JP2006504754A - 置換されたアミノキヌクリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
の4−ジアリールアミノトロパン化合物に関する合成および結合親和力が記載されている(非特許文献1)。
本発明は、式(I):
Arはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
nは0〜2の整数であり、
R1は水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール(C1−8)アルキル、C1−8アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−NH(アリール)、−N(アリール)2、−NH(C1−8)アルキルアリール、−N[(C1−8)アルキルアリール]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−CO2(アリール)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、−C(O)アリール、−C(O)(C1−8)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R2は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され、
R3は水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
XはSおよびOよりなる群から選択され、
ZはN(R4)(R5)であるかまたは5−もしくは6−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である1個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の1個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により2つの環員間に二重結合を含有してもよく、
R4およびR5は水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、C2−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルのアリール部分は場合によりC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、C3−8シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−C(X)Zはフェニル上に3または4位置で結合される]
の置換されたアミノキヌクリジン化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。
発明の詳細な記述
本発明の態様は、好ましくは、Arがフェニルである式(I)の化合物から選択される化合物を包含する。
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
Cpd 化合物
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
DCE 1,2−ジクロロエタン
h 時間
HATU ヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−
N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
HBTU ヘキサフルオロ燐酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
min 分
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)−二パラジウム(0)
rt 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は以下に記載されそして以下のスキームで説明される一般的な合成方法に従い合成することができる。スキームは説明用であるため、示された化学反応および条件により本発明が限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当該技術の専門家に認識されている。
本発明の代表例である具体的化合物は限定用でなく説明用に提供されている以下の実施例によるようにして製造することができる。簡単にするために、化合物名の次にある括弧内の番号は化合物に関連する化学量論的な塩を示しており、それは計算された分析データによりさらに例示されている。反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みは行われなかった。そのような収率を、反応時間、温度、溶媒および/または試薬における常習的な変動により増加させる方法を当業者は認識している。
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物1)
(方法1A)9.3g(0.1モル)のアニリンおよび16.1g(0.1モル)の1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン塩酸塩の250mLのジクロロエタン(DCE)中混合物に31.8g(0.15モル)のNa(OAc)3BHを加えそして混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。3N NaOHを用いて反応を停止した。層を分離しそして水層を追加部分のCHCl3で抽出した。有機層を一緒にし、NaSO4上で乾燥し、そして次に濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー(95/5 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)にかけて、N−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(6.0g、30%)を灰白色固体状で与えた。
(方法1B)1.26gの1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンおよび0.93gのアニリンおよび4.4mLのTi(iPrO)4の混合物を一晩にわたり室温で撹拌した。反応混合物をEtOHで希釈しそして次にTLCにより反応が完了したと判定されるまでNaBH4ペレット(0.8g)を加えた。溶媒を真空中で除去した。残渣を3N NaOH、水およびEtOAcで希釈しそして混合物をジカライト(dicalite)を通して濾過した。フィルターパッドを追加のEtOAcで洗浄した。濾液を分離漏斗に移しそして水層を追加部分のEtOAcで洗浄した。一緒にした有機抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、そして次にK2CO3上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー(90/7.5/2.5 CHCl3/MeOH/MeOH中7.0M NH3)にかけて、N−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(1.5g、75%)を白色固体状で与えた。1H NMR(CDCl3)は方法1Aからのものと一致する。
実施例2
N,N−ジエチル−4−[(3−メトキシフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1:0.5](化合物2)
(方法2A)1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(8.1g、50ミリモル)、m−アニシジン(6.2g、50.0ミリモル)および4Å分子ふるいの50mLのEtOH中溶液を室温で一晩にわたり撹拌した。TLCにより反応が完了したと判定されるまでNaBH4ペレットを加え、その時点でEtOHの大部分を真空中で蒸発させそして残渣を3N NaOHおよびEtOAcの間に分配させた。水層を第二部分のEtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にNaSO4上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を2−PrOH中に溶解させそして1.5gのフマル酸で処理した。生成物を集めそして2−PrOHから再結晶化させて、N−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(5.2g、30%)を灰白色固体である中間体として与えた。MH+=233。
実施例3
N,N−ジエチル−4−[(3−ヒドロキシフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1:0.5](化合物3)
−78℃に冷却されたN,N−ジエチル−4−[(3−メトキシフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物(化合物2)(0.3g、0.74ミリモル)のCH2Cl2中溶液にBBr3(4.5ml、4.45ミリモル)を加えそして反応混合物を一晩にわたり徐々に室温に暖めた。氷/NaHCO3を用いて反応を停止しそして混合物を次に4時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物をCHCl3で抽出し、K2CO3上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー(97/3 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を蒸発させ、そして残渣をMeOH中の1当量のフマル酸と一緒にした。溶液を濾過しそして溶媒を蒸発させて、化合物3(0.085g、23%)を半固体状で与えた。MH+=394。
実施例4
N,N−ジエチル−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミド塩酸塩[1:1](化合物4)
方法1A並びに溶媒としてのTHFおよびアニリンの代わりにm−トリフルオロメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(97/3 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)により精製して、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンを薄黄色固体である中間体(1.3g、10%収率)として与えた。MH+=271。
実施例5
N,N−ジエチル−4−[(2−メトキシフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミド塩酸塩[1:1](化合物5)
方法1Bおよびアニリンの代わりのo−アニシジンを使用して、粗製生成物を製造し、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(97/3 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)にかけて、N−(2−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(1.5g、13%)を油である中間体として与えた。
4.45(t,1H),6.55(d,2H),7.05(t,1H),7.15(m,3H),7.4(m,2H),10.1(brs,1H)。
実施例6
N,N−ジエチル−4−[(3−クロロフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミド塩酸塩[1:1](化合物6)
方法1Bおよびアニリンの代わりの3−クロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(95/5 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけて、N−(3−クロロフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(1.5g、13%)を油である中間体として与えた。MH+=237。
実施例7
N,N−ジエチル−4−[(3,5−ジクロロフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミド塩酸塩[1:1](化合物7)
方法1Bおよびアニリンの代わりに3,5−ジクロロアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(92/8 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけて、N−(3,5−ジクロロフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(1.6g、11%)を灰白色固体である中間体として与えた。MH+=271、273、275。
実施例8
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(トランス−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1:0.5](化合物8)
10.1g(58.4ミリモル)の2−メチレン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン塩酸塩水和物、8.1gのK2CO3および100mgのPtO2の100mLのMeOH中混合物を10−15psiH2において約1時間にわたり水素化した。溶液をジカライトを通して濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をCHCl3中に溶解させそして再びジカライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、4.7g(58%収率)の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン化合物8Aを黄色油状で与えた。
この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
シス−2−メチル−N−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン化合物8Cも単離された。
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(シス−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミド(化合物9)
シス−2−メチル−N−フェニル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン化合物8Cも実施例8に記載されたジアステレオマーの混合物から単離された。
実施例10
N,N−ジエチル−4−[(3−チオメチルフェニル)−(トランス−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1.5](化合物10)
実施例8の方法およびアニリンの代わりに3−チオメチルアニリンを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(75/25 EtOAc/MeOH中0.5M NH3)にかけて、トランス−2−メチル−N−(3−チオメチルフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンを中間体(0.4g、4%)として与えた。MH+=263。
実施例11
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]−3−フルオロベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物11)
20.0g(0.091モル)の2−フルオロ−4−ブロモ−安息香酸の200mLのベンゼン中溶液に40mLのSOCl2を加えそして混合物を一晩にわたり還流下で加熱した。溶媒および過剰のSOCl2を真空中で蒸発させた。残渣をベンゼン中に加えそして再び真空中で蒸発させて(2回)SOCl2を除去した。残渣をCH2Cl2中に溶解させそして100mLのHNEt2の蒸留NaOH/氷/CH2Cl2中混合物に一度に加えた。1時間にわたり撹拌した後に、混合物を分離漏斗に移しそして水層を第二部分のCH2Cl2で抽出した。有機層を一緒にし、そして水および次に食塩水で洗浄し、そして次にNaSO4上で乾燥した。溶液を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶化させて、N,N−ジエチル−2−フルオロ−4−ブロモベンズアミド(13.2g、52%)をクリーム色固体である中間体として与えた。
MH+=396. 1H NMR(DMSO−d6)0.95−1.25(2m,6H),1.4(m,2H),1.7−2.0(2m,2H),2.7−3.3(m,8H),3.6(d,2H),3.6(t,1H),4.25(t,1H),6.5(m,4H),7.1(t,1H),7.35(d,2H),7.4(m,1H),7.55(m,2H).分析C24H30FN3O・C4H4O4に関する計算値:C,65.74;H,6.70;N,8.21.実測値C,65.65;H,6.69;N,8.21。
実施例12
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]−3−メチルベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物12)
化合物1に関して以上で記載されたものと同じ方法およびN,N−ジエチル−4−ブロモベンズアミドの代わりにN,N−ジエチル−2−メチル−4−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(94/6 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を2−PrOH中の1当量のフマル酸と一緒にした。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣をアセトンと共に粉砕して、化合物12(0.74g、58%)を融点184−186℃の白色固体状で与えた。
実施例13
N,N−ジエチル−4−[フェニル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]−3−クロロベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物13)
化合物1に関して以上で記載されたと同じ方法およびN,N−ジエチル−4−ブロモベンズアミドの代わりにN,N−ジエチル−2−クロロ−4−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(93/7 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を2−PrOH中の1当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから再結晶化させて、化合物13(1.17g、44%)を与えた。
実施例14
N−ピロリジニル−4−[(4−メトキシフェニル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物14)
方法1Aおよびアニリンの代わりにp−アニシジンを使用して、粗製生成物を得、そしてクロマトグラフィー(98/2 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)により精製して、N−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンを黄褐色固体である中間体として与えた。MH+=233。
実施例15
N−モルホリノ−4−[フェニル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物15)
化合物1に関して以上で記載されたと同じ方法およびN,N−ジエチル−4−ブロモベンズアミドの代わりにN−モルホリノ−4−ブロモベンズアミドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(96/4 CHCl3/MeOH中10%NH4OH)により精製した。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を2−PrOH中の1当量のフマル酸と一緒にし、そして次に溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をMeCNから再結晶化させて、化合物15(0.31g、24%)を融点181−184℃の白色固体状で与えた。
実施例16
N,N−ジエチル−4−[フェニルメチル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1.5:1](化合物16)
3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(8.0g、40.0ミリモル)のEtOH(100mL)中溶液に過剰のNa2CO3を加え、そして混合物を1時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。この溶液にベンズアルデヒド(3.2g、30.0ミリモル)を加え、そして反応物を室温で2時間にわたり撹拌し、そして次にNaBH4(3粒、各々0.4g)を加え、そして反応物を一晩にわたり室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を10%Na2CO3およびEtOAcの間に分配させた。有機層を分離し、K2CO3上で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー(92/8 CHCl3/MeOH中1.0M NH3)にかけて、N−フェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(4.2g、76%)を薄黄色油である中間体として与えた。
実施例17
N,N−ジエチル−4−[(3−クロロフェニル)メチル)−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物17)
3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(2.0g、10.0ミリモル)、NEt3(1.3mL)および3−クロロベンズアルデヒド(1.5g、11.0ミリモル)のTHF(50mL)中混合物を室温で撹拌した。これにNa(OAc)3BH(3.2g、15ミリモル)を加え、そして混合物を一晩にわたり撹拌した。反応混合物を3N NaOHおよび水で希釈しそしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水および次に食塩水で洗浄し、そしてK2CO3上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させて油を与え、それをシリカ上でクロマトグラフィー(96/4 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけた。相当する画分を一緒にし、そして溶媒を真空中で蒸発させて、N−[(3−クロロフェニル)メチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(0.75g、30%)を淡黄色半固体である中間体として与えた。MH+=251、253。1H NMRは指定された構造に一致した。
実施例18
N,N−ジエチル−4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1.5:0.75](化合物18)
実施例17に関して以上で記載されていると同じ方法および3−クロロベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(92/8 CHCl3/MeOH中0.5M NH3)にかけて、N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(0.72g、15%)をほとんど無色の油である中間体として与えた。
実施例19
N,N−ジエチル−4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩[1:1](化合物19)
以上の実施例16で記載されていると同じ方法およびベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロベンズアルデヒドを使用して、粗製生成物を得、そしてシリカ上でクロマトグラフィー(92/8 CHCl3/MeOH中1.0M NH3)にかけて、N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン(1.6g、46%)をほとんど無色の油である中間体として与えた。
実施例20
(−)−(R)−N,N−ジエチル−4−[フェニルメチル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1.5:1](化合物20)
実施例16に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに(−)−(R)−アミノキヌクリジン([α]=−22.1(c=0.1、MeOH))を使用して、化合物20を得た。
実施例21
(+)−(S)−N,N−ジエチル−4−[フェニルメチル−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミノ)]ベンズアミドフマル酸塩水和物[1:1.5:1](化合物21)
実施例16に関して記載されたと同じ方法およびラセミ体アミノキヌクリジンの代わりに(+)−(S)−アミノキヌクリジン([α]=17.3(c=0.1、MeOH))を使用して、化合物21を得た。
生物学的実施例
本発明の化合物に関するδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体結合を下記の工程に従い測定し、そして示されている結果を得た。
実施例1
ラット脳δ−オピオイド受容体結合検定
デルタ受容体調節剤としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳δ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット(150−250g、VAF、チャールス・リバー(Charles River)、キングストン、ニューヨーク州)を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM、pH7.4)の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン(Teflon)(R)−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを100mL当たり1gの前脳組織の濃度となるまで希釈し、そして39,000×Gで10分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロン(Polytron)ホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をδ−オピオイド結合検定用に使用する。25℃におけるδ−選択的ペプチド配位子[3H]DPDPEを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル(Brandel)細胞回収器上でワットマン(Whatman)GF/Bフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを4mLの10mM HEPES(pH7.4)で3回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ(Formula)989シンチレーション流体(ニュー・イングランド・ヌクレア(New England Nuclear)、ボストン、マサチュセッツ州)を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた%抑制(単一濃度の試験化合物だけが評価される場合)またはKi値(ある範囲の濃度が試験される場合)のいずれかを計算する。
ラット脳μ−オピオイド受容体結合検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているラット脳μ−オピオイド受容体結合検定により示した。
工程
雄のウィスターラット(150−250g、VAF、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州)を頸脱臼により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM、pH7.4)の中に入れた。丘において背面から始まりそして中脳−橋接合部中での腹面を通る冠状横断により、前脳を脳の残部から分離した。解剖後に、前脳をテフロン(R)−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液の中で均質化した。ホモジェネートを100mL当たり1gの前脳組織の濃度となるまで希釈しそして39,000×Gで10分間にわたり遠心した。ペレットを同量のトリス緩衝液の中にポリトロンホモジェナイザーから短時間の間隔で数回にわたり再懸濁させた。この粒状調合物をμ−オピオイド結合検定用に使用する。25℃におけるμ−選択的ペプチド配位子[3H]DPDPEを用いるインキュベーション後に、管内容物をブランデル細胞回収器上でワットマンGF/Bフィルターシートを通して濾過する。管およびフィルターを4mLの10mM HEPES(pH7.4)で3回すすぎ、そしてフィルター円に付いている放射活性をシンチレーション・カウンターの中でフォーミュラ989シンチレーション流体(ニュー・イングランド・ヌクレア、ボストン、マサチュセッツ州)を用いて測定した。
分析
データを使用して、対照結合と比べた%抑制(単一濃度の試験化合物だけが評価される場合)またはKi値(ある範囲の濃度が試験される場合)のいずれかを計算する。
マウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定
鎮痛薬としての本発明の化合物の活性を以下に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定によりさらに示した。
工程
Collier et al.によりBrit.J.Pharmacol.Chem.Ther.、32:295−310、1968に記載されているマウスのアセチルコリンブロミド−誘発性の腹部狭窄検定を少し変更して使用して、式(I)の化合物の鎮痛効力を評価した。試験薬品または適当な賦形剤を経口的に(p.o.)投与しそして30分後に動物に5.5mg/kgのアセチルコリンブロミド(マテソン・コールマン・アンド・ベル(Matheson,Coleman and Bell)、イースト・ラザフォード、ニュージャージー州)を腹腔内(i.p.)注射した。マウスを次にガラスベルジャーの中に3群で入れそして腹部狭窄応答(胴の捩れおよびその後の後肢の伸張を伴う、狭窄の波および腹壁に沿って尾を通過する伸び率として定義される)の発生に関して10分間の観察期間にわたり観察した。本発明の化合物に関して、痛覚刺激に対するこの応答の%抑制(%鎮痛に相当する)を以下の通りにして計算した:
%抑制=
Claims (27)
- 式(I):
Arはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
nは0〜2の整数であり、
R1は水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール(C1−8)アルキル、C1−8アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−NH(アリール)、−N(アリール)2、−NH(C1−8)アルキルアリール、−N[(C1−8)アルキルアリール]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−CO2(アリール)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、−C(O)アリール、−C(O)(C1−8)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R2は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され、
R3は水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
XはSおよびOよりなる群から選択され、
ZはN(R4)(R5)であるかまたは5−もしくは6−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である1個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の1個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により2つの環員間に二重結合を含有してもよく、
R4およびR5は水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、C2−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルのアリール部分は場合によりC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、C3−8シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−C(X)Zはフェニル上に3または4位置で結合される]
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。 - Arがフェニルである請求項1の化合物。
- nが0〜1の整数である請求項1の化合物。
- R1が水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ(C1−8)アルキルおよびトリフルオロ(C1−8)アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項1の化合物。
- R1が水素、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ(C1−4)アルキルよりなる群から独立して選択される請求項1の化合物。
- R1が水素、メトキシ、メチルチオ、塩素、弗素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される請求項1の化合物。
- R2が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択される請求項1の化合物。
- R2が水素およびメチルよりなる群から選択される請求項1の化合物。
- R3が水素、C1−8アルキル、ハロゲン、トリフルオロ(C1−8)アルキルおよびトリフルオロ(C1−8)アルコキシよりなる群から選択される請求項1の化合物。
- R3が水素、C1−4アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される請求項1の化合物。
- R3が水素、メチルおよび塩素よりなる群から選択される請求項1の化合物。
- XがOである請求項1の化合物。
- ZがN(R4)(R5)またはピロリニル、ピロリジニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルよりなる群から選択され、Zにおけるピロリニル、ピロリジニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項1の化合物。
- ZがN(R4)(R5)、ピロリジニルおよびモルホリニルよりなる群から選択され、Zにおけるピロリジニルおよびモルホリニル環に関する結合点が窒素環原子である請求項1の化合物。
- R4およびR5が水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、C2−4アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−4)アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルのアリール部分が場合によりC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ(C1−4)アルキルおよびトリフルオロ(C1−4)アルコキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい請求項1の化合物。
- R4およびR5が水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立して選択される請求項1の化合物。
- R4およびR5が水素、メチルおよびエチルよりなる群から独立して選択される請求項1の化合物。
- 部分−C(X)Zがフェニル上で4位置において置換されている請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
- 患者に治療的に有効な量の式(I):
Arはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
nは0〜2の整数であり、
R1は水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、アリール(C1−8)アルキル、C1−8アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1−8)アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−NH(アリール)、−N(アリール)2、−NH(C1−8)アルキルアリール、−N[(C1−8)アルキルアリール]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−CO2(アリール)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、−C(O)アリール、−C(O)(C1−8)アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R2は水素およびC1−8アルキルよりなる群から選択され、
R3は水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルチオ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、アミノ、−NH(C1−8)アルキル、−N[(C1−8)アルキル]2、−CO2H、−CO2(C1−8)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−8)アルキル、−C(O)N[(C1−8)アルキル]2、−NHC(O)(C1−8)アルキル、−SO2H、−SO2(C1−8)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−8)アルキル、−SO2N[(C1−8)アルキル]2、−C(O)(C1−8)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択され、
XはSおよびOよりなる群から選択され、
ZはN(R4)(R5)であるかまたは5−もしくは6−員の飽和単環式複素環式環であり、該複素環式環は結合点である1個の窒素員を含有し、場合により酸素、硫黄もしくは窒素の1個の追加へテロ原子を含有してもよく且つ場合により2つの環員間に二重結合を含有してもよく、
R4およびR5は水素、C1−8アルキル、ヒドロキシ(C1−8)アルキル、C2−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルよりなる群から独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−8)アルキルのアリール部分は場合によりC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C1−8アルコキシ、トリフルオロ(C1−8)アルキル、トリフルオロ(C1−8)アルコキシ、C3−8シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、そして
部分−C(X)Zはフェニル上に3または4位置で結合される]
の化合物並びにその製薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を投与することを含んでなる、δ−オピオイド受容体により調節される疾患の処置を必要のある患者におけるその疾患の処置方法。 - 請求項1の化合物の治療的に有効な量が約0.001mg/日〜約1000mg/日である請求項22の方法。
- 疾患が治療的に有効な量の請求項1のδ−オピオイド受容体アゴニスト化合物により調節される疼痛である請求項22の方法。
- 疾患が治療的に有効な量の請求項1のδ−オピオイド受容体アンタゴニスト化合物により調節される免疫障害、炎症、神経学的症状、精神医学的症状、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管障害および呼吸障害よりなる群から選択される請求項22の方法。
- 患者に治療的に有効な量の請求項20の製薬学的組成物を投与することをさらに含んでなる請求項23の方法。
- 請求項20の製薬学的組成物の治療的に有効な量が約0.001mg/日〜約1000mg/日である請求項22の方法。
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