TW201121957A - Benzoimidazole compounds and uses thereof - Google Patents

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201121957 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 概言之，本發明係關於經取代之苯并咪唑化合物'具體 而言2-((2-(2,6-二氟-4-(f基胺甲醯基）苯基）_5_甲基_1H苯 并[d]咪唑_1_基）甲基）嗎啉_4_f酸甲酯及其鹽。本發明亦 係關於包含該化合物之醫藥組合物及套組、該化合物之用 途（例如，包括治療方法及藥劑製備）、製備該化合物之方 法、及該等方法中所用之中間體。 本專利主張美國臨時專利申請案第61/262,263號（2〇〇9年 11月1 8曰申請）之優先權。以上專利申請案之整個上下文 皆以引用方式併入本專利中。 【先前技術】 P2X嘌呤受體係由細胞外三磷酸腺苷（ATp)活化之離子通 道的豕私。嘌呤受體已參與多種生物功能，尤其彼等與疼 痛敏感性有關者。P2X3受體亞單位係此家族之成員。其最 初係選殖自大鼠背根神經節。Chen等人，Nature，第377 卷第428-43 1頁（1995)。現在已知大鼠及人類ρ2χ3二者 之核苷酸及胺基酸序列。Lewis等人，Nature，第377卷， 第 432-435 頁（1995);及 Garcia_Guzman 等人，—

Mol. Brain Res.，第 47卷，第 59-66 頁（1997)。 據報導，P2X3參與控制膀胱體積反射之傳入途徑。因 此，抑制P2X3可具有治療尿儲存及排泄之病症（例如膀胱 過度活動症）之治療潛能。c〇ckayne等人，Nature，第4〇7 卷’第 1011-1015頁（2000)。 151923.doc 201121957 P2X3亦在傷害性小直徑感覺神經元（即，由疼痛或損傷 刺激之神經元）上選擇性表現，此與在疼痛敏感性中之作 用一致。且已報告阻斷P2X3受體在慢性炎症性及神經性疼 痛之動物模型中具有鎮痛性。Jarvis等人，PNAS, 99, 17179-17184 (2002)。因此，據信降低P2X3含量或活性之 方法可用於調節遭受疼痛之個體的疼痛感。 亦已論述可使用具有P2X3活性之化合物治療之各種其 他病症。參見，例如，WO2008/136756。 P2X3亦能夠與P2X2形成P2X2/3異源二聚體，P2X2係 P2X嘌呤配體門控離子通道家族之另一成員。P2X2/3在感 覺神經元末端（中樞及周圍）上高度表現。Chen等人， Nature，第377卷，第428-43 1頁（1995)。最近研究結果亦 表明，P2X2/3主要在膀胱感覺神經元中表現（超過P2X3)， 且可能在膀胱填充及傷害感受之感測中起作用。Zhong等 人，Neuroscience，第 120卷，第 667-675 頁（2003)。 鑒於上文所述，需要新的P2X3及/或P2X2/3受體配體、 尤其拮抗劑，其可有用且安全地治療各種與P2X3及/或 P2X2/3有關之病症。 【發明内容】 本發明尤其包含苯并咪唑化合物、使用苯并咪唑化合物 之治療方法（例如，使用苯并咪唑治療各種病症並作為藥 理學工具）、使用苯并咪唑化合物製備藥劑、包含苯并咪 °坐化合物之組合物（例如，醫藥組合物）、製造苯并σ米唾化 合物之方法、及該等製造方法中所用之中間體。 151923.doc 201121957 簡言之 於： 本發明部分係關於式I化合物或其鹽《式〗對應

發明亦部分係關於包含式〗化合物 ，皿的醫藥組合物。-般而纟，該組合物額外包含醫藥上 ::…青性成份(在本專利中’惰性成份有時籠統地識 二為栽劑、稀釋劑或賦形劑」）。組合物可進一步包含 或夕種其他成份。舉例而言，組合物可進—步包含一或 多種額外載劑、稀釋劑、及/或賦形劑。組合物亦(或另： 選擇為）可包含一或多種額外活性成份。舉例而言，該組 一物可包含式I化合物之一種以上鹽。組合物亦可（例如， 或者或另外）包含一或多種除式合物或其鹽以外之活 成份。 ' 本發明亦部分係關於包含式I化合物或其鹽之套組。 本發明亦部分係關於用作藥劑之式：[化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 ' 本發明亦部分係關於式I化合物或其醫藥上可接受之_ 的用途’其用於製備醫藥組合物（或「藥劑」）。—般而 言’該組合物額外包含醫藥上可接受之载劑、稀釋劑或靖 形劑。組合物可進一步包含一或多種其他成份。舉例而 151923.doc 201121957 言，組合物可進一步包含一或多種額外載劑、稀釋劑、 及/或賦形劑。組合物亦（或另一選擇為）可包含一或多種額 外活性成份。舉例而言，該組合物可包含式丨化合物之一 種以上鹽。組合物亦可（例如，或者或另外）包含一或多種 除式I化合物或其鹽以外之活性成份。 在一些實施例中，該藥劑可用於治療動物（例如人類）之 與Ρ2Χ3活性（尤其過度活性）相關的病況。 在I貝施例中’该藥劑可用於治療動物（例如人類）之 與Ρ2Χ2/3活性（尤其過度活性）相關的病況。 在一些實施射，該藥劑可用於治療動物(例如人類)之 疼痛。 在 實施例中，該藥劑可用於治療動物（例如人類）之 泌尿道病症。 心月亦。P刀係關於治療需要該治療之動物(例如人類) ^症的方法。料方法包含㈣物投與式〖化合物或其 ^樂上可接受之趟。^* Afr ί L ^ ^ 荨方法涵蓋單獨投與式I化合物或 其4藥上可接受之趟。同0主 ^ 夺’其亦涵蓋投與其他成份。舉 例而言，通常可將式J化合 m Μ^ ^ 具邊樂上可接受之鹽作為 昝樂組合物之部分投與’ 诸樂、，且口物亦包含一或多種载 ::釋劑或賦形劑。式1化合物或其醫藥上可接受之鹽 亦了與-❹種額转性成份 與式I化合物之—種以Η盤― 、舉例而吕，可投 外，可^ 上可接受之鹽。或者或另 與除式1化合物或其醫藥上可接受之睡以外的 或多種活性成份。 丧又之皿以外的- 15J923.doc 201121957 在一些實施例中，病症包含與P2X3活性（尤其過度活性） 相關之病症。 在一些實施例中，病症包含與P2X2/3活性（尤其過度活 性）相關之病症。 在一些實施例中，病症包含疼痛。 在一些實施例中，病症包含泌尿道病症。 一般而言，當投與式〗化合物或其鹽作為唯一活性成份 以治療靶定病症時，式i化合物或其醫藥上可接受之鹽之 投與量可治療有效地治療動物之靶定病症。相反，當組合 投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他活 性成份時，式I化合物或其鹽之量及其他活性成份之量— 起治療有效地治療哺乳動物之靶定病症。 熟習此項技術者根據閱讀本說明書可明瞭本發明之其他 益處。 【實施方式】 闡釋性實施例之此說明僅意欲使其他熟習此項技術者熟 悉本發明、其原理及其實際應用，以使其他熟習此項技術 者可以最適合於特定應用要求之多種形式修改並應用 明。此說明及其具體實例儘管指示本發明之實施例 意欲用於闡釋目的。因A，本發明並不限於本說明書中所 述闡釋性實施例，且可以各種方式修改。 如上文所述，本發明部分係關於式J化合物或其鹽 對應於： 八 151923.doc 201121957

灭式I思欲涵盍對應於結構之對 丁手『玍呉構體之任一混合物。該等異構 體之混合物可為(例如)外消旋混合物即其中約5㈣化合 此化合物包含對掌性碳β 掌性異構體、以及對掌性展拔 物係呈S異構體形式且約5〇%混合物係呈r異構體形式的混 合物。S對映異構體（即（s)_2_((2_(2,6_二氟_4_(曱基胺甲醯 基）苯基）-5·甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）曱基）嗎哧-4-中酸 甲酯）之結構對應於式（II):

(II)。 且R對映異構體（即，（R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(曱基胺甲緣恭） 苯基）-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1·基）曱基）嗎啉-4-中酸f 酯）之結構對應於式（III):

15J923.doc (III)。 201121957 在-些實施例中，式⑴之單一對掌性異構體係藉由使用 (例士）對旱[生層析分離將其自異構體(例如外消旋異構體) 他σ物刀離$而獲得。在其他實施例中’ f —對掌性異構 體係π由自〇j如）對掌性起始材料直接合成獲得。後者閣 釋於下文實例中。 在式II及III之每一者中，用黑色模形或虛模形繪示對掌 !·生炭之取代基十之—者的方向。指向相反方向之取代基係 氫。此記法與習用有機化學命名規則一致。因而，或者， 式II可如式II-1中所繪示：

涵蓋之式I化合物之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽二者。 鹽可由於一或多種其化學或物理性質（例如，在不同溫度 及濕度中穩定、或在水、油或其他溶劑中之合意溶解度） 151923.doc 201121957 而有利。在一些情況下，可使用鹽幫助分離或純化化合 物。在一些實施例中（尤其若鹽意欲投與動物，或係用於 製備意欲投與動物之化合物或鹽的試劑），該鹽係醫藥上 可接受的。 一般而言，可使用各種無機酸或有機酸製備酸加成鹽。 該等鹽通常可藉由（例如）使用業内已知之各種方法混合化 合物與酸（例如，化學計量量之酸）來形成。此混合可在 水、有機溶劑（例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙 腈）或水性/有機混合物中發生。通常可用於形成酸加成鹽 之無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳 酸、硫酸及磷酸。有機酸之實例包括（例如）脂族酸、環脂 族酸、芳香族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及硫酸類有機 酉文°有機鹽之具體貫例包括膽酸鹽、山梨酸醋、月桂酸 鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、酒石酸（及其衍生物’例如二苯甲醯基酒石酸鹽）、檸 檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸 鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯曱酸鹽、鄰胺 基苯甲酸、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水揚酸鹽、對羥基笨甲 酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽（及其衍生物）、恩貝酸鹽 (embonate)(雙羥萘酸鹽）、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸 鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、 海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊 I51923.doc •10· 201121957 烧丙酸鹽、十二烧基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油填酸鹽、 庚酸鹽、已酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽.、草酸鹽、棕櫚 酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、 硫氰酸鹽、曱苯績酸鹽、及十一烧酸鹽。在一些實施例 中，鹽包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碟酸鹽、乙酸鹽、富馬酸 鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱院續酸鹽或對曱 苯績酸鹽。 式I化合物及其鹽意欲涵蓋可形成之任一互變異構體。 「互變異構體」係由氫原子遷移產生之以平衡狀態存在的 任一其他結構異構體，例如醯胺-胺基酸互變異構現象。 預計式I化合物或其鹽之胺可形成N-氧化物。式I化合物 及其鹽意欲涵蓋該N-氧化物。N-氧化物通常可藉由用諸如 過氧化氫或高酸（例如，過氧羧酸）等氧化劑處理胺而形 成。參見’例如，Jerry March 之 Advanced Organic Chemistry ’ 第 4版，Wiley Interscience。N-氧化物亦可藉 由使胺與間-氣過氧苯甲酸（MCPBA)(例如）在諸如二氣甲烧 等惰性溶劑中反應而製得。參見L. W. Deady，Syn.Comm.， 7 ’ 第 509-514頁（1977)。 預計於某些溫度下在某些溶劑中式I化合物或其鹽可形 成可分離滞轉異構體。式I化合物及其鹽意欲涵蓋任何該 等滯轉異構體。滞轉異構體通常可使用（例如）對掌性LC得 以分離。 式I化合物及其鹽意欲涵蓋式I化合物或其鹽之任何經同 位素標記之（或「經放射性標記之」）衍生物。該衍生物係 151923.doc 201121957 式以合物或其鹽之衍生物，其中_或多個原子由 或質量數不同於自然界中通常所發現的里 原子替代。可納入之放射性核素的實例包括4=之

亦寫成「D」）、3H(對於氣，亦寫成「 、 、J 14C、13N、15N、"0、丨7〇、18〇 丨8 、c、 、 及F。所用放射性核素將 知視该放射性標記之衍生物的具體應用而定。 對於活體外受體標記及競爭分析而言，3Hfc^有 用。對於放射性-成像應用而言，nc或I8f經常有用 ： 些實施例中，放射性核素係3H。 此 — μ 二貫軛例中，放射性 係C。在一些貫施例中，放射性核素係IICe且在_ 些實施例中，放射性核素係ISF。 式！化合物及其鹽意欲涵蓋式j化合物及其鹽之所有固熊 形式。式J化合物及其鹽亦意欲涵蓋式地合物及其鹽之戶二 有溶劑化（例如，水合）及非溶劑化形式。 式1化合物及其鹽亦意欲涵蓋偶合配偶體，1中式！化入 物或其鹽藉由(例如)化學偶合至該化合物或鹽或與：物： 結合而連接至偶合配偶體。偶合配偶體之實例包括標記或 報告分子、支撐基質、載劑或運輸分子、效應子、藥物、 抗體或抑制劑。偶合配偶體可經由化合物上之適當官倉匕團 (例如經基、鼓基或胺基）共價連接至式恤合物或u :其 他衍生物包括用脂質體調配式以匕合物或其鹽。 本發明部分提供治療動物、尤其哺乳動物之各種病症的 方法。哺乳動物包括（例如）人類。哺乳動物亦包括（例如） 伴但動物(例如，狗、猫及馬）、家畜類動物(例如，牛及 I51923.doc 12 201121957 動物園及 豬）、實驗室動物（例如，小鼠及大鼠）、及野生 馬戲團動物（例如，熊、獅子、虎、猿及猴等）。 如下文實例6中所示，已觀察到式〗化合物之對掌性異構 體可調節P2X3且尤其用作抗ρ2χ3之拮抗劑。因此，據信 式I化合物及其鹽可用於調節Ρ2χ3&/或Ρ2χ2/3以治療由 Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3調節（或以其他方式與其相關）之各種病 況。據信式I化合物及其鹽呈現一或多個以下特徵：合音 的功效、合意的效能、合意的存架穩定性、合意的對大範 圍患者之耐受性及合意的安全性。 據信式I化合物或其鹽可用於治療(例如)疼痛。該疼痛可 為（例如）慢性疼痛、神經性疼m疼痛、背痛、癌症 疼痛、由類風濕性關節炎造成之疼痛、偏頭痛及内臟痛。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療泌尿道病症。該等 病症包括（例如）膀胱過度運動症（亦稱作尿失禁）、骨盆超 敏反應及尿道炎。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療胃腸道病症。該等 病症包括（例如）便秘及功能性胃腸病症（例如，刺激性腸症 候群或功能性消化不良）。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療癌症。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療心血管病症或用於 心肌梗塞後之心臟保護。 預計式I化合物或其鹽亦可作為免疫調節劑尤其用於治 療自身免疫性疾病（例如，關節炎）；用於皮膚移植 '器官 移植、或類似手術需要；用於膠原疾病；用於過敏症；或 I51923.doc • J3- 201121957 用作抗腫瘤或抗病毒劑。 預計式！化合物或其鹽亦可用於治療多發性硬化、帕金 森氏病（Parkinson's disease^ f庭頓氏舞蹈症（Η福心 chorea) 〇 預έ十式I化合物或其鹽亦可用於，、A底女姐 用於/〇療抑鬱症、焦慮症、 應激相關性障礙（例如，創傷後應激性障礙、恐慌症、社 交恐懼症或強迫症）、早洩、籍袖、庄 ；， 〇槓砷病、創傷性大腦損傷、 中風、阿纽海默氏病（Alzheimer1s Ηίςρα 、, _ S dlsease)、脊髓損傷、藥 物成瘾（例如’酒精、菸鹼、阿K槎铷 17月樣物質或其他藥物濫用 之治療）、或交感神經系統病症（例如高血壓）。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療腹瀉。 預計式I化合物或其鹽亦可用於么瘩 π π /α潦肺部病症，例如咳 嗷或肺水腫。 預計式I化合物或其鹽亦可用於治療（例如）存在或暗含大 麻素受體衰退或功能障礙之疾病。舉例而言，此可涉及在 診斷技術及成像應用（例如正電子發射斷層攝影術（ΡΕΤ))中 使用經同位素標記形式之式合物或其鹽。 預計式!化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口、經頻 内、經陰道、經直腸、經由吸入、經由吹入、經鼻内、經 舌下、局部或非經腸(例如’肌内、纟下、腹膜腔内、胸 腔内、靜脈内、硬膜外、勒内1室内、或藉由注射至關 卸中）來投與。 在一些實施例中，經口投與式〗化合物或其鹽。 在一些實施例中，靜脈内投與式“匕合物或其鹽。 151923,doc 14 201121957 在一些實施例中’肌内投與式i化合物或其鹽。 在一些實施例中，式I化合物或其鹽用於製備藥劑（即， 醫藥組合物）。一般而言，醫藥組合物包含治療有效量之 化合物或鹽。包含式1化合物或其鹽之醫藥組合物可廣泛 地變化。儘管預計式I化合物或其鹽可本身投與（即，無任 一其他活性或非活性成份），但醫藥組合物通常替代包含 -或多種額外活性成份及/或惰性成份。本發明醫藥組合 物中存在之惰性成份有時統稱作「載劑、稀釋劑及賦形 劑」。製備醫藥組合物之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑之 用途已為業内所熟知。參見’例如，Remington，s Pha 一 _ Sciences, Mack PubHshing c〇mpany，pA，第 15 包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物可 廣泛地變化。舉例而言，預計組合物可調配用於多種適宜 投與途徑及方式’包括經口、經直腸、經鼻内、局部 ' 經 頻内、經舌下、經陰道、吸人、吹人或非經腸投與。預叶 該等組合物可呈（例如）固體、水性或油性溶液、懸浮液°、 乳液、乳霜、I欠膏、薄霧、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑：：細 粉劑、及用於吸入之氣溶膠或噴霧劑形式 — , 二貫施例 中，組合物包含可經口投與之固體或液體劑型。 固體形式組合物可包括（例如）粉劑、錢劑、可分五 粒、膠囊、藥丸及栓劑。固體載劑可包含一或多：：：顆 該等物質通常為惰性。載劑亦可用作(例如)稀釋劑 劑、增溶劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、懸浮/黏^ 151923.doc -15- 201121957 或崩解劑。其亦可用作(例如)囊封材料。經常適宜之載劑 :“匕括醤藥級甘露醇、乳糖、碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 、粕*礼糖、糖(例如，葡萄糖及蔗糖)、果膠、糊精、澱 粉、續㈣、纖維素、纖維素衍生物（例如，f基纖維素 及幾甲基纖維素鈉）、糖精納、低溶點蠛及可可脂。 在私月中，載劑通常係與精細活性組份混合之精細固 體在鍵射’ §玄活性組份通常與具有期望黏合性質之載 劑以適宜比例混合並壓製為期望形狀及尺寸。 對於製備;k劑組合物而言，通常首先將低熔點蠟(例 如，脂月方酸甘油醋與可可脂之混合物）融化，之後藉由（例 如）搜拌使活性成份分散於其中。隨後，將該溶化之均勾 混合物傾倒至適宜尺寸之模具中，並使其冷卻並固化。可 存於栓劑組合物中之無刺激賦形劑的實例包括(例如)可可 脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇的混 合物 '及聚乙二醇之脂肪酸酯。 液體組合物可藉由（例如）將式丨化合物或其鹽溶解或分散 於諸如水、水/丙二醇溶液、右旋糖鹽水溶液、甘油或乙 醇等載劑中來製備。在-些實施例中，用於經口投與之水 溶液可藉由利用增溶劑（例如聚乙二醇）將式j化合物或其鹽 溶解於水中來製備。舉例而言，亦可添加著色劑、矯= 劑、穩定劑及增稠劑。在一些實施例中，經口使用之水性 懸浮液可藉由將呈精細形式之式j化合物或其鹽與黏性材 料（例如，一或多種天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、 幾甲基纖維素鈉或其他懸浮液）一起溶解於水中來製得。 15l923.doc •16· 201121957 右而要’液體組合物亦可含有其他無毒性辅助惰性成份， 例如'閏湯、劑或乳化劑、pH緩衝劑及諸如此類，例如乙酸 納山4醇野單月桂酸醋、，三乙醇胺乙酸鈉、山梨醇針單 月桂S文S曰、二乙醇胺油酸酯等。該等組合物亦可含有其他 成份’例如’—或多種醫藥佐劑。 在些貫施例中，醫藥組合物包含約0.05%至約99%(以 重里。十）之式I化合物或其鹽。在一些該等實施例中，舉例

而。诀藥組合物包含約0.10%至約50°/。（以重量計）之式J 化合物或其鹽。 在二貫把例中’醫藥組合物包含約0.05%至約99%(以 重量计）之8異構體（即，式II化合物）或其鹽。在一些該等 貫施例中，舉例而言，醫藥組合物包含約0.1 0°/◦至約50% (以重量計）之S異構體或其鹽。 一— itb 女μ / t , 二只施例中’醫藥組合物包含約〇 〇5%至約99〇/。（以 重里计）之R異構體（即，式m化合物）或其鹽。在一些該等 貫&例中，舉例而言，醫藥組合物包含約0· 10°/。至約 50%(以重量計）之R異構體或其鹽。 在—些實施例中，製備其中至少約50%(以重量計）組合 係S異構體或其鹽的組合物。在一些該等實施例中，濃 度大於約70%(以重量計）、大於約85%(以重量計卜大於約 曰（以重里汁）、大於約95%(以重量計）、大於約98%(以重 里计）' 大於約99%(以重量計）或大於約99 5%(以重量計）。 ==合物可為（例如）醫藥組合物或用於製備醫藥組合物之 α物（例如，在投與之前（例如）分散於載劑 '稀釋劑或蜱 151923.doc -17· 201121957 形劑中之組合物）。 在一些實施例中，劁偌 i備其中至少約50%(以重量計 物係R異構體或JL瞄X 里T)、.且合 ”现的、.且5物。在一些該等實施例中 度大於約70%(以重晋呌、丄 ^ 里叶）：大於約85%(以重量計）、大於 9〇%(以重量計）、大於 於、·勺 旦> 〇95/。（以重量計）、大於約98%(以重 上)大於勺"/〇(以重量計）或大於約99.5%(以重量計卜 / 口物可為(例如)醫藥組合物或用於製備醫藥組合物之 組合物（例如，在投盘之治α丨h、、 之則（例如）分散於載劑、稀釋劑或 形劑中之組合物）。 在一只鈿例中，本發明醫藥組合物中s異構體（或其 鹽）與R異構體（或其鹽）之卜 " )之比係約1:1 ,即該組合物包含外消 旋混合物。 在些實施例中’本發明醫藥組合物中s異構體（或龙 幻與式RR異構體（或其鹽）之莫耳比大於約7〇:3〇。在;; 些該等實施例中，該比率大於約85:15、大於約9〇:1〇、大 於約95:5、大於約98:2、大於約99:1、或大於約99 5 〇5。 在些實施例中，本發明醫藥組合物中R異構體（或其 鹽）與式I之s異構體（或其鹽）之莫耳比大於約7〇:3〇。在— 些該等實施例中，該比率大於約85:15、大於約9〇:1〇、大 於勺95.5 '大於約98:2、大於約99:1、或大於約99 5:〇 $。 當式I化合物或其鹽作為單一療法用於治療病症時，「治 療有效1」係足以減少或完全減輕病症之症狀或其他有害 效應；治癒該病症；逆轉、完全停止、或減慢病症進程； 降低病症變壞之風險；或延遲或降低病症發作之風險的 151923.doc -18· 201121957

最佳投與劑量及頻率將取決於所治療之特定病況及其嚴 重私度’患者之物種；特定患者之年齡、體型及體重'飲 食及一般身體狀況；腦/體重比；患者正服用之其他藥 劑；投與途徑；調配物；及醫師（在人類患者背景下）、獸 醫（在非人類患者背景下）及其他熟習此項技術者已知之各 種其他因素。 預計在一些實施例中，式1化合物或其鹽之最佳量係至 少約10 Pg/kg體重/天。在一些實施例中，最佳量不大於約 100 mg/kg體重/天。在一些實施例中，最佳量係約 Pg/kg至約1〇〇 mg/kg體重/天。在一些實施例中最佳量係 約〇.〇1 mg/kg至約10 mg/kg體重/天。在一些實施例中’最 佳$係約2 mg/kg至約20 mg/kg體重/天。在一些實施例 中，最佳量係約2.5 mg/kg至約8 mg/kg體重/天。在又—些 實施例巾，最佳量係約〇.8mg/kg至約2 5mg/kg體重/天。— 預計該醫藥組合物可呈一或多個單位劑型。因此，可將 該組合物分成含有適當量活性組份之單位劑量。該單位劑 型本身可為（例如）膠囊、丸劑或錠劑，或旦I :何該等劑型形成之包農形式。或者，單位劑二Π 製劑’ §玄包裝含有分散量之組合物’例如在小瓶或安瓿中 之包裝旋劑、膠囊或粉劑。單位劑型可藉由(例如) 域中熟知之各種方法製備。 預計可每曰給予一次劑量或投與分割之劑量，例 天2至4次。在一些實施例中，通常藉由使用可接受之醫藥 151923.doc 19 201121957 操作法，使約5 mg至約25〇 mg/劑量單位與（例如）一或多種 惰性或活性成份化合’將劑量調配成口服劑型。 在一些實施例中，式j化合物或其鹽可與一或多種其他 ^某/舌性化合物併行、同時、依序或分開投與。在一些該 等貫知例中’該（等）其他醫藥活性化合物係選自以下： (〇 抗抑鬱劑，預計其包括（例如）以下中之一或多者： 阿戈美拉汀（agomelatine)、阿米替林（amitriptyline)、 阿莫沙平（amoxapine)、安非他酮（bupropion)、西酞 普蘭（citalopram)、氣米帕明（clomipramine)、地昔 帕明（desipramine)、多塞平（doxepin)、杜洛西汀 (duloxetine)、艾紮索南（elzasonan)、依他普命 (escitalopram)、氣伏沙明（fluvoxamine)、說西汀 (fluoxetine)、吉派隆（gepirone)、米帕明 (imipramine)、伊沙匹隆（ipSapirone)、馬普替林 (maprotiline)、米 I 平（mirtazepririe)、去曱替林 (nortriptyline)、奈法唑酮（nefazodone)、帕羅西汀 (paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、雷美爾通（ramelteon)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、司來吉蘭 (selegiline)、舍曲林（sertraline)、西布曲明 (sibutramine)、硫尼索西 丁（thionisoxetine)、環苯 丙胺（tranylcypromaine)、曲唾酮（trazodone)、曲米 帕明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等 效物及醫藥活性異構體及代謝產物。 151923.doc -20- 201121957 (ii) 抗精神病劑’預計其包括（例如）以下中之一或多 者：喹硫平（quetiapine)及其醫藥活性異構體及代謝 產物，及乱確必利（amisulpride)、阿立娘。圭 (aripiprazole)、阿塞那平（asenapine)、苯并異西地 爾（benzisoxidil)、聯苯蘆諾（bifeprun〇x)、卡馬西平 (carbamazepine)、氯氮平（clozapine)、氣丙嗪 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine)、二苯紮 平（dibenzapine)、雙丙戊酸鈉（divalproex)、達哌啶 醇（droperidol)、杜洛西、;丁（duloxetine)、左旋佐匹克 隆（eszopiclone)、氟奮乃靜（fiuphenazine)、氟哌啶 醇（haloperidol)、伊洛培酮（ii〇peri(lone)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、鋰、洛沙平（i〇xapine)、美索達嗪 (mesoridazine) ' 嗎茚酮（m〇lindone)、奥氮平 (olanzapine)、帕潘立酮（paiiperid〇ne)、辰拉平 (perlapine)、奮乃靜（perphenazine)、吩·»塞口秦 (phenothiazine)、苯基丁基六氫吼啶、匹莫齊特 (pimozide)、丙氣拉嗪（prochl〇rperazine)、利培酮 (risperidone)、舍 〇弓丨哚（sertindole)、舒必利 (sulpiride)、舒普羅酮（SUproci〇ne)、舒立克隆 (suriclone)、硫利達唤（thioridazine)、替沃嗟嘲 (thiothixene)、三氣拉嗓（trifiUOperazine)、曲美托 嗪（trimetozine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆 (zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西 11¾ (ziprasidone)及其等效物。 151923.doc 201121957 (iii) 抗焦慮劑，預計其包括（例如）以下中之一或多者： 阿奈螺酮（alnespirone)、阿紮娘隆類（azapirones)、 地西泮類（benzodiazepines)、巴比妥類（barbiturates)， 例如，阿地。坐命（adinazolam)、阿普。坐命 (alprazolam)、巴利西泮（balezepam)、苯他西泮 (bentazepam)、溴西泮（bromazepam)、溴替嗤命 (brotizolam)、丁 螺環酮（buspirone)、氣硝，西泮 (clonazepam)、氣卓酸鉀（clorazepate)、氯氮卓 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、地西 泮（diazepam)、苯海拉明（diphenhydramine)、艾司 唑命（estazolam)、非諾班（fenobam)、氟硝西泮 (flunitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、膦西泮 (fosazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、氯甲西泮 (lormetazepam)、曱丙氨酯（meprobamate)、咪達唑 余（midazolam)、硝西泮（nitrazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)、普拉西泮（prazepam)、誇西泮 (quazepam)、瑞氣西泮（reclazepam)、舒立克隆 (suriclone)、曲卡唑酯（tracazolate)、曲卡唑酯 (trepipam)、替馬西泮（temazepam)、三唾侖 (triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、峻拉西泮 (zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝產 物。 (iv) 抗痙攣劑，預計其包括（例如）以下中之一或多者： 卡馬西平、奥卡西平（oxcarbazepine)、丙戊酸鹽、 151923.doc -22- 201121957 拉莫三嗪（lamotrogine)、加巴喷丁（gabapentin)、托 0比 S旨（topiramate)、苯妥英（phenytoin)、乙琥胺 (ethoxuximide)、及其等效物及醫藥活性異構體及 代謝產物。 (v) 阿茲海默氏症治療劑’預計其包括（例如）以下中之 一或多者：多奈娘齊（donepezil)、加蘭他敏 (galantamine)、美金剛（memantine)、利斯的明 (rivastigmine)、他克林（tacrine)及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝產物。 (vi) 帕金森氏症治療劑及用於治療錐體束外症狀之藥 劑，預計其包括（例如）以下中之一或多者：左旋多 巴（levodopa) '卡比多巴（carbidopa)、金剛燒胺 (amantadine)、普拉克索（pramipexole)、羅匹尼羅 (ropinirole)、硫丙麥角林（perg〇lide)、卡麥角林 (cabergoline)、阿樸嗎啡（apomorphine)、漠隱亭 (bromocriptine)、MAOB抑制劑（例如，司來吉蘭 (selegeline)及雷沙吉蘭（rasagiHne))、c〇MT抑制劑 (例如，恩他卡朋（entacapone)及托卡朋（t〇lcapone)；)、 α-2抑制劑、抗膽鹼能劑（例如，笨紮托品 (benztropine)、比哌立登（biperiden)、奥芬那君 (orphenadrine)、丙環定（procycndine)及笨海索 (trihexyphenidyl))、多巴胺再吸收抑制劑、nmda 拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴胺激動劑 '及神經元一 氧化氮合酶抑制劑、及其等效物及醫藥活性異構體 •23- 151923.doc 201121957 及代謝產物。 (vii) 中風治療劑’預計其包括（例如）以下中之一或多 者：阿昔單抗（abciximab)、激活酶、地舒芬通鈉 (disufenton sodium)' 胞碟膽驗（citicoline)、克羅奈 汀（crobenetine)、去氨普酶（desmoteplase)、瑞匹諾 坦（repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)、及其等效物 及醫藥活性異構體及代謝產物。 (viii) 尿失禁治療劑，預計其包括（例如）以下中之一或多 者：達非那新（darafenacin)、雙環維林（dicyclomine)、 黃酮0底醋（flavoxate)、米帕明（imipramine)、地昔帕 明（desipramine)、奥昔布寧（〇xybutynin)、丙派凡林 (propiverine) ' 溴丙胺太林（propantheline)、羅巴佐 坦（robalzotan)、索利那新（solifenacin)、阿夫坐嘻 (alfazosin)、多沙唾。秦（doxazosin)、特拉 〇坐唤 (terazosin)、托特羅定（tolterodine)、及其等效物及 醫藥活性異構體及代謝產物。 (ix) 失眠治療劑，預計其包括（例如）以下中之一或多 者：阿洛巴比妥（allobarbital)、阿洛米酮 (alonimid)、異戊巴比妥（amobarbital)、苯佐他明 (benzoctamine)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、卡普脲 (capuride)、氣醛（chloral)、氣哌喹酮（cloperidone)、 氯乙雙酯（clorethate)、環庚吡奎醇（dexclamol)、艾 司°坐舍、艾司佐匹克隆（eszopiclone)、乙氣維諾 (ethchlorvynol)、依託咪酯（etomidate)、氟西泮、 151923.doc -24- 201121957 格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮（halazepam)、經 嗪（hydroxyzine)、甲氣喧酮（mecloqualone)、褪黑 素（melatonin)、甲苯比妥（mephobarbital)、甲啥酮 (methaqualone)、咪達氟（midaflur)、咪達唑侖 (midazolam)、尼索氨酿（nis〇bamate)、帕戈隆 (pagoclone)、戍巴比妥（pentobarbital)、。底拉平、笨 巴比妥（phenobarbital)、丙泊酚（propof〇i)、誇西 泮、雷美爾通、咯來米特（roletamide)、舒普羅酮、 替馬西泮、三唑侖、三氣福司（tricl〇fos)、司可巴 比妥（secobarbital)、紮來普隆（zaiepi〇n)、唑吡坦 (zolpidem)、佐匹克隆、及其等效物及醫藥活性異 構體及代謝產物。 (X) 情緒穩定劑’預計其包括（例如）以下中之一或多 者：卡馬西平、雙丙戊酸鈉、加巴喷丁、拉莫三 嗪、鋰、奥氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸、維 拉帕米（verapamil)、及其等效物及醫藥活性異構體 及代謝產物。 (xi) 用於治療肥胖症之藥劑，例如，奥利斯特 (orlistat)、西布曲明、利莫那班（rimonabant)、及其 等效物及醫藥活性異構體及代謝產物。 (xii) 用於治療adHD之藥劑，預計其包括（例如）以下中 之一或多者.安非他命（amphetamine)、曱基安非他 命(methamphetamine)、右苯丙胺（dextroamphetamine)、 阿托西 >丁（atomoxetine)、略甲醋（methylphenidate) ' 151923.doc -25- 201121957 右派曱醋（dexmethylphenidate)、莫達非尼 (modafinil)、及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 產物。 (xiii)用於治療藥物濫用病症、依賴及戒斷之藥劑，預計 - 其包括（例如）以下中之一或多者：菸鹼替代治療劑 (例如’樹膠、貼劑及鼻喷霧劑）；菸鹼能受體激動 劑、部分激動劑及拮抗劑（例如，伐尼克蘭 (varenicline));阿坎酸（acomprosate);安非他酮； 可樂定（clonidine);雙硫侖（disulfiram);美沙酮 (methadone);納洛酮（nai〇x〇ne);納曲酮 (naltrexone);及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 產物。 在一些實施例中，其他醫藥活性成份包含非典型抗精神 病劑。非典型抗精神病劑包括（例如）奥氮平（商品名為 Zyprexa)、阿立哌唑（商品名為Abmfy)、利培_ (商品名為 Risperdal)、喹硫平（商品名為Ser〇quei)、氣氮平（商品名為 Clozaril)、齊拉西酮（商品名為Ge〇cjon)及奥氮平/氟西、;丁 (商品名為Symbyax)。 在些貫施例中，其他醫藥活性成份包含選擇性羥色胺 再吸收抑制劑（或「羥色胺特異性再吸收抑制劑」或 「SSRI」）。該等藥劑包括（例如）氟西汀（商品名為（例 如）Prozac)、帕羅西〉丁（商品名為（例如）卩以丨1)、西醜普蘭 (商品名為（例如）Celexa)、達泊西汀（dap〇xeUne)、松葉菊 鹼（meSembrine)、依他普侖（excital〇pram)(商品名為（例 I5I923.doc •26· 201121957 如）Lexapro)、氟伏沙明（商品名為（例如）Luv〇x)、齊美定 (zime丨idine)(商品名為（例如）Zelmid)、及舍曲林（商品名= (例如）Zoloft)。 在-些實施例中，式！化合物或其鹽作為與放射性療法 之組合療法的一部分投與。 在一些實施例中，式ί化合物或其鹽作為與化學療法之 組合療法投與。此化學療法可包括一種或多種以下類別之 抗腫瘤劑： ⑴ 抗增生/抗贅瘤藥物，預計其包括（例如）烷基化劑， 例如’順鉑、奥沙利鉑（〇xaliplatin)、卡鉑 (carboplatin)、環磷醯胺、氮芥（nitrogen mustard)、美法舍（melphalan)、苯丁 酸氮芬 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、替莫唾胺 (temozolamide)、及亞硝基脲類；抗代謝物類，例 如，吉西他濱（gemcitabine)及抗葉酸製劑（例如，氣 0密°定類（如5- I尿°密σ定（5-fluorouracil)及替加氟 (tegafur))、雷替曲塞（raltitrexed)、胺甲蝶吟 (methotrexate)、阿糖胞苷及經基脲）；抗腫瘤抗生 素，例如，蒽環類抗生素（例如阿徽素 (adriamycin)、博來黴素（bleomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin) ' 表柔比星 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素 (mitomycin)-C、放線菌素（dactinomycin)及光輝黴 素（mithramycin));抗有絲分裂劑’例如，長春花 151923.doc -27- 201121957 生物驗類（例如長春新驗（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞濱 (vinorelbine)、紫杉烧（例如紫杉酚及紫杉德 (taxotere))、及polo激酶抑制劑；及拓撲異構酶抑 制劑，例如，表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)(例如 依託泊苦（etoposide)及替尼治苦（teniposide))、安〇丫 啶（amsacrine)、托泊替康（topotecan)及喜樹鹼 (camptothecin) ° (ii) 細胞生長抑制劑，預計其包括（例如）抗雌激素類（例 如’他莫西芬（tamoxifen)、氟維司群（fuivestrant)、 托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（rai〇xifene)、屈洛 昔芬（droloxifene)及碘氧芬（i〇d〇xyfene));抗雄激 素類（例如’比卡魯胺（bicalutamide)、氟利坦 (flutamide)、尼魯米特（nilutamide)及乙酸環丙孕酉同 (cyproterone acetate)) ; LHRH拮抗劑；LHRH激動 劑（例如，戈舍瑞林（goserelin)、亮丙瑞林 (leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin));孕激素類（例 如，乙酸曱地孕酮（megestrol acetate));芳香酶抑 制劑（例如，阿那曲唑（anastrozole)、來曲0坐 (letrozole)、伏氯唑（vorazole)及依西美扫 (exemestane));及5α-還原酶抑制劑（例如非那雄胺 (finasteride)) 〇 (iii) 抗侵襲劑，預計其包括（例如）c-Src激酶家族抑制 劑’例如4-(6-氣-2,3-亞甲基二氧基苯胺基）_7_[2_ 151923.doc -28- 201121957 (4-曱基六氫吡嗪-i_基）乙氧基]·5_四氫吡喃_4_基氧 基喹唑啉（AZD0530，國際專利公開申請案 WOOl/94341)、N-(2-氣-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(2-羥 基乙基）六氫"比嗪-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基胺基}。塞 °坐-5-甲醯胺（達沙替尼（dasatinib)，bmS-354825，J. Med. Chem.，第 47卷，第 6658-6661 頁（2004))、及 波舒替尼（bosutinib) (SKI_6〇6);金屬蛋白酶抑制 劑’例如馬立馬司他（marimastat);尿激酶纖溶酶 原活化劑受體功能之抑制劑；及抗類肝素酶之抗 體。 (iv) 生長因子功能之抑制劑’預計其包括（例如）生長因 子抗體；生長因子受體抗體，例如抗_erbB2抗體曲 司佐卓抗（trastuzumab) (Herceptin™)、抗-EGFR抗 體帕尼單抗（panitumuniab)、抗-erbB 1抗體西土西單 抗（cetuximab) (Erbitux，C225)、及由 Stern 等人之 Critical reviews in oncology/haematology，第 54 卷’第11-29頁（2005)中所揭示生長因子或生長因子 受體抗體；酷胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子 家族抑制劑（例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑， 如N-(3-氣-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉并丙氧基） 啥。坐琳-4-胺（吉非替尼（gefitinib)，ZD1839)、 乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉_4_胺 (埃羅替尼（edotinib) ’ OSI-774)及6-丙烯醯胺基_N_ (3·氣-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉并丙氧基）_喹唑啉_4_胺 151923.doc -29- 201121957 (CI 1 033))及erbB2赂胺酸激酶抑制劑（例如，拉帕 替尼（lapatinib));肝細胞生長因子家族抑制劑；胰 島素生長因子家族抑制劑；血小板衍生生長因子家 族抑制劑，例如伊馬替尼（imatinib)及尼洛替尼 (nilotinibKAMNUH);絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑， 例如Ras/Raf信號傳導抑制劑（例如，法尼基 (farnesyl)轉移酶抑制劑，如索拉非尼（s〇rafenib) (BAY 43-9006)、替匹法尼（tipifarnib) (R115777)、 及氣那法尼（lonafarnib) (SCH66336));經由 MEK 及/或AKT激酶之細胞信號傳導的抑制劑；卜心抑 制劑；abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；ph3激酶 抑制劑；CSF-1R激酶抑制劑；igf受體（騰島素樣 生長因子）激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑，例如 AZD1152、PH739358、VX.680、MLN8054、 R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459 ;及細 胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2及CDK4 抑制劑。 (v) 抗血管生成劑，預計其包括（例如）彼等抑制血管内 皮生長因子之效應者，例如抗血管内皮細胞生長因

子抗體貝伐單抗（bevacizumab) (Avastin™)及 VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑（例如，凡德他尼 (vandetanib) (ZD6474)、瓦他拉尼（vataianib) (PTK787)、舒尼替尼（sunitinib) (SU11248)、阿昔 替尼（axitinib) (AG-013736)、帕。坐帕尼（paz〇panib) 151923.doc • 30· 201121957 (GW 786034)、及4-(4-氟-2-甲基吲0朵-5-基氧基）_6_ 甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）喹唑啉 (AZD2171，國際專利公開申請案WO 00/4721 2中之 實例24〇);揭示於國際專利公開申請案WO 97/ 22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/ 13354中之化合物；及藉由其他機制工作之化合 物’例如利諾胺（linomide)、整合素ανβ3功能之抑 制劑、及血管抑制素。 (vi) 血管損傷劑，預計其包括（例如）康布瑞塔卡汀 (combretastatin) A4及揭示於國際專利公開申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 及 WO 02/08213 中之化合 物。 (vii)内皮縮血管肽受體拮抗劑，預計其包括（例 (viii) (ix) (x) 騰坦（zib〇tentan) (ZD4054)及阿曲生坦（atrasentan)。 反義治療劑，預計其包括（例如）彼等引導至上文所 列舉靶標者，例如ISIS 25〇3(抗·ras反義劑）。 用於基因療法之藥劑，預計其包括（例如）替代諸如 異常P53、BRCA^BRCA2等異常基因之方法諸 如彼等使用樹脫胺酶、胸苦激酶或細菌似還 原酶者等GDEPT(基因定向性酶前藥療法)方法及 可提高患者對化學療法或放射性療法之耐受性的方 法（例如多耐藥性基因療法）。 、 用於免疫療法之藥劑，預計其 匕括（例如）可提高患 151923.doc 201121957 者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體内方法，例如 用細胞因子（例如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬 細胞集落刺激因子）轉染；降低丁_細胞無反應性之 方法；使用經轉染之免疫細胞（例如經細胞因子轉 染之樹突狀細胞）的方法；使用經細胞因子轉染腫 瘤細胞系之方法；及使用抗獨特型抗體之方法。 預什式I化合物或其鹽亦可在全身麻醉或監測麻醉護理 中用作鎮痛劑。經常使用具有不同性質之藥劑組合來達成 維持麻醉狀態（例如，記憶缺失、痛覺缺失、肌肉鬆弛及 鎮靜）所需效應平衡。該組合可包括（例如）一或多種吸入麻 酉τ劑、女眠藥、抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及/或阿片樣 物質。 在其中使用組合療法之一些實施例中，式][化合物或其 鹽之$及其他醫藥活性劑之量（在組合時）可治療有效地治 療動物患者之靶定病症。在此上下文中，若組合量在組合 時足以減少或完全減輕病症之症狀或其他有害效應；治癒 S玄病症，逆轉、完全停止、或減慢病症進程；降低病症變 壞之風險；或延遲或降低病症發作之風險，則該組合量係 「治療有效量」。通常’該等量可由熟習此項技術者藉由 (例如）以本發明中針對式I化合物或其鹽所述之劑量範圍及 其他醫藥活性化合物之經批准或以其他方式公開之劑量範 圍開始來測定。 當用於組合療法時，預計可以單一組合物、完全分開組 合物或其組合形式投與式I化合物或其鹽及其他活性成 151923.doc •32· 201121957 份。亦預計活性成份可並行、同日夺、依序或分開投與。組 合療法之特定組成及投藥頻率將取決於多種因素，、’且 (例如）投與途徑、所治療病況、患者之物種、在組人= 一組合物時活性成份之間之任何潛在相互 1早 r m 居性成份 在投與動物患者時其之間之任何相互作用、及醫師（在人 類患者背景下)、獸醫(在非人類患者背景下)及其他熟習： 項技術者已知之各種其他因素。 本發明亦部分係關於包含式〗化合物或其鹽之套組。 一些實施例中，該套組進-步包含-或多種額外組份，= 如：（a)用於投與式ϊ化合物或其鹽之裝置；（b)用於投與式I 化合物或其鹽之說明；（c)載劑、稀釋劑、或賦形劑（例 如，再懸浮劑）；及（d)額外活性成份，其可呈與式χ化合物 或其鹽相同及/或不同之劑型。在一些實施例中（尤其在該 套組意欲用於向動物患者投與式〖化合物或其鹽時），該鹽 係醫藥上可接受之鹽。 實例 以下實例僅闡釋本發明之實施例，且不會以任何方式限 制本揭示内容之剩餘部分。 在以下實例中之一些情況下，化合物結構與化合物名稱 相關。一般而言，該等名稱係使用ISIS/Draw或ChemDraw 9.0.7内之AutoNom 2000根據結構產生。AutoNom (Automatic Nomenclature)及 ChemDraw含有按下按紐即可 為所繪製結構指定系統性IUPAC(國際純粹與應用化學聯合 會（International Union of Pure and Applied Chemistry))化 151923.doc -33- 201121957 學名稱的程式。然而’在一些情況下，人工修訂化學名稱 以確保與IUPAC命名約定相符。若化合物之結構與名稱之 間存在任何差別，除非上下文另外指明，否則應根據結構 識別化合物。 化合物製備 下文實例1至5闡釋式I化合物或其鹽之製備及用於製備 該等化合物之中間體。期望熟習有機合成技術者在僅閱讀 該等實例或組合業内一般知識後可按需要適應並應用該等 方法。業内之一般知識包括（例如）： A) 用於使用保s蔓基團之習用程序及適宜保護基團之實例 均闡述於（例如）Protective Groups in Organic Synthesis， T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)中。 B) 論述各種有機合成反應之參考文獻包括有機化學教科 書，例如 ’ Advanced Organic Chemistry，March，第 4 版，McGraw Hill (1992);及 Organic Synthesis, Smith， McGraw Hill，（1994)。其亦包括（例如）R.C· Larock, Comprehensive Organic Transformations，第 2 版， Wiley-VCH: New York (1999) ； F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry，第 2 版， Plenum Press: New York (1984) ； L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules，第 2版，University Science Books: Mill Valley, CA (1994) ; L· A. Paquette(編輯），The 151923.doc -34- 201121957

Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994) ； A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW。Rees(編輯），Comprehensive Organic

Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995) ； G. Wilkinson; F.G A. Stone ； E.W. Abel(編輯），Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1982) ； B.M. Trost ； I.

Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991) ; A.R. Katritzky, CW。 Rees(編輯），Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984) ； A.R. Katritzky i CW。Rees, E.F.V· Scriven(編輯），Comprehensive

Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996) ; C. Hansen ; P.G. Sammes ; J.B. Taylor(編 輯），Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。另外，合成方法及相關主 題之再發參考包括：Organic Reactions, John Wiley: New York ; Organic Syntheses i John Wiley: New York ; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York ； The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA ;及

Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Germany。 151923.doc -35- 201121957 C) 論述雜環化學之參考文獻包括（例如）Heterocyclic Chemistry，J.A. Joule, Κ· Mills，G.F. Smith，第 3版， Cheapman and Hall，第 189-225 頁（1995);及 Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist，第 2 版， Longman Scientific and Technical，第 248-282 頁 (1992)。 D) 合成轉化之資料庫，包括化學文摘（Chemical Abstracts)，其可使用 CAS Online 或 SciFinder搜索； 及 Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)，其 可使用SpotFire搜索。 以下化合物製備實例中之所有起始材料均有市售或於文 獻中有所闡述。經由注射器或套管轉移空氣及濕氣敏感液 體及溶液’並經由橡膠隔膜引入反應容器中。市售級試劑 及溶劑未經進一步純化即使用。術語「在減壓下濃縮」及 「在減壓下蒸發」或「在真空中濃縮」係指於約丨5 mm Hg 下使用Buchi旋轉蒸發器。 於指定溫度下在推薦微波管中在CEM Discover LabMate 上或在Biotage Initiator System上實施微波加熱。 在文中指明，使用32微米至63微米、60 A預先填充矽膠 柱（在Biotage或ISCO系統上）、或玻璃管柱及空氣壓力實施 管柱層析（急驟層析）。使用Waters X-bridge Prep Ci8 〇BD(管柱尺寸：30x50 mm ;粒徑：5 μιη ;流動相A :水 10 mM NH4HC03 (pH 10)或具有o.i% tFA之水；及流動相 B: MeCN)實施製備型HPLC或LCMS(高pH或低pH)。 151923.doc ·36· 201121957 使用配備有以陽或陰離子模式作業之電噴射離子源（ES) 的Single-Quad質譜儀或配置有以陽及陰離子模式作業之大 氣壓化學電離（APCI)的Triple-Quad質譜儀記錄質譜。質譜 儀在m/z 1 00-1000之間掃描，掃描時間為〇 3秒。 在Varian NMR光5普计上於3〇〇 MHz、400 MHz下或另一 選擇為在Bruker Avance 500 NMR光譜計上於500 MHz下記 錄1H NMR譜。 除非另外指明’否則在具有Agilent MSD-TOF質譜儀及 八吕1161^1100二極體陣列檢測器之入§丨丨611111〇〇册1^上使 用Zorbax C-18管柱（管柱尺寸·· 3〇x4 6 mm ;粒徑：k8 μηι，梯度：在4.5 min 内 5-95% B ;流速：3·5 mL/min ;溫 度：70°(：’洗脫液八：存於出0中之0.05%丁？八；及洗脫液 8:存於(：113匚>^中之〇.〇5%丁？八）實施1^]\/18分析。 實例1· 3,5·二氟-4·甲醯基苯甲酸之製備

於室溫下向3,5-二氟苯甲酸（291 g，1.84 mol)存於2-曱基 四氫呋喃（4.35 L)中之溶液中添加TMEDA (604 mL, 4.03 mol) °將所得溶液冷卻至-78。〇。其後，逐滴添加n_ BuLi(2·5 M ’存於己烷中）（1.77 L, 4.43 mol)，期間將混合 物之溫度保持低於_65〇c。隨後將混合物於_78°C下攪拌h5 hr °以將溫度維持於低於_65〇c之速率逐滴添加無水

MeOCHO (239 mL，3.88 mol)。於室溫下使所得溶液升 151923.doc -37· 201121957 溫，且隨後維持室溫，同時 篆0。…。r _18hr。隨後將混合物冷卻 至0C至5C ’且用6 μ Hc丨水 旦私碎欣12·2 L，13·2 mol)驟冷過 里鹼。後分離各相，將水層 層用2甲基四氫呋喃（3x500 mL)卒取3次。用飽和鹽水洗

0 。併之有機相，經MgS 燥、過濾並在真空下濃縮。於流 a 机下將殘餘物溶解於乙酸 乙醋（350 mL)中，並冷卻至宮、、田 主至皿隨後添加己烷（480 mL)，且將所得混合物進—步冷$卩$ 1 p ^今邠至-15 C。藉由過濾收集 固體’用己院沖洗，且在機械真空下乾燥，從而料固體 狀標題化合物（122 g，35%)。丨H NMR ( MHz，刪〇4) δ PPm 7.63-7.70 (m，2H)，1().23(s，1H);MSm/zi87i7 [M+H]+ (ESI)。 實例2. 3,5-二氟-4-甲醯基甲基苯甲醯胺之製備

以使混合物不超過10°C内溫之速率向3,5·二氟_4_甲醯基 苯曱酸（120 g，645 mmol)存於二氯甲烷（1 5 L)及Ν，Ν_二曱 基甲醯胺（2_0 g，27 mmol)中之冰冷溶液中逐滴添加草醯氣 (90 g，709 mmol) »將所得混合物於相同溫度下擾拌〇 5 hr，升溫至室溫，並再授拌1.5 hr。隨後將溶液冷卻至 0°C ’且以使混合物不超過7°C内溫之速率逐滴添加曱基胺 水溶液（40%，168 mL，1.94 mol)。其後，用HC1水溶液（2 M，33 5 mL，670 mmol)驟冷混合物並升溫至室溫。分離有 機層，用鹽水（500 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾並在真 151923.doc -38- 201121957 空下濃縮。將所得殘餘固體溶於ΜΤΒΕ (500 mL)中，且將 所得混合物加熱至回流溫度保持〇 5 hr，冷卻至室溫，並 授拌18 hr。其後，將混合物冷卻至〇〇c，過濾，用戊烷沖 洗’並在真空下乾燥，從而形成固體狀標題化合物（1〇3 g, 80%) 〇 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.03 (d, J = 4.86

Hz, 3 H), 6.37 (br s, 1 H), 7.36-7.42 (m, 2 H), 10.36 (s, 1 H); MS m/z 200.06 [M+H]+ (ESI) 〇 實例3· (S)-2-((2-(2,6·二氟-4-(甲基胺甲醯基）苯基）-5-甲 基-1H-苯并[d]咪唑_；[_基）甲基）嗎啉_4_甲酸甲酯之製備

部分A. (S)-2-((l，3-二側氧基異吲哚啉_2_基）甲基）嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備

,CH3 、ch3 於3°C下在A下將（R)_2-(羥基甲基）嗎啉_4-曱酸第三丁基 酯之混合物（750 g，3_45 m〇l)與三乙胺（577 mL，4.14 mol) 及甲本（6000 mL)—起授拌。經2_5 hr添加甲烧石黃酿氣（321 mL，4.14 mol)，保持溫度低於丨5〇c。在添加完成時，將溫 151923.doc -39- 201121957 度升至35 C，並添加水（2000 mL)。將各相混合1〇 min且隨 後使其沉降。取出水相並添加水（1 5〇〇 mL) ^將各相再混 s 10 min，且後移出水相。向容器中添加曱苯（4〇〇〇 mL)，且於5〇t：下在減壓下移出2〇〇〇 mL餾出物。隨後將溫 度降至20。(：，並添加鄰苯二曱酸亞胺卸（864 g，4 ^⑽从 /臭化四丁基銨（111 g，0·35 mol)。將混合物於1〇8〇c下攪拌4 hr且酼後冷卻至2〇t>C。添加水（1000 mL)及5°/c NaOH水溶 液（2500 mL)。將所得混合物攪拌1〇爪比。隨後使各相沉 降，且移出水相。添加水（2〇〇〇 mL)，且將所得混合物再 攪拌1〇 min。隨後移出水相。於6〇°C至85t範圍内之溫度 下在減壓下移出總共7 L餾出物。將容器冷卻至65。〇，並 添加庚烷（3000 mL)。將溫度進一步降低至25t，且將該溶 液用標題化合物之結晶試樣種晶。將混合物攪拌！ hr直至 、。阳正良好進行為止。在添加庚烷（2500 mL)後，將混合 物冷部至1G°CJ•隨後再攪拌24 hr·。其後，過渡混合物，且 將固體用800 mL存於庚垸中之10%甲苯冷溶液洗務並於 C下在機械真空供箱下乾燥i 6 hr，從而產生固體狀⑻_ 2_((1，3-一側氧基異吲哚啉-2-基）甲基）嗎啉-4-甲酸第三丁 基西曰（614 §，51%)。,Η Ν· (5〇〇 MHz,氣仿-d) δ ppm (> 9 Η), 2.69 (br. s., 1 Η), 2.92 (br. s., 1 H), 3.37 (td, J 11.51，2.76 Hz，1 H)，3.60 (dd，J=13.75, 4.53 Hz’ 1 H)， 3.63_4·01 (m，5 H)，7.66 (dd，J=5.32, 3.03 Hz，2 H)，7.79 (dd，J=5.04, 3.07 Hz，2 H)。 ’ 部分B. (S)-2-((2-(2,6-二氟_4·(甲基胺甲酿基）苯基）s•甲 151923.doc 201121957 基-1H-苯并丨d】咪唑-1-基）甲基）嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之 製備

於40°C下在N2下將（S)-2-((l，3-二側氧基異吲哚啉-2·基） 甲基）嗎'#- 4-曱酸第三丁基酯（50 g，144.35 mmol)、乙醇胺 (43.7 mL，721.76 mmol)及2-曱基四氫呋喃（250 mL)之混合 物授拌6 hr。其後，將溫度降低至25°C。隨後，繼續再搜 拌16 hr。添加存於水（250 mL)中之5% NaOH溶液，之後添 加2-曱基四氫呋喃（200 mL)。將混合物攪拌1〇 min，且隨 後使其沉降。移出水相並用2-曱基四氫吱喃（250 mL)萃 取。合併有機物並用水（100 mL)與鹽水（1〇〇 mL)之混合物 洗滌。在減壓下濃縮所得混合物，且隨後添加二甲亞石風 (110 mL)、碳酸鈣（12.51 g，125.03 mmol)及 4-氟-3-石肖基甲 苯（15.37 mL，125.03 mmol)。在11〇。(：下將混合物授拌2〇心 後，將其冷卻至47°C並添加亞硫酸氫鈉（65.3 g，375.09 mmol)、3,5-二氟-4-曱醯基_N_曱基苯甲醯胺（24 9 125.03 mmol)及乙醇（330 mL)。隨後將混合物於8〇t=c下攪 拌26 hr，並冷卻至35°c。經矽藻土過濾混合物並用乙醇 (50 mL)洗滌兩次。在減壓下濃縮濾液，且將所得溶液裝 151923.doc 201121957 回反應器中。添加EtOAc (250 mL)及水（150 mL)，並將混 合物搜拌5 min。隨後分離各相。用EtOAc (200 mL)萃取水 相’且用水（75 mL)及鹽水（75 mL)之混合物洗滌合併之有 機相。將有機相轉移至圓底燒瓶並在減壓下濃縮形成發泡 體’又將其於45 °C下在機械真空下乾燥，從而產生標題化 合物（58.4 g，117 mmol, 81%)。4 NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 2.38 (t, J=11.59 Hz, 1 H), 2.50-2.57 (m, 3 H), 2.72 (d, J=l〇.〇i Hz, 1 H), 3.00 (d, J=4.65 Hz, 3 H), 3.23 (br. s., 1 H), 3.49-3.82 (m, 4 H), 3.82-4.15 (m, 2 H), 7.23 (d, 1=8.20 Hz, 1 H), 7.36-7.49 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H)，8.96-9.06 (m，1 H)。 部分C· (S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺甲醯基）苯基）_5_甲 基-1H·苯并丨d】咪唑_ι_基）曱基）嗎啉_4甲酸曱酯之製備

在添加 HC1 (4.0 N 水溶液）（300 mL，12〇〇 mm〇i)時於 20C下攪拌（S)-2-((2-(2,6-二氟_4-(甲基胺甲醢基）笨基）_5_ 甲基-1H•苯并[㈣唾+基）曱基）嗎琳-4-曱酸第三丁基醋 (58.3 g，116.5 mmol)及 Me〇H (65 mL)之混合物。將所得混 合物授摔ό hr’且隨後添加二氣曱烷（3〇〇 mL)。混合各相 達5 min且隨後使其沉降。移出有機相，並添加二氣甲炫 151923.doc •42- 201121957 (600 mL)。在經 20 min添加 25°/。NaOH水溶液（300 mL)時， 於15°C下授拌混合物，同時將溫度維持低於25°c下。使各 相沉降’並移出水相並用二氣甲烷（300 mL)萃取。在減壓 下將合併之有機相濃縮至750 mL之體積。將所得混合物冷 卻至5C，並添加一異丙基乙基胺（20.3 mL，116.38 mmol)。其後，經1〇 min添加氣甲酸曱酯（9 9 mL, 128 〇2 mmol)，保持溫度低於15。(：。20 min後，藉由添加水（2〇〇 mL)驟冷混合物。於20 C下授拌混合物。隨後使各相沉 降’且移出水層。在減壓下濃縮有機相，並添加Me〇H (400 mL)。於4〇°C下攪拌混合物，同時添加水（5〇〇 mL)直 至形成渾濁混合物為止。將混合物加熱至6(rc且隨後冷卻 至43 C，此時添加標題產物之晶種。隨後將溫度降至 36°C，且將混合物攪拌16 hr。隨後將溫度降低2〇它，且繼 續再攪拌16 hr。藉由過濾回收固體，用Me〇H/水之1:9溶 液（50 mL)洗;條’並於45C下在機械真空中乾燥μ hr，從 而k供（S)-2-((2-(2,6 - 一氟_4-(曱基胺曱酿基）笨基）_5_甲基_ 1H-笨并[d]咪唑-1-基）曱基）嗎啉_4_曱酸曱醋（33 9 g， 63%)。H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 2.47 (br s 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.79 (br. s., 1 H), 3.02 (d, J=4.65 Hz, 3 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.53-3.86 (m,6 H), 3.87-4.15 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 8.12 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J-8.51 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 Η), 8·73 (br. s·，1 H)。在分 析型HPLC MS上使用南pH梯度方法（流動相：ο·%% b ; A : H20 與存於 5〇/〇 CH3CN 中之 1〇 NH4〇Ac， 151923.doc -43- 201121957 B:CH3CN ;運行 9 min ; X-Bridge C18 ;管柱尺寸： 3.00x100 mm ;且粒徑：3.5 μηι)分析產物。Rt=4.03 min. MS (ESI) m/z計算值 C24H24F2N404 459.48 [M+H]+，實驗值 459.2 ° 實例4. (R)-2-(胺基甲基）嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備

部分A. (S)-2-((曱基磺醯氧基）甲基）嗎啉_4_甲酸第三丁 基酯之製備

於〇 C下向（S)-2-(羥基曱基）嗎啉_4_曱酸第三丁基酯（28 g，〇·13 mmol)存於 Ch2C12 (172 mL)及三乙胺（23 4 mL，0.17 mol)中之溶液中添加甲烷磺醯氯乂12 mL, 〇 15 mol)。於0°C 至至溫之溫度下經l 5 hr攪拌所得混合物。隨後用水（35 mL)稀釋混合物’並分離各相。用cH2Ci2 (3x2〇 mL)萃取 水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，在矽 膠塾上過渡’將其用CHeh沖洗。在減壓下將濾液濃縮成 油狀私題產物（37·7 g, 99%)。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCi3) δ PPm 1.55 (s, 9 Η), 2.77-2.91 (m, 1 Η), 2.97-3.09 (m, 1 Η), J51923.doc 201121957 3.14-3.15 (m, 3 Η), 3.57-3.67 3.85-4.10 (m，3 Η), 4.31 (d，j=4 79 Hz, 2 H)。 部分Β· (R)-2-((l，3_二側氧基異❹琳_2基）甲基）嗎琳_ 4-甲酸第三丁基酯之製備

向（S)-2-((甲基石黃酿氧某1甲其、。£ 4 a m a糾 軋丞）甲基）嗎啉-4-曱酸第三丁基酯 (37.7 g, 0.13 mmol)存於 DIUPwoc/： τ Ν , V 孓1^MF (256 mL)中之溶液中添加鄰 苯二甲醯亞胺鉀（28.4 g 〇.15 m〇1)。將所得·;昆合物於^代 至11 5 C下攪拌16 hr ’且隨後冷卻至室溫並傾倒至水（5〇〇 mL)中。用CHAh (3x250 mL)萃取水層。隨後用鹽水洗滌 合併之有機層’經MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將 殘餘物稀釋於己烷（200 mL)中且隨後劇烈攪拌，同時緩慢 添加Ε^Ο (100 mL)。油變成固體，將其在Buchner漏斗上 過濾。用己烷洗滌濾餅並在減壓下乾燥。濃縮母液，且藉 由石夕朦急驟層析（1 0-60% EtOAc，存於己院中）純化粗殘餘 物’從而產生第二固體產物。合併兩種固體以提供標題化 合物（38.9 g, 88%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.45 (s，9 Η)，2.68-2.82 (πι，1 Η)，2.91-3.04 (m，1 Η)，3.44 (dt J=11.45，2.81 Ηζ，1 Η)，3·63-3·79 (m，3 Η)，3.82-4.03 (m，3 Η)，7·70-7·78 (m，2 Η)，7.84·7.88 (m，2 Η)。 151923.doc ·45· 201121957 部分C. (R)-2-(胺基甲基）嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備 η2ν、

於室溫下將（R)-2-((l，3-二側氧基異吲哚啉-2-基）甲基）嗎 琳-4-甲酸第三丁基酯（37.9 g，0.11 mol)存於乙醇胺（250 mL)中之溶液攪拌1 6 hr。其後，將混合物傾倒至水（5〇〇 mL)中。用EtOAc (3x250 mL)萃取水層，且隨後將合併之 有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。藉由矽膠急驟層析（100% EtOAc，隨後存於CH2C12中 之0-10% MeOH(具有1% NH4OH))純化殘餘物，從而提供 油狀標題化合物（17.2 g, 73%)。HRMS (ESI) m/z計算值 C10H2。N2O3217·15[M+H]+，實驗值217.28。lHNMR(300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H)} 2.56-2.70 (m, 1 H), 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.85-2.98 (m, 1 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.52 (td, J=11.61, 2.82 Hz, 1 H), 3.78-3.95 (m, 3 H)。 實例5· (R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(曱基胺甲醯基）苯基）-5-甲 基-1H-苯并[d】咪唑a•基）甲基）嗎啉-4_甲睃甲酯之製備

151923.doc •46- 201121957 部分A· (R)-2-((2-胺基-4-甲基苯基胺基）甲基）嗎啉_4甲 酸第三丁基酯之製備

於140°C下在微波反應器中將（R)-2-(胺基曱基）嗎啉甲

酸第三丁基 S旨（0.715 g, 3.31 mmol)、DIPEA (0 577 mL 3.31 mmol)及 1-氟-4-甲基-2-硝基苯（〇·513 g，3 31 mm〇1)存 於MeOH (14 mL)中之混合物加熱30 min且隨後冷卻至室 溫。添加乙酸（1.9 mL，33.1 mmol)，之後添加鋅（2.162 g 3 3 · 1 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌90 min以獲得 (R)-2-((2-胺基-4-甲基苯基胺基）甲基）嗎啉-4-曱酸第三丁 基酯產物（1.06 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟 中。在分析型HPLC MS上使用高pH梯度方法（流動相：5_ 95% Β··Α··Η20 與 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v ; B:CH3CN ;運行 2_25 min ; X-Bridge C18 ;管柱尺寸： 2.1x30 mm ;且粒徑：5 μιη)分析產物。MS m/z 322.4 [M+H]+ (ESI), Rt 1.80 min o 部分B. (R)-4-(l-((4-(第三丁氧基羰基）嗎啉-2-基）甲基 5_甲基-1H-苯并[d]咪唑_2_基）-3,5-二氟苯甲酸之製備 151923.doc -47- 201121957 ο

於室溫下將（R)-2-((2-胺基-4-甲基苯基胺基）甲基）嗎啉-4-甲酸第三 丁基酯（6〇〇 mg，1.87 mmol)、3,5-二氟-4-曱醯 基苯甲酸（347 mg，1.87 mmol)及乙酸（0.534 ml，9.33 mmol) 存於曱醇（15.0 ml)中之混合物攪拌丨5 hr。隨後於減壓下 濃縮混合物’且藉由矽膠急驟層析用Et〇Ac及庚烷之混合 物洗脫純化殘餘物，從而獲得油狀（R)_4_(1_((4_(第三丁氧 基幾基）嗎淋-2-基）曱基）_5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-3,5-二氟苯曱酸（750 mg，82 %)。在分析型HPLC MS上使用 尚 pH梯度方法（流動相 _· 5_95% β:Α·_Η2〇與 1〇 mM NH4C03 及 0.375% NH4〇H v/v ; b:CH3CN ;運行 2.25 min ; X-Bridge C18，管柱尺寸：2.1x30 mm;粒徑：5 μηι)對油進 行分析。MS m/z 488.4 [Μ+Η]+ (ESI), Rt 1.56 min。 部分C· (R)-2-((2_(2,6_二氟_4_(甲基胺甲醯基）苯基）_5_甲 基-1H-苯并[d]咪唑4•基）甲基）嗎啉_4_甲酸第三丁基酯之 製備 151923.doc -48- 201121957 ο

在 Ν2 下向存於 DMF (30.00 mL)中之 DMT-MM (408 mg， 1 ·69 mmol)中添加（R)_4_(H(4_(第三丁氧基幾基）嗎琳-2_ 基）甲基）-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑_2_基）_3,5_二氟苯曱酸 (750 mg，1.54 mmol)。將所得懸浮液攪拌3〇爪丨^。其後， 添加存於絕對乙醇（0.458 mL，！ 69 _〇1)中之甲基胺33% (以重量計）溶液，且將混合物攪拌3 hr。隨後在減壓下濃 縮混合物，且將所得殘餘物溶解於Et〇Ae中並依序用水及 鹽水洗滌。經MgSCU乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。 在製備型HPLC MS上使用短高pH淺梯度方法（流動相：3〇_ 50¾ B:A:H20 與 1〇 mM NH4c〇3A〇 375% nh4OH Wv ; B:CH3CN;運行 i〇 min; XBridge prep C18 〇BD, Waters 反相管柱；管柱尺寸：3〇x5〇 mm ;且粒徑：5 μηι)純化粗 物質。此產生油狀（s)_2_((2_(2,6_二氟_4_(甲基胺甲醯基）苯 基）-5-甲基-1H-苯并⑷咪唑-1-基）曱基）嗎啉-4-曱酸第三丁 基醋’其未經進一步純化（1.4 g，>ι〇〇%產率）即用於下一 步驟中。在分析型HPLC MS上使用高pH梯度方法（流動

相：5-95% B:A:H20 與 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4〇H ^/〜；仏(^3匚>1;運行2.25 111丨11;\-81^§6(：18;管柱尺 15I923.doc •49· 201121957 寸：2.1x30 mm，粒徑：5 μιη)對油進行分析。MS m/z 501.4 [M+H]+ (ESI)，Rt 1.85 min 〇 部分D. (S)-3,5-二氟_Ν·甲基-4-(5-甲基-1-(嗎啉·2-基曱 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽之製備

將（R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺甲醯基）苯基）-5-曱基_ 1H-苯并[d]咪唑-1-基）曱基）嗎啉-4-曱酸第三丁基酯（77〇 mg，1_54 mmol)溶解於DCM (10.0 mL)中。其後，於0。〇下 向混合物中添加TFA (2.00 mL)。將所得混合物在室溫下擾 拌1 hr ’且隨後在減壓下濃縮。粗製（S)_3,5_二氟_N_甲基_ 4-(5 -曱基-1-(嗎琳-2-基甲基）-1H-苯并[d]咪唑·2_基）笨曱醯 胺三氟乙酸鹽產物未經進一步純化即用於下一步驟中（79〇 mg)。在分析型HPLC MS上使用高pH梯度方法（流動相：5_ 95% Β:Α:Η20 與 1〇 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v ; 8:0113〇^;運行2.25 11^11;%-81^46(：18;管柱尺寸. 2.1 x30 mm ;粒徑：5 μπι)對其進行分析。ms m/z 401 3 [M+H]+ (ESI), Rt 1.37 min ° 部分E. (R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺甲酿基）苯基甲 基-1 Η-苯并丨d】味唾_l-基）甲基）嗎琳-4-甲酸甲醋之製備β 151923.doc •50· 201121957

E

於室溫下將（S)-3,5-二氟-N-曱基-4-(5-曱基-1-(嗎啉_2_基 曱基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽（150 mg, 0.37 mmol)、氣曱酸甲酯（0.058 mL, 0.75 mmol)及 Ν,Ν-二 異丙基乙基胺（0.072 mL, 0.41 mmol)存於 DCM (10.00 mL) 中之混合物攪拌30 min。隨後在減壓下濃縮混合物，且在 製備型HPLC MS上使用短高PH淺梯度方法（流動相：so- SO% B ; A : H20 與 1〇 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v ; B:CH3CN ;運行 1〇 min ; XBridge prep C18 OBD，Waters 反相管柱’管柱尺寸：30x50 mm ;粒徑：5 μιη)純化殘餘 物。此產生固體狀（R)-2-((2-(2,6-二氟-4-(曱基胺曱醯基）笨 基）-5 -曱基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）甲基）嗎啉_4-甲酸甲酯 (41_7 mg ’ 24%產率）。在分析型hplC MS上使用高pH梯度 方法（流動相：5-95% B:A:H20與 1〇 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v ; B:CH3CN ;運行 2.25 min ; X-Bridge C18 ;管 柱尺寸：2·1χ30 mm ;且粒徑：5 μΙΏ)分析固體。MS m/乙 459.3 [M+H]+(ESI), Rt 1.58 min。NMR (400 MHz,甲 醇-d4) δ ppm 2.50 (s，3 H) 2.54 (dd，J = 4.49, 3·71 Hz, 1 H) 2.69 - 2.84 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.25 (td, J=11.91, 2.73 151923.doc -51 . 201121957

Hz, 1 Η), 3.55 - 3.64 (m, 2 Η), 3.66 (s, 3 Η), 3.74 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J=15.23, 7.42 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=15.23, 3.12 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.59, 1.17 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H)，7.64 (d，J=8.59 Hz，2 H)。HRMS m/z計算 值 C23H25F2N4〇4 459.1838 [M+H]+，實驗值 459.1849。 實例6.化合物作為人類P2X3受體之拮抗劑之活體外生 物評估 分析本發明化合物作為胞内鈣增加之抑制劑之拮抗劑性 質’該胞内鈣增加係由在RLE細胞（大鼠肝内皮，ATCC)中 表現之hP2X3 (人類嘌呤激導性P2X受體亞型3，純系A之登 錄號為AB016608及純系B之登錄號為NM_002559)所誘 發。使RLE/hP2X3細胞在補充有1〇%胎牛血清（wisent, 090850)、2 mM L-麩醯胺酸（Wisent, 609-065-EL)、及 600 Rg/mL 遺傳黴素 G-418 (Wisent，61234)之 William 培養基 IX (Gibco，1255 1-032)中在潮濕培育箱（5〇/〇 C02及37。〇中生 長。 方法1.在一種分析法中’在實驗之前24 hr，以適於獲 得期望最終融合之密度’使用平鋪於384孔板中且穩定表 現hP2X3之低溫保存之RLE細胞，於FDSS7000 (Hamamatsu) 上進行Fluo-4分析法。在用Fluo-4處理細胞分析板並實施 後續培育、之後洗滌步驟後，進行雙重添加。第一次添加 包括添加於含2 mM CaCh之HBSS緩衝液中稀釋之測試化 合物’預培育20 min之後’進行第二次添加。第二次添加 15I923.doc -52- 201121957 包括2 μΜ ATP。經過3 min時間後，用FDSS7000量測鈣移 動’且讀取螢光計數用於分析。此產生pIC5G，在Activhy base中，用ExceiFit進行計算。亦可測定Hii丨係數及抑制 %。 方法2.在另一分析法中，在穩定表現hP2X3之rle細胞 上使用類似於方法1之程序。然而，在此方法中，改用a，p 亞甲基-ATP (Sigma Μ6517)替代ATP作為hP2X3激動劑。 方法3.在第三分析法中，將表現hP2X3之細胞維持於培 養物中且在實驗之前一天，在塗佈聚離胺酸之黑色384孔 板（Becton/Dickinson，356663)上，將細胞依 8000個細胞/ 孔’以50 μι/孔平鋪於無遺傳黴素之William培養基中，且 隨後置於培育箱中達24 hr。在實驗當天，如下製備細胞及 測試化合物。對於化合物而言，將濃度高於所期望最終濃 度4倍之α，β-亞曱基_ATP(5〇〇 nM，最終濃度）及參考化合物 (包括10個稀釋度範圍，相差三倍）稀釋於hP2X3分析緩衝 液（125 mM氯化膽鹼、5 mM葡萄糖、0.2 g/L BSA、25 mM Hepes、5 mM KC卜 1 mM MgCl2、1·5 mM CaCl2，pH 7.4) 中或另一選擇為稀釋於大鼠P2X3及大鼠P2X2/3分析緩衝

液（HBSS : 125 mM NaCl、5 mM 葡萄糖、0.2 g/L BSA、25 mM Hepes、5 mM KC卜 1 mM MgCl2、1.5 mM CaCl2，pH 7.4)中。在製備該等化合物後，藉由倒置自細胞板移出培 養基。使用Multidrop (Labsystems)向每一孔中添加含有4 μΜ鈣指示劑染料FLUO-4 AM(分子探針F14202)之30 μί分 析緩衝液的上樣溶液。隨後於室溫下將細胞板培育30 min 151923.doc •53· 201121957 至40 min以使染料裝載於細胞中。藉由使用Skatr〇n Embla (Molecular Devices)在分析緩衝液中將細胞洗滌四次、且 在每一孔中留下25 μί分析緩衝液來終止培育。隨後將細 胞板轉移至FLIPR。藉由量測基線螢光讀數達丨〇秒、之後 添加12.5 pL化合物並資料採樣達總共28〇秒開始實驗。藉 由添加12_5 μί參考激動劑（5〇〇 ηΜ α，β-亞甲基-ATP)或緩 衝液、產生50 μί之最終分析體積、及資料採樣達額外28〇 秒來終止實驗《在整個實驗期間，藉由FLIPR在寬CCD相 機上使用發射波長為520-545 nm之濾波器讀取螢光發射。 此產生pIC50 ’在Activity base中用ExcelFit對其進行計 算。亦可測定Hill係數及抑制。/〇。 使用上述方法獲得之IC50示於表1中。 表1 針對實例3及5之化合物觀察之icso 實例 人類 P2X3ICSfl〇iM) 方法1 人類P2X3 ICS0 (μΜ) 方法2 人類Ρ2Χ3 ICS0 (μΜ) 方法3 3 0.007 0.014 0.016 5 0.016 除非另外指明，否則在閱讀本發明時，使用以下定義： 本發明中所用化學命名法通常遵循N〇menciature of

Organic Chemistry 之部分A、B、C、D、E、F及 Η，

Pergamon Press，〇xford，1979 申所述實例及規則。 i藥上可接受j用於將部分（例如，鹽、劑型、載 劑、稀釋劑、或賦形劑）表徵為適於根據合理醫學判斷使 151923.doc • 54· 201121957 用。般而言，醫藥上可接受之部分具有超過該部分可具 有之任何有害作用之一或多個益處。有害作用可包括（例 如）過度毒性、刺激性、過敏反應及其他問題及併發症。 「d」意指雙峰。 「DCM」意指二氯曱烷。 「dd」意指雙峰之雙峰。 「DMEA」意指二曱基乙基胺。 「DMF」意指N，N-二曱基曱醯胺。 「DMSO-d6」意指二曱亞;6風_d6。 「DMT-MM」意指氯化4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基）-4 -曱基嗎淋鐵鹽。 「ESI」意指電噴霧離子化。 「Et」意指乙基。 「EtOAc」意指乙酸乙酯。 「EtOH」意指乙醇。 「Ex」意指實例。 「g」意指克。 「hr」思指一或多個小時。 「]HNMR」意指質子核磁共振。 HPLC」思指高效液相層析。 「HRMS」意指高解析度質譜。 「L」意指升。 L C M S」意指液相層析/質譜。 「m」意指多重峰。 151923.doc -55. 201121957 「Μ」意指莫耳。 「mL」意指毫升。 「Me」意指甲基。 「MeCN」意指乙腈。 「MeOH」意指曱醇。 「mg」意指毫克。 「MHz」意指兆赫茲。 「m i η」意指一或多分鐘。 「mmol」意指毫莫耳。 「mol」意指莫耳。 「MS」意指質譜。 「MTBE」意指曱基第三丁基醚。 「N」意指正常。 「ppm」意指百萬份數。 「Pr」意指丙基。 「q」意指四重峰。 「qt」意指五重蜂。 「Rt」意指保留時間（HPLC)。 「s」意指單峰。 「SFC」意指超臨界流體層析。 「t」意指三重峰。 「TFA」意指三氟乙酸。 「TLC」意指薄層層析。 「TMEDA」意指N，N,N，,N，-四曱基-1,2-乙二胺。 151923.doc -56- 201121957 「uv」意指紫外線。 「vol」意指體積。 以單數提及時亦7 A ,、 可包括複數。舉例而言，「_ 及「an」）可指—個 」1 」 獨或一個以上。 本發明（包括申喑 τ D月專利範圍）中之詞語「包含」 (⑶叫⑽」、^011113^」及「c〇mprising」）應理解為包 括I·而非排他性。此解釋意欲與根據美國專利法給出該等 詞語之解釋相同。 闡釋性實施例之以上說明僅意欲使其他熟習此項技術者 二、’VJ本發明、其原理及其實際應用，以使其他熟習此項技 術者可以最適合於特定應用要求的多種形式修改並應用本 發明。因此’本發明並不限於以上實施例，且可以各種方 式修改。 151923.doc -57·

Claims (1)

1. 201121957 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物或其鹽，其中該式1化合物對應於： V

   2 _如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物對應於式π : ΗΧ

   3·如β求項〗之化合物或其鹽其中該化合 III ：

   Ζ ^ (ΙΠ)。 4. 一種醫藥組合物， (II) 物對應於式 、中s亥組合物包含： 如請求項1至3中# 鹽；及 項之化合物或其醫藥上可接受之 劑 載劑、稀釋劑 15J923.doc 201121957 5. —種套組’其中該套組包含： 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽；及 用於向動物患者投與該化合物或鹽之裝置；用於向動 物患者投與該化合物或鹽之說明書；載劑、稀釋劑或賦 形劑；或除了該化合物或鹽以外之醫藥活性成份。 6. 如請求項丨至3中任—項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其用作藥劑。 7. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽的用途，其用於製造用於治療動物與ρ2χ3活性相關 之病況的藥劑。 8. 9. 10. -種如請求項⑴中任一項之化合⑯或其醫藥上可接受 之鹽的用it ’其用於製造用於治療動物與ρ2χ2/3活性相 關之病況的藥劑。 -種如請求項⑴中任一項之化合物或其醫藥上可接受 息的用it纟用於製造用於治療動物疼痛的藥劑。 一-，a 贫物或其醫藥上可接受 :鹽的用途’其用於製造用於治療動物泌尿道病症的藥 11·如請求項7至10中任 诉嗝乳動 物0 12.如請求項U之用途，其中該哺乳動物係人類。 13· -種為需要該治療之動物治療與咖 Π，該方法包括向該動物投與治I:::::: 求項⑴中任—項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。％ 151923.doc 201121957 14· 一種為需要該治療之動物治療與P2X2/3活性相關之病症 的方法，其中該方法包括向該動物投與治療有效量的如 請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之越。 1 5. —種為需要該治療之動物治療疼痛之方法，其中該方法 括含向該動物投與治療有效量的如請求項丨至3中任一項 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 16. —種為需要該治療之動物治療泌尿道病症之方法，其中 該方法包括向該動物投與治療有效量的如請求項丨至3中 任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 1 7.如請求項1 6之方法，其中該泌尿道病症包含膀胱過度活 動症。 18.如請求項13至17中任一項之方法，其中該動物係哺乳動 物。 19 ·如請求項1 8之方法’其中該哺乳動物係人類。 151923.doc 201121957 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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