JPH0643427B2 - ビス―アザ―2環式の不安緩解剤 - Google Patents
ビス―アザ―2環式の不安緩解剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の技術分野〕 本発明は、後記式(I)により規定される或る種のラセ
ミ型および光学活性型のピリド〔1,2-a〕ピラジン誘導
体に向けられ、これらは抗うつ剤および不安緩解剤とし
て有用であり、さらに後記式(II)および(III)によ
り規定されるその中間体にも向けられる。
ミ型および光学活性型のピリド〔1,2-a〕ピラジン誘導
体に向けられ、これらは抗うつ剤および不安緩解剤とし
て有用であり、さらに後記式(II)および(III)によ
り規定されるその中間体にも向けられる。
不安症および抗うつ症は、人口の相当な部分に悪影響を
及ぼす一般的な症状である。これらの症状は、しばしば
同一個人に結合して見られる。ヒト患者における不安症
の徴候は本明細書にて不安防止剤もしくは不安緩解剤と
称する或る種の化学物質を投与して軽減しうることが古
くから知られている。近代的な医学慣行において、広範
に使用されている種類の不安緩解剤はベンゾジアゼピン
(たとえばジアゼパム)であるが、これらの物質はたと
えば望ましくない鎮静活性のような或る種の不利な性質
を有する。極く最近、一連の1-(2-ピリミジニル)-4-
〔4-(環式−イミド)ブチル〕ピペリジン誘導体は、一
般にこの種の鎮静活性を持たない不安緩解剤として開示
されている。これらのうちには環式−イミド基が4,4-テ
トラメチレン−ピペリジン-2,6-ジオン-1-イルであるブ
シピロン〔ウー等,米国特許第3,717,634号および第3,9
07,801号;カステン等,米国特許第4,182,763号〕、環
式イミド基が4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン-1-イ
ルであるゲピロン〔テンプル・ジュニア,米国特許第4,
423,049号〕、および環式−イミド基が1,1-ジオキソベ
ンゾ〔d〕イソチアゾール-3(2H)-オン-2-イルであるイ
プサピロン〔ドンパート等,ドイツ特許公開第3,321,96
9号〕がある。さらに、イシズミ等に係る米国特許第4,5
07,303号および第4,543,355号;フリード等に係る米国
特許第4,562,255号;スタック等に係る米国特許第4,73
2,983号、並びニュー等に係る米国特許第4,524,026号公
報も参照することができる。
及ぼす一般的な症状である。これらの症状は、しばしば
同一個人に結合して見られる。ヒト患者における不安症
の徴候は本明細書にて不安防止剤もしくは不安緩解剤と
称する或る種の化学物質を投与して軽減しうることが古
くから知られている。近代的な医学慣行において、広範
に使用されている種類の不安緩解剤はベンゾジアゼピン
(たとえばジアゼパム)であるが、これらの物質はたと
えば望ましくない鎮静活性のような或る種の不利な性質
を有する。極く最近、一連の1-(2-ピリミジニル)-4-
〔4-(環式−イミド)ブチル〕ピペリジン誘導体は、一
般にこの種の鎮静活性を持たない不安緩解剤として開示
されている。これらのうちには環式−イミド基が4,4-テ
トラメチレン−ピペリジン-2,6-ジオン-1-イルであるブ
シピロン〔ウー等,米国特許第3,717,634号および第3,9
07,801号;カステン等,米国特許第4,182,763号〕、環
式イミド基が4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン-1-イ
ルであるゲピロン〔テンプル・ジュニア,米国特許第4,
423,049号〕、および環式−イミド基が1,1-ジオキソベ
ンゾ〔d〕イソチアゾール-3(2H)-オン-2-イルであるイ
プサピロン〔ドンパート等,ドイツ特許公開第3,321,96
9号〕がある。さらに、イシズミ等に係る米国特許第4,5
07,303号および第4,543,355号;フリード等に係る米国
特許第4,562,255号;スタック等に係る米国特許第4,73
2,983号、並びニュー等に係る米国特許第4,524,026号公
報も参照することができる。
たとえばブシピロンおよびゲピロンのような薬剤は、抗
うつ剤活性を有することが現在示されている〔たとえば
シュワィツァー等,サイコファーマコロジー・ブチレ
ン,第22巻,第183〜185頁(1986),およびアムステル
ダム等,カレント・テラピューチック・リサーチ、第41
巻,第185〜193頁(1987)参照〕。さらに、スタック等
に係る米国特許第4,788,290号公報は不安緩解活性と抗
うつ活性とを兼備した或る種の2-ピリミジニルピペラジ
ン誘導体を記載している。
うつ剤活性を有することが現在示されている〔たとえば
シュワィツァー等,サイコファーマコロジー・ブチレ
ン,第22巻,第183〜185頁(1986),およびアムステル
ダム等,カレント・テラピューチック・リサーチ、第41
巻,第185〜193頁(1987)参照〕。さらに、スタック等
に係る米国特許第4,788,290号公報は不安緩解活性と抗
うつ活性とを兼備した或る種の2-ピリミジニルピペラジ
ン誘導体を記載している。
本発明のビス−アザ−2環式化合物は一般にドーパミン
働作系のインビボ刺戟が少なく、これら化合物を臨床使
用する際の神経学的副作用はこのために軽減されてい
る。
働作系のインビボ刺戟が少なく、これら化合物を臨床使
用する際の神経学的副作用はこのために軽減されてい
る。
本発明は、式: 〔式中、XはNもしくはCHであり、 Yは であり、 Zは SCH2,OCH2,−Y1(CH2)nもしくは2個までのメチル
基により炭素上で置換されたY1(CH2)nであり、nは
1もしくは2であり、かつ Y1はCH2,NHもしくはNCH3である〕の或る種のビス−
アザ−2環式化合物類、すなわちラセミもしくは光学活
性化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩に向け
られる。
基により炭素上で置換されたY1(CH2)nであり、nは
1もしくは2であり、かつ Y1はCH2,NHもしくはNCH3である〕の或る種のビス−
アザ−2環式化合物類、すなわちラセミもしくは光学活
性化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩に向け
られる。
式(I)の化合物において、製造の容易さおよび高活性
の観点からして好適なY基は: である。この群には、基Xとは無関係に、Zの最も好適
な基はCH2CH2である。Xの好適基はNである。最大の不
安緩解活性を得るには、式(I)により規定される絶対
的な立体化学配置を有する光学活性化合物が好適であ
る。最も好適な化合物は7S,9aS-2-(2-ピリミジニル)-
7-(スクシンイミドメチル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタ
ヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジンであり、すなわち
式(I)においてXがNであり、Yが であり、ZがY1(CH2)nであり、Y1がCH2でありかつn
が1である光学活性化合物である。
の観点からして好適なY基は: である。この群には、基Xとは無関係に、Zの最も好適
な基はCH2CH2である。Xの好適基はNである。最大の不
安緩解活性を得るには、式(I)により規定される絶対
的な立体化学配置を有する光学活性化合物が好適であ
る。最も好適な化合物は7S,9aS-2-(2-ピリミジニル)-
7-(スクシンイミドメチル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタ
ヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジンであり、すなわち
式(I)においてXがNであり、Yが であり、ZがY1(CH2)nであり、Y1がCH2でありかつn
が1である光学活性化合物である。
本明細書中で用いる命名法はI.U.P.A.C.,有機化学命名
法,199年版,ペルガモン・プレス社,ニューヨークに
よるものである。本発明のビス−アザ−2環式化合物の
核に関する他の名称はペルヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン、2,4a-ジアザペルヒドロナフタレンおよび1,4
-ジアザビシクロ〔4,4,0〕デカンである。
法,199年版,ペルガモン・プレス社,ニューヨークに
よるものである。本発明のビス−アザ−2環式化合物の
核に関する他の名称はペルヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン、2,4a-ジアザペルヒドロナフタレンおよび1,4
-ジアザビシクロ〔4,4,0〕デカンである。
前記医薬上許容しうる酸付加塩は、限定はしないがHC
l,HNO3,H2SO4,H3PO4,pCH3C6H4SO3HもしくはHOOCC
H2CH2COOHによる付加塩である。
l,HNO3,H2SO4,H3PO4,pCH3C6H4SO3HもしくはHOOCC
H2CH2COOHによる付加塩である。
さらに本発明は、不安緩解量もしくは抗うつ量の式
(I)の化合物を必須の活性成分として医薬上許容しう
るキャリヤ中に含有する医薬組成物を包含し、不安緩解
上有効量もしくは抗うつ量の式(I)の化合物をヒトに
投与することからなる、ヒトにおける高不安症もしくは
抗うつ症の処置方法にも関連する。
(I)の化合物を必須の活性成分として医薬上許容しう
るキャリヤ中に含有する医薬組成物を包含し、不安緩解
上有効量もしくは抗うつ量の式(I)の化合物をヒトに
投与することからなる、ヒトにおける高不安症もしくは
抗うつ症の処置方法にも関連する。
本発明は、式 〔式中、第1の選択においては: Aが水素であり、 Bが(C1〜C3)アルコキシカルボニルであり、かつ X1がC=Oであり; 第2の選択においては: Aが水素または であり、 XがNもしくはCHであり、 X1がCH2であり、かつ BがHOCH2であり;さらに 第3の選択においては: Aが であり、 XがNもしくはCHであり、 X1がCH2であり、 BがY2CH2であり、 Y2がHO−,RSO2O−,H2N−,N3−もしくは であり、かつ Rが(C1〜C3)アルキル、フェニルもしくはトリルであ
る〕 のラセミ化合物である中間体化合物、並びに式: 〔式中、XはNもしくはCHであり、 Y3はHO−,RSO2O−,R1COO−もしくはH2N−であ
り、 Rは(C1〜C3)アルキル、フェニルもしくはトリルであ
り、かつ R1は(C1〜C3)アルキルである〕 の光学活性化合物、またはY3がH2Nのときはその光学活
性酸の塩にも向けられる。好適塩は(-)-マンデリン酸に
よる塩である。
る〕 のラセミ化合物である中間体化合物、並びに式: 〔式中、XはNもしくはCHであり、 Y3はHO−,RSO2O−,R1COO−もしくはH2N−であ
り、 Rは(C1〜C3)アルキル、フェニルもしくはトリルであ
り、かつ R1は(C1〜C3)アルキルである〕 の光学活性化合物、またはY3がH2Nのときはその光学活
性酸の塩にも向けられる。好適塩は(-)-マンデリン酸に
よる塩である。
上記式(I)の化合物は数種の方法により容易に製造さ
れる。全てのラセミ化合物のための好適方法、およびY
がイミド基以外である光学活性化合物のための好適方法
である1つの一般的方法は、式: のラセミもしくは光学活性化合物におけるスルホン酸エ
ステル基をアニオンY-により置換することである〔式
中、R,XおよびYは上記の意味を有し、Y-は塩MYの
アニオンを示し、ここでMは最も単純にはたとえばナト
リウムのようなアルカリ金属である〕。最も一般的な場
合のように、必要とされる塩が市販入手しえない場合、
この必要とされる塩をその場でナトリウム塩として形成
するのが便利であり、たとえば式Y−Hの化合物に対す
る水素化ナトリウムの作用により不可逆的に或いはそれ
自身求核性でないたとえばNa2CO3のような塩基との反応
により可逆的に生成される。この方法が、一般にこの種
の置換反応の代表である一般に、これは反応不活性溶剤
中で行なわれ、好ましくは非プロトン性である溶剤おび
化合物Y−Hよりも酸性の低い溶剤にて行なわれる。本
発明の場合、特に有用な溶剤はアセトニトリルおよびジ
メチルホルムアミドである。温度は一般にこの方法にお
いて臨界的でないが、合理的な短時間内で完全変換を達
成するには、高められた温度(たとえば90〜120℃)が
一般に好適である。さらに、この2次の置換反応を合理
的な時間内に完結させる目的は、反応体の一方(一般に
は、より容易に入手しうる塩MY)をモル過剰で使う。
メシレートエステルの製造を容易化させ、かつメシレー
トアニオンの置換を容易にするには、本発明の方法にお
いてメチルが好適なR基である。生成物は遠心分離、蒸
発、抽出、クロマトグラフィーおよび結晶化などの慣用
の方法により単離され、酸付加塩の直接的形成が望まし
ければ適当量の適する酸を添加し、たとえばモノ塩酸塩
が望ましければ1モル当量のHClを添加する。
れる。全てのラセミ化合物のための好適方法、およびY
がイミド基以外である光学活性化合物のための好適方法
である1つの一般的方法は、式: のラセミもしくは光学活性化合物におけるスルホン酸エ
ステル基をアニオンY-により置換することである〔式
中、R,XおよびYは上記の意味を有し、Y-は塩MYの
アニオンを示し、ここでMは最も単純にはたとえばナト
リウムのようなアルカリ金属である〕。最も一般的な場
合のように、必要とされる塩が市販入手しえない場合、
この必要とされる塩をその場でナトリウム塩として形成
するのが便利であり、たとえば式Y−Hの化合物に対す
る水素化ナトリウムの作用により不可逆的に或いはそれ
自身求核性でないたとえばNa2CO3のような塩基との反応
により可逆的に生成される。この方法が、一般にこの種
の置換反応の代表である一般に、これは反応不活性溶剤
中で行なわれ、好ましくは非プロトン性である溶剤おび
化合物Y−Hよりも酸性の低い溶剤にて行なわれる。本
発明の場合、特に有用な溶剤はアセトニトリルおよびジ
メチルホルムアミドである。温度は一般にこの方法にお
いて臨界的でないが、合理的な短時間内で完全変換を達
成するには、高められた温度(たとえば90〜120℃)が
一般に好適である。さらに、この2次の置換反応を合理
的な時間内に完結させる目的は、反応体の一方(一般に
は、より容易に入手しうる塩MY)をモル過剰で使う。
メシレートエステルの製造を容易化させ、かつメシレー
トアニオンの置換を容易にするには、本発明の方法にお
いてメチルが好適なR基である。生成物は遠心分離、蒸
発、抽出、クロマトグラフィーおよび結晶化などの慣用
の方法により単離され、酸付加塩の直接的形成が望まし
ければ適当量の適する酸を添加し、たとえばモノ塩酸塩
が望ましければ1モル当量のHClを添加する。
以上の説明および本明細書中で使用する「反応不活性」
溶剤という用語は、反応体、試薬、中間体もしくは生成
物に対し所望生成物の収率に悪影響を与えるようには相
互作用しない溶剤を意味する。
溶剤という用語は、反応体、試薬、中間体もしくは生成
物に対し所望生成物の収率に悪影響を与えるようには相
互作用しない溶剤を意味する。
式(I)の化合物を製造するための第2の一般的方法
は、式: のアルコールを、式YH(ここでもXおよびYは上記の
意味を有する)の複素環式化合物もしくはイミドに対し
直接にカップリングさせることである。好適カップリン
グ剤はアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフ
ィンとの約1:1のモル混合物である。一般に、これら
試薬の約2〜2.1モル当量が、当モルのYHおよびアル
コール(V)のカップリングに使用される。好適溶剤は
たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは1,2-
ジメトキシエタンのような比較的極性の大きなエーテル
であるが、これらのうち最初のものが特に適している。
温度は臨界的でないが、合理的な時間内に反応を完結さ
せるには若干高められた温度(たとえばテトラヒドロフ
ランの還流温度)が好適である。
は、式: のアルコールを、式YH(ここでもXおよびYは上記の
意味を有する)の複素環式化合物もしくはイミドに対し
直接にカップリングさせることである。好適カップリン
グ剤はアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフ
ィンとの約1:1のモル混合物である。一般に、これら
試薬の約2〜2.1モル当量が、当モルのYHおよびアル
コール(V)のカップリングに使用される。好適溶剤は
たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは1,2-
ジメトキシエタンのような比較的極性の大きなエーテル
であるが、これらのうち最初のものが特に適している。
温度は臨界的でないが、合理的な時間内に反応を完結さ
せるには若干高められた温度(たとえばテトラヒドロフ
ランの還流温度)が好適である。
基Yがイミド基である式(I)の化合物は、一般に式: の対応するアミンから式: 〔式中、XおよびZは上記の意味を有する〕 の無水物の作用によっても製造される。これは、Yがイ
ミド基である式(I)の光学活性化合物の製造に好適な
方法である(ただし、基ZがNH基を含み、これが無水
物と重合してしまうような化合物を除く)。この代案方
法によれば、アミン(VI)と無水物(VII)とを一般に
ほぼモル当量にて約100〜160℃まで反応不活性溶剤中で
加熱する。特に好適には、ここでは溶剤として約138〜1
42℃の範囲で沸とうする混合キシレンが使用される。そ
の場合には、反応を便利には前記混合キシレンの還流温
度で行なう。
ミド基である式(I)の光学活性化合物の製造に好適な
方法である(ただし、基ZがNH基を含み、これが無水
物と重合してしまうような化合物を除く)。この代案方
法によれば、アミン(VI)と無水物(VII)とを一般に
ほぼモル当量にて約100〜160℃まで反応不活性溶剤中で
加熱する。特に好適には、ここでは溶剤として約138〜1
42℃の範囲で沸とうする混合キシレンが使用される。そ
の場合には、反応を便利には前記混合キシレンの還流温
度で行なう。
上記式(IV),(V)および(VI)の必要とされるラセ
ミ型および光学活性型の出発物質は、後記フローシート
1に要約した合成ルートで製造される。全体的ルートお
よび各種の中間体は新規であるが、個々の化学的工程は
一般に公知の化学変換と同様である。一般に、適する条
件は従来技術に見られる。特に適する条件については後
記に例示する。
ミ型および光学活性型の出発物質は、後記フローシート
1に要約した合成ルートで製造される。全体的ルートお
よび各種の中間体は新規であるが、個々の化学的工程は
一般に公知の化学変換と同様である。一般に、適する条
件は従来技術に見られる。特に適する条件については後
記に例示する。
式(I)の化合物の不安緩解活性は、フォーゲルのアン
チーコンフリクト試験の変法を用いて示されかつ測定さ
れる〔フォーゲル等,サイコファルマコロジア,第21
巻,第1頁(1971)参照〕。この試験においては、1群
のラットから48時間にわたり水を奪い、次いで通電し
た飲口から水を飲む機会を与える。10分間にわたりラッ
トが水を飲む(したがって電気ショックを受ける)回数
を、試験化合物が投与されたラット(処理ラット)につ
き測定する。この数値を比較ラット(すなわち試験化合
物を与えなかったラット)につき得られた数値と比較す
る。比較ラットが水を飲む回数に対比した処理ラットが
水を飲む回数の増加が、試験されている化合物の不安防
止活性を示す。
チーコンフリクト試験の変法を用いて示されかつ測定さ
れる〔フォーゲル等,サイコファルマコロジア,第21
巻,第1頁(1971)参照〕。この試験においては、1群
のラットから48時間にわたり水を奪い、次いで通電し
た飲口から水を飲む機会を与える。10分間にわたりラッ
トが水を飲む(したがって電気ショックを受ける)回数
を、試験化合物が投与されたラット(処理ラット)につ
き測定する。この数値を比較ラット(すなわち試験化合
物を与えなかったラット)につき得られた数値と比較す
る。比較ラットが水を飲む回数に対比した処理ラットが
水を飲む回数の増加が、試験されている化合物の不安防
止活性を示す。
式(I)の化合物の抗うつ活性は、ラットにおけるクロ
ニジン誘発の低運動性を軽減させるその能力を検査して
測定される。この試験においては、1群のラットにベヒ
クルおよびベヒクル中の試験化合物を4日間にわたり毎
日1回p.o.投与する。最後の処理の24時間後に、ベヒク
ル処理された比較ラットおよび残余の全ラットの半数に
クロニジン(0.1mg/kg)を第2のベヒクルにてs.c.投
与する。残余の比較ラットにはベヒクルのみをs.c.投与
する。次いで、水平運動活動を6時間にわたり測定す
る。クロニジンは診査運動活性(「クロスオーバー」)
を顕著に減少させる。この作用は、本発明による試験化
合物を摂取したラットにおいて顕著に低下する。幾つか
の試験が示したところでは、臨床上有効な抗うつ処理は
α2−アドレナリン性作用体であるクロニジンにより誘
発される挙動反応を減少させる〔コーヘン等,ヨーロピ
アン・ジャーナル・ファーマコロジー,第81巻,第145
〜148頁(1982);ピルク等,ブレイン・リサーチ,第2
38巻,第499〜504頁(1982)およびヨーロピアン・ジャ
ーナル・ファーマコロジー,第80巻,第109〜113頁(19
82).参照〕。
ニジン誘発の低運動性を軽減させるその能力を検査して
測定される。この試験においては、1群のラットにベヒ
クルおよびベヒクル中の試験化合物を4日間にわたり毎
日1回p.o.投与する。最後の処理の24時間後に、ベヒク
ル処理された比較ラットおよび残余の全ラットの半数に
クロニジン(0.1mg/kg)を第2のベヒクルにてs.c.投
与する。残余の比較ラットにはベヒクルのみをs.c.投与
する。次いで、水平運動活動を6時間にわたり測定す
る。クロニジンは診査運動活性(「クロスオーバー」)
を顕著に減少させる。この作用は、本発明による試験化
合物を摂取したラットにおいて顕著に低下する。幾つか
の試験が示したところでは、臨床上有効な抗うつ処理は
α2−アドレナリン性作用体であるクロニジンにより誘
発される挙動反応を減少させる〔コーヘン等,ヨーロピ
アン・ジャーナル・ファーマコロジー,第81巻,第145
〜148頁(1982);ピルク等,ブレイン・リサーチ,第2
38巻,第499〜504頁(1982)およびヨーロピアン・ジャ
ーナル・ファーマコロジー,第80巻,第109〜113頁(19
82).参照〕。
ヒト患者における不安症および/または抗うつ症の徴候
を軽減させる用途には、式(I)の化合物または医薬上
許容しうる塩を不安防止量もしくは抗うつ量である約2
〜200mg/日にて毎日1回の投与または分割投与で投与
する。特定の場合、この範囲外の投与量が担当医の判断
にしたがって処方される。好適投与ルートは一般に経口
であるが、非経口投与(たとえば筋肉内、静脈内、経
皮)が特定の場合、たとえば病気などにより経口吸収が
阻害され或いは患者が嚥下しえないような場合に好適で
ある。
を軽減させる用途には、式(I)の化合物または医薬上
許容しうる塩を不安防止量もしくは抗うつ量である約2
〜200mg/日にて毎日1回の投与または分割投与で投与
する。特定の場合、この範囲外の投与量が担当医の判断
にしたがって処方される。好適投与ルートは一般に経口
であるが、非経口投与(たとえば筋肉内、静脈内、経
皮)が特定の場合、たとえば病気などにより経口吸収が
阻害され或いは患者が嚥下しえないような場合に好適で
ある。
本発明の化合物は一般に、少なくとも1種の式(I)の
化合物もしくはその塩と医薬上許容しうるベヒクルもし
くは希釈剤とからなる医薬組成物の形態で投与される。
この種の組成物は、一般に必要に応じ所望の投与方式に
応じて固体もしくは液体ベヒクルもしくは希釈剤を用い
る慣用の方法で処方され、経口投与には錠剤、硬質もし
くは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末などの
形態とすることができ、また非経口投与には注射溶液も
しくは懸濁液などとすることができる。
化合物もしくはその塩と医薬上許容しうるベヒクルもし
くは希釈剤とからなる医薬組成物の形態で投与される。
この種の組成物は、一般に必要に応じ所望の投与方式に
応じて固体もしくは液体ベヒクルもしくは希釈剤を用い
る慣用の方法で処方され、経口投与には錠剤、硬質もし
くは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末などの
形態とすることができ、また非経口投与には注射溶液も
しくは懸濁液などとすることができる。
以下、限定はしないが実施例により本発明を詳細に説明
する。
する。
実施例1 cis-2-(2-ピリミジニル)-7-(スクシンイミドメチ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン 方法A 磁気攪拌機と窒素入口とを装着した火災乾燥されたフラ
スコに、乾燥ジメチルホルムアミド(25ml)におけるス
クシンイミド(0.95g,9.6ミリモル)を充填した。水
素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物0.49g,12.2ミリ
モル)を1度に全部添加し、かつ得られた混合物を攪拌
し、70℃にて1時間加熱した。cis-7-(メタンスルホニ
ルオキシメチル)-2-(2-ピリミジル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン(1.56
g,4.8ミリモル)を添加し、攪拌混合物を110℃に18時
間加熱した。減圧濃縮して固体を得、これを25mlのCH2C
l2に溶解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌さ
れた混合物のpHを2.0に調整した(6N HCl)。分離した
有機相を等容積の水(pH2.0)でもう一度抽出した。最
後に、有機相を等容積の水(pH10.0)(飽和Na2CO3)に
より抽出した。塩基性水相を分離し、かつ2×150mlのCH
2Cl2で抽出した。これら有機層を合し、活性炭で処理
し、脱水し(Na2SO4)、かつ減圧濃縮して無色の非晶質
フォームを得、これを35mlのイソプロパノールから結晶
化させて1.14g(72%)の標記化合物を無色結晶として
得た。
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン 方法A 磁気攪拌機と窒素入口とを装着した火災乾燥されたフラ
スコに、乾燥ジメチルホルムアミド(25ml)におけるス
クシンイミド(0.95g,9.6ミリモル)を充填した。水
素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物0.49g,12.2ミリ
モル)を1度に全部添加し、かつ得られた混合物を攪拌
し、70℃にて1時間加熱した。cis-7-(メタンスルホニ
ルオキシメチル)-2-(2-ピリミジル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン(1.56
g,4.8ミリモル)を添加し、攪拌混合物を110℃に18時
間加熱した。減圧濃縮して固体を得、これを25mlのCH2C
l2に溶解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌さ
れた混合物のpHを2.0に調整した(6N HCl)。分離した
有機相を等容積の水(pH2.0)でもう一度抽出した。最
後に、有機相を等容積の水(pH10.0)(飽和Na2CO3)に
より抽出した。塩基性水相を分離し、かつ2×150mlのCH
2Cl2で抽出した。これら有機層を合し、活性炭で処理
し、脱水し(Na2SO4)、かつ減圧濃縮して無色の非晶質
フォームを得、これを35mlのイソプロパノールから結晶
化させて1.14g(72%)の標記化合物を無色結晶として
得た。
mp 183〜184℃; TLC Rf 0.43(9:1CH2Cl2:CH3OH);HRMS329.1906、計
算値 329.1854。13 C−NMR(250MHz,CDCl3)δ 177.4,161.4,157.7,109.6,61.0,57.9,54.7,48.
8,43.5,40.7,32.2,28.1,24.9,24.4。
算値 329.1854。13 C−NMR(250MHz,CDCl3)δ 177.4,161.4,157.7,109.6,61.0,57.9,54.7,48.
8,43.5,40.7,32.2,28.1,24.9,24.4。
方法B 乾燥テトラヒドロフラン8ml中のトリフェニルホスフィ
ン(262mg,1.0ミリモル)およびジエチルアゾジカルボ
キシレート(0.174ml,192mg,1.05ミリモル)の磁気攪
拌溶液へ、乾燥テトラヒドロフラン20mlにおけるスクシ
ンイミド(99mg,1.0ミリモル)とcis-7-(ヒドロキシ
メチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
クタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン(248mg,1.0
ミリモル)とよりなる溶液を1時間かけて滴下した。反
応物を18時間にわたり還流させ、次いで減圧濃縮して油
状物を得た。この油状物を塩化メチレン/水混液(それ
ぞれ35ml)に溶解させた。充分攪拌した混合物のpHを次
いで6N HClにより2に調節し、次いで相を分離さ
せた。有機相を10mlの水と合し、混合物のpHを同様に2
に調節した。2種の酸性抽出水溶液を合し、かつ等容積
の塩化メチレンと共に攪拌しながらpHを飽和Na2CO3によ
り10に調節した。相を分離させ、水相を新鮮な50mlづつ
の塩化メチレンにより2回抽出した。3つの有機抽出液
を合し、活性炭で処理し、脱水し(Na2SO4)、かつ油状
物までストリッピングし、これをイソプロパノールから
結晶化させて31mg(9.5%)のこの実施例による標識生
成物を得、これは方法Aの生成物と同一であった。
ン(262mg,1.0ミリモル)およびジエチルアゾジカルボ
キシレート(0.174ml,192mg,1.05ミリモル)の磁気攪
拌溶液へ、乾燥テトラヒドロフラン20mlにおけるスクシ
ンイミド(99mg,1.0ミリモル)とcis-7-(ヒドロキシ
メチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
クタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン(248mg,1.0
ミリモル)とよりなる溶液を1時間かけて滴下した。反
応物を18時間にわたり還流させ、次いで減圧濃縮して油
状物を得た。この油状物を塩化メチレン/水混液(それ
ぞれ35ml)に溶解させた。充分攪拌した混合物のpHを次
いで6N HClにより2に調節し、次いで相を分離さ
せた。有機相を10mlの水と合し、混合物のpHを同様に2
に調節した。2種の酸性抽出水溶液を合し、かつ等容積
の塩化メチレンと共に攪拌しながらpHを飽和Na2CO3によ
り10に調節した。相を分離させ、水相を新鮮な50mlづつ
の塩化メチレンにより2回抽出した。3つの有機抽出液
を合し、活性炭で処理し、脱水し(Na2SO4)、かつ油状
物までストリッピングし、これをイソプロパノールから
結晶化させて31mg(9.5%)のこの実施例による標識生
成物を得、これは方法Aの生成物と同一であった。
方法C キシレン(9ml、一定の沸点範囲138〜142℃)におけるc
is-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン
(149mg,0.6ミリモル)と無水コハク酸(60mg,0.6ミ
リモルとの溶液を18時間にわたり還流させた。反応物を
油状物まで減圧濃縮し、これを塩化メチレン(30ml)に
溶解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌された
混合物のpHを2.0に調節した(6N NCl)。相を分
離させ、有機相を新たな水(pH2)で抽出した。酸性抽
出物を合して、塩化メチレン(40ml)と共に攪拌し、pH
を10.0まで調節(飽和Na2CO3により)した。相を分離さ
せ、水相を新たな40mlづつの塩化メチレンで2回抽出し
た。塩基性有機抽出物を合し、活性炭で処理し、脱水し
(Na2SO4)、かつ減圧濃縮して固体を得、これを7mlの
イソプロパノールから結晶化させて164mg(83%)の標
記化合物を無色結晶として得、この化合物は方法Aおよ
びBの生成物と同一であった。
is-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン
(149mg,0.6ミリモル)と無水コハク酸(60mg,0.6ミ
リモルとの溶液を18時間にわたり還流させた。反応物を
油状物まで減圧濃縮し、これを塩化メチレン(30ml)に
溶解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌された
混合物のpHを2.0に調節した(6N NCl)。相を分
離させ、有機相を新たな水(pH2)で抽出した。酸性抽
出物を合して、塩化メチレン(40ml)と共に攪拌し、pH
を10.0まで調節(飽和Na2CO3により)した。相を分離さ
せ、水相を新たな40mlづつの塩化メチレンで2回抽出し
た。塩基性有機抽出物を合し、活性炭で処理し、脱水し
(Na2SO4)、かつ減圧濃縮して固体を得、これを7mlの
イソプロパノールから結晶化させて164mg(83%)の標
記化合物を無色結晶として得、この化合物は方法Aおよ
びBの生成物と同一であった。
実施例2 cis-7-(置換メチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン類 先の実施例における方法Aにしたがいスクシンイミドの
代りに適当なイミドもしくは複素環式化合物を用いて、
次の標記化合物をさらに製造した。置換基、収率および
その性質を示す。13C−NMRは全て、特記しない限りC
DCl3における300MHzでの数値を示す。特記しない場合、
TLC溶出剤は0.25mmシリカゲル60F254プレート上の
9:1CH2Cl2:CH3OHとした。
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン類 先の実施例における方法Aにしたがいスクシンイミドの
代りに適当なイミドもしくは複素環式化合物を用いて、
次の標記化合物をさらに製造した。置換基、収率および
その性質を示す。13C−NMRは全て、特記しない限りC
DCl3における300MHzでの数値を示す。特記しない場合、
TLC溶出剤は0.25mmシリカゲル60F254プレート上の
9:1CH2Cl2:CH3OHとした。
3,3,4-トリメチルスクシンイミド(9.7%);酢酸エチ
ル:ヘキサンから結晶化; TLC Rf0.58; HRMS 371.2274、計算値371.2321。13 C−NMR 183.2,179.4,161.3,157.6,109.5,6
0.9,57.9,54.7,48.8,45.8,43.5,43.0,40.2,32.
3,32.1,24.7,24.3,21.2,10.2。
ル:ヘキサンから結晶化; TLC Rf0.58; HRMS 371.2274、計算値371.2321。13 C−NMR 183.2,179.4,161.3,157.6,109.5,6
0.9,57.9,54.7,48.8,45.8,43.5,43.0,40.2,32.
3,32.1,24.7,24.3,21.2,10.2。
チアゾリジン-2,4-ジオン-3-イル(19.5%); 非晶質; HRMS 347.1478、計算値347.1426。13 C−NMR 171.9,171.6,161.3,157.6,109.6,6
0.9,57.8,54.7,48.9,43.9,43.6,33.7,32.2,24.
9,24.5。
0.9,57.8,54.7,48.9,43.9,43.6,33.7,32.2,24.
9,24.5。
メソ-3,4-ジメチルスクシンイミド(50%); CH2Cl2:イソプロパノールから結晶化; mp 141〜142℃; TLC Rf0.56;13 C−NMR(250MHz) 179.7,161.5,157.7,109.5,61.1,58.0,54.8,49.
0,43.7,43.0,40.6,32.3,25.0,24.5,15.2。
0,43.7,43.0,40.6,32.3,25.0,24.5,15.2。
3-メチルスクシンイミド(46.5%); CH2Cl2:イソプロパノールから結晶化; mp 168〜172℃; TLC Rf0.51; HRMS 344.2011、計算値344.2086。13 C−NMR(250MHz) 180.7,176.7,161.5,157.
1,109.6,61.1,58.1,54.8,49.0,43.7,40.7,36.
5,34.6,32.3,25.0,24.5,17.0。
1,109.6,61.1,58.1,54.8,49.0,43.7,40.7,36.
5,34.6,32.3,25.0,24.5,17.0。
3-メチルイミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル (28.9%);エーテルから結晶化; mp 106〜108℃; TLC Rf0.42; HRMS 344.1968、計算値344.1960。13 C−NMR 170.0,161.3,157.7,157.1,109.5,6
1.0,57.9,54.8,51.6,48.9,43.6,40.9,32.5,29.
6,24.8,24.4。
1.0,57.9,54.8,51.6,48.9,43.6,40.9,32.5,29.
6,24.8,24.4。
3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン-2,4-ジオン-3-イル
(21%); TLC Rf0.44; HRMS 369.2205、計算値369.2167。13 C−NMR 176.7,161.2,157.6,109.4,60.9,58.
3,54.7,48.8,44.8,44.7,43.5,40.5,32.5,32.
4,27.1(2),24.8,24.7。
(21%); TLC Rf0.44; HRMS 369.2205、計算値369.2167。13 C−NMR 176.7,161.2,157.6,109.4,60.9,58.
3,54.7,48.8,44.8,44.7,43.5,40.5,32.5,32.
4,27.1(2),24.8,24.7。
ピペリジン-2,6-ジオン-1-イル(10%); CH2Cl2:ヘキサンから結晶化; mp 146〜148℃; TLC Rf0.37; HRMS 343.2011、計算値343.2011。13 C−NMR 172.7,161.4,157.7,109.5,61.1,58.
5,54.8,48.9,43.6,41.4,33.0,32.7,25.0,24.
8,17.2。
5,54.8,48.9,43.6,41.4,33.0,32.7,25.0,24.
8,17.2。
4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン-1-イル(14.5
%);酢酸エチルから結晶化; mp 212〜213℃; TLC Rf0.51; HRMS 371.2276、計算値371.2322。13 C−NMR 172.2,161.4,157.7,109.5,61.1,58.
6,54.9,48.9,46.5,43.6,41.5,32.9,29.0,27.
7,25.1,24.8。
%);酢酸エチルから結晶化; mp 212〜213℃; TLC Rf0.51; HRMS 371.2276、計算値371.2322。13 C−NMR 172.2,161.4,157.7,109.5,61.1,58.
6,54.9,48.9,46.5,43.6,41.5,32.9,29.0,27.
7,25.1,24.8。
8-アザ−スピロ〔4.5〕デカン-7,9-ジオン-8-イル(31.
9%);イソプロパノールから結晶化; mp 172〜173℃; TLC Rf0.49; HRMS 397.2450、計算値397.2480。13 C−NMR(250MHz) 172.4,161.4,157.7,109.5,61.1,58.5,54.9,48.
9,45.0,43.5,41.5,39.4,37.6,32.9,25.0,24.
7,24.2。
9%);イソプロパノールから結晶化; mp 172〜173℃; TLC Rf0.49; HRMS 397.2450、計算値397.2480。13 C−NMR(250MHz) 172.4,161.4,157.7,109.5,61.1,58.5,54.9,48.
9,45.0,43.5,41.5,39.4,37.6,32.9,25.0,24.
7,24.2。
5,5-ジメチルオキサゾリジン-2,4-ジオン-3-イル(20.8
%);酢酸エチル:ヘキサンから結晶化; mp 162〜163℃; TLC Rf0.65; HRMS 359.1936、計算値359.1957。13 C−NMR 176.1,161.2,157.5,154.6,109.5,8
3.2,60.8,57.5,54.6,48.8,43.5,41.5,32.0,24.
6,24.3,23.5,23.4。
%);酢酸エチル:ヘキサンから結晶化; mp 162〜163℃; TLC Rf0.65; HRMS 359.1936、計算値359.1957。13 C−NMR 176.1,161.2,157.5,154.6,109.5,8
3.2,60.8,57.5,54.6,48.8,43.5,41.5,32.0,24.
6,24.3,23.5,23.4。
イミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル(33.6%); CH2Cl2:エーテルから結晶化; mp 191〜192℃; TLC Rf0.30; HRMS 330.1804、計算値330.1804。13 C−NMR 171.8,161.3,159.1,157.6,109.6,6
1.0,57.7,54.7,48.9,46.4,43.5,40.4,32.4,24.
7,24.4。
1.0,57.7,54.7,48.9,46.4,43.5,40.4,32.4,24.
7,24.4。
3,3-ジメチルスクシンイミド(55.6%); CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 145〜147℃; TLC Rf0.53; HRMS 357.2126、計算値357.2164。13 C−NMR 183.4,175.9,161.3,157.6,109.5,6
1.0,57.9,54.7,48.8,43.5(2),40.4,39.8,32.2,
25.6,24.8,24.4。
1.0,57.9,54.7,48.8,43.5(2),40.4,39.8,32.2,
25.6,24.8,24.4。
ピラゾロ(23.8%);エーテルから結晶化; mp 86〜88℃; TLC Rf0.46; HRMS 298.1895、計算値298.1906。13 C−NMR 161.3,157.8,139.4,129.8,109.7,10
4.8,61.0,56.6,54.7,53.0,49.0,43.6,34.6,25.
0,24.7。
4.8,61.0,56.6,54.7,53.0,49.0,43.6,34.6,25.
0,24.7。
1,2,4-トリアゾール-1-イル(62.3%);酢酸エチル:
ヘキサンから結晶化; mp 150〜152℃; TLC Rf0.37; HRMS 299.1853、計算値299.1858。13 C−NMR 161.3,157.6,152.0,145.7,109.8,6
0.9,56.2,54.6,50.4,48.9,43.6,33.9,24.9,24.
6。
ヘキサンから結晶化; mp 150〜152℃; TLC Rf0.37; HRMS 299.1853、計算値299.1858。13 C−NMR 161.3,157.6,152.0,145.7,109.8,6
0.9,56.2,54.6,50.4,48.9,43.6,33.9,24.9,24.
6。
4,4-ジメチルイミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル(25
%);CH2Cl2;エーテルから結晶化; mp 189〜190℃; TLC Rf0.35; HRMS 358.2074、計算値358.2000。13 C−NMR 177.8,161.2,157.6,156.9,109.5,6
0.9,58.4,57.6,54.6,48.8,43.5,40.0,32.3,25.
0,24.6,24.3。
%);CH2Cl2;エーテルから結晶化; mp 189〜190℃; TLC Rf0.35; HRMS 358.2074、計算値358.2000。13 C−NMR 177.8,161.2,157.6,156.9,109.5,6
0.9,58.4,57.6,54.6,48.8,43.5,40.0,32.3,25.
0,24.6,24.3。
テトラゾール-2-イル(30.5%);非晶質; TLC Rf0.64; HRMS 300.1792、計算値300.1809。13 C−NMR 161.2,157.5,152.8,109.6,60.8,56.
6,54.5,54.1,48.8,43.5,34.3,24.9,24.4。
6,54.5,54.1,48.8,43.5,34.3,24.9,24.4。
4,5-ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-1-イル(4
6%);イソプロパノール:エーテルから結晶化; mp 190〜192℃; TLC Rf0.36; HRMS 344.1919、計算値344.1960。13 C−NMR 169.8,161.4,157.7,155.5,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.6,42.0,35.3,33.0,31.
8,25.4,24.8。
6%);イソプロパノール:エーテルから結晶化; mp 190〜192℃; TLC Rf0.36; HRMS 344.1919、計算値344.1960。13 C−NMR 169.8,161.4,157.7,155.5,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.6,42.0,35.3,33.0,31.
8,25.4,24.8。
5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-
1-イル(23%);エータノールから結晶化; mp 201〜202℃; TLC Rf0.35; HRMS 358.2118、計算値358.2117。13 C−NMR 172.9,161.4,157.7,155.4,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.6,42.4,42.3,42.1,35.
8,33.2,33.0,24.9,13.4(ジアステレオマーに基づ
く余分のピーク)。
1-イル(23%);エータノールから結晶化; mp 201〜202℃; TLC Rf0.35; HRMS 358.2118、計算値358.2117。13 C−NMR 172.9,161.4,157.7,155.4,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.6,42.4,42.3,42.1,35.
8,33.2,33.0,24.9,13.4(ジアステレオマーに基づ
く余分のピーク)。
4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-
1-イル(55%);CH2Cl2:エーテルから結晶化; mp 202〜208℃; TLC Rf0.38; HRMS 358.2128、計算値358.2117。13 C−NMR 169.6,161.4,157.7,155.2,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.5,42.4,42.0,39.3,33.
2,32.9,24.9,24.8,20.8(ジアステレオマーに基づ
く余分のピーク)。
1-イル(55%);CH2Cl2:エーテルから結晶化; mp 202〜208℃; TLC Rf0.38; HRMS 358.2128、計算値358.2117。13 C−NMR 169.6,161.4,157.7,155.2,109.5,6
1.1,58.4,54.9,48.9,43.5,42.4,42.0,39.3,33.
2,32.9,24.9,24.8,20.8(ジアステレオマーに基づ
く余分のピーク)。
実施例3 cis-7-(置換メチル)-2-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,8,
9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン類 2-(2-ピリミジニル)メシレートエステルの代りに同族
の2-(2-ピリジル)メシレートエステルを用いて、実施
例1の方法Aにより次の標記化合物(先の実施例におけ
ると同様に特定)を製造した。
9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン類 2-(2-ピリミジニル)メシレートエステルの代りに同族
の2-(2-ピリジル)メシレートエステルを用いて、実施
例1の方法Aにより次の標記化合物(先の実施例におけ
ると同様に特定)を製造した。
3-メチルイミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル(8.9
%);CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 142〜143℃; TLC Rf0.43; HRMS 343.1978、計算値343.2018。13 C−NMR 170.0,159.2,157.0,147.8,137.3,11
2.8,106.8,60.7,57.7,54.6,51.5,50.5,45.0,4
0.7,32.5,29.5,24.7,24.5。
%);CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 142〜143℃; TLC Rf0.43; HRMS 343.1978、計算値343.2018。13 C−NMR 170.0,159.2,157.0,147.8,137.3,11
2.8,106.8,60.7,57.7,54.6,51.5,50.5,45.0,4
0.7,32.5,29.5,24.7,24.5。
4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン-1-イル(31.7
%);エーテルから結晶化; mp 134〜135℃; HRMS 370.2321、計算値370.2368。13 C−NMR 172.2,159.3,147.9,137.4,112.9,10
6.9,60.9,58.5,54.8,50.6,46.5,45.0,41.5,32.
9,29.1,27.7,25.1,24.9。
%);エーテルから結晶化; mp 134〜135℃; HRMS 370.2321、計算値370.2368。13 C−NMR 172.2,159.3,147.9,137.4,112.9,10
6.9,60.9,58.5,54.8,50.6,46.5,45.0,41.5,32.
9,29.1,27.7,25.1,24.9。
スクシンイミド(36.3%);CH2Cl2:エーテルから結晶
化; mp 164〜165℃; TLC Rf0.41; HRMS 328.1880、計算値328.1899。13 C−NMR 177.4,159.2,147.8,137.3,112.9,10
6.8,60.7,57.9,54.6,50.5,45.0,40.6,32.1,28.
1,24.8,24.5。
化; mp 164〜165℃; TLC Rf0.41; HRMS 328.1880、計算値328.1899。13 C−NMR 177.4,159.2,147.8,137.3,112.9,10
6.8,60.7,57.9,54.6,50.5,45.0,40.6,32.1,28.
1,24.8,24.5。
8-アザスピロ〔4.5〕デカン-7,9-ジオン-8-イル(25.3
%); TLC Rf0.42(酢酸エチル); HRMS 396.2562、計算値396.2525。13 C−NMR 172.4,159.3,147.9,137.3,112.9,10
6.9,60.9,58.5,54.8,50.6,45.0(2),41.5,39.3,
37.6,32.9,25.0,24.9,24.2。
%); TLC Rf0.42(酢酸エチル); HRMS 396.2562、計算値396.2525。13 C−NMR 172.4,159.3,147.9,137.3,112.9,10
6.9,60.9,58.5,54.8,50.6,45.0(2),41.5,39.3,
37.6,32.9,25.0,24.9,24.2。
5,5-ジメチルオキサゾリジン-2,4-ジオン-3-イル(27.3
%);CH2Cl2:エーテルから結晶化; mp 171〜173℃; HRMS 358.2040、計算値358.2005。
%);CH2Cl2:エーテルから結晶化; mp 171〜173℃; HRMS 358.2040、計算値358.2005。
TLC Rf0.56;13 C−NMR 176.3,159.2,154.8,147.9,137.4,11
3.0,106.9,83.4,60.7,57.5,54.6,50.6,45.1,4
1.6,32.1,24.7,24.5,23.6(2)。
3.0,106.9,83.4,60.7,57.5,54.6,50.6,45.1,4
1.6,32.1,24.7,24.5,23.6(2)。
4-メチルスクシンイミド(28%);イソプロピルアルコ
ールから結晶化; mp 145〜150℃; TLC Rf0.47; HRMS 342.2036、計算値342.2056。13 C−NMR 180.8,176.6,159.3,147.9,137.4,11
3.0,106.9,60.9,58.0,54.7,50.7,45.1,40.6,3
6.4,34.6,32.3,24.9,24.6,16.9。
ールから結晶化; mp 145〜150℃; TLC Rf0.47; HRMS 342.2036、計算値342.2056。13 C−NMR 180.8,176.6,159.3,147.9,137.4,11
3.0,106.9,60.9,58.0,54.7,50.7,45.1,40.6,3
6.4,34.6,32.3,24.9,24.6,16.9。
テトラゾロ(36%);非晶質; TLC Rf0.48(酢酸エチル); HRMS 299.1778、計算値299.1859。13 C−NMR 159.1,152.7,147.8,137.3,113.0,10
6.9,60.9,56.6,54.4,54.1,50.5,45.1,34.3,24.
9,24.5。
6.9,60.9,56.6,54.4,54.1,50.5,45.1,34.3,24.
9,24.5。
4,4-ジメチルスクシンイミド(40%);酢酸エチル:ヘ
キサンから結晶化; TLC Rf0.45(酢酸エチル); HRMS 356.2230、計算値356.2218。13 C−NMR 183.5,176.0,159.3,147.9,137.4,11
3.0,106.9,60.9,57.9,54.7,50.6,45.1,43.6,4
0.6,39.9,32.3,25.6(2),24.8,24.6。
キサンから結晶化; TLC Rf0.45(酢酸エチル); HRMS 356.2230、計算値356.2218。13 C−NMR 183.5,176.0,159.3,147.9,137.4,11
3.0,106.9,60.9,57.9,54.7,50.6,45.1,43.6,4
0.6,39.9,32.3,25.6(2),24.8,24.6。
4,4-ジメチルイミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル(37
%);CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 170〜171℃; TLC Rf0.28(酢酸エチル); HRMS 357.2203、計算値357.2166。13 C−NMR 177.8,159.3,157.0,147.9,137.5,11
3.0,107.0,60.9,58.6,57.7,54.7,50.7,45.1,4
0.3,32.5,25.1(2),24.7,24.6。
%);CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 170〜171℃; TLC Rf0.28(酢酸エチル); HRMS 357.2203、計算値357.2166。13 C−NMR 177.8,159.3,157.0,147.9,137.5,11
3.0,107.0,60.9,58.6,57.7,54.7,50.7,45.1,4
0.3,32.5,25.1(2),24.7,24.6。
イミダゾリジン-2,5-ジオン-1-イル(45%); TLC Rf0.22; HRMS 329.1903、計算値329.1854。13 C−NMR 171.9,159.3,159.1,147.8,137.5,11
3.1,107.1,60.8,57.7,54.6,50.7,46.5,45.1,4
0.5,32.4,24.7,24.6。
3.1,107.1,60.8,57.7,54.6,50.7,46.5,45.1,4
0.5,32.4,24.7,24.6。
1,2,4-トリアゾール-1-イル(18.7%);イソプロピル
エーテル:ヘキサンから結晶化; mp 109〜110℃; HRMS 298.1943、計算値298.1906。
エーテル:ヘキサンから結晶化; mp 109〜110℃; HRMS 298.1943、計算値298.1906。
TLC Rf0.37;13 C−NMR(250MHz) 159.2,152.1,147.9,143.6,137.4,113.2,107.0,6
0.8,56.2,54.6,50.6,50.5,45.2,33.9,25.0,24.
7。
0.8,56.2,54.6,50.6,50.5,45.2,33.9,25.0,24.
7。
ピペリジン-2,6-ジオン-1-イル(22.8%); CH2Cl2:イソプロピルエーテルから結晶化; mp 114〜115℃; TLC Rf0.44; HRMS 342.2043、計算値342.2055。13 C−NMR(250MHz) 172.8,159.3,147.9,137.4,112.9,106.9,60.9,5
8.4,54.8,50.6,45.0,41.5,33.0,32.8,25.0(2),
17.2。
8.4,54.8,50.6,45.0,41.5,33.0,32.8,25.0(2),
17.2。
4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-
1-イル(47%);イソプロパノールから結晶化; mp 184〜186℃; TLC Rf0.35; HRMS 357.2155、計算値357.2164。13 C−NMR169.6,159.3,155.0,147.9,137.4,112.
9,106.9,60.9,58.3,54.8,50.6,45.0,42.4,42.
1,39.4,33.2,32.9,24.9,20.8(ジアステレオマー
に基づく過剰のピーク)。
1-イル(47%);イソプロパノールから結晶化; mp 184〜186℃; TLC Rf0.35; HRMS 357.2155、計算値357.2164。13 C−NMR169.6,159.3,155.0,147.9,137.4,112.
9,106.9,60.9,58.3,54.8,50.6,45.0,42.4,42.
1,39.4,33.2,32.9,24.9,20.8(ジアステレオマー
に基づく過剰のピーク)。
5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-
1-イル(40%);イソプロパノールから結晶化; mp 182〜183℃; TLC Rf0.34; HRMS 357.2147、計算値357.2165。13 C−NMR172.9,159.4,155.5,147.9,137.4,113.
0,107.0,60.9,58.4,54.8,50.6,45.1,42.4,42.
3,42.0,35.7,33.3,33.0,25.0,13.4。
1-イル(40%);イソプロパノールから結晶化; mp 182〜183℃; TLC Rf0.34; HRMS 357.2147、計算値357.2165。13 C−NMR172.9,159.4,155.5,147.9,137.4,113.
0,107.0,60.9,58.4,54.8,50.6,45.1,42.4,42.
3,42.0,35.7,33.3,33.0,25.0,13.4。
ジヒドロ-1H,3H-ピリミジン-2,6-ジオン-1-イル(67
%);イソプロパノールから結晶化; mp 190〜191℃; TLC Rf0.28; HRMS 343.1975、計算値343.2011。13 C−NMR169.8,159.4,155.4,147.9,137.4,113.
0,107.0,60.9,58.3,54.8,50.6,45.1,42.0,35.
3,33.0,31.8,25.0,24.9。
%);イソプロパノールから結晶化; mp 190〜191℃; TLC Rf0.28; HRMS 343.1975、計算値343.2011。13 C−NMR169.8,159.4,155.4,147.9,137.4,113.
0,107.0,60.9,58.3,54.8,50.6,45.1,42.0,35.
3,33.0,31.8,25.0,24.9。
チアゾリジン-2,4-ジオン-3-イル(63%);イソプロパ
ノールから結晶化; mp 159〜160℃; TLC Rf0.47 (19:1酢酸エチル:CH3OH); HRMS 346.1528、計算値346.1463。13 C−NMR171.9,171.7,159.3,148.0,137.5,113.
1,107.0,60.8,57.8,54.6,50.6,45.1,44.0,33.
7,32.2,24.9,24.6。
ノールから結晶化; mp 159〜160℃; TLC Rf0.47 (19:1酢酸エチル:CH3OH); HRMS 346.1528、計算値346.1463。13 C−NMR171.9,171.7,159.3,148.0,137.5,113.
1,107.0,60.8,57.8,54.6,50.6,45.1,44.0,33.
7,32.2,24.9,24.6。
実施例4 cis-7-(スクシンイミドメチル)-2-(2-ピリジル)-2,
3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラ
ジン 実施例1の方法Bによりcis-7-(ヒドロキシメチル)-2
-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-
ピリド〔1,2-a〕ピラジン(247mg,1.0ミリモル)とス
クシンイミドとを231mg(70%)のこの実施例の標記生
成物までイソプロピルアルコールからの結晶として変換
させた。この生成物は先の実施例で製造した物質と同一
である。
3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラ
ジン 実施例1の方法Bによりcis-7-(ヒドロキシメチル)-2
-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-
ピリド〔1,2-a〕ピラジン(247mg,1.0ミリモル)とス
クシンイミドとを231mg(70%)のこの実施例の標記生
成物までイソプロピルアルコールからの結晶として変換
させた。この生成物は先の実施例で製造した物質と同一
である。
実施例5 cis-7-〔(8-アザスピロ〔4.5〕デカン-7,9-ジオン-8-
イル)メチル〕-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 実施例1の方法Cによりcis-7-(アミノメチル)-2-(2
-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-
ピリド〔1,2-a〕ピラジン(142mg,0.57ミリモル)と無
水3,3-テトラメチレングルタル酸(96mg,0.57ミリモ
ル)とを105mg(46%)のこの実施例の標記生成物まで
イソプロピルアルコールからの無色結晶として変換させ
た。この生成物は実施例2で製造した物質と同一であ
る。
イル)メチル〕-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,
9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 実施例1の方法Cによりcis-7-(アミノメチル)-2-(2
-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-
ピリド〔1,2-a〕ピラジン(142mg,0.57ミリモル)と無
水3,3-テトラメチレングルタル酸(96mg,0.57ミリモ
ル)とを105mg(46%)のこの実施例の標記生成物まで
イソプロピルアルコールからの無色結晶として変換させ
た。この生成物は実施例2で製造した物質と同一であ
る。
実施例6 (7S,9aS)-2-(2-ピリミジニル)-7-(スクシンイミド
メチル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
〔1,2-a〕ピラジン (7R,9aS)-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)
-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン(6.30g,0.025モル)と無水コハク酸(2.80
g,0.028モル)との混合キシレン(b.p.139〜143℃)28
0mlにおける混合物を100℃まで加熱し、この時点でジメ
チルホルムアミド(4ml)を添加して完全な溶液状とし
た。ディーン・スタークトラップを用いて混合物を2時
間にわたり激しく還流させた。反応溶液をタール状残留
物からデカントし、かつ非晶質固体まで減圧濃縮し、こ
れを塩化メチレンと水との充分攪拌された混合物(それ
ぞれ250ml)に移し、かつpHを6N NaOHにて11に
調節した。有機相を分離し、脱水し(Na2SO4)、かつ減
圧濃縮して無色フォーム(6.4g)を得た。熱イソプロピ
ルアルコール(250ml)からの全試料の結晶化は4.7g(5
6%)のこの実施例による標記生成物を与えた。
メチル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
〔1,2-a〕ピラジン (7R,9aS)-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)
-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン(6.30g,0.025モル)と無水コハク酸(2.80
g,0.028モル)との混合キシレン(b.p.139〜143℃)28
0mlにおける混合物を100℃まで加熱し、この時点でジメ
チルホルムアミド(4ml)を添加して完全な溶液状とし
た。ディーン・スタークトラップを用いて混合物を2時
間にわたり激しく還流させた。反応溶液をタール状残留
物からデカントし、かつ非晶質固体まで減圧濃縮し、こ
れを塩化メチレンと水との充分攪拌された混合物(それ
ぞれ250ml)に移し、かつpHを6N NaOHにて11に
調節した。有機相を分離し、脱水し(Na2SO4)、かつ減
圧濃縮して無色フォーム(6.4g)を得た。熱イソプロピ
ルアルコール(250ml)からの全試料の結晶化は4.7g(5
6%)のこの実施例による標記生成物を与えた。
mp 211〜212℃; ▲〔α〕U25 D▼=−35°(CH2Cl2)。
HRMS 329.1809、計算値329.1854。13 C−NMRは実施例1のラセミ生成物のそれと同一で
あった。
あった。
代案として5.0mg(17%)の同一生成物(イソプロパノ
ールから同様に結晶化)を(7S,9aS)-7-(ヒドロキシ
メチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
クタヒドロ〔1,2-a〕ピラジン(17.1mg,0.069ミリモ
ル)から実施例1の方法Aによって製造した。
ールから同様に結晶化)を(7S,9aS)-7-(ヒドロキシ
メチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オ
クタヒドロ〔1,2-a〕ピラジン(17.1mg,0.069ミリモ
ル)から実施例1の方法Aによって製造した。
実施例7 cis-7-(ピラゾロメチル)-2-(2-ピリジル)-2,3,4,6,
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン cis-7-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-(2-ピリ
ジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,
2-a〕ピラジン(350mg,1.0ミリモル)とピラゾール(4
39mg,6.5ミリモル)と炭酸ナトリウム(228mg,2.2ミ
リモル)と15mlのアセトニトリルとを18時間にわたり還
流させた。反応混合物を冷却し、溶剤をストリッピング
除去し、残留物をそれぞれ20mlのCH2Cl2と水との間に分
配させた。充分攪拌された2相混合物を飽和Na2CO3によ
りpH10に調節した。水層を1×20mlのCH2Cl2で抽出し
た。有機層を合し、脱水し(Na2SO4)かつ固体までスト
リッピングし、これを6gのシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフにかけ、溶出剤として酢酸エチルを用いる
ことにより134mg(42%)の標記生成物を非晶質固体と
して得た。
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン cis-7-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-(2-ピリ
ジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,
2-a〕ピラジン(350mg,1.0ミリモル)とピラゾール(4
39mg,6.5ミリモル)と炭酸ナトリウム(228mg,2.2ミ
リモル)と15mlのアセトニトリルとを18時間にわたり還
流させた。反応混合物を冷却し、溶剤をストリッピング
除去し、残留物をそれぞれ20mlのCH2Cl2と水との間に分
配させた。充分攪拌された2相混合物を飽和Na2CO3によ
りpH10に調節した。水層を1×20mlのCH2Cl2で抽出し
た。有機層を合し、脱水し(Na2SO4)かつ固体までスト
リッピングし、これを6gのシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフにかけ、溶出剤として酢酸エチルを用いる
ことにより134mg(42%)の標記生成物を非晶質固体と
して得た。
TLC Rf0.43 (9:1CH2Cl2:CH3OH); HRMS 297.1962、計算値297.1957。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 159.3,147.9,139.3,137.4,129.8,113.1,107.0,1
04.9,60.9,56.6,54.6,53.1,50.7,45.2,34.7,2
5.0,24.9。
04.9,60.9,56.6,54.6,53.1,50.7,45.2,34.7,2
5.0,24.9。
製造例1 ピリジン-2,5-ジカルボン酸ジメチル メタノール(8.0)における-5〜-10℃の2,5-ピリジン
ジカルボン酸(2407g,14.4モル)の攪拌スラリーへ、
塩化チオニル(3430g,2.10,28.8モル)を滴下し、
その間温度を-5〜-10℃の範囲に維持した。添加を完了
した後、反応を室温まで加温し、かつ18時間攪拌した。
得られた溶液を4の容積まで減圧濃縮し、かつ等容積
の水を添加した。充分攪拌された混合物のpHを、次いで
飽和炭酸ナトリウム水溶液で10に調節した。固体を濾過
により除去し、濾液の有機層を分離し、水洗し(8
)、かつ減圧乾燥して標記化合物(2250g,80%収
率)を非晶質固体として得た。
ジカルボン酸(2407g,14.4モル)の攪拌スラリーへ、
塩化チオニル(3430g,2.10,28.8モル)を滴下し、
その間温度を-5〜-10℃の範囲に維持した。添加を完了
した後、反応を室温まで加温し、かつ18時間攪拌した。
得られた溶液を4の容積まで減圧濃縮し、かつ等容積
の水を添加した。充分攪拌された混合物のpHを、次いで
飽和炭酸ナトリウム水溶液で10に調節した。固体を濾過
により除去し、濾液の有機層を分離し、水洗し(8
)、かつ減圧乾燥して標記化合物(2250g,80%収
率)を非晶質固体として得た。
製造例2 ジメチルcisおよびtrans-ピペリジン-2,5-ジカルボキシ
レートアセテート 氷酢酸(25)における先の製造例の生成物(2250g,1
1.53モル)を、触媒としての57gの酸化白金の存在下に
3.52kg/cm2の圧力にて18時間にわたり水素化した。触
媒を濾過によって回収し、かつ濾液を減圧濃縮して標記
酢酸塩の混合物を粘性の琥珀色シラップ(2300g,100%
収率)として得、これは次の工程に直接使用するのに充
分な純度を有した。
レートアセテート 氷酢酸(25)における先の製造例の生成物(2250g,1
1.53モル)を、触媒としての57gの酸化白金の存在下に
3.52kg/cm2の圧力にて18時間にわたり水素化した。触
媒を濾過によって回収し、かつ濾液を減圧濃縮して標記
酢酸塩の混合物を粘性の琥珀色シラップ(2300g,100%
収率)として得、これは次の工程に直接使用するのに充
分な純度を有した。
製造例3 ジメチル-cisおよびtrans-1-(シアノメチル)ピペリジ
ン-2,5-ジカルボキシレート 先の製造例の標記生成物(3000g,11.53モル)とクロ
ルアセトニトリル(1.00kg,13.25モル,1.1当量)と炭
酸ナトリウム(8.00kg,75.5モル,6.5当量)と沃化カ
リウム(320g,1.90モル,0.17当量)とのメチルイソブ
チルケトン(36)における充分攪拌された混合物を、
18時間にわたり激しく還流させた。反応物を室温まで冷
却し、かつ固体を吸収濾過により除去した。濾過ケーキ
を先ず最初にメチルイソブチルケトン(12)により抽
出し、次いで塩化メチレン(30)で抽出した。最初の
濾液および両濾過抽出物を合し、次いで減圧濃縮して標
記生成物の混合物(1400g,収率51%)を琥珀色油状物
として得た。
ン-2,5-ジカルボキシレート 先の製造例の標記生成物(3000g,11.53モル)とクロ
ルアセトニトリル(1.00kg,13.25モル,1.1当量)と炭
酸ナトリウム(8.00kg,75.5モル,6.5当量)と沃化カ
リウム(320g,1.90モル,0.17当量)とのメチルイソブ
チルケトン(36)における充分攪拌された混合物を、
18時間にわたり激しく還流させた。反応物を室温まで冷
却し、かつ固体を吸収濾過により除去した。濾過ケーキ
を先ず最初にメチルイソブチルケトン(12)により抽
出し、次いで塩化メチレン(30)で抽出した。最初の
濾液および両濾過抽出物を合し、次いで減圧濃縮して標
記生成物の混合物(1400g,収率51%)を琥珀色油状物
として得た。
製造例4 メチルcis-1-オキソ-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1
H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン-7-カルボキシレート メタノール(1)および酢酸エチル(0.4)におけ
る先の実施例の標記生成物(60.0g,0.25モル)をラネ
ーニッケル(漏斗上でpH9まで水洗し、93gの水で濡ら
したもの)により3.52kg/cm2の圧力で18時間にわたり
水素化した。触媒を濾過し、かつ濾液を油状物まで減圧
濃縮した。塩化メチレン/イソプロピルエーテル(それ
ぞれ90ml/120ml)から1晩結晶化させて所望のcis異性
体(標記生成物)のみを無色結晶として得た(24.99
g;47%収率)。
H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン-7-カルボキシレート メタノール(1)および酢酸エチル(0.4)におけ
る先の実施例の標記生成物(60.0g,0.25モル)をラネ
ーニッケル(漏斗上でpH9まで水洗し、93gの水で濡ら
したもの)により3.52kg/cm2の圧力で18時間にわたり
水素化した。触媒を濾過し、かつ濾液を油状物まで減圧
濃縮した。塩化メチレン/イソプロピルエーテル(それ
ぞれ90ml/120ml)から1晩結晶化させて所望のcis異性
体(標記生成物)のみを無色結晶として得た(24.99
g;47%収率)。
mp 166〜168℃(分解); HRMS 212.1156、計算値212.1162。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 173.9,171.2,64.8,64.7,56.3,56.2,51.7,50.8,
40.6,39.5,25.0,24.4。
40.6,39.5,25.0,24.4。
製造例5 cis-7-ヒドロキシメチル-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒド
ロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 磁気攪拌機と凝縮器と窒素入口とを装着した火炎乾燥さ
れたフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン500mlにおけ
る水素化リチウムアルミニウム(14.88g,0.46モル)
のスラリーを充填した。先の製造例の標記生成物(53.6
1g,0.25モル)を、充分攪拌された混合物に少しづつ
固体状で1時間かけて添加した。次いで混合物を窒素下
で18時間還流させた。15℃まで冷却した後、反応を水
(100ml)の慎重な滴下によって停止させた。次いで混
合物を濾過し、かつ濾過ケーキを150mlのテトラヒドロ
フランで洗浄した。濾液を固体まで減圧濃縮し、これを
1づつの塩化メチレンで3回抽出した。テトラヒドロ
フラン抽出物と塩化メチレン抽出物とを減圧濃縮して、
標記生成物(42.06g,97.8%収率)を非晶質固体とし
て得た。
ロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 磁気攪拌機と凝縮器と窒素入口とを装着した火炎乾燥さ
れたフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン500mlにおけ
る水素化リチウムアルミニウム(14.88g,0.46モル)
のスラリーを充填した。先の製造例の標記生成物(53.6
1g,0.25モル)を、充分攪拌された混合物に少しづつ
固体状で1時間かけて添加した。次いで混合物を窒素下
で18時間還流させた。15℃まで冷却した後、反応を水
(100ml)の慎重な滴下によって停止させた。次いで混
合物を濾過し、かつ濾過ケーキを150mlのテトラヒドロ
フランで洗浄した。濾液を固体まで減圧濃縮し、これを
1づつの塩化メチレンで3回抽出した。テトラヒドロ
フラン抽出物と塩化メチレン抽出物とを減圧濃縮して、
標記生成物(42.06g,97.8%収率)を非晶質固体とし
て得た。
HRMS 170.1413、計算値170.1419。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 65.6,62.6,57.8,56.0,51.8,45.8,34.7,26.4,2
6.0。
6.0。
製造例6 cis-7-ヒドロキシメチル-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(19.7g,0.12モル)と炭酸ナ
トリウム(30.45g,0.29モル)と2-クロルピリミジン
(13.6g,0.12モル)とよりなる水(150ml)中の溶液
を攪拌し、かつ95℃にて14時間加熱した。反応混合物を
冷却し、次いで200mlの塩化メチレンで抽出した。有機
抽出液を水および次いでブライン(それぞれ200ml)で
洗浄し、活性炭と共に攪拌し、濾過し、脱水し(無水硫
酸ナトリウム)かつ琥珀色油状物まで濃縮した。塩化メ
チレン/ヘキサン(それぞれ45ml/150ml)からの全試
料の結晶化は21.5g(76.7%収率)の標記化合物を無色
結晶として与えた。
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(19.7g,0.12モル)と炭酸ナ
トリウム(30.45g,0.29モル)と2-クロルピリミジン
(13.6g,0.12モル)とよりなる水(150ml)中の溶液
を攪拌し、かつ95℃にて14時間加熱した。反応混合物を
冷却し、次いで200mlの塩化メチレンで抽出した。有機
抽出液を水および次いでブライン(それぞれ200ml)で
洗浄し、活性炭と共に攪拌し、濾過し、脱水し(無水硫
酸ナトリウム)かつ琥珀色油状物まで濃縮した。塩化メ
チレン/ヘキサン(それぞれ45ml/150ml)からの全試
料の結晶化は21.5g(76.7%収率)の標記化合物を無色
結晶として与えた。
mp 135〜136℃; HRMS 248.1622、計算値248.1637。
TLC Rf0.3 (CH2Cl2:CH3OH9:1);13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 161.2,157.6,109.7,65.5,60.9,57.3,54.8,48.
9,43.4,34.8,26.1,25.8。
9,43.4,34.8,26.1,25.8。
製造例7 cis-7-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-(2-ピリ
ミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
〔1,2-a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(1.5g,6.0ミリモル)とトリ
エチルアミン(1.68ml,12ミリモル)との塩化メチレン
(28ml)における5℃まで冷やした攪拌溶液へ、塩化メ
チレン(7ml)における塩化メタンスルホニル(0.70m
l,9.0ミリモル)の溶液を15分間かけて滴下した。塩化
メタンスルホニルを添加してから攪拌(5℃)すると、
薄層クロマトグラフィー(シリカゲルプレート;塩化メ
チレン/メタノール=9/1容積比での溶出;UV検出)
による反応物の検査は、10分以内で反応が完結したこと
を示した。水(50ml)を反応混合物に添加し、かつ充分
攪拌された混合物のpHを飽和炭酸ナトリウムにより9.5
に調節した。有機相を分離し、150mlづつの水で5回洗
浄し、無水炭酸ナトリウムで脱水し、かつ減圧濃縮して
標記化合物(1.87g,95.4%収率)を得、これはさらに
精製することなく次の工程に使用するのに充分な純度を
有した。全試料を3mlの熱塩化メチレンに溶解させ、こ
れにヘキサンを溶液が濁るまで滴下した(約3ml)。1
時間攪拌して1.10gの結晶質の標記生成物(無色結晶)
を得た。
ミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド
〔1,2-a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(1.5g,6.0ミリモル)とトリ
エチルアミン(1.68ml,12ミリモル)との塩化メチレン
(28ml)における5℃まで冷やした攪拌溶液へ、塩化メ
チレン(7ml)における塩化メタンスルホニル(0.70m
l,9.0ミリモル)の溶液を15分間かけて滴下した。塩化
メタンスルホニルを添加してから攪拌(5℃)すると、
薄層クロマトグラフィー(シリカゲルプレート;塩化メ
チレン/メタノール=9/1容積比での溶出;UV検出)
による反応物の検査は、10分以内で反応が完結したこと
を示した。水(50ml)を反応混合物に添加し、かつ充分
攪拌された混合物のpHを飽和炭酸ナトリウムにより9.5
に調節した。有機相を分離し、150mlづつの水で5回洗
浄し、無水炭酸ナトリウムで脱水し、かつ減圧濃縮して
標記化合物(1.87g,95.4%収率)を得、これはさらに
精製することなく次の工程に使用するのに充分な純度を
有した。全試料を3mlの熱塩化メチレンに溶解させ、こ
れにヘキサンを溶液が濁るまで滴下した(約3ml)。1
時間攪拌して1.10gの結晶質の標記生成物(無色結晶)
を得た。
mp 141〜142℃;13 C−NMR(250MHz,CDCl3)δ 161.3,157.6,109.7,71.1,60.8,55.7,54.6,48.
9,43.5,36.9,33.4,24.7,24.2。
9,43.5,36.9,33.4,24.7,24.2。
製造例8 cis-7-ヒドロキシメチル-2-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例5の標記生成物(9.10g,53.4ミリモル)と炭酸
ナトリウム(14.1g,0.13モル)と2-ブロモピリジン
(25.5ml,42.3g,0.27モル)とよりなるイソアミルア
ルコール(25ml)における混合物を72時間にわたり還流
させた。反応物を熱時に濾過し、かつ濾過ケーキを50ml
の塩化メチレンで洗浄した。濾液を油状物まで減圧濃縮
し、これを100mlの酢酸エチルに溶解させた。等容積の
水を添加し、かつ充填攪拌された混合物のpHを11.5に調
節した(飽和炭酸ナトリウムにより)。有機相を分離
し、活性炭で処理し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)か
つ油状物まで減圧濃縮した。全試料のフラッシュクロマ
トグラフィー〔125gのシリカゲル、32〜63メッシュ;
塩化メチレン/メタノール=97:3容量により溶出〕、
および各フラクションのTLC監視〔生成物Rf=0.26
(容量にて塩化メチレン:メタノール9:1,U.V.
およびドラゲンドルフスプレーによる検出〕は7.50g
(56.6%収率)の標記化合物を淡黄色の非晶質固体とし
て与えた。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 159.1,147.8,137.4,113.2,107.0,65.8,60.7,57.
3,54.7,50.6,45.0,34.7,26.2,26.0。
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例5の標記生成物(9.10g,53.4ミリモル)と炭酸
ナトリウム(14.1g,0.13モル)と2-ブロモピリジン
(25.5ml,42.3g,0.27モル)とよりなるイソアミルア
ルコール(25ml)における混合物を72時間にわたり還流
させた。反応物を熱時に濾過し、かつ濾過ケーキを50ml
の塩化メチレンで洗浄した。濾液を油状物まで減圧濃縮
し、これを100mlの酢酸エチルに溶解させた。等容積の
水を添加し、かつ充填攪拌された混合物のpHを11.5に調
節した(飽和炭酸ナトリウムにより)。有機相を分離
し、活性炭で処理し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)か
つ油状物まで減圧濃縮した。全試料のフラッシュクロマ
トグラフィー〔125gのシリカゲル、32〜63メッシュ;
塩化メチレン/メタノール=97:3容量により溶出〕、
および各フラクションのTLC監視〔生成物Rf=0.26
(容量にて塩化メチレン:メタノール9:1,U.V.
およびドラゲンドルフスプレーによる検出〕は7.50g
(56.6%収率)の標記化合物を淡黄色の非晶質固体とし
て与えた。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 159.1,147.8,137.4,113.2,107.0,65.8,60.7,57.
3,54.7,50.6,45.0,34.7,26.2,26.0。
製造例9 cis-7-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-(2-ピリ
ジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,
2-a〕ピラジン 製造例7の方法により、先の実施例の標記生成物(240m
g,0.97ミリモル)をこの実施例の標記生成物(0.30
g,94.7%)まで無色油状物として変換させた。
ジル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,
2-a〕ピラジン 製造例7の方法により、先の実施例の標記生成物(240m
g,0.97ミリモル)をこの実施例の標記生成物(0.30
g,94.7%)まで無色油状物として変換させた。
TLC Rf0.34(酢酸エチル); HRMS 325.1475、計算値325.1460。13 C−NMR(250MHz,CDCl3)δ 159.2,147.9,137.5,113.2,107.1,71.2,60.7,55.
7,54.6,50.7,45.2,37.0,33.5,24.9,24.2。
7,54.6,50.7,45.2,37.0,33.5,24.9,24.2。
製造例10 cis-7-(フタルイミド)メチル-2-(2-ピリミジニル)-
2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピ
ラジン 方法A 実施例1の方法Aにより、フタルイミド(4.13g,36.5
ミリモル)と製造例7の標記生成物(7.93g,2.43ミリ
モル)とを、この実施例の標記生成物まで温イソプロピ
ルアルコールからの無色結晶として変換させた(1.86
g,20%); mp 161〜162℃; HRMS 377.1815、計算値377.1852。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 168.4,161.3,157.6,133.8,132.0,123.0,109.5,6
1.0,57.8,54.7,48.9,43.5,39.8,32.9,24.8,24.
4。
2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピ
ラジン 方法A 実施例1の方法Aにより、フタルイミド(4.13g,36.5
ミリモル)と製造例7の標記生成物(7.93g,2.43ミリ
モル)とを、この実施例の標記生成物まで温イソプロピ
ルアルコールからの無色結晶として変換させた(1.86
g,20%); mp 161〜162℃; HRMS 377.1815、計算値377.1852。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 168.4,161.3,157.6,133.8,132.0,123.0,109.5,6
1.0,57.8,54.7,48.9,43.5,39.8,32.9,24.8,24.
4。
方法B 実施例1の方法Bにより、フタルイミド(147mg,1.0ミ
リモル)と製造例6の標記生成物(248mg,1.0ミリモ
ル)とを31mg(9.5%)の同一の標記生成物まで変換さ
せた。
リモル)と製造例6の標記生成物(248mg,1.0ミリモ
ル)とを31mg(9.5%)の同一の標記生成物まで変換さ
せた。
製造例11 cis-7-(アジドメチル)-2-(2-ピリミジル)-2,3,4,6,
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例7の標記生成物(57.1g,0.175モル)とアジ化
ナトリウム(71.5g,1.1モル)との乾燥ジメチルホル
ムアミド(500ml)における溶液を100℃(油浴)にて17
時間攪拌した。攪拌および加熱を停止させ、過剰のアジ
化ナトリウムのスラリーを沈降させた。上澄液を慎重に
デカントし、次いで淡黄色油状物まで減圧濃縮した。残
留ナトリウムケーキを500mlづつの塩化メチレンで2回
抽出した。油状物を混合された塩化メチレン抽出物に溶
解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌された混
合物のpHを11.5に調節した(6N水酸化ナトリウム)。
有機相を分離し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)かつ減
圧濃縮して48.2gの標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例7の標記生成物(57.1g,0.175モル)とアジ化
ナトリウム(71.5g,1.1モル)との乾燥ジメチルホル
ムアミド(500ml)における溶液を100℃(油浴)にて17
時間攪拌した。攪拌および加熱を停止させ、過剰のアジ
化ナトリウムのスラリーを沈降させた。上澄液を慎重に
デカントし、次いで淡黄色油状物まで減圧濃縮した。残
留ナトリウムケーキを500mlづつの塩化メチレンで2回
抽出した。油状物を混合された塩化メチレン抽出物に溶
解させた。等容積の水を添加し、かつ充分攪拌された混
合物のpHを11.5に調節した(6N水酸化ナトリウム)。
有機相を分離し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)かつ減
圧濃縮して48.2gの標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
TLC Rf0.53(酢酸エチル); HRMS 273.1735、計算値273.1705。13 C−NMR(250MHz,CDCl3)δ 161.3,157.6,109.6,60.9,56.7,54.6,52.8,48.
9,43.5,33.7,25.3,24.7。
9,43.5,33.7,25.3,24.7。
製造例12 cis-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)-2,3,4,
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 方法A エタノール(15ml)および無水ヒドラジン(0.156ml,1
58mg,4.9ミリモル)における製造例10の標記化合物
(1.86g,4.9ミリモル)の懸濁物を2.5時間にわたり還
流させた。混合物を油状物まで減圧濃縮した。濃塩酸
(10ml)を添加し、かつ混合物を3.5時間にわたり還流
させた。反応物を濾過し、濾液を固体まで減圧濃縮し、
その全部を15mlの水に溶解させ、かつpHを10.0に調節し
た(6N水酸化ナトリウム)。この塩基性溶液を5×50
mlの塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合して脱水し
(無水硫酸ナトリウム)、かつ減圧濃縮して1.07g(88
%)のこの実施例の標記生成物を琥珀色油状物として得
た。
6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 方法A エタノール(15ml)および無水ヒドラジン(0.156ml,1
58mg,4.9ミリモル)における製造例10の標記化合物
(1.86g,4.9ミリモル)の懸濁物を2.5時間にわたり還
流させた。混合物を油状物まで減圧濃縮した。濃塩酸
(10ml)を添加し、かつ混合物を3.5時間にわたり還流
させた。反応物を濾過し、濾液を固体まで減圧濃縮し、
その全部を15mlの水に溶解させ、かつpHを10.0に調節し
た(6N水酸化ナトリウム)。この塩基性溶液を5×50
mlの塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合して脱水し
(無水硫酸ナトリウム)、かつ減圧濃縮して1.07g(88
%)のこの実施例の標記生成物を琥珀色油状物として得
た。
TLC Rf0.50 (CH2Cl2:CH3OH:濃NH33:1:0.3); HRMS 247.1784、計算値247.1787。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 161.3,157.6,109.5,61.1,57.0,54.9,48.9,43.
4,42.9,36.6,25.6,24.9。
4,42.9,36.6,25.6,24.9。
方法B エタノール800mlおよび酢酸エチル70mlにおける先の製
造例の標記生成物(48.0g,0.176モル)の溶液を3.5kg
/cm2の圧力にて24gの5%炭素上パラジウム触媒の存
在下で2時間にわたり水素化した。触媒の濾過および濾
液の減圧濃縮は34.8g(80%)の標記化合物を無色油状
物として与え、これは静置すると方法Aの生成物と共に
結晶化した。
造例の標記生成物(48.0g,0.176モル)の溶液を3.5kg
/cm2の圧力にて24gの5%炭素上パラジウム触媒の存
在下で2時間にわたり水素化した。触媒の濾過および濾
液の減圧濃縮は34.8g(80%)の標記化合物を無色油状
物として与え、これは静置すると方法Aの生成物と共に
結晶化した。
製造例13 cis-7-(フタルイミド)メチル-2-(2-ピリジル)-2,3,
4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジ
ン 実施例1の方法Bにより、フタルイミド(0.595g,4.1
ミリモル)と製造例8の標記生成物(1.00g,4.1ミリ
モル)とを1.02g(67%)のこの実施例の標記生成物ま
でイソプロパノールからの無色結晶として変換させた。
4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジ
ン 実施例1の方法Bにより、フタルイミド(0.595g,4.1
ミリモル)と製造例8の標記生成物(1.00g,4.1ミリ
モル)とを1.02g(67%)のこの実施例の標記生成物ま
でイソプロパノールからの無色結晶として変換させた。
mp 167〜168℃; HRMS 376.1900、計算値376.1900。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 168.6,159.3,147.9,137.4,133.9,132.1,123.2,1
13.0,107.0,60.9,57.8,54.7,50.7,45.1,39.9,3
3.0,24.9,24.6。
13.0,107.0,60.9,57.8,54.7,50.7,45.1,39.9,3
3.0,24.9,24.6。
製造例14 cis-7-(アジドメチル)-2-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例11の方法により、製造例9の標記生成物(1.0
g,3.06ミリモル)を0.70g(84%)のこの実施例の標
記生成物まで無色油状物として変換させた。
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例11の方法により、製造例9の標記生成物(1.0
g,3.06ミリモル)を0.70g(84%)のこの実施例の標
記生成物まで無色油状物として変換させた。
HRMS 272.1739、計算値272.1750。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 159.2,147.7,137.2,112.8,106.8,60.9,56.9,54.
8,50.5,44.9,43.1,37.0,25.6,25.0。
8,50.5,44.9,43.1,37.0,25.6,25.0。
製造例15 cis-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリジル)-2,3,4,6,7,
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例12の方法Aにより、製造例13の標記生成物(0.48
4g,1.29ミリモル)を0.311g(98%)のこの実施例の
標記生成物まで無色の粘性油状物として変換させた。
8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例12の方法Aにより、製造例13の標記生成物(0.48
4g,1.29ミリモル)を0.311g(98%)のこの実施例の
標記生成物まで無色の粘性油状物として変換させた。
TLC Rf0.51 (CH2Cl2:CH3OH:濃NH33:1:0.3); HRMS 246.1861、計算値246.1844。
同一の生成物(0.60g,95%)が製造例12の方法Bによ
り先の製造例の標記生成物(0.70g,2.6ミリモル)か
ら製造された。
り先の製造例の標記生成物(0.70g,2.6ミリモル)か
ら製造された。
製造例16 (7R,9aS)-7-(アミノメチル)-2-(2-ピリミジニル)
-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン 沸点近いイソプロパノール1.44における製造例12の標
記生成物(33.54g,0.136モル)の溶液に、(-)-マンデ
リン酸(20.63g,0.136モル)を攪拌しながら添加して
完全に溶解させた。攪拌溶液を徐々に室温まで冷却し、
24時間後に重質の結晶物を吸引濾過により単離し、かつ
減圧乾燥させた。全試料を1.85の熱イソプロパノール
に溶解し、かつ得られた溶液を室温まで冷却し、さらに
この温度にて72時間攪拌し、その間に重質の無色結晶物
が生成した〔この実施例による標記生成物の(-)-マンデ
リン酸塩14.0g,51.7%,mp202〜203℃(分解)〕。全
試料を水(200ml)に溶解させた。等容積の塩化メチレ
ンを添加し、充分攪拌された混合物のpHを6N NaO
Hにより9.5に調節した。有機相を分離し、脱水しかつ
減圧濃縮して6.30g(37.6%)のこの実施例の標記生成
物を無色固体として得た。
-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-a〕
ピラジン 沸点近いイソプロパノール1.44における製造例12の標
記生成物(33.54g,0.136モル)の溶液に、(-)-マンデ
リン酸(20.63g,0.136モル)を攪拌しながら添加して
完全に溶解させた。攪拌溶液を徐々に室温まで冷却し、
24時間後に重質の結晶物を吸引濾過により単離し、かつ
減圧乾燥させた。全試料を1.85の熱イソプロパノール
に溶解し、かつ得られた溶液を室温まで冷却し、さらに
この温度にて72時間攪拌し、その間に重質の無色結晶物
が生成した〔この実施例による標記生成物の(-)-マンデ
リン酸塩14.0g,51.7%,mp202〜203℃(分解)〕。全
試料を水(200ml)に溶解させた。等容積の塩化メチレ
ンを添加し、充分攪拌された混合物のpHを6N NaO
Hにより9.5に調節した。有機相を分離し、脱水しかつ
減圧濃縮して6.30g(37.6%)のこの実施例の標記生成
物を無色固体として得た。
▲〔α〕25 D▼=−36.7°、塩化メチレン中(C=0.033
7g/ml)。
7g/ml)。
製造例17 (7S,9aS)-7-(アセトキシメチル)-2-(2-ピリミジニ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン CHCl3 2mlにおける先の製造例の標記生成物(180.4m
l,0.73ミリモル)に酢酸(0.125ml,2.19ミリモル)と
イソアミルナイトライト(0.108ml,0.802ミリモル)と
を添加した。得られた混合物を4時間還流させ、冷却
し、25mlのCHCl3および次いで10mlのH2Oで希釈し、かつ
飽和Na2CO3でpH10に調節した。水層を分離しかつ20mlの
CH2Cl2で抽出した。有機層を合して、活性炭で処理し、
脱水し(Na2SO4)かつストリッピングして188.5mgの油
状物を得、これを500mlの3:2酢酸エチル:ヘキサン
を溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
にかけ、TLC(酢酸エチル)で監視した。所望の生成
物フラクション(Rf0.30)を合し、かつストリッピン
グして58.5mg(28%)のこの実施例の標記生成物を得
た。
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン CHCl3 2mlにおける先の製造例の標記生成物(180.4m
l,0.73ミリモル)に酢酸(0.125ml,2.19ミリモル)と
イソアミルナイトライト(0.108ml,0.802ミリモル)と
を添加した。得られた混合物を4時間還流させ、冷却
し、25mlのCHCl3および次いで10mlのH2Oで希釈し、かつ
飽和Na2CO3でpH10に調節した。水層を分離しかつ20mlの
CH2Cl2で抽出した。有機層を合して、活性炭で処理し、
脱水し(Na2SO4)かつストリッピングして188.5mgの油
状物を得、これを500mlの3:2酢酸エチル:ヘキサン
を溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
にかけ、TLC(酢酸エチル)で監視した。所望の生成
物フラクション(Rf0.30)を合し、かつストリッピン
グして58.5mg(28%)のこの実施例の標記生成物を得
た。
▲〔α〕25 D▼=−35.9°(CH2Cl2)。
HRMS 290.1752、計算値290.1742。13 C−NMR(300MHz,CDCl3)δ 171.2,161.4,157.7,109.6,65.5,61.0,56.4,54.
8,48.9,43.5,33.0,24.9,24.7,21.1。
8,48.9,43.5,33.0,24.9,24.7,21.1。
製造例18 (7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)-2-(2-ピリミジニ
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(51.4mg,0.177ミリモル)を1
mlの1:1のH2O:CH3OHに溶解し、かつ6N NaOH
(0.06ml,3.6ミリモル)を添加した。3時間にわたり
攪拌した後、混合物からCH3OHをストリッピング除去
し、水性残留物を25mlのCH2Cl2および10mlのH2Oで希釈
し、2相系のpHを10に調節した。分離した水層を2×10m
lのCH2Cl2で抽出し、有機層を合して脱水し(Na2S
O4)、ストリッピングしかつ残留物をCH2Cl2およびイソ
プロピルエーテルから結晶化させて27mgの標記生成物
(mp160〜162℃)を得た。
ル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピリド〔1,2-
a〕ピラジン 先の製造例の標記生成物(51.4mg,0.177ミリモル)を1
mlの1:1のH2O:CH3OHに溶解し、かつ6N NaOH
(0.06ml,3.6ミリモル)を添加した。3時間にわたり
攪拌した後、混合物からCH3OHをストリッピング除去
し、水性残留物を25mlのCH2Cl2および10mlのH2Oで希釈
し、2相系のpHを10に調節した。分離した水層を2×10m
lのCH2Cl2で抽出し、有機層を合して脱水し(Na2S
O4)、ストリッピングしかつ残留物をCH2Cl2およびイソ
プロピルエーテルから結晶化させて27mgの標記生成物
(mp160〜162℃)を得た。
▲〔α〕25 D▼=−34.2°(CH2Cl2)。
HRMS 248.1647、計算値248.1638。
製造例19 (7S,9aS)-7-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-
(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1
H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例9の方法により、先の製造例の標記生成物(20.5
mg)をこの実施例による標記生成物までほぼ定量的収率
で変換させた。
(2-ピリミジニル)-2,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1
H-ピリド〔1,2-a〕ピラジン 製造例9の方法により、先の製造例の標記生成物(20.5
mg)をこの実施例による標記生成物までほぼ定量的収率
で変換させた。
TLC Rf0.50 (9:1CH2Cl2:CH3OH)。
Claims (9)
- 【請求項1】式: 〔式中、XはNもしくはCHであり、 Yは であり Zは SCH2,OCH2,−Y1(CH2)nもしくは2個までのメチル
基により炭素上で置換されたY1(CH2)nであり、 nは1もしくは2であり、かつ Y1はCH2,NHもしくはNCH3である〕のラセミもしくは光
学活性化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項2】XがNでありかつYが: である請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】請求項1または2記載の光学活性化合物。
- 【請求項4】ZがY1(CH2)nまたは2個までのメチル
基により炭素上で置換されたY1(CH2)nである請求項
3記載の化合物。 - 【請求項5】ZがY1(CH2)nであり、ここでY1がCH2で
ありかつnが1である請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】Yが である請求項1記載の化合物。
- 【請求項7】XがCHでありかつYが: である請求項1記載の化合物。
- 【請求項8】式: 〔式中、第1の選択においては: Aが水素であり、 Bが(C1〜C3)アルコキシカルボニルであり、かつ X1がC=Oであり; 第2の選択においては: Aが水素または であり、 XがNもしくはCHであり、 X1がCH2であり、かつ BがHOCH2であり;さらに 第3の選択においては: Aが であり、 XがNもしくはCHであり、 X1がCH2であり、 BがY2CH2であり、 Y2がHO−,RSO2O−,H2N−,N3−もしくは であり、かつ Rが(C1〜C3)アルキル、フェニルもしくはトリルであ
る〕 のラセミ化合物。 - 【請求項9】式: 〔式中、XはNもしくはCHであり、 Y3はHO−,RSO2O−,R1COO−もしくはH2N−であ
り、 Rは(C1〜C3)アルキル、フェニルもしくはトリルであ
り、かつ R1は(C1〜C3)アルキルである〕 の光学活性化合物、またはY3がH2Nであるその光学活性
酸塩。
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