることを想定している。こうしたＮ−オキシドは、式Ｉの化合物及びその塩によって包含されていることが意図されている。Ｎ−オキシドは一般に、アミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成させることができる。例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience参照。Ｎ−オキシドはまた、アミンを、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させることによって製造することができる。L. W. Deady, Syn. Comm., 7, pp. 509-514 (1977）参照。

式Ｉの化合物又はその塩は、ある種の温度である種の溶媒中、分離可能なアトロプ異性体を形成する場合がありうることを想定している。式Ｉの化合物及びその塩はこうしたアトロプ異性体をすべて包含していることを意図している。アトロプ異性体は一般に、例えば、キラルＬＣを用いて単離することができる。

式Ｉの化合物及びその塩は、同位体標識された（又は“放射標識された（radio-labeled）”）式Ｉの化合物又はその塩の誘導体をすべて包含していることを意図している。こうした誘導体は、１つ又は複数の原子が自然界に通例見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている、式Ｉの化合物又はその塩の誘導体である。組み入れることができる放射性核種の例には、²Ｈ（ジュウテリウムとして“Ｄ”とも書かれる）、³Ｈ（トリチウムとして“Ｔ”とも書かれる）、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、及び¹⁸Ｆが含まれる。使用される放射性核種は、この放射標識された誘導体の特定の応用によって決まることになる。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイの場合には、³Ｈ、又は¹⁴Ｃがしばしば有用である。放射線イメージング応用(radio-imaging applications)の場合には、¹¹Ｃ、又は¹⁸Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施形態では、この放射性核種は³Ｈである。いくつかの実施形態では、この放射性核種は、¹⁴Ｃである。いくつかの実施形態では、この放射性核種は、¹¹Ｃである。そしていくつかの実施形態では、この放射性核種は、¹⁸Ｆである。

式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物及びその塩の固体状態形態をすべて包含していることが意図されている。式Ｉの化合物及びその塩はまた、式Ｉの化合物及びその塩の溶媒和（例えば、水和）及び非溶媒和の形態をすべて包含していることが意図されている。

式Ｉの化合物及びその塩はまた、式Ｉの化合物又はその塩が、例えば、化学的に化合物又は塩にカップリングしているか、あるいは物理的にそれに結合していることによってカップリング相手にリンクしているカップリング相手を包含していることが意図されている。カップリング相手の例には、標識又はレポーター分子、支持基質（supporting substrate）、担体又は輸送体分子、エフェクター、薬物、抗体、又はインヒビターが含まれる。カップリング相手は、式Ｉの化合物又はその塩に、ヒドロキシル、カルボキシル、又はアミノ基などの化合物のしかるべき官能基を介して共有結合的にリンクしうる。他の誘導体には、リポソームと式Ｉの化合物又はその塩を製剤化することが含まれる。

この発明は、１つには、動物、特に哺乳類における種々の障害を処置する方法を提供する。哺乳類には、例えば、ヒトが含まれる。哺乳類にはまた、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）、家畜動物（例えば、ウシ及びブタ）；実験室動物（例えば、マウス及びラット）；及び野生、動物園及びサーカス動物（例えば、クマ、ライオン、トラ、類人猿、及びサル）が含まれる。

下記の実施例６に示されているように、式Ｉの化合物のキラル異性体はＰ２Ｘ３をモジュレートし、そして特にＰ２Ｘ３に対するアンタゴニストとして機能することが認められた。従って、式Ｉの化合物及びその塩は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３をモジュレートして、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３によって媒介される（又は、さもなければＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３に関連する）種々の状態を処置するのに使用することができるものと考えられている。式Ｉの化合物及びその塩は、１つ又は複数の次の特徴を示すものと考えられている：望ましい効力、望ましい有効性、望ましい貯蔵安定性、広範囲の患者に対する望ましい忍容性、及び望ましい安全性。

式Ｉの化合物又はその塩は、例えば、疼痛を処置するのに使用することができるものと考えられている。こうした疼痛は、例えば、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、偏頭痛、及び内臓痛でありうる。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、尿路障害を処置するのに使用することができるものと想定される。こうした障害には、例えば、過活動膀胱（尿失禁とも呼ばれている）、骨盤過敏症、及び尿道炎が含まれる。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、胃腸障害を処置するのに使用できるものと想定される。こうした障害には、例えば、便秘、及び機能性胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、又は機能性ディスペプシア）が含まれる。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、癌を処置するのにも使用することができるものと想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、心臓血管障害を処置し、又は心筋梗塞後の心臓保護のために使用することができるものと想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患（例えば、関節炎）を処置する場合；皮膚移植、臓器移植、又は同様の外科的ニーズの場合；膠原病の場合；アレルギーの場合に、又は抗腫瘍剤又は抗ウイルス剤として有用でありうることが想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、多発性硬化症、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病を処置するのに使用されうることが想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、うつ病、不安症、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、社交恐怖、又は強迫性障害）、早発射精、精神病、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病、脊髄損傷、薬物嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、オピオイド、又は他の薬物乱用の処置）、又は交感神経系障害（例えば、高血圧症）を処置するのに有用でありうることが想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、下痢を処置するのに使用されうることが想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、例えば、咳又は肺水腫などの肺障害を処置するのに有用でありうることが想定される。

式Ｉの化合物又はその塩はまた、例えば、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか、あるいはそのパラダイムに関与している疾患を処置するのに使用されうることが想定される。これには、例えば、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などの診断手法及び撮像応用において、式Ｉの化合物又はその塩の同位体標識されたバージョンの使用が必要である場合がありうる。

式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩は、経口的、口腔内、膣内、直腸内、吸入を介して、吹送を介して、鼻内、舌下、局所的、又は非経口的（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内（intrathecally）、脳室内、又は関節内への注入により）に投与することができることが想定される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、経口投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、静脈内投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、筋肉内投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、薬剤（すなわち、医薬組成物）を製造するのに使用される。一般に、医薬組成物は、治療的に有効な量の化合物又は塩を含んでなる。式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物は、広範囲に変動しうる。式Ｉの化合物又はその塩は、単独で（すなわち、他の活性又は不活性成分を加えることなく）投与しうることが想定されるけれども、この医薬組成物は通例、そうしないで１つ又は複数の追加の活性成分及び／又は不活性成分を含むであろう。この発明の医薬組成物中に存在する不活性成分は、時として、まとめて“担体（carriers）、希釈剤（diluents）、及び賦形剤（excipients）”と呼ばれる。医薬組成物を製造する方法並びに担体、希釈剤、及び賦形剤の使用については、当技術分野において周知である。例えば、例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15th Edition, 1975を参照されたい。

式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物は、広範囲に異なりうる。例えば、この組成物は、経口的、直腸内、鼻内、局所的、口腔内、舌下、膣内、吸入、吹送、又は非経口投与を含めて、種々の適切な投与ルート及び投与手段のために製剤化することができることが想定される。こうした組成物は、例えば、固体、水溶性又は油性の溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ミスト、ゲル、鼻用スプレー、座剤、微細粉末、及び吸入のためのエアロゾル又はネブライザーの形でありうることが想定される。いくつかの実施形態では、この組成物は、経口投与できる固体又は液体投与形態を含む。

固体形態組成物には、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤（cachets）、及び座剤が含まれうる。固体担体は１つ又は複数の物質を含むことができる。こうした物質は通例不活性である。担体はまた、例えば、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、懸濁剤、結合剤、又は崩壊剤として機能することができる。これはまた、例えば、封入材料として機能することもできる。適切な担体の例には、多くの場合、製薬グレードのマンニトール、乳糖、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖（例えば、グルコース及びスクロース）、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガント、セルロース、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、サッカリンナトリウム、低融点ワックス、及びカカオ脂が含まれる。

粉末では、担体は通例、微細に分割した活性成分と混和した状態で存在する微細に分割した固体である。錠剤では、活性成分は通例、望ましい結合特性を有する担体と適切な割合で混和し、所望の形及び大きさに圧縮成型する。

座剤組成物を調製する場合には、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物）を通例最初に溶融させ、引き続いて例えば、撹拌してその中に活性成分を分散させる。次いで溶融した均質の混合物を適切な大きさの型に注ぎ、そして冷却させ、固化させる。座剤組成物に存在しうる非刺激性の賦形剤の例には、例えば、カカオ脂、グリセロゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

液体組成物は、例えば、式Ｉの化合物又はその塩を、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、又はエタノールなどの担体中に溶解又は分散させることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、経口投与用水溶液は、式Ｉの化合物又はその塩を可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール）と共に水中に溶解させることによって調製することができる。例えば、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤も加えることができる。いくつかの実施形態では、経口使用水性懸濁剤は、微細に分割した形の式Ｉの化合物又はその塩を、例えば、１つ又は複数の天然、合成ゴム、樹脂（natural synthetic gums, resins）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の懸濁剤などの粘性物質と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。所望であれば、液体組成物はまた、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの他の非毒性の助剤としての不活性成分を含むことができ、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンナトリウムアセタート（triethanolamine sodium acetate）、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレアート（triethanolamine oleate）などがある。こうした組成物はまた、例えば、１つ又は複数の医薬用佐薬などの他の成分を含むことができる。

いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％（重量）の式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる。いくつかのこうした実施形態では、例えば、この医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量）の式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％（重量）のＳ−異性体（すなわち、式ＩＩの化合物）又はその塩を含んでなる。いくつかのこうした実施形態では、例えば、この医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量）のＳ−異性体又はその塩（複数を含む）を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％（重量）のＲ−異性体（すなわち、式ＩＩＩの化合物）又はその塩を含んでなる。いくつかのこうした実施形態では、例えば、この医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量）のＲ−異性体又はその塩（複数を含む）を含んでなる。

いくつかの実施形態では、その組成物中、少なくとも約５０％（重量）の組成物がＳ−異性体又はその塩（複数を含む）である組成物が調製される。いくつかのそうした実施形態では、その濃度は、約７０％（重量）より多いか、約８５％（重量）より多いか、約９０％（重量）より多いか、約９５％（重量）より多いか、約９８％（重量）より多いか、約９９％（重量）より多いか、あるいは約９９．５％（重量）より多い。こうした組成物は、例えば、ひとつの医薬組成物、又は医薬組成物を調製する際に使用される組成物でありうる（例えば、投与前に担体、希釈剤、又は賦形剤中に分散される組成物）。

いくつかの実施形態では、その組成物中、少なくとも約５０％（重量）の組成物がＲ−異性体又はその塩（複数を含む）である組成物が調製される。いくつかのそうした実施形態では、その濃度は、約７０％（重量）より多いか、約８５％（重量）より多いか、約９０％（重量）より多いか、約９５％（重量）より多いか、約９８％（重量）より多いか、約９９％（重量）より多いか、あるいは約９９．５％（重量）より多い。こうした組成物が、例えば、ひとつの医薬組成物、又は医薬組成物を調製する際に使用される組成物でありうる（例えば、投与前に担体、希釈剤、又は賦形剤中に分散される組成物）。

いくつかの実施形態では、この発明の医薬組成物におけるＳ−異性体（又はその塩（複数を含む））とＲ−異性体（又はその塩（複数を含む））のモル比は、約１：１であり、すなわち、該組成物はラセミ混合物を含んでなる。

いくつかの実施形態では、この発明の医薬組成物における式ＩのＳ−異性体（又はその塩（複数を含む））のＲ−異性体（又はその塩（複数を含む））に対するモル比は、約７０：３０より大きい。いくつかのこうした実施形態では、この比は、約８５：１５より大きいか、約９０：１０より大きいか、約９５：５より大きいか、約９８：２より大きいか、約９９：１より大きいか、あるいは約９９．５：０．５より大きい。

いくつかの実施形態では、この発明の医薬組成物における式ＩのＲ−異性体（又はその塩（複数を含む））のＳ−異性体（又はその塩（複数を含む））に対するモル比は、約７０：３０より大きい。いくつかのこうした実施形態では、この比は、約８５：１５より大きいか、約９０：１０より大きいか、約９５：５より大きいか、約９８：２より大きいか、約９９：１より大きいか、あるいは約９９．５：０．５より大きい。

式Ｉの化合物又はその塩が、障害を処置するための単独療法として投与されるときには、“治療的に有効な量（therapeutically effective amount）”とは、
障害の症状又は他の有害な作用を減少させるか、あるいは完全に軽減させる；障害を治癒させる；障害の進行を後退させるか、完全に停止させるか、又は遅延させる；障害が悪化するリスクを減少させる；あるいは障害が開始するリスクを遅延させるか、又は減少させるのに十分な量である。

最適な投与量及び投与頻度は、処置される具体的な状態及びその重篤度；患者の種類（species of the patient）；具体的な患者の年齢、大きさ及び体重、食生活、及び全身健康状態；脳／体重比；患者が服用している可能性がある他の薬物；投与経路；製剤；並びに医師、（ヒト患者の関連）、獣医師（非ヒト患者の関連）、及び当技術分野の当業者に周知である他の様々なファクターに左右されるであろう。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩の最適な量は、少なくとも１日当たり約１０ｐｇ／ｋｇ（体重）であると想定される。いくつかの実施形態では、最適な量は、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下である。いくつかの実施形態では、最適な量は、１日当たり、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。いくつかの実施形態では、最適な量は、１日当たり、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。いくつかの実施形態では、最適な量は、１日当たり、約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。いくつかの実施形態では、最適な量は、１日当たり、約２．５〜約８ｍｇ／ｋｇ（体重）である。更に他の実施形態では、最適な量は、１日当たり、約０．８〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。

この医薬組成物は、１つ又は複数の単位投与剤形でありうると想定される。従って、この組成物は、適切な量の活性成分を含んでいる単位投与量に分割することができる。この単位投与剤形は、例えば、カプセル、カシェ剤、又は錠剤単独であってもよいし、それとも、それは包装の形の適切な数のこうしたもののいずれかであってもよい。あるいは、この単位投与剤形は、パッケージが別々の量の組成物を含んでいるパッケージ製剤であることができ、例えば、パケット化錠剤、カプセル、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末などがある。単位投与剤形は、例えば、薬学の分野でよく知られている種々の方法によって調製することができる。

投与量は１日に１回投与してもよいし、あるいは、例えば、１日当たり２〜４回のように分割用量で投与してもよいことが想定される。いくつかの実施形態では、投与量は経口投与剤形の形で一般に認められている製薬プラクティスを用いて、単位投与につき約５〜約２５０ｍｇを１つ又は複数の不活性又は活性成分と混和することによって、従来行なわれているように製剤化される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、１つ又は複数の他の医薬活性化合物と、共に（concurrently）、同時に（simultaneously）、順次、又は別々に投与する。いくつかのこうした実施形態では、他の医薬活性化合物（複数を含む）は、以下から選択される：

（ｉ）抗うつ剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ミルタザピン（mirtazepine）、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セレギリン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにその同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｉｉ）抗精神病薬、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のクエチアピン及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；並びにアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジベンザピン、ジバルプロエクス（divalproex）、ドロペリドール、デュロキセチン、エスゾピクロン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びその同等物。

（ｉｉｉ）抗不安剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のアルネスピロン、アザピロン系、ベンゾジアゼピン系、バルビツール酸系、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、スリクロン、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｉｖ）抗痙攣剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のカルバマゼピン、オキスカルバゼピン、バルプロエート、ラモトロギン（lamotrogine）、ガバペンチン、トピラマート（topiramate）、フェニトイン、エトスクシミド（ethoxuximide）、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｖ）アルツハイマー治療薬、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｖｉ）パーキンソン病治療薬及び錐体外路系症状の処置のための薬剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のレボドパ、カルビドパ、アマンタジン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルフィン（apomorphine）、ブロモクリプチン、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレジン及びラサギリン（rasagiline））、ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、α−２阻害剤、抗コリン作働性薬（例えば、ベンズトロピン（benztropine）、ビペリデン、オルフェナドリン（orphenadrine）、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル）、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｖｉｉ）脳卒中治療薬、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のアブシキシマブ、アクティベース（activase）、ジスフェントンナトリウム（disufenton sodium）、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｖｉｉｉ）尿失禁治療薬、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のダラフェナシン、ジサイクロミン（dicyclomine）、フラボキサート（falvoxate）、イミプラミン、デシプラミン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテリン（propanthedine）、ロバルゾタン、ソリフェナシン、アルフゾシン（alfazosin）、ドキサゾシン、テラゾシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｉｘ）不眠症治療薬、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール（chloral）、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エスタゾラム、エスゾピクロン（eszopicline）、エスクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミデート（etomidate）、フルラゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン（mecloqualone）、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン（methaqualone）、ミダフルル（midaflur）、ミダゾラム、ニソバマート（nisobamate）、パゴクロン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェノバルビタール、プロポフォール（propofol）、クアゼパム、ラメルテオン、ロレタミド、スプロクロン、テマゼパム、トリアゾラム、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｘ）気分安定剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート（valproate）、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｘｉ）肥満症を処置するための薬剤、例えば、オルリスタット（orlistat）、シブトラミン、リモナバン（rimonabant）など、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｘｉｉ）ＡＤＨＤを処置するための薬剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のアンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート（dexmethylphenidate）、モダフィニル、並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

（ｘｉｉｉ）薬物乱用障害、依存、及び離脱を処置するのに使用される薬剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、１つ又は複数のニコチン置換療法（例えば、ガム、パッチ、及び鼻腔スプレー）；ニコチン性受容体アゴニスト、部分アゴニスト、及びアンタゴニスト、（例えば、バレニクリン）；アカンプロセート（acomprosate）；ブプロピオン；クロニジン；ジスルフィラム；メタドン（methadone）；ナロキソン；ナルトレキソン；並びにそれらの同等物及び医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）。

いくつかの実施形態では、他の医薬活性成分(複数を含む)は、非定型抗精神病薬を含む。非定型抗精神病薬には、例えば、オランザピン（ジプレキサ（Zyprexa）という商品名で販売されている）、アリピプラゾール（エビリファイ（Abilify）という商品名で販売されている）、リスペリドン（リスパダール（Risperdal）という商品名で販売されている）、クエチアピン（セロクエル（Seroquel）という商品名で販売されている）、クロザピン（クロザリル（Clozaril）という商品名で販売されている）、ジプラシドン（ジオドン（Geodon）という商品名で販売されている）、及びオランザピン／フルオキセチン（シンビアックス（Symbyax）という商品名で販売されている）が含まれる。

いくつかの実施形態では、他の医薬活性成分は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（又は“セロトニン特異的再取り込み阻害薬（serotonin-specific reuptake inhibitor）”又はＳＳＲＩ”）を含む。こうした薬剤には、例えば、フルオキセチン（例えば、プロザック（Prozac）という商品名で販売されている）、パロキセチン（例えば、パキシル（Paxil）という商品名で販売されている）、シタロプラム（例えば、セレクサ（Celexa）という商品名で販売されている）、ダポキセチン（dapoxetine）、メセンブリン、エスシタロプラム（excitalopram）（例えば、レクサプロ（Lexapro）という商品名で販売されている）、フルボキサミン（例えば、ルボックス（Luvox）という商品名で販売されている）、ジメリジン（例えば、ゼルミド（Zelmid）という商品名で販売されている）、及びセルトラリン（例えば、ゾロフト（Zoloft）という商品名で販売されている）が含まれる。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、放射線療法との併用療法の一部として投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその塩は、化学療法との併用療法として投与される。こうした化学療法には、１つ又は複数の下記のカテゴリーの抗腫瘍剤が含まれうる：

（ｉ）抗増殖剤／抗新生物剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolamide）、及びニトロソウレア類；代謝拮抗薬、例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤（例えば、フルオロピリミジン類（５−フルオロウラシルやテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート（methotrexate）、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質、例えば、アントラサイクリン系（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）；抗有糸分裂薬、例えば、ビンカアルカロイド系、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、タキソイド類（例えば、タキソールおよびタキソテール（taxotere））、及びポロキナーゼ阻害剤；及びトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン。

（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifen）、及びヨードキシフェン）；抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン；ＬＨＲＨアンタゴニスト；ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン；プロゲストゲン、例えば、酢酸メゲストロール；アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン；及び５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド。

（ｉｉｉ）抗浸潤剤（Anti-invasion agents）、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０，国際特許出願公開ＷＯ ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ，ＢＭＳ−３５４８２５，J. Med. Chem., vol. 47, pp. 6658-6661 (2004））、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体作用阻害剤；及びヘパラナーゼに対する抗体。

（ｉｖ）増殖因子作用阻害剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体 トラスツズマブ（ハーセプチン（Herceptin^TM）、抗ＥＧＦＲ抗体 パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体 セツキシマブ（エルビタックス（Erbitux），Ｃ２２５）、及びStern et al., Critical reviews in oncology/haematology, vol. 54, pp. 11-29 (2005）によって開示されている増殖因子抗体又は増殖因子受容体抗体；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリー阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；インスリン増殖因子ファミリー阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えば、イマチニブ及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））；ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤；ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤；ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤）；オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９；及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤。

（ｖ）抗血管新生剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体 ベバシズマブ（アバスチン（Avastin^TM））及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１，国際特許出願公開ＷＯ ００／４７２１２中の実施例２４０）；国際特許出願公開ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６、及びＷＯ ９８／１３３５４中に開示されている化合物；及び他のメカニズムによって作用する化合物、例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３作用の阻害剤、及びアンギオスタチン。

（ｖｉ）血管損傷剤、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、コンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願公開ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４、及びＷＯ ０２／０８２１３中に開示されている化合物。

（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）及びアトラセンタン。

（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、上記に列挙した標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３（抗ｒａｓアンチセンス）。

（ｉｘ）遺伝子療法アプローチ、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、異常なｐ５３、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法；ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの：及び多剤耐性遺伝子療法などの化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容性を増大させる手法。

（ｘ）免疫療法アプローチ、これには以下のものを含むことを意図している：例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボ及びインビボ手法、例えば、サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）によるトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法；トランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、例えば、サイトカインによってトランスフェクトされた樹状細胞；サイトカインによってトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いる手法；及び抗イディオタイプ抗体を用いる手法。

式Ｉの化合物又はその塩は、全身麻酔又は監視下鎮静管理の間に使用する鎮痛剤としても有用でありうることもまた意図されている。種々の特性を有する薬剤と組み合わせて、しばしば麻酔状態を維持するのに必要な作用のバランス（例えば、記憶喪失（amnesia）、無痛覚症、筋弛緩、及び鎮静）を達成するのに使用される。こうした組み合わせには、例えば、１つ又は複数の吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬、及び／又はオピオイドが含まれうる。

組み合わせ療法が使用されるいくつかの実施形態では、組み合わせるとき、式Ｉの化合物又はその塩の量及び他の医薬的に活性な薬剤（複数を含む）の量は、動物患者における標的障害を処置するのに治療的に有効である。このような状況下では、この組み合わせの量は、組み合わせるときにもしそれらが、症状又は障害の他の有害な作用を減少させるか、あるいは完全に軽減させ；障害を治癒させ；障害の進行を食い止め、完全に停止させるか、あるいは遅らせ；障害が悪化するリスクを減少させ；又は障害の発症のリスクを遅らせるか、若しくは減少させるのに十分である場合には、“治療的に有効な量（therapeutically effective amount）”である。通例、こうした量は、例えば、式Ｉの化合物若しくはその塩のこの特許に述べられている投与量範囲、及び他の医薬的に活性な化合物（複数を含む）の、承認されているか、あるいはそうでない場合には公表されている投与量範囲（複数を含む）から出発することによって当技術分野の当業者によって決定されうる。

組み合わせ療法で使用されるときには、式Ｉの化合物又はその塩及び他の活性成分は、単一の組成物、完全に分離した組成物、又はその組み合わせの形で投与することができることを意図している。また、この活性成分は、共に、同時に、順次、又は分離して投与することができることを意図している。この組み合わせ療法の具体的な組成物（複数を含む）及び投与頻度（複数を含む）は、例えば、投与ルート、処置される状態、患者の種類、単一の組成物に組み合わせたときの活性成分の間の可能性のある相互作用、それらを動物患者に投与するときの活性成分間での相互作用、及び医師（ヒト患者の場合）、獣医師（非ヒト患者の場合）、及び当技術分野における他の当業者に知られている他の種々のファクターを含む、様々なファクターに左右されるであろう。

この発明はまた、１つには、式Ｉの化合物又はその塩を含んでなるキットを対象としている。いくつかの実施形態では、このキットは更に、例えば、（ａ）式Ｉの化合物又はその塩を投与するための器具；（ｂ）式Ｉの化合物又はその塩を投与するための使用説明書；（ｃ）担体、希釈剤、又は賦形剤（例えば、再懸濁剤）；及び（ｄ）追加の活性成分などの、１つ又は複数の追加のコンポーネントを含んでなり、こうしたものは、式Ｉの化合物又はその塩と同一及び／又は異なる投与形態でありうる。いくつかの実施形態では（特にキットが式Ｉの化合物又はその塩を動物患者に投与する際に使用することを意図しているとき）、この塩は製薬学的に許容される塩である。

実施例
次の実施例は、単に本発明の実施形態を説明しているものであり、いかなることがあっても以下のこの開示に制限されるものではない。

次の実施例中のいくつかの例では、化合物の構造は化合物名に連動している。一般に、こうした名前は、ISIS/Draw又はChemDraw 9.0.7内のAutoNom 2000を用いての構造から作成されている。AutoNom（Automatic Nomenclature）及びChemDrawは、ボタンを押すと、体系的なＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（International Union of Pure and Applied Chemistry））化学名が、構造が引きだされるように指定されるプログラムを含んでいる。但し、いくつかの例では、この化学名はマニュアルで修正されて、ＩＵＰＡＣ命名規約に適合することを確実にする。化合物の構造と名前の間に相違がある場合には、その化合物は、別途文脈で指示しない限り構造によって特定化されるべきである。

化合物製造
下記の実施例１〜５は、式Ｉの化合物又はその塩及びこうした化合物を製造する中間体の製造を説明している。有機合成の分野の当業者であれば、こうした実施例だけを、あるいは当技術分野の一般的知識と組み合わせて読んだ後、所望される方法を適応させ、利用することができることが当然であると考えられる。当技術分野の一般的知識には、例えば、以下が含まれる：

Ａ）保護基を用いる従来から行なわれている手順及び適切な保護基の例については、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999）中に記載されている。

Ｂ）様々な有機合成反応を論じているレファレンスには、例えば、Advanced Organic Chemistry, March 4th ed, McGraw Hill (1992);及びOrganic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994）などの有機合成のテキストブックが含まれる。こうしたものにはまた、例えば、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York (1999); F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum Press: New York (1984); L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed., University Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994); A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995); G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK ( 1982); B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991); A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984); A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996); C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)が含まれる。これに加えて、合成方法論及び関連トピックについての繰り返し見られるレビューには、下記が含まれる: Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Germany。

Ｃ）ヘテロ環化学を論じているレファレンスには、例えば、一例として、Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith, 3rd ed., Cheapman and Hall, p. 189-225 (1995); 及び Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, 2^nd ed. Longman Scientific and Technical, p. 248-282 (1992)が含まれる。

Ｄ）CAS Online 又は SciFinderを用いてサーチすることができるケミカル・アブストラクトを含む合成変換のデータベース；及びSpotFireを用いてサーチすることができるHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)。

下記の化合物製造例中の出発物質はすべて、商業上入手可能であるか、あるいは文献中に記載されている。空気感受性及び湿気感受性液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移され、そしてゴム隔膜を通して反応容器に導入する。商業グレードの試薬及び溶媒が更なる精製をせずに使用された。用語“減圧下で濃縮（concentration under reduced pressure）”及び“減圧下で蒸発させた（evaporated under reduce pressure）”又は“真空中で濃縮した（concentrated in vacuo）”とは、およそ１５ｍｍＨｇでビュッヒロータリーエバポレーター（Buchi rotary evaporator）を使用したことを意味する。

マイクロ波加熱は、推奨されるマイクロ波管中、指示された温度でCEM Discover LabMate又はBiotage Initiator Systemで行なわれた。

カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）が、テキスト中
で述べられている場合には、３２〜６３ミクロン、６０Å、シリカゲル前充填カートリッジ（バイオタージ（Biotage）又はイスコ（ISCO）システム）、又はガラスカラム及び大気圧を用いて行なわれた。分取ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ（高ｐＨ又は低ｐＨ）は、Waters X-bridge Prep C₁₈ OBD（カラムサイズ：３０×５０ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ；移動相Ａ：水 １０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃（ｐＨ１０）又は０．１％ＴＦＡを含む水；及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ）を用いて行なわれた。

質量分析スペクトルは、陽イオン又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えたシングル四重極型質量分析計（Single-Quad mass spectrometers）、あるいは陽イオン及び陰イオンモードで作動する大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源を用いて設定された三連四重極質量分析計（Triple-Quad mass spectrometer）を用いるレコーダーであった。この質量分析計は、スキャン時間 ０．３秒、ｍ／ｚ １００〜１０００でスキャンした。

¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚで、Varian NMRスペクトルメータで、あるいは５００ＭＨｚでBruker Avance 500 NMRスペクトルメータで記録した。

別途明記しない限り、ＨＲＭＳ分析は、Zorbax C-18カラム［カラムサイズ：３０×４．６ｍｍ；粒子サイズ：１．８μｍ，グラジエント：５〜９５％ Ｂ（４．５分）；流速：３．５ｍＬ／分；温度：７０℃，溶離剤Ａ：０．０５％ＴＦＡ（Ｈ₂Ｏ中）；及び溶離剤Ｂ：０．０５％ＴＦＡ（ＣＨ₃ＣＮ中）］を用いて、アジレントＭＳＤ−ＴＯＦ質量分析計（Agilent MSD-TOF mass spectrometer）及びアジレント１１００ダイオードアレイディテクター（Agilent 1100 Diode Array Detector）付きアジレント１１００ ＨＰＬＣ（Agilent 1100 HPLC）で行なわれた。

実施例１
３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸の製造

２−メチルテトラヒドロフラン（４．３５Ｌ）中の３，５−ジフルオロ安息香酸（２９１ｇ，１．８４ｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＭＥＤＡ（６０４ｍＬ，４．０３ｍｏｌ）を加えた。この結果生じた溶液を−７８℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ（ヘキサン中））（１．７７Ｌ，４．４３ｍｏｌ）滴下し、その間この混合物の温度を−６５℃未満のままにした。次いでこの混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。無水ＭｅＯＣＨＯ（２３９ｍＬ，３．８８ｍｏｌ）を、温度を−６５℃未満に維持する速さで滴下した。この結果生じた溶液を室温に暖め、次いで１８時間撹拌しながら室温を維持した。次いでこの混合物を０〜５℃に冷却し、そして過剰の塩基を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．２Ｌ，１３．２ｍｏｌ）でクエンチした。その後相分離し、そして水層を２−メチルテトラヒドロフランで３回（３×５００ｍＬ）抽出した。有機相を集め、これを飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を還流下で酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解し、そして室温に冷却した。次いでヘキサン（４８０ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を更に−１５℃に冷却した。固形物をろ過によって集め、ヘキサンでリンスし、そして機械的真空下で乾燥すると、表題化合物が固形物として生じた（１２２ｇ，３５％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.63-7.70 (m, 2 H), 10.23 (s, 1 H); MS m/z 187.17 [M+H]⁺ (ESI)。

実施例２
３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

ジクロロメタン（１．５Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸（１２０ｇ，６４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、オキサリルクロリド（９０ｇ，７０９ｍｍｏｌ）を、この混合物が内部温度１０℃を超えない速さで滴下した。その結果生じた混合物を０．５時間、同じ温度で撹拌し、室温に暖め、そして更に１．５時間撹拌した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、そしてメチルアミン水溶液（４０％，１６８ｍＬ，１．９４ｍｏｌ）を、この混合物が内部温度７℃を超えない速さで滴下した。その後、この混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ，３３５ｍＬ，６７０ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温に暖めた。有機層を分離し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この結果生じた残留固形物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中に入れ、そしてその結果生じた混合物を０．５時間加熱・還流し、室温に冷却し、そして１８時間撹拌した。その後、この混合物を０℃に冷却し、ろ過し、ペンタンでリンスし、そして真空下で乾燥すると、表題化合物が固形物として生じた（１０３ｇ，８０％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.03 (d, J = 4.86 Hz, 3 H), 6.37 (br s, 1 H), 7.36-7.42 (m, 2 H), 10.36 (s, 1 H); MS m/z 200.06 [M+H]⁺ (ESI)。

実施例３
（Ｓ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

パートＡ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（７５０ｇ，３．４５ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５７７ｍＬ，４．１４ｍｏｌ）及びトルエン（６０００ｍＬ）を加えた混合物を、Ｎ₂下、３℃で撹拌した。２．５時間にわたって、温度１５℃未満に維持してメタンスルホニルクロリド（３２１ｍＬ，４．１４ｍｏｌ）を加えた。添加が完了したとき、温度を３５℃に上昇させ、そして水（２０００ｍＬ）を加えた。この相を１０分間にわたって混合させ、次いで静置させた。水相を除去し、そして水（１５００ｍＬ）を加えた。この相を再び１０分間にわたって混合し、次いで水相を除去した。トルエン（４０００ｍＬ）を容器に加え、そして２０００ｍＬの蒸留液を５０℃、減圧下で除去した。次いで温度を２０℃に下降させ、フタルイミドカリウム（８６４ｇ，４．６６ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１１１ｇ，０．３５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０８℃で４時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。水（１０００ｍＬ）及び５％ＮａＯＨ水溶液（２５００ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を１０分間撹拌した。次いでこの相を静置し、そして水相を除去した。水（２０００ｍＬ）を加え、そしてその結果生じた混合物を更に１０分間撹拌した。次いで水相を除去した。総量７Ｌの蒸留液を６０〜８５℃の範囲の温度で、減圧下で除去した。この容器を６５℃に冷却し、そしてヘプタン（３０００ｍＬ）を加えた。温度を更に２５℃に降下させ、そしてこの溶液を表題化合物の結晶試料を加えシーディングした。この混合物を結晶化が順調に進行するまで１時間撹拌した。ヘプタン（２５００ｍＬ）を加えた後、この混合物を１０℃に冷却し、次いで更に２４時間撹拌した。その後、この混合物をろ過し、そして固形物をヘプタン中の１０％トルエン冷却溶液８００ｍＬで洗浄し、そして４５℃で１６時間、機械的真空オーブンのもとで乾燥すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（６１４ｇ，５１％）が固形物として生じた。
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.69 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H), 3.37 (td, J=11.51, 2.76 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J=13.75, 4.53 Hz, 1 H), 3.63-4.01 (m, 5 H), 7.66 (dd, J=5.32, 3.03 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=5.04, 3.07 Hz, 2 H)。

パートＢ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（５０ｇ，１４４．３５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（４３．７ｍＬ，７２１．７６ｍｍｏｌ）、及び２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ₂下で、４０℃で６時間撹拌した。その後、温度を２５℃に降下させた。次いで撹拌を更に１６時間継続した。水（２５０ｍＬ）中の５％ＮａＯＨ溶液を、引き続いて２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで静置した。水相を除去し、２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、これを水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。その結果生じた混合物を減圧下で濃縮し、次いでジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）、炭酸カルシウム（１２．５１ｇ，１２５．０３ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロ−３−ニトロトルエン（１５．３７ｍＬ，１２５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で２０時間撹拌後、これを４７℃に冷却し、そして亜ジチオン酸ナトリウム（６５．３ｇ，３７５．０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（２４．９ｇ，１２５．０３ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３３０ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を８０℃で２６時間撹拌し、そして３５℃に冷却した。この混合物を珪藻土ろ過し、そしてエタノール（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの結果生じた溶液を反応器中に戻した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を５分間撹拌した。次いでこの相を分離させた。この水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を集め、これを水（７５ｍＬ）と塩水（７５ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を丸底フラスコに移し、そして減圧下で濃縮すると泡状物が生じ、次に４５℃で、機械的真空下で乾燥すると表題化合物が生じた（５８．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ，８１％）。
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.38 (t, J=11.59 Hz, 1 H), 2.50-2.57 (m, 3 H), 2.72 (d, J=10.01 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=4.65 Hz, 3 H), 3.23 (br. s., 1 H), 3.49-3.82 (m, 4 H), 3.82-4.15 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 8.96-9.06 (m, 1 H）。

パートＣ
（Ｓ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（５８．３ｇ，１１６．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（６５ｍＬ）の混合物を、ＨＣｌ（４．０Ｎ水溶液）（３００ｍＬ，１２００ｍｍｏｌ）を加えながら、２０℃で時間撹拌した。その結果生じた混合物を６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。この相を５分間にわたって混合し、次いで静置した。有機相を除去し、そしてジクロロメタン（６００ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃未満の温度を維持しながら、２５％ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を２０分にわたって加えて、１５℃で撹拌した。この相を静置し、そして水相を除去し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、これを減圧下で７５０ｍＬの容量まで濃縮した。その結果生じた混合物を５℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２０．３ｍＬ，１１６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロギ酸メチル（９．９ｍＬ，１２８．０２ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら１０分間にわたって加えた。２０分後、この混合物を水（２００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。この混合物を２０℃で撹拌した。次いでこの相を静置し、そして水層を除去した。有機相を減圧下で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。この混合物を、水（５００ｍＬ）を加えながら、濁った混合物が形成されるまで４０℃で撹拌した。この混合物を６０℃に加熱し、次いで４３℃に冷却し、その時点で表題生成物に起源する種晶を加えた。次いで温度を３６℃に降下させ、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。次いで温度を２０℃に降下させ、そして撹拌を更に１６時間継続した。固形物をろ過によって回収し、ＭｅＯＨ／水の１：９溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして４５℃で１６時間、機械的真空で乾燥すると、（Ｓ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（３３．９ｇ，６３％）が生じた。
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.47 (br. s., 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.79 (br. s., 1 H), 3.02 (d, J=4.65 Hz, 3 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.53-3.86 (m,6 H), 3.87-4.15 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.12 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (d,
J=8.51 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.73 (br. s., 1 H)。

この生成物を高ｐＨグラジエント法（移動相：０〜９５％ Ｂ；Ａ：５％ＣＨ₃ＣＮ中の１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃを含むＨ₂Ｏ，Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；９分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：３．００×１００ｍｍ；及び粒子サイズ：３．５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。Ｒ_t＝４．０３分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値（Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄）４５９．４８［Ｍ＋Ｈ］⁺，
実測値４５９．２。

実施例４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

パートＡ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

メタンスルホニルクロリド（１２ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１７２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２３．４ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（２８ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を０℃〜室温の温度で１．５時間撹拌した。次いでこの混合物を水（３５ｍＬ）で希釈すると、相分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そしてシリカゲル・パッドろ過し、これをＣＨ₂Ｃｌ₂でリンスした。ろ液を減圧下で濃縮すると、油状物としての表題生成物（３７．７ｇ，９９％）になった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 2.77-2.91 (m, 1 H), 2.97-3.09 (m,
1 H), 3.14-3.15 (m, 3 H), 3.57-3.67 (m, 1 H), 3.73-3.81 (m, 1 H), 3.85-4.10 (m, 3 H), 4.31 (d, J = 4.79 Hz, 2 H)。

パートＢ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

フタルイミドカリウム（２８．４ｇ０．１５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（３７．７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を１１０〜１１５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして水（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を集め、これを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（２００ｍＬ）中に希釈し、次いでＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり加えながら激しく撹拌した。この油状物は固形物となり、これをブフナーロートでろ過した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。母液を濃縮し、そして粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））によって精製すると、固形物の第二番目の収量物が生じた。双方の固形物を集めると、表題化合物（３８．９ｇ，８８％）が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 2.68-2.82 (m, 1 H), 2.91-3.04 (m, 1 H), 3.44 (dt, J = 11.45, 2.81 Hz, 1 H), 3.63-3.79 (m, 3 H), 3.82-4.03 (m, 3 H), 7.70-7.78 (m, 2 H), 7.84-7.88 (m, 2 H)。

パートＣ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

エタノールアミン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（３７．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。その後、この混合物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を集め、これを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中）（１％ＮＨ₄ＯＨを含む））によって精製すると、表題化合物（１７．２ｇ，７３％）が油状物として生じた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値（Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃）２１７．１５［Ｍ＋Ｈ］⁺，実測値
２１７．２８。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 2.56-2.70 (m, 1 H),
2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.98 (m, 1 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.52 (td, J = 11.61, 2.82 Hz, 1 H), 3.78-3.95 (m, 3 H)。

実施例５
（Ｒ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

パートＡ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．７１５ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５７７ｍＬ，３．３１ｍｍｏｌ）、及び１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．５１３ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置中、１４０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸（１．９ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を、引き続いて亜鉛（２．１６２ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で９０分間撹拌すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート生成物（１．０６ｇ）が生じ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。この生成物を高ｐＨグラジエント法（移動相：５〜９５％ Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；２．２５分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：２．１×３０ｍｍ；及び粒子サイズ：５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺（ＥＳＩ），Ｒ_t １．８０分。

パートＢ
（Ｒ）−４−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸の製造

メタノール（１５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（６００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸（３４７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５３４ｍｌ，９．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｒ）−４−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸（７５０ｍｇ，８２％）が油状物として生じた。この油状物を高ｐＨグラジエント法（移動相：５〜９５％ Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；２．２５分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：２．１×３０ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］⁺（ＥＳＩ），Ｒ_t １．５６分。

パートＣ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

（Ｒ）−４−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸（７５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のＤＭＴ−ＭＭ（４０８ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）に加えた。この結果生じた懸濁液を３０分間撹拌した。その後、無水エタノール（０．４５８ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）中のメチルアミン３３％（重量）溶液を加え、そしてこの混合物を３時間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、この結果生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水及び塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物を、ショート高ｐＨシャローグラジエント法（short high pH shallow gradient method）（移動相：３０〜５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；１０分（ランタイム）；XBridge C18 Prep OBD，Waters逆相カラム；カラムサイズ：３０×５０ｍｍ；及び粒子サイズ：５μｍ）を用いる分取ＨＰＬＣ ＭＳで精製した。これによって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートが油状物（１．４ｇ，＞１００％収率）として得られ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。この油状物を高ｐＨグラジエント法（移動相：５〜９５％ Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；２．２５分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：２．１×３０ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺（ＥＳＩ），Ｒ_t １．８５分。

パートＤ
（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−メチル−１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の製造

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（７７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解した。その後、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を０℃でこの混合物に加えた。この結果生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−メチル−１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩生成物（７９０ｍｇ）は、更に精製することなく次の工程で使用した。これを高ｐＨグラジエント法（移動相：５〜９５％ Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；２．２５分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：２．１×３０ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺（ＥＳＩ），Ｒ_t １．３７分。

パートＥ
（Ｒ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造

ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−メチル−１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．０５８ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をショート高ｐＨシャローグラジエント法（移動相：３０〜５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；１０分（ランタイム）；XBridge C18 Prep OBD，Waters逆相カラム；カラムサイズ：３０×５０ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ）を用いる分取ＨＰＬＣ ＭＳで精製した。これによって、（Ｒ）−メチル ２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（４１．７ｍｇ，２４％収率）が固形物として得られた。この固形物を高ｐＨグラジエント法（移動相：５〜９５％ Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＣＯ₃及び０．３７５％ ＮＨ₄ＯＨ ｖ／ｖを含むＨ₂Ｏ；Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；２．２５分（ランタイム）；X-Bridge C18；カラムサイズ：２．１×３０ｍｍ；及び粒子サイズ：５μｍ）を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳで分析した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺（ＥＳＩ），Ｒ_t １．５８分。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.54 (dd, J=4.49, 3.71 Hz, 1 H) 2.69 - 2.84 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.25 (td, J=11.91, 2.73 Hz, 1 H), 3.55 -
3.64 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.74 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=12.89 Hz, 1
H), 4.16 (dd, J=15.23, 7.42 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=15.23, 3.12 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄）４５９．１８３８［Ｍ＋Ｈ］⁺，実測値 ４５９．１８４９。

実施例６
インビトロでのヒトＰ２Ｘ３受容体のアンタゴニストとしての化合物の生物学的評価
この発明の化合物のアンタゴニスト特性が、ＲＬＥ細胞（ラット肝内皮，ＡＴＣＣ）で発現されるｈＰ２Ｘ３（ヒトプリン作動性Ｐ２Ｘ受容体サブタイプ３、クローンＡに対するアクセッション番号 ＡＢ０１６６０８及びクローンＢに対するアクセッション番号 ＮＭ＿００２５５９）の活性化によって誘発される細胞内カルシウムの増加の阻害剤としてアッセイされた。このＲＬＥ／ｈＰ２Ｘ３細胞を、加湿インキュベーター（５％ＣＯ₂及び３７℃）内で１０％ウシ胎児血清（Wisent, 090850）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Wisent, 609-065-EL）、及び６００μｇ／ｍＬ ジェネティシンＧ−４１８（Geneticin G-418）（Wisent, 61234）を補充したウイリアム培地１Ｘ（William's medium 1X）（Gibco, 12551-032）で増殖した。

方法１
１つのアッセイでは、３８４ウェルプレート中でプレーティングされた、ｈＰ２Ｘ３を実験の２４時間前に所望の最終コンフルエンスを得るのに適切な濃度で安定に発現する凍結保存ＲＬＥ細胞を用いてＦＤＳＳ７０００（Hamamatsu）によるＦｌｕｏ−４アッセイが行なわれた。細胞プレートをＦｌｕｏ−４で処理し、その後のインキュベーション、それに引き続く洗浄工程を行なった後、２回の添加が行われた。第一の添加は、第二の添加の前に、２０分間のプレインキュベートした２ｍＭ ＣａＣｌ₂を含むＨＢＳＳバッファー中で希釈した試験化合物を含んでいた。第二の添加は２μＭのＡＴＰを含んでいた。カルシウム動員は、３分の時間の経過にわたってＦＤＳＳ７０００で測定され、そして蛍光カウント数を、解析のためにエクスポートした。これによって、ExcelFitを用いて活性ベースで算出されるｐＩＣ₅₀がもたらされた。ヒル係数及び阻害％もまた、決定することができた。

方法２
別のアッセイでは、ｈＰ２Ｘ３を安定に発現するＲＬＥ細胞に対して、方法１に類似の手順が使用された。但し、この方法では、ｈＰ２Ｘ３アゴニストとしてＡＴＰの代わりにα，β−メチレンＡＴＰ（Sigma M6517）が用いられた。

方法３
第三のアッセイでは、ｈＰ２Ｘ３を発現する細胞は培地中に維持され、そして実験の前日、この細胞をポリリジンコート３８４−ブラックプレート（Becton/Dickinson, 356663）に、ジェネティシン不含ウイリアム培地中５０μＬ／ウェル中に、８０００細胞／ウェルでプレーティングし、次いで２４時間にわたってインキュベーター中に置いた。実験当日には、この細胞及び試験化合物を次のように調製した。化合物として、α，β−メチレンＡＴＰ（５００ｎＭ，終濃度）及びレファレンス化合物（３倍系列で、１０回にわたって希釈して）を、所望の終濃度より４倍を超える高い濃度で、ｈＰ２Ｘ３アッセイバッファー（１２５ｍＭ 塩化コリン，５ｍＭ グルコース，０．２ｇ／Ｌ ＢＳＡ，２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１．５ｍＭ ＣａＣｌ₂，ｐＨ７．４）中に、あるいは代わりにラットＰ２Ｘ３及びラットＰ２Ｘ２／３アッセイバッファー（ＨＢＳＳ：１２５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ グルコース，０．２ｇ／Ｌ ＢＳＡ，２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１．５ｍＭ ＣａＣｌ₂，ｐＨ７．４）中に希釈した。化合物を調製した後、この培地を逆さにして細胞プレートから取り除いた。４μＭのカルシウム指示色素、ＦＬＵＯ−４ ＡＭ（Molecular Probes F14202）を含んでいる３０μＬのアッセイバッファーの添加液を、マルチドロップ（Labsystems）を用いて各ウェルに加えた。次いで細胞プレートを室温で３０〜４０分間インキュベートし、細胞内に色素を取り込ませた。インキュベーションは、Skatron Embla（Molecular Devices）を用いてアッセイバッファー中、細胞を４回洗浄することによって終了させ、そして２５μＬのアッセイバッファーを各ウェル中に残した。次いで細胞プレートをＦＬＩＰＲに移した。実験は１０秒間にわたってベースライン蛍光読み取りを計ることによって開始し、引き続いて１２．５μＬの化合物を加え、そして合計２８０秒間にわたってデータサンプリングした。この実験は、１２．５μＬのレファレンスアゴニスト（５００ｎＭのα，β−メチレンＡＴＰ）又はバッファーを添加し、５０μＬの最終アッセイ容量を作成し、そして更に２８０秒間にわたってデータサンプリングをすることによって終了した。全実験の間中、５２０〜５４５ｎｍの発光波長を有するフィルターを用いるＣＣＤカメラを搭載しているＦＬＩＰＲによって蛍光発光を読み取った。これによって、ExcelFitを用いて活性ベースで算出されるｐＩＣ₅₀がもたらされた。ヒル係数及び阻害％もまた、決定することができた。

上記の方法を用いて得られたＩＣ₅₀を表１に示す。

別途指摘がない限り、この特許を読む際には下記の定義が使用されるものとする：

この特許中に使用されている化学命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に述べられた実例及び規則に従っている。

用語“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”は、モイエティ（例えば、塩、投与形態、担体、希釈剤、又は賦形剤）を健全な医学判定に従って使用するのに適切であると位置付けるのに使用されている。一般に、製薬学的に許容されるモイエティは、そのモイエティが有しているどんな有害な作用をも上回る１つ又は複数の利益を有している。有害な作用には、例えば、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、並びに他の問題及び合併症が含まれうる。

“ｄ”は、二重線を意味する。
“ＤＣＭ”は、ジクロロメタンを意味する。
“ｄｄ”は、二重線の二重線を意味する。
“ＤＭＥＡ”は、ジメチルエチルアミンを意味する。
“ＤＭＦ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
“ＤＭＳＯ−ｄ₆”は、ジメチルスルホキシド−ｄ₆を意味する。
“ＤＭＴ−ＭＭ”は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを意味する。
“ＥＳＩ”は、エレクトロスプレーイオン化を意味する。
“Ｅｔ”は、エチルを意味する。
“ＥｔＯＡｃ”は、酢酸エチルを意味する。
“ＥｔＯＨ”は、エタノールを意味する。
“Ｅｘ”は、実施例を意味する。
“ｇ”は、グラムを意味する。
“ｈｒ”は、時間又は時間（複数）を意味する。
“¹Ｈ ＮＭＲ”は、プロトン核磁気共鳴を意味する。
“ＨＰＬＣ”は、高性能液体クラマトグラフィーを意味する。
“ＨＲＭＳ”は、高分解能質量分析法を意味する。
”Ｌ”は、リットルを意味する。
“ＬＣＭＳ”は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
“ｍ”は、多重線を意味する。
“Ｍ”は、モル（モルの）（molar）を意味する。
“ｍＬ”は、ミリリットルを意味する。
“Ｍｅ”は、メチルを意味する。
“ＭｅＣＮ”は、アセトニトリルを意味する。
“ＭｅＯＨ”は、メタノールを意味する。
“ｍｇ”は、ミリグラムを意味する。
“ＭＨｚ”は、メガヘルツを意味する。
“ｍｉｎ”は、分又は分（複数）を意味する。
“ｍｍｏｌ”は、ミリモルを意味する。
“ｍｏｌ”は、モルを意味する。
“ＭＳ”は、質量分析法を意味する。
“ＭＴＢＥ”は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
“Ｎ”は、ノルマル（normal）を意味する。
“ｐｐｍ”は、百万分の１を意味する。
“Ｐｒ”は、プロピルを意味する。
“ｑ”は、四重線を意味する。
“ｑｔ”は、五重線を意味する。
“Ｒ_t”は、保持時間（ＨＰＬＣ）を意味する。
“ｓ”は、一重線を意味する。
“ＳＦＣ”は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
“ｔ”は、三重線を意味する。
“ＴＦＡ”は、トリフルオロ酢酸を意味する。
“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
“ＴＭＥＤＡ”は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミンを意味する。
“ＵＶ”は、紫外（分光法）を意味する。
“ｖｏｌ”は、体積を意味する。

単数でなされた言及はまた、複数を含みうる。例えば、“ａ”及び“ａｎ”は、１つ又は１つより多い、いずれをも意味しうる。

この特許（請求項を含む）で、語“含んでなる（comprise,）”、“含んでなる（comprises,）”及び“含んでなる（comprising）”は、限定的ではなく、包含的に解釈されなければならない。この解釈はこうした語が米国特許法のもとで付与されている解釈と同じであることを意図している。

この例示的な実施形態の上記説明は、単に当技術分野の当業者に出願人の発明、この発明の原理、及びこの発明の実際の適用を知らせることのみを意図しており、その結果、当技術分野の当業者は、特定の用途の要件に最も適することができるように極めて多くの形で本発明を改作し、かつ利用することができる。それ故、この発明は、上記の実施形態に限定されることはなく、そして様々に修正されうる。

Claims (19)

1. 式Ｉの化合物が以下：
   

   

   に該当する、式Ｉの化合物又はその塩。
2. 化合物が式ＩＩ：
   

   

   に該当する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. 化合物が式ＩＩＩ：
   

   

   に該当する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. 組成物が請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
5. キットが、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は塩；並びに
   該化合物若しくは塩を動物患者に投与するための器具；
   該化合物若しくは塩を動物患者に投与するための使用説明書；
   担体、希釈剤、若しくは賦形剤；又は
   該化合物若しくは塩以外の医薬活性成分；
   を含んでなる、上記キット。
6. 薬剤として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩。
7. 動物のＰ２Ｘ３活性に関連する状態を処置するための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩の使用。
8. 動物のＰ２Ｘ２／３活性に関連する状態を処置するための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩の使用。
9. 動物の疼痛を処置するための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩の使用。
10. 動物の尿路障害を処置するための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩の使用。
11. 動物が哺乳類である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
12. 哺乳類がヒトである、請求項１１に記載の使用。
13. 治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を動物に投与することを含んでなる、そうした処置を必要とする動物におけるＰ２Ｘ３活性に関連する障害を処置する方法。
14. 治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を動物に投与することを含んでなる、そうした処置を必要とする動物におけるＰ２Ｘ２／３活性に関連する障害を処置する方法。
15. 治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を動物に投与することを含んでなる、そうした処置を必要とする動物における疼痛を処置する方法。
16. 治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を動物に投与することを含んでなる、そうした処置を必要とする動物における尿路障害を処置する方法。
17. 尿路障害が過活動膀胱を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
18. 動物が哺乳類である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 哺乳類がヒトである、請求項１８に記載の方法。