PL163836B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[1,2-a]pirazyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[1,2-a]pirazyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163836B1 PL163836B1 PL90283395A PL28339590A PL163836B1 PL 163836 B1 PL163836 B1 PL 163836B1 PL 90283395 A PL90283395 A PL 90283395A PL 28339590 A PL28339590 A PL 28339590A PL 163836 B1 PL163836 B1 PL 163836B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- nmr
- calcd
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 2
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical class C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100300029 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) DEG1 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N alpha-Ethylaminohexanophenone Chemical compound CCCCC(NCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 CWNKMHIETKEBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo-[1,2-a]pirazyny o ogólnym wzorze 1, w któ- rym X oznacza atom azotu lub grupe CH, a Y oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, grupe SCH 2 lub OCH 2 albo grupe o ogólnym wzorze - Y1 /CH 2/n, w którym n oznacza 1 lub 2, a Y oznacza CH 2, NH lub NCH 3, ewentualnie podstawiona przy atomie wegla co najwyzej dwoma metylami, w postaci racemicznej lub optycznie czyn- nej, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, poddaje sie reakcji z bezwodni- kiem o ogólnym wzorze 6, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowa- dza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farma- kologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[ 1,2-a7picazyny, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, użytecznych jako środki przeciwdepresyjne i przecielękowe.
Stany lękowe i depresje są pospolitymi dolegliwościami dotykającymi znaczną część społeczności ludzkiej. Wiadomo od wielu lat, że objawy lęku u ludzi można złagodzić podając im pewne substancje chemiczne, zwane środkami przeciwlękowymi. We współczesnej praktyce medycznej szeroko stosowanymi środkami przeciwlękowymi są benzodiazepiny, takie jak diazepam, ale substancje te wykazują pewne niekorzystne właściwości, na przykład działają uspokajająco. Ostatnio ujawniono pewną liczbę pochodnych 1-/2-pirymidynylo/-4-[ 4-/cykliloinudo/butylo ]piperydyny jako środków przeciwlękowych, które na ogół nie mają takiego działania uspokajającego. Wśród nich wymieniono busipirone, w którym grupą cykliloimidową jest 4,4-czterometylenopiperydynodion-2,6-yl-2 /opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 717 634, 3 907 801 i 4 182 763/, gepirone, w którym grupą tą jest 4,4-dwumetylopiperydynodion-2,6-yl-1 /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 423 049/ i ipsapirone, w którym grupą tą jest 1,1-dwuketo-2H-benzo[ d ]izotiazolon-3-yl-2 /opis patentowy RFN nr 3321969-A1/. Patrz także opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 507 303, 4 543 355, 4 562 255, 4 732 983 i 4 524 026.
Wykazano, że takie środki jak busipirone i gepirone mają działanie przeciwdepresyjne [ np. Schweizer i inni, Psychopharm. Buli., v. 22, str. 183 - 185 /1986/ oraz Amsterdam i inni, Current Therap. Res., v. 41, str. 185 - 193 /1987/J7. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 788 290 opisano pewne pochodne 2-pirymidynylopiperazyny, mające działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, Ze nowe związki bis-aza-bicykliczne o ogólnym wzorze 1 wwkazzją mlulualną stymulaaję iu vivv uuładdó dopaminergicznych, oozwwercieelaaącc zniniijszone lub mieimaaer neurologiczne efekty uboczne klenicznego stosowania tych związków.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne piccZo/ 1,2-a ]pigazkny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupę CH, a Y oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, grupę SCH2 lub OCH2 albo grupę o ogólnym wzorze i *
-Y^/CH^/n, w którym n oznacza 1 lub 2, a YŁ oznacza CH?, NH lub NCHj, ewentualnie podstawioną
163 836 przy atomie węgla co najwyżej dwoma metylami, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków z kwasami.
W tych związkach, niezależnie od znaczenia X, najkorzystniejszym podstawnikiem Z jest CHjCH?. Korzystnie X oznacza atom azotu. Ze względu na maksymalne działanie przeciwlękowe korzystne są związki czynne optycznie o bezwzględnej konfiguracji przestrzennej jak we wzorze 1. Najkorzystniejszym związkiem jest 7S,9aS-2-/2-pirymidynylo/-7-sukcynimidometylo-2,3,4,6,7,8,9a-oktahydro-1H-pirydo[· 1,2-a ]pirazyna, to jest optycznie czynny związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu, a Y oznacza grupę o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze Y1/CH2/n, w którym Y1 oznacza CH2, a n oznacza 1.
Stosowana tutaj nomenklatura jest oparta na publikacji IUPAC, Nomenclatura of Organie Chemistry, 1979, Pergamon Press, New York. Alternatywnymi nazwami rdzeni nowych związków bis-aza-bicyklicznych są perhydro-1H-pirydo[ 1,2-a .Jpirazyna, 2,4a-diazaperhydronaftalen i 1,4-diazabicyklo[ 5,5,0]dekan.
Do farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą między innymi sole z HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4, p-CH3C6H4SO3H lub HOOC^^COOH.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[ 1,2-a ]pirazyny o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej poddaje się reakcji z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 6, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Zgodnie z tym sposobem aminę o wzorze 5 i bezwodnik o wzorze 6, zwykle w molowo równoważnych ilościach, ogrzewa się do temperatury około 100 - 160°C w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiem są tu mieszane ksyleny o temperaturze wrzenia 138 - 142°C. Reakcję wygodnie jest wówczas prowadzić w temperaturze wrzenia tych mieszanych ksylenów.
Produkt wyodrębnia się zwykłymi metodami zatężania, odparowania, ekstrakcji, chromatografu. i krystalizacji z dodatkiem, jeśli konieczne jest bezpośrednie wytworzenie soli addycyjnej odpowiedniego kwasu w odpowiedniej ilości, np. dodatkiem jednego molowego równoważnika HCl, jeśli potrzebny jest jednochlorowodorek.
Stosowane tu określenie obojętny dla reakcji rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik nie oddziaływujący z reagentami, związkami pośrednimi i produktami w sposób wpływający ujemnie na wydajność żądanego produktu.
W procesie wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 5 użyteczne są racemiczne związki o wzorze 7, w którym A oznacza atom wodoru, B oznacza C1-C3-alkoksykarbonyl, a X^ oznacza C = O, względnie A oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 8, X oznacza atom azotu lub grupę CH, X^ oznacza CH„, a B oznacza HOCH,, względnie A oznacza grupę o wzorze 8, x1 oznacza CH,, B ozna2 L 2 L L cza Y CH2, Y oznacza HO-, RSO2O-, N3- lub grupę o wzorze 9, a R oznacza C1-C3-alkil, fenyl lub tolil, a zwłaszcza związki pośrednie o wzorach 10 i 11 oraz sole związków o wzorze 5 z optycznie czynnymi kwasami. Korzystna jest sól kwasu /-/-migdałowego.
Racemiczne i optycznie czynne związki o wzorze 5 wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie, na którym Q oznacza grupę ftalimidową lub N3, a R ma wyżej podane znaczenie. Jakkolwiek ten sposób i różne związki pośrednie są nowe, to poszczególne etapy są analogiczne do znanych przemian chemicznych. Właściwe warunki prowadzenia są znane fachowcom. Szczególnie odpowiednie warunki podano poniżej w przykładach.
Aktywność przeciwlękową związków o wzorze 1, określa się stosując zmodyfikowany test antykonfliktowy Vogela C Vogel i inni, Psychophamacologia, 21, 1 /1971/ J. W tym teście grupy szczurów pozbawia się wody przez 48 godzin, a następnie daje im możliwość picia wody z naczynia pod napięciem. Mierzy się, ile razy szczury, potraktowane badanym związkiem, piją wodę /a więc otrzymując uderzenie elektryczne/ w ciągu 10 minut. Liczbę tę porównuje się z liczbą dla szczurów kontrolnych, to jest szczurów, które nie otrzymały badanego związku. Liczba wskazująca, ile razy więcej piły wodę szczury potraktowane badanym związkiem w porównaniu ze szczurami kontrolnymi, jest miarą przeciwlękowej aktywności badanego związku.
Aktywność przeciwdepresyjną związków o wzorze 1 określa się badając ich zdolność osłabiania zmniejszonej ruchliwości szczurów, wywołanej klonidyną. W tym teście grupom szczurów poda4
163 836 je się doustnie nośnik względnie badany związek na nośniku raz dziennie przez 4 dni. W 24 godziny po ostatnim podaniu połowie szczurów kontrolnych, którym podano nośnik, i wszystkim pozostałym szczurom podaje się podskórnie klonidynę w dawce 0,1 mg/kg na innym nośniku. Pozostałym szczurom kontrolnym podaje się podskórnie tylko nośnik. Następnie przez 6 dni mierzy się aktywność ruchową horyzontalną. Klonidyna zmniejsza w znaczącym stopniu aktywność ruchową poszukiwawczą /crossovers/. Ten efekt ulega w znaczącym stopniu osłabieniu u szczurów, którym podano badane związki. Badania wykazały, Ze klinicznie skuteczne leczenie środkiem przeciwdepresyjnym osłabia reakcje bihewioralne wywołane agonistą receptorów adrenergicznych O^, klonidyną C Cohen i inni, Eur. J. Pharmacol., v. 81, str. 145 - 148 /1982/, Pile i inni,
Brain Res., v. 238, str. 499 - 504 /1982/ i Eur. J. Pharmacol., v. 80, str. 109 - 113 /1982/ ]
Dla łagodzenia objawów lęku i/lub depresji u ludzi związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól podaje się w ilości około 2-200 mg dziennie w dawce pojedynczej lub podzielonej. W szczególnych przypadkach można przepisywać dawki spoza tego zakresu według wskazań lekarza. Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne, ale w szczególnych przypadkach wskazane będzie podawanie pozajelitowe /np. domięśniowe, dożylne, śródskórne/ gdy przyswajanie doustne jest utrudnione, na przykład przez chorobę, lub pacjent nie może przełykać.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zwykle w postaci środków farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden ze związków o wzorze 1 lub jego sól, wraz z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie środki wytwarza się w znany sposób, stosując stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki w zależności od sposobu podawania: dla podawania doustnego - w postaci tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych zawiesin, granulek, proszków itp. dla podawania pozajelitowego - w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania itp.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, TLC oznacza chromatogram cienkowarstwowy, a HRMS oznacza wysokorozdzielcze widmo masowe, przy czym przykłady L - V dotyczą wytwarzania produktów o wzorze 1, a pozostałe przykłady dotyczą wytwarzania związków wyjściowych i pośrednich.
Przykład L. Wytwarzanie cis-272-pirymidynylo/-7-sukcynimidometylo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a ]pirazyny.
Roztwór 146 mg /0,6 mmola/ cis-7-aminometylo-2-/2-pirymidynylo/-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a _7pirazyny, 60 mg /0,6 mmola/ bezwodnika bursztynowego w 9 ml ksylenów /zakres stałego wrzenia 138 - 142°C/ ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który połączono z 30 ml chlorku metylenu. Dodano równą objętość wody i odczyn mieszaniny, poddawanej intensywnemu mieszaniu, doprowadzono do pH 2,0 /6n HCl/. Fazy rozdzielono i oddzieloną warstwę organiczną wyekstrahowano po raz drugi równą objętością wody przy pH 2,0. Połączone kwaśne ekstrakty zmieszano z 40 ml chlorku metylenu, doprowadzając odczyn do pH 10 /nasycony roztwór Na2COj/. Fazy rozdzielono l fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu /2 x 40 ml/. Zasadowe ekstrakty organiczne połączono, potraktowano węglem aktywnym, wysuszono /Na£SO4/ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do substancji stałej, którą poddano krystalizacji z 7 ml izopropanolu. Otrzymano 164 mg /83%/ tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 183 - 184”C. TLC: Rf = 0,43 /9 : 1 CH2Cl2 : CH3OH/. HRMS: 329,1906, obliczono 329,1854. 13C-NMR /250 MHz, CDClj/ζ: 177,4, 161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5
40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.
Przykład LI. Wytwarzanie cis-2-/2-pirymidynylo/-7-podstawionych metylo/-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a 7pirazyn.
Poniższe dodatkowe związki tytułowe otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie L, stosując zamiast bezwodnika bursztynowego odpowiedni inny bezwodnik. Podano podstawnik, wydajność i właściwości produktu. Wszystkie widma 1^C-NMR wykonano przy 300 MHz w CDC^, jeśli nie podano inaczej. Jeśli nie zaznaczono inaczej, w chromatografii cienkowarstwowej stosowano jako eluent mieszaninę 9 : 1 CH2C^ : CH3OH i płytki pokryte warstwą 0,25 mm żelu krzemionkowego
60F254.
3,3,4-TTÓjmettlosukcynimido /9,7%/; krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i heksanu.
TLC: Rf = 0,58; HRMS 371,2274, obliczono 371,2321.
163 836
| 13c-NMR: 183,2, | 179,4, 161,2, | 1157^^ 109 35 01,1 , | 5,3 , | 54,1, 44,1. 13,1; | 42,0, |
| 16,4, 32,3, 34,1, | 24 3, 24,1; | 21,2, 10,0. | |||
| Tiaooyidtaodiin-2,4 | -yl-3 /19,5%/; | amorficzny; HHMS 347, | 1478, | obliczono 217,1426. | |
| “c-NMR 171,9, 171,6, 161,3, | 157,6, 109,6, 603 , | 57,, , | 54 37 4839 4^,9, | 43,6, | |
| 33.7, 32,2, 24,9, | 243. | ||||
| mtzo-3,4-0wumettlotukcynimidi /50%/, krystalizacja z mieszaniny | CH4Cl2 i izopropanolu | , t.t. | |||
| 141 - 142°; TLC: | Rr = 0,56. | ||||
| 92c-NMR /250 MHz/: | 179,7, 1613, | 117,1, 109,5, 61,1, | 58,0, | 55,1. 449^, AJ.,, | 42,0, |
| 22.3, 25,0, 41,5, | 15,0. | ||||
| 3-Metylosukkytlmidi | /46,5%/; krystalizacja z mieszaniny | lH2Cy4 | i izopropaailu, t.t. | 168 - | |
| 172°; TLC: R ,,, | 31, HRM, 141, | ,0111 , obliczono 344)2060. | |||
| 13c-NMR /250 MHz/: | 180,7, 176,7, | 161,5, 195,l, 106,,, | 61,1, | 55,1, 54,8, 493 , | ♦3,7, |
40.7, 36,5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17,0.
3-Metyloiroidazolidynodion-2,5-yl-1 /28,9%/; krystalizacja z eteru, t.t. 106 - 108*C, TLC Rf = 0,42; HRMS 344,1968, obliczono 344,1960.
!3c-NMR: 170,0, 161,3, 157,7, 117,1, 109,5, 61,0, 70,0, 54,0, 51,,, 48,9, 43,6,
40.9, 32,^, 29,6, 22,8, 24,4.
3-Azabicyklo[ 3.2.1_Joktanodion-2,4-yl-3 /21%/; TLC: Rf = 0,44; HRMS 369,2205, obliczono
369,2167.
i3c-NMR: 117,7, 961.,1, 157,6, 110,4, 60,9, 55,3, 55,7, 48,8, 44,7, 43,5, 40,5,
32.5, 32,4, 27,1/2/, 24,8, 24,7.
Piperydynodion-2,6-yl-2 /10%/; krystalizacja z mieszaniny CH2Cl2 i heksanu, t.t. 146 - 148*C; TLC: Rf = 0,37; HRMS 342,2011, obliczono 242,2011.
13c-NMR: 1173, 16 , 157,7, 110,5, 61,1, 58,5, 553, 44,9, 43,6, 41,4, 33,0,
32.7, 22,1, 24,8, 113.
4.4- Owumetyloplperydynodiin-2,6-yl-9 /14,5%/; krystalizacja z octauu etyl,, .,. , 212 - 213*C; TLC: Rf = 0,51; HRMS 371,2276, obliczono 271,2322.
13c-NMR: 117,2, 161,4, 157,7, 61,1, 5!,6, 55 3, 44,9, 446^, 43,6, 41,5,
32.9, 229^, 27,7, 2^5^, 24,8.
8-Aza-spiro[ 4,5_7dekanodion-7,9-yl-8 /31,9%/; krystalizacja z izopropanolu; t.t. 172 - 173°C; TLC: Rf = 0,49; HRMS 319,9926, obliczono 319,9957.
13c-NMR /250 MHz/: 1723, 969,1 , H?,?, 109,5, 69,9 , 58,5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5,
41.5, 33,1, 37,6, 333, ,0,,, ,7,24,2.
1.5- 0wumeeylooksazolldynodlon-2,1-yl-2 /20,8%/, krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i hek-
| sanu, t.t. 162 - 161Ί; 13c-NMR: ?01,1 , 691,1 , | TLC Hr = 0,65; HRMS 219,9936, obliczono 359,1957. | 48,8, 43,5, | ||
| 1?1,1 , 1543, 109,5, 83,2, 60,8, | 57,5, | 54,6, | ||
| 41.5, 32,1, 21,6, 224 | 3, 23,5, 23,4. | |||
| Imidtzolidynαdlon-2,1-yy | -1 /33,6%/, krystalizacja z mieszaniny CH„ | Cl2 i | eteru, t.t. 191 | |
| 192°C; TLC: Rr = 6,20; 13 1 93c-NRH: IH,, , 691,1 , | HRMS 220,9801, obliczono 330,1823, 151,1 , 9173; 109,6, 61,0, 553, | n,i, | 48,9. | ^Ί, 43,5, |
40.4, 33,1, 24,7, 223.
2,2-0wumetylosukcynimidi /H,6%/, krystalizacja z mieszaniny ^2^2 i eteru izopropylowego, t.t. 145 - 147°; TLC: Rf = 0,53, HRMS 35?,2926, obliczono 317,2161,
13c-NMR: 982,1, 175,9, 969,2 , 11?,6, W ,5, 6, ,0, 57,9, ,4,7, 48,8, 40,4,
39.8, 33,1, 25,6, 24,1, 41,4,
1,1-Dwumetyyoimidtzolidyπo-2,5-diin-1-yy /25%/; krystalizuj z mieszaniny εΐ^^ i eteru,
t.t. 198-190^ TLC: Rf = 0,25, HRMS 218,26?1, obliczono 218,2000.
13i-NMR: , ΙδΗ, , 171,1 , 156,9, 109,5, 60,9, 553, 57,6., 54,6., 48,8, 433 5,
10,6, 33,1, 25,0, 22,1, 21,2,
1,5-0ihydro-9H,2H-pirtmldyπodion-2,6-ty -1 /46%/, krystalizacja z mieszaniny ίzoproptniyu i eteru, tA 190 - 192° ; TCC : R, = 0,36; S,M^ 199,l1,9,ob0iaizno ^^ĆO.
13c-nMR: 169,, , Ιό^, , 171,1 , 951,5, 109,5, 61,1, 55,,, 54,9, 12,6, 42,03, 335 3, 32,0, 32,1, 253, 22,1.
5-Mety1o-4,5-dihydro-9H,2H-pirymi ti ynodi on-2,6-yl-1 /23%/, krystalizacja z etanolu, t.t. 201 202°; TLC: Rr = 0,35; HRMS 358,2918, obliczono 358,2135.
163 836 13C-NMR: 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 10^, 5, 61,1 , 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,4,
42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 133 /dodatkowe piki wskutek obecności diastereolzomerów/.
4-Metylo-4,5-dihydro-1H,3H-pirymidynodion-2,6-yl-1 /55%/, krystalizacja z mieszaniny CHjCl? i eteru, t.t. 202 - 208*C; TLC: Rf = 0,38; HRMS 358,2128, obliczono 358,2117.
13c-NMR: 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, , 58,4, 54,9, 48,9, 43,5, 42,4,
42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8 /dodatkowe piki wskutek obecności ddaatereolzomerów/.
Przykład III . Wytwarzanie cis-2-/2-pirydylo/-7-/podstawionych metylo/-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a _7pirazyn.
W podobny sposób jak w przykładzie I, stosując odpowiednią 2-/2-pirydylo/-pochodną zamiast 2-pirymidynylo/-pochodnej, otrzymano następujące dodatkowe związki tytułowe, opisane jak w poprzednim przykładzie.
3-Metyloimidazolidynodion-2,5-yl-1 /8,9%/; krystalizacja z mieszaniny CH2Cl2 i eteru izopropylowego, t.t. 142 - 143’C; TLC: Rf = 0,43; HRMS 343,1978, obliczono 343,2018.
UN-NMR: 170,10, 159,, 157,,, M,., , 137,:5, 112,,, 106,8, 66,, 57,7, 54,6, 51.5,
50.5, 45,0, 40,7, 32,, 29,5, 24,7, 24,2
4,4-0wumetylopiperydynodion-2,6-yl-7 /31,7%/, krystalizacja z eteru, t.t. 134 - 125’C; HRMS O70,2O21, obliczono 370,2386.
72c-NHR: 172,2, H9,2, 147,8, 107,0, 112,9, 786,8, 60,9, 58,1, 54,8, 50,6 46,5, H.,, 41,5, 32,9, 29,, 27,7, 25,1, 24,2
Sukcynimido /36,3%/, krystalizacja z mieszaniny CH^COj i eteru, t.t. 164 - 165’C; TLC: Rf = 0,41; HRMS 228,1888, obliczono 328,1899.
^C-NMR: 117,4, 119,2, U,, , 37^,3 , Π,, , 106,8, 60,7, 557^, 54,6, 50,5, 445 0,
40.6, 32,1, 28,1, 22,8, 24,5.
8-Azospiro[ 4,5]-dekanodion-7,9-yl-8 /25,3%/; TLC = 0,42 /octan etylu/; HRMS 396,2569, obliczono 09O,2121.
13c-NMR: 172,4, 119,3, 147,9, 112,9, 106,9, 60,9, ^^, 54,9, 50,6, 41,0/9/,
47.5, 39,3, 37,6, 332^, 25,0, 24,9, 24,2.
1,1,-0wumetylooksazolidynodion-2,4-yl-3 /27,3%/; krystalizacja z mieszaniny CH2Cl2 i eteru, t.t. 171 - 173°:; HRMS 318,2840, obliczono 318,9085.
| 73c-NMR. 116,3, lH^, , 137,4, 113,0, 10.O, 45,1, 47,O, 332^, 24,7, 24,5, 22,46l/. | 106,9, | 83,4, | 60,7, | 57,5, | 59,6, |
| 4-Metylosukcynimido /40%/; krystali0acj, r alkoiolu izoLΓopylowe,ο, t.t. Rf = 8,46; HRMS 042,2800, obliczono O12,2056. | lo5 - , 5t°C; | 5 C: | |||
| 15C-NMR: 110,8, 176,ć, 119,4, , 170,4, lH.O, 45,1 , 40,6, 0O,4, 30,4, 32,3, 24,9, 243, 1O,9. | 106,9, | 66,9, | 58,0, | 55,7, | |
| l,-DwumelyOtsukcynlmido l48al, krystalizacja z mieszaniny 0,41 /octan etylu/; HRMS O1O,2230, obliczono 31O,2218. | octanu | etylu 1 | heksanu | ; TLC: | Rf . |
| 13C-NMR: 113,5, 15 ©,, L44,4 , 170,4 , 111,0, | 106,0, | 66,9, | 57 9 ,, | 54,7, | 59,6, |
. 7, 43,6 , 40,6 , 339!?, 32,3, 25,6/2^, 24,8, 22,5.
4.4-Dwumetyloimidazolidynodion-2,5-yl-1 /37%/, krystalizacja z mieszaniny CH_Cl2 i eteru izo-
| propylowego, t.t. | 170 - | 171°C; | TLC: Rf = 0,28 |
| 356,2766. | |||
| 70c-NMR: 1(^^,8, | 757,4, | , 170,5, |
10.7, 45,1, 40,3, 332^, 25,7^^^ί5, 24,7, 24,6.
Imldazolldynodlon-2,1-yl-1 /45%/; TLC: Rf = 8,99; 72c-NMR: H13, lH^, 7 59,5 , , 172,5,
46.5, 45,1, 40,5, 3324, 24,7, 24,6.
/octan etylu/; HRMS 357,2283, obliczono lH.O, 107,0, ĆO^, 58,,, 57,7, 554 7,
HRMS 329,1903, obliczono 229,1814.
113,1, 107,1, 66,8, ^^3, 54,6, 55,7,
Piperydynodion-2,6-yl-l /22,8%/, krystalizacja z
t.t. 114 - m*C; TLC: Rf 13c-NMR MHz/: 179,8, H,,, 41,5, 33,0, 332^,
O,, 4; HRM3 34 2^0 ,3, 119,2, 147,9, 707,4,
25,0/2/, 17,2.
mieszaniny ^2:^ i eteru izopropylowego, obliczono 342,1055.
172,9, 18O,9, O0,9, 58,4, 14,8, 50,6,
4-Mely0o-4,1-dlhydro-1H,0H-pirymidynodioπ-2,6-yl-1 /47%/, krystalizacja z izopropanolu, t.t. 184 - 186*C; TLC: Rf = 8,01; HRMS 017,2115, obliczono 357,2155.
163 836
13c-NMR: 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 50,3, 54,8, 50,6, . 45.0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2, 33,9, 24,9, 20,0 /dodatkowe piki wskutek obecnośći diastereoizomerów/.
5-Metylo-4,5-dihydro-1H,3H-pirymidynodion-2,6-yl-1 //00/, krysStaizacja z izoopropanlu, t.t.
102 - 183°; TLC: Rf = 0,34; /RMS 357,2147, obliczono 357,2165.
5-Metylo-4l5-dihydro-1H)3H-pirymidynodlon-2,6-yl-1 //40/, krrsttaizaaja o lioppoppnolu, t.t.
182 - 183°; TCC: R, , ,,44, RMSS 572,2072, bliizonoo 372,216t.
13c-NMR: 172,9, 159,*, lS,.,, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 66,,, 58,4, 50,6, 42,2,
44,0, 42,3, 42,0, 35,7, , 333,, 22,,, 13,4.
DZhydop-5/)3/-pirsmidynodion-2,6-yl-5 /67%/, krystalizacja o ioopoopanolu, t.t. 190 - 191°; TTC: Rr = 0,28; /RMS 343,1975, obliczono 343,2815.
15C-NMRc 169,8, 159,2, Ιδ,Μ , 1417,9, 137,4, 113,0, 107,0, 600 5^, 58,3, 55,8, 50,,,
49.1, 42,0, 35,3, 33,0, 3,,,, 2250, 224^.
TinzolidsnpdZon-2,0-yl-3 /63%/, krystalizacja i izopropanolu, t.t. 159 - 160°; TTC: Rr = 0,47 /19 : 1 octan etylu : C/3O//; /RMS 340,1528, obliczono 346,54,63.
UC-NMR: 171,9, 117,^, ^^^3, , l^i8,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,0, 97,8, 55,6, 5, , ó,
45.1 , 44,0, 33,7, 32,2, 2 ^9, , 24,2.
Przykład IV . Wytwarzanie cis-7-[ ^^zaspiro^ 4, S-dekana^^-diony^-S/metylo] -2-/2-pżoymidynylo/-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktnhydro-1/-pirydo[ 1,2^—p^azyny.
W podobny sposób jak w przykładzie I przeprowadzono 142 mg /0,57 mmola/ cis-7-amZnoo]etylp-2-/2-pirsmidynylo/-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydoo-1/-pirydpZτ 1,2^ —pirazyny i 96 mg /0,57 mmola/ bezwodnika 3,3-czterometylenoglutarowego w 105 mg /46%/ produktu tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów wykrystalizowanych z alkoholu izopropylowego, identycznego z substancją otrzymaną w przykładzie II.
Przykład V. Wytwarzanie /7S,9aS/-2-/2-piΓydylo/-7-surcynimZdometylo-4,3,0,6,7,8,9,9a-oktnhsdop-5H-piOydo[5,2-a]pZonoyny.
Mieszaninę 6,30 g /0,025 mola/ /7S,9nS/-7-nmZnometylo-2-/4-pzoymZdylo/-2,3,4,6,7,8,9,'?;n-oktahsdoo-1/-pioydo[5,4-a ^pirazyny i 2,80 g /0,028 mola/ bezwodnika bursztynowego w 280 ml mieszanych ksylenów /temperatura wrzenia 139 - 143°/ ogrzano do temperatury 100° i dodano 4 ml dwumetslpRoomnmżdu w celu spowodowania całkowitego rozpuszczenia. Stosując łapacz kropel Deana-Starka ogrzewano mieszaninę intensywnie w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Roztwór zdekantowano znad smołowatej pozostałości z zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do bezpostaciowej substancji stałej. Substancję tę dodano do poddawanej intensywnemu mieszaniu mieszaninie chlorku metylenu i wody /po 250 ml/ i odczyn mieszaniny doprowadzono do p/ 11 za pomocą 6n NaO/ Fazę organiczną oddzielono, wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do bezbarwnej piany /0,0 g/. Po krystalizacji próbki z 250 ml gorącego alkoholu izopropylowego otrzymano 4,7 g /56// produktu tytułowego o t.t. 211 - 212°C; /7^-0..^35 _ci_ /c^Clj/.
/RMS 329,1898, obliczono 329,1854. Widmo 13c-NMR było identyczne i widmem rncemlcznegp produktu z przykładu I.
Przykład VI. Wytwarzanie pirydsπo-dwukaΓboksylanu-2,5 dwumetylu.
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 2407 g /14,4 mola/ kwasu piosdynodwukarboksylowego-2,5 w 8 litrach metanolu wkroplono w temperaturze od -5°C do -10°C 3430 g /2,10 litra, 28,8 mmola/ chlorku tionylu, utrzymując temperaturę w zakresie od -5°C do -10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 18 godzin. Powstały roztwór zatężono pod próżnią do objętości 4 litrów i dodano równą objętość wody. Odczyn mieszaniny, poddawanej intensywnemu mieszaniu, doprowadzono do p/ 10 za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodowego. Odsączono substancje stałe. Oddzielono warstwę organiczną przesączu, przemyto ją 8 litrami wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4290 g /80%/ związku tytułowego jako beopostncioej substancji stałej.
Przykład VII . Wytwarzanie octanu cis- i tans-pipersdyno-dwuknoboksylaπu-2,5 dwumetylu.
2498 g /11,53 mola/ produktu otrzymanego powyżej w 25 litrach lodowatego kwasu octowego uwodorniono w obecności 57 g tlenku platyny jako katalizatora pod ciśnieniem 352 kPa w ciągu a
163 836 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2300 g /100H/ mieszaniny tytułowych octanów w postaci bursztynowego syropu o dużej lepkości, dostatecznie czystej do użycia w następnym etapie.
Przykład VLLL . Wytwarzanie cis- i trans-1τ/cyjanometyls/piperydynodwukaóboksylanu-2,5 dwumetylu.
Mieszaninę 3000 g /1l,53 mola/ produktu z poprzedniego przykładu, 1,00 kg /13,25 mola, 1,1 równoważnika/ chlsósacetoni.trylu, 8,00 kg /75,5 mola, 6,5 równoważnika/ węglanu potasowego i 320 g /1,90 mola, 0,17 równoważnika jodku potasowego w 36 litrach metllsizobutlOoketonu i intensywnie refluksowano przez 18 godzin w trakcie energicznego mieszania. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono pod próżnią substancje stałe. Placek filtracyjny wyekstrahowano 12 litrami metllsizsbutlloketonu, a następnie 30 litrami chlorku metylenu. Pierwszy przesącz i oba przesączane ekstrakty połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1400 g /51%/ mieszaniny produktów tytułowych w postaci bursztynowego oleju.
Przykład LX . Wytwarzanie ciuτ1τketoτ2,3,4,6,7,8,9,9α-oktwhlOro-1Hτpirydo[' 1,2-a] pirazlnskarbokuylan-7 metylu.
g /0,25 mola/ produktu z poprzedniego przykładu w 1 litrze metanolu /1 dm3/ uwodorniono na niklu Raneya /przemytym wodą do odczynu pH 9 na lejku filtracyjnym, 93 g wody/ pod ciśnieniem 352 kPa w ciągu 18 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod próżnią do oleju. Po krystalizacji w ciągu nocy z mieszaniny 90 ml chlorku metylenu i 120 ml eteru izopropylowego otrzymano wyłącznie żądany izomer cis, to jest 24,99 g /47%/ produktu tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 166 - 168°C. HRMS 212,1156, obliczono 212,1162.
13c-NMR /300 MHz, CDClj/ 6 : 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6,
39,5, 25,0, 24,4.
Przykład X. Wytwarzanie cis-7τhyOrokulmetylo-2,3,4,6,7,8,9,9ατokeαhydóOτ1HτpióyOo[ 1,a- ^irazyny.
Do osuszonej płomieniem palnika kolby z mieszadłem magnetycznym, chłodnicą i wlotem azotu wprowadzono zawiesinę wodorku glinowo-litowego /14,88 g, 0,46 mola/ w 500 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do poddawanej intensywnemu mieszaniu mieszaniny dodano porcjami w ciągu 1 godziny 53,61 g /0,25 mola/ produktu w postaci stałej z poprzedniego przykładu. Mieszaninę refluksowano w atmosferze azotu przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 15°C przerwano reakcję wkraplając 100 ml wody. Mieszaninę przesączono, a placek filtracyjny przemyto 150 ml tetrahydrofuranu. Przesącz zatężono pod próżnią do substancji stałej, którą wyekstrahowano chlorkiem metylenu /3 x 1 litr/. Ekstrakty w tetrahydrofuranie i chlorku metylenu zatężono pod próżnią. Otrzymano 42,06 g /97,8%/ związku tytułowego jako bezpostaciową substancję stałą. HRMS 170,1413, obliczono 170,1419.
13c-NMR /300 MHz, CD^/ 6 : 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0.
Przykład XL. Wytwarzanie ciUτ7-hyJóskUlmttl0oτ2-/2-plΓymidynylo/-2,3,4,6,7,8,9,9ατsktαhydΓO-1Hτpirydo[ 1,2-a 7pióazlny.
Roztwór 19,7 g /0,12 mola/ produktu z poprzedniego przykładu, 30,45 g /0,29 mooa/ ccIooó ku sodowego i 13,6 g /0,12 mola/ 2-chlsropiryoiJlnl w 150 o1 ooIy iussaan9 1 grzeewano 9 feempe raturze 95°C przez 14 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wyekstrahowano 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką /po 200 ml/, zmieszano z węglem aktywnym, przesączono, wysuszono /bezwodny Na2SO4/ i zatężono do bursztynowego oleju. Po krystalizacji całej próbki z mieszaniny 45 ml chlorku metylenu i 150 ml heksanu otrzymano 21,5 g /76,7%/ tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 135 - 136°C. HRMS 248,1622, obliczono 248,1637. TLC: Rf = 0,3 /CH2Cl2 : CH3OH 9 : 1/.
13C-NMR /300 MHz, CDClj/ S : 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 44,9, 44,3,
34,8, 26,1, 25,8.
Przykład XLL . Wytwarzanie Cisτ7τoteansuulfsnl0sksl0tel0oτ2τ/2τpirl0i0ynl0o/τ τ2,J,4,6,7,8,9,9aτskeahydΓO-1H-pirydo[1,2-a7pióasyay.
Do poddawanej intensywnemu mieszaniu roztworu 1,5 g /6,0 mmola/ produktu z poprzedniego przykładu i 1,68 ml /12 mmoli/ erójetyloaoiny w 28 ml, chlorku metylenu ochłodzonego Oo 5*C w^oplono w ciągu 15 minut roztwór 0,70 ml /9,0 mmoli/ chlorku ottanosulfsnylu w 7 ml chlorku
163 836 metylenu. Po dziesięciu minutach mieszania /5*0/ po dodaniu chlorku metanosulfonylu analiza podwielokrotnej próbki mieszaniny reakcyjnej metodą chromatografii cienkowarstwowej /płytki z żelem krzemionkowym, elucja mieszaniną chlorku metylenu i metanolu 9 : 1 objętościowo, detekcja w nadfiolecie/ wykazała zakończenie reakcji. Oo mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i w trakcie intensywnego mieszania zalkalizowano mieszaninę do pH 9,5 za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodowego. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą /5 x 150 ml/, wysuszono /bezwodny 1^2804/ i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,87 g /95,4H/ tytułowego związku dostatecznie czystego do użycia w następnym etapie bez oczyszczania. Całą próbkę rozpuszczono w 3 ml gorącego chlorku metylenu, do którego wkroplono około 3 ml heksanu, aż roztwór stał się mętny. Po mieszaniu przez godzinę otrzymano 1,10 g krystalicznego produktu tytułowego /bezbarwne kryształy/ o t.t. 141 - 143*C.
13c-NMR /250 MHz, COClj/δ : 161,3, 157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5,
36.9, 33.,4. 44,7 , 24,2.
Przykład XIII . Wytwarzanie cis^-hydroksymetylo^-^pirydylo/^I^^^^^Sa-oktahydro-1H-pirydo-[ 1,2-a ]pirazyny.
Mieszaninę 9,10 g /53,4 mmola/ produktu z przykładu X, 14,1 /0,13 mola/ węglanu sodowego i 25,5 /42,3 g/ 2-t>romopirydyny w 25 ml alkoholu izoamylowego refluksowano przez 72 godziny. Gorącą mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto 50 ml chlorku metylenu. Przesącz zatężono pod próżnią do oleju, który zmieszano ze 100 ml octanu etylu. Dodano równą objętość wody l w trakcie intensywnego mieszania zalkalizowano mieszaninę do pH 11,5 nasyconym roztworem węglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, potraktowano węglem aktywnym, wysuszono /bezwodny 1^2504/ i zatężono pod próżnią do oleju. Całą próbkę poddano chromatografii rzutowej /125 g żelu krzemionkowego 32 - 63 mesh, elucja mieszaniną chlorku metylenu i metanolu 97 : 3 objętościowo/ z monitorowaniem frakcji metodą chromatografii cienkowarstwowej [ Rf produktu 0,26 /chlorek metylenu - metanol, 9 : 1 objętościowo/ z detekcją w nadfiolecie i spryskiwaniem płanem Oragendorfa]. Otrzymano 7,50 g /56,6%/ tytułowego związku jako bladożółtej bezpostaciowej substancji stałej.
13C-NMR /300 MHz, COClj/
159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 54,/.
50,6 , 45,,. , 26,2 , :2(5 ,1
Przykład XIV . Wytwarzanie cis-7-metanosulfonyloksymetylo-2-/2-piΓydylo/-2,3,5,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a ]pirazyny.
Sposobem z przykładu XI przeprowadzono 240 mg /0,97 mmola/ produktu z poprzedniego przykładu w 0,30 g /97,44V produktu tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC Rf = 0,34 /octan etylu/. HRMS 325,1475, obliczono 325,1460.
13c-NMR /300 MHz, COC^/ δ : 159,3, 147,9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 108,8,
60.9, 55(4( S,., , 50,7, 45^, 34^ , 25,0, 2,,9.
Przykład XV. Wytwarzanie cis-7-ftalimidometylo-2-/2-pirymidynylo/-2,3,4,6,7,8t9,9a-oktahydro-1H-[ 1,2-a]pirazyny.
Sposób A. 4,13 g /36,5 mmola/ ftalimidu i 7,93 g produktu z przykładu XII przeprowadzono w 1,86 g /20%/ produktu tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 161 - 162°C po krysta lizacji z ciepłego alkoholu izopropylowego. HRMS 377,1815, obliczono 377,1852.
Uc-NMR /300 HH, , OCClj/δ : 168,4, 161,:3, lS,^ , 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0,
57,8, 55,,7 489, 43,5, 39.,, 329, , 24,8, 24,..
Sposób 8. 147 mg /1,0 mmol/ ftalimidu i 248 mg /1,0 mmol/ produktu z przykładu XI przeprowadzono w 31 mg /9,5%/ identycznego produktu tytułowego.
Przykład XVI . Wytwarzanie cis-7-azydometylo-2-/2-piryπlidylo/-2,3,4,1,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny.
57,1 g /0,175 mola/ produktu z przykładu XII i 71,5 g /1,1 mola/ azydku sodowego w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu mieszano przez 15 godzin w temperaturze 100°C /łaźnia olejowa/. Zaprzestano mieszania i ogrzewania i pozwolono na sedymentację nadmiaru azydku sodu. Płyn ostrożnie zdekantowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do jasnożółtego oleju. Pozostały osad wyekstrahowano chlorkiem metylenu /2 x 50 ml/. Olej rozpuszczono w połączonych ekstraktach.
163 836
Dodano równą objętość wody i mirtzaeiel naakalezoeanp 6n wodorotlenkiem sodowym, dobrze mietzając, do pH 11,5. Fazą ozgpeihneą oddzielono, wysuszono /bezwodny NP2SO4/ i zayężpeo pod próżnią. Otrzymano 48,2 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego oleju. TLC Rf = 0,53 /octan etylu/. HRMS 273,1735, obliczono 273,1705.
13C-NMR /250 MHz, CDClj/δ : 161,3, 157,6, 109,6, ,0,0, ,6,7, ,4,6, ,2,8, 48,9, 44,5,
33,7, 225^,
Przykład XVII . Wytwarzanie cis-7-amenometylo-2-/2-pirymedyeylo/-8,3,4,6,7,8,9,9a-okyahy0gp-1H-aicydo[ 1,2-a .7picazync.
Sposób A. Zawiesinę 1,86 g /4,9 mmola/ produktu z przykładu XV w 15 ml etanolu i 0,556 ml . /169 mg, 4,9 mmola/ bezwodnej hydcazyny z^^ksowano przez 2,5 godnenc· Mirszaneel zatężono pod próżnią do oleju. Po dodaniu 10 ml stężonego kwasu solnego mirszaninl ^f^ksowano przez 3,5 godziny. Przesączono mieszaninę i przesącz zatężono pod próżnią do substancji stałej, którą rozpuszczono w 15 ml wody i roztwór zanalizowano 6n wodorotlenkiem sodowym, dobrze mieszając, do pH 10,0. Zasadowy roztwór wyekstrahowano chlorkiem mryclrnJ /5 x 40 ml/, połączono ekstrakty ocganihnnr, wysuszono /bezwodny Na2SO4/ i zayężoeo pod próżnią. Otczymano 1,07 g /88%/ tytułowego związku w postaci bursztynowego oleju. TLC Rf = 0,50 /CH2Cl8 : CH-jOH : stężony NHj 3:1: 0,3/. HRMS 847,1794, obliczono 247,1787.
13C-NMR /300 MHz, CDClj/ δ : 161,3, 1161^^ ,,109 ,,,0, ,4,9, , 8,5, 48,9, 44^,
36,6, 225^, 2,99.
Sposób 8. Roztwór 49,7 g //.Uć mmuPa/ z paoarnddeego pp^z>^^^^(^u w 800 nd i ml octanu etylu uwodorniono od , ι^Ιι^ι^,ι 50 , PP , , obhnooCe 1 4g 5 5%paH adu nawę gju jako katalizatora przez 2 godziny. Po odsączeniu katalizatora i zpyężenlJ przesączu pod próżnią otrzymano 34,8 g /80%/ tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, z którego wykrystalizował produkt ze sposobu A.
Przykład XVIII . Wytwarzanie cis-7-fyallmldometklo-8-/2-piry0ylo/-2,3,4,6,7,9,9 ,9p-ρkyphkdrp-5H-pigyOo[ 1,2-a ]pizpzyny.
0,595 g /4,1, mmola/ ftalimidu i 1,00 g /4,1 mmola/ produktu z przykładu XIII przeprowadzono w 1,02 g /76%/ tytułowego produktu w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 167 - 168° po krystalizacji z izopropanolu. HRMS 377,1970, pblihzoep 376,1900.
13c-NMR /300 MHz, CDCl3/ δ : 578,7, 147,9, 137,4, 133,9, ^^, 123,2, 113,0,
107,0, 60,9, 67,8, 64,7, 60,7, 26,1, 39,9, 33,0, 24,9, 24,6.
Przykład XIX . Wytwarzanie hlt-7-ank0pmeyylo-2-/8-pery0ylo/-2,3,4,6,7,8,9,9p-pktahkdZP-1H-pizydo/' 1,2-p .7airpzyny.
Sposobem z przykładu XVI, 1,0 g /3,06 mmola/ produktu z przykładu XIV przeprowadzono w 0,70 g /84%/ tytułowego produktu jako bezbarwnego oleju. HRMS 272,1739, obliczono 872,1750. 1?C-NMR //00 MHz, CDCl/ δ : 169,2, 147,7, 137,2, 112,8, 60,9, 67,9, 60,6, 444^,
43,1, 33,3, 23,3, 26,0.
Przykład XX. Wytwarzanie cis-7-amInometylo-2-/2-pirydy !o/-2,3,4, ć^^^^a-oktahkdro-1H-anrkdp[1,2-p_7plrankny.
Sposobem A przykładu XVII, 0,484 g /1,29 mmola/ produktu z przykładu XVIII przeprowadzono w 0,311 g /99Z/ tytułowego produktu jako bezbarwnego oleju o dużej lepkości. TLC R, , 0,5, /^C^ : CCH3O : stęoon, NH, 3:1: O^. , HRM, 246,9753 , obliczono 246,9429.
Sposobem 8 z przykładu XVII otrzymano 0,60 g /95%/ ldenyyhzeego produktu z 0,70 , ^2^ mmola/ produktu z poprzedniego przykładu.
Przykład XXI . Wytwarzanie /7R-/aS/-7-aminometylo-2-/2-pirymidynylo/-2,3,2,6,7,9,9,9a-oktphk0zo-5H-pnzk0o/' 1,2-p _7alzαzkek·
Do roztworu 30,64 g /0,137 mola/ produktu z przykładu XVII w 1,22 ml prawie wrzącego izopropanolu dodano 80,7O g /0,537 mola/ kwasu /-/-Ulg0ałpwrgo mieszając w celu całkowitego rozpuszczenia. Podczas mieszania zoztwór ochłodził się powoli do temperatury pokojowej, a 24 goOnlek później odsączono pod próżnią ciężki krystaliczny osad l wysuszono go pod próżnią. Całą próbkę rozpuszczono w 1,85 ml gorącego uzpazoppnoau i powstały roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej , po czci całość mieszano w tej temperaturze pzzez 72 godziny, przy hnkm powstała ciężka bezbarwna krystaliczna masa [ 14,0 g /65,7%/ soli produktu tytułowego i kwasu
163 836 /-/-migdałowego, t.t. 202 - 203*C /rozkład/ y. Całą próbkę rozpuszczono w 200 ml wody. Dodano równą objętość chlorku metylenu i zalkalizowano poddawany energicznemu mieszaniu roztwór do pH 9,5 za pomocą 6n NaOH. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 6,30 g /37,6%/ produktu tytułowego w postaci stałej [oÓJq5 = -36,7* w chlorku metylenu /c = 0,0337 g/.
Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4
Wzór 11
163 836
MeOC.
MeQCy-x N CChMe CQMe (il-cis/lrans
(-)-zwiazek o wzorze 5
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo^l.Z-a^pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupę CH, a Y oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, grupę SCH2 lub OCH2 albo grupę o ogólnym wzorze -Y^CH?^, w którym n oznacza 1 lub 2, a *1 oznacza CH?, NH lub NCH3, ewentualnie podstawioną przy atomie węgla co najwyżej metylami, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, poddaje się reakcji z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 6, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000275 WO1990008148A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163836B1 true PL163836B1 (pl) | 1994-05-31 |
Family
ID=22214801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90283395A PL163836B1 (pl) | 1989-01-23 | 1990-01-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[1,2-a]pirazyny PL PL PL |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122525A (pl) |
| EP (1) | EP0380217B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0643427B2 (pl) |
| KR (1) | KR910009289B1 (pl) |
| CN (1) | CN1022186C (pl) |
| AP (1) | AP128A (pl) |
| AR (1) | AR246969A1 (pl) |
| AT (1) | ATE82574T1 (pl) |
| AU (1) | AU614214B2 (pl) |
| BA (1) | BA98302A (pl) |
| BG (1) | BG51046A3 (pl) |
| CA (1) | CA2008108C (pl) |
| CZ (1) | CZ277698B6 (pl) |
| DD (1) | DD291560A5 (pl) |
| DE (1) | DE69000467T2 (pl) |
| DK (1) | DK0380217T3 (pl) |
| EG (1) | EG19306A (pl) |
| ES (1) | ES2053094T3 (pl) |
| FI (1) | FI95381C (pl) |
| GR (1) | GR3006925T3 (pl) |
| HU (1) | HU215154B (pl) |
| IE (1) | IE62670B1 (pl) |
| IL (1) | IL93073A (pl) |
| IS (1) | IS1667B (pl) |
| MA (1) | MA21735A1 (pl) |
| MX (1) | MX19222A (pl) |
| MY (1) | MY104861A (pl) |
| NO (1) | NO175978C (pl) |
| NZ (1) | NZ232168A (pl) |
| OA (1) | OA10041A (pl) |
| PL (1) | PL163836B1 (pl) |
| PT (1) | PT92919B (pl) |
| RO (1) | RO110142B1 (pl) |
| RU (1) | RU2015977C1 (pl) |
| SK (1) | SK279339B6 (pl) |
| WO (2) | WO1990008148A1 (pl) |
| YU (1) | YU47554B (pl) |
| ZA (1) | ZA90430B (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| EP0569387B1 (en) * | 1991-01-31 | 1995-04-05 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido 1,2-a]pyrazine |
| EP0573464B1 (en) * | 1991-02-27 | 1997-03-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates |
| US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5185449A (en) * | 1991-02-27 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| US5311195A (en) * | 1991-08-30 | 1994-05-10 | Etak, Inc. | Combined relative and absolute positioning method and apparatus |
| JPH08827B2 (ja) * | 1991-09-25 | 1996-01-10 | フアイザー・インコーポレイテツド | 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン |
| DK0646116T3 (da) * | 1992-06-16 | 1999-12-27 | Pfizer | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af bis-aza-bicycliske anxiolytiske midler |
| AU5291793A (en) * | 1992-09-24 | 1994-04-12 | National Institutes Of Health | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for cns disorders |
| IL104506A (en) * | 1993-01-25 | 1997-11-20 | Israel State | Fast changing heating- cooling device and method, particularly for cryogenic and/or surgical use |
| US5637713A (en) * | 1993-08-20 | 1997-06-10 | Pfizer Inc. | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates |
| US5455350A (en) * | 1993-10-13 | 1995-10-03 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| IL107460A (en) * | 1993-11-01 | 1999-06-20 | Israel State | Controlled cryogenic contact system |
| UA50720C2 (uk) * | 1994-09-30 | 2002-11-15 | Пфайзер, Інк. | 2,7-заміщені похідні октагідро-1н-піридо[1,2a]піразину, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| US5731307A (en) * | 1994-09-30 | 1998-03-24 | Pfizer, Inc. | Neuroleptic 2,7-disubtituted perhydro-1h-pyrido 1, 2-A!pyrazines |
| US6231833B1 (en) * | 1999-08-05 | 2001-05-15 | Pfizer Inc | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
| KR100286786B1 (ko) * | 1995-12-21 | 2001-04-16 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 2,7-치환된옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진유도체 |
| PL330962A1 (en) * | 1996-07-01 | 1999-06-21 | Pfizer | Method of obtaining (7s, trans)-2- (2-pyrimidinyl) -7- (hydroxymethyl) octahydro -2h-pyrido [1,2-a] pyrazine _ |
| PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| US20020016334A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) |
| US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
| PL378749A1 (pl) * | 2003-03-12 | 2006-05-15 | Pfizer Products Inc. | Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe |
| EP1633756B1 (en) | 2003-04-09 | 2008-12-24 | Biogen Idec MA Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
| MXPA06013762A (es) * | 2004-05-27 | 2007-02-08 | Warner Lambert Co | Combinacion de atomoxetina y un agonista del receptor 5t1a para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con deficit de atencion y otros trastornos. |
| US7658206B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-02-09 | Kohler Co. | Plumbing valve with stick control handle |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388128A (en) * | 1965-09-03 | 1968-06-11 | Allan R. Day | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| US4339579A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-13 | American Home Products Corporation | 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines |
| US4400511A (en) * | 1982-05-07 | 1983-08-23 | American Home Products Corporation | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids |
| US4414389A (en) * | 1982-05-25 | 1983-11-08 | American Home Products Corporation | 4-Substituted-piperidino carboxamides |
| US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3409440A1 (de) * | 1984-03-15 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo(1,5-a)pyridyl-methan- und imidazo(1,5-b)pyridazinylmethan-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende aufzeichnungsmaterialien |
| IT1204803B (it) * | 1986-02-17 | 1989-03-10 | Acraf | Composto farmacologicamente attivo e composizioni farmaceutiche che lo contengono,procedimento per prepararlo e intermedio utile in detto procedimento |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| JP2668259B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1997-10-27 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環化合物および抗潰瘍剤 |
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
-
1989
- 1989-01-23 WO PCT/US1989/000275 patent/WO1990008148A1/en not_active Ceased
- 1989-01-23 MX MX1922290A patent/MX19222A/es unknown
- 1989-09-01 RO RO148053A patent/RO110142B1/ro unknown
- 1989-09-01 HU HU40/90A patent/HU215154B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 WO PCT/US1989/003811 patent/WO1990008144A1/en not_active Ceased
- 1989-12-13 IS IS3529A patent/IS1667B/is unknown
-
1990
- 1990-01-12 DE DE9090300362T patent/DE69000467T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 ES ES90300362T patent/ES2053094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 EP EP90300362A patent/EP0380217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 AT AT90300362T patent/ATE82574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK90300362.2T patent/DK0380217T3/da active
- 1990-01-16 IL IL9307390A patent/IL93073A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 BG BG090949A patent/BG51046A3/bg unknown
- 1990-01-19 CA CA002008108A patent/CA2008108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 NZ NZ232168A patent/NZ232168A/xx unknown
- 1990-01-19 MY MYPI90000101A patent/MY104861A/en unknown
- 1990-01-19 AR AR90315971A patent/AR246969A1/es active
- 1990-01-21 EG EG3290A patent/EG19306A/xx active
- 1990-01-22 PL PL90283395A patent/PL163836B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AP APAP/P/1990/000158A patent/AP128A/en active
- 1990-01-22 PT PT92919A patent/PT92919B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 CN CN90100291A patent/CN1022186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 ZA ZA90430A patent/ZA90430B/xx unknown
- 1990-01-22 SK SK299-90A patent/SK279339B6/sk unknown
- 1990-01-22 CZ CS90299A patent/CZ277698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 MA MA21996A patent/MA21735A1/fr unknown
- 1990-01-22 YU YU11190A patent/YU47554B/sh unknown
- 1990-01-22 DD DD90337249A patent/DD291560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 IE IE22590A patent/IE62670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000701A patent/KR910009289B1/ko not_active Expired
- 1990-01-22 AU AU48679/90A patent/AU614214B2/en not_active Ceased
- 1990-01-23 OA OA59727A patent/OA10041A/en unknown
- 1990-01-23 JP JP2013459A patent/JPH0643427B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-09 US US07/721,537 patent/US5122525A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-22 FI FI913510A patent/FI95381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 NO NO912863A patent/NO175978C/no unknown
- 1991-07-22 RU SU915001279A patent/RU2015977C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400172T patent/GR3006925T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980302A patent/BA98302A/bs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL163836B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo[1,2-a]pirazyny PL PL PL | |
| DE3833008A1 (de) | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| JP2011518127A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロナフチリジンおよびそれらのアザ誘導体 | |
| CA3182595A1 (en) | Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof | |
| WO2010092489A1 (en) | Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases abl and src | |
| SK17022001A3 (sk) | Deriváty a analógy galantamínu | |
| ZA200105475B (en) | Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischhaemia. | |
| KR0163413B1 (ko) | 신경이완성 퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a] 피라진 | |
| EP0273176B1 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| EP0569387B1 (en) | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido 1,2-a]pyrazine | |
| PL170889B1 (pl) | S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL | |
| AU2005210452B2 (en) | Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof | |
| JPH05507274A (ja) | 薬物の乱用及び嗜癖を治療するためのピリドピラジン誘導体 | |
| US4038281A (en) | Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| JPH0448792B2 (pl) | ||
| NZ237123A (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5 | |
| WO2023213525A1 (en) | 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-YL)-5-NITROSOPYRIMIDIN-4,6-DIAMINE OR A SALT THEREOF, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE SYNTHESIS OF VERICIGUAT | |
| CN120757535A (zh) | 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途 | |
| CA2563575C (en) | Enantiomerically pure hexahydropyrrolocyclopentapyridine derivatives | |
| PL101824B1 (pl) | A process of producing of alkyl pyrimido/4,5-b/-quinolin-4/3h/-one-2-carboxylates | |
| GB1568399A (en) | Pyrazolo pyridine derivatives | |
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek | |
| JPH04264087A (ja) | ピペラジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060122 |