CZ277698B6 - Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof - Google Patents
Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277698B6 CZ277698B6 CS90299A CS29990A CZ277698B6 CZ 277698 B6 CZ277698 B6 CZ 277698B6 CS 90299 A CS90299 A CS 90299A CS 29990 A CS29990 A CS 29990A CZ 277698 B6 CZ277698 B6 CZ 277698B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- optically active
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 45
- -1 4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl Chemical group 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- FEGVFCMWSDZLSZ-NEPJUHHUSA-N [(7r,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanamine Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CN)N1C1=NC=CC=N1 FEGVFCMWSDZLSZ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWBIYCPUVWKHP-KBPBESRZSA-N 1-[[(7s,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC=CN=3)C[C@@H]2CC1 UXWBIYCPUVWKHP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical class C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- NLANZFBJQUZGIN-KBPBESRZSA-N [(7s,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)COC(=O)C)N1C1=NC=CC=N1 NLANZFBJQUZGIN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HSBKREDRJNBEBH-STQMWFEESA-N [(7s,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)COS(=O)(=O)C)N1C1=NC=CC=N1 HSBKREDRJNBEBH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDCJFQBXPVFGX-UYXJWNHNSA-N acetic acid;(2r,5s)-piperidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)NC1 PNDCJFQBXPVFGX-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011273 tar residue Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká racemických a nebo opticky aktivních bis-aza-bicyklických sloučenin, konkrétně pyrido[1,2-a]pyrazinových derivátů, které jsou použitelné jako anxiolytická činidla neboli látky proti stavům deprese a úzkosti, dále způsobu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů použitých při postupu přípravy a použití těchto sloučenin jako farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Úzkost a deprese jsou časté poruchy, které postihují značnou část lidské populace. Tyto poruchy se často u jednoho jedince sdružují. Několik let je již známo, že se symptomy úzkosti u člověka zmírňují po podání některých chemických sloučenin, které se podle toho označují jako antianxiozní činidla nebo anxiolytika. V moderní lékařské praxi jsou široce používanou skupinou anxiolytických činidel benzodiazepiny, například diazepam. Tyto látky však vykazují nežádoucí vedlejší účinky, například sedativní účinky. V současné době byla izolována řada derivátů l-(2-pyrimidinyl)-4-[4-(cyklických imido)butyl]piperidinů, které vykazují anxiolytický účinek, avšak nepůsobících sedativně. Mezi tyto deriváty náleží busipiron, ve kterém je cyklickou imidovou skupinou 4,4-tetramethylen-piperidin-2,6-dion-l-yl (Wu a kol., patenty Spojených států amerických č. 3 717 634 a 3 907 801; Častěn a kol., patent Spojených států amerických č. 4 182 763); dále gepiron, ve kterém je skupina 4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-l-yl (viz Temple, Jr., patent Spojených států amerických č. 4 423 049); a ipsapiron, ve kterém je uvedená skupina l,l-dioxobenzo[d]isothiazol-3-(2H)-on-2-yl (viz Dompert a kol., německý patent 3 321 969 - AI). Rovněž je možno odkázat na další publikace: Ishizumi a kol., patenty Spojených států amerických č. 4 507 303 a 4 543 355; Freed a kol., patent Spojených států amerických č. 4 562 255; Stack a kol., patent Spojených států amerických č. 4 732 983 a New a kol., patent Spojených států amerických č. 4 524 026.
U látek, jako je busipiron a gepiron, bylo nyní zjištěno, že projevují antidepresivní účinek. Viz. například Schweizer a kol., Psychopharm. Bull., svazek 22, strany 183-185 (1986), a Amsterdam a kol., Current. Therap. Res., sv. 41, str. 185-193 (1987). Viz rovněž Stack, patent Spojených států amerických č. 4 788 290, ve kterém se popisují určité deriváty 2-pyrimidinylpiperazinu, které projevují kombinovaný anxiolytický a antidepresivní účinek.
Uváděné bis-azabicyklické sloučeniny projevují obecně minimální stimulaci dopaminergických systémů in vivo, což se' odráží na snížených nebo minimálních vedlejších účincích při klinickém použití *čohto sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou racemické nebo opticky aktivní bis-aza-bicyklické sloučeniny obecného vzorce I
(I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, ve kterém znamená:
X dusík nebo CH,
Y je skupina
Z je zbytek
SCH2, OCH2, -Y1(CH2)n nebo Y1(CH2)n substituované na atomů uhlíku až dvěma methylovými skupinami, n je 1 nebo 2, a
Y1 je CH2, NH nebo NCH3.
Vzhledem k jednoduché přípravě a vysoké účinnosti jsou podle uvedeného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená skupinu
V rámci této skupiny látek jsou bez ohledu na význam substituentu X nejvýhodnější sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu -CH2CH2-. Ve výhodném provedení znamená X atom dusíku. Maximální anxiolytický účinek vykazují opticky aktivní sloučeniny s absolutní' stereochemií definované obecným vzorcem I. Nejvýhodnější sloučeninou je 7S,9aS-2-(2-pyrimidinyl)-7-(sukcinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin, to znamená opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom dusíku, Y je zbytek
Z je skupina Y1(CH2)n, Y1 je CH2 a n je 1.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, v podobě racemických sloučenin obecného vzorce II
H
(II) ve kterém znamená:
A atom vodíku,
B je alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a X1 je C=0;
nebo
A je atom vodíku, nebo skupina
Π
X je atom dusíku nebo skupina CH
XI je CH2, a
B je HOCH2;
nebo
A j e zbytek
X1 je CH2,
B je Y2CH2,
Y2 je H0-, RSO2O-, H2N-,
N3~ nebo zbytek
a R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová nebo tolylová skupina.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I v podobě opticky aktivních sloučenin obecného vzorce III
Η
ve kterém znamená
X atom dusíku nebo skupinu CH,
Y3 je skupina HO-, RSO2O-, R-^COO- nebo H2N-,
R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylová nebo tolylová skupina, a
R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo ve formě opticky aktivní soli s kyselinou, ve které Y3 je skupina H2N. Výhodnou solí je sůl s (-)-mandlovou kyselinou.
Názvosloví použité v tomto textu odpovídá IUPAC názvosloví organické chemie, 1979, Pergamon Press, New York. Alternativní názvy pro jádra uvedených bis-aza-bicyklických sloučenin jsou perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin; 2,4a-diazaperhydronaftalen a 1,4-diazabicyklo[5.5.O/dekan.
Do skupiny farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno zařadit soli s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, p-toluensulfonovou pCH3C6H4SO3H nebo malonovou HOOCCH2COOH, přičemž výčet těchto adičních solí není tímto nijak omezen.
J *
Podstata postupu přípravy racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se nechá reagovat racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VII (VII)
ve kterém znamená
X atom dusíku nebo skupinu CH,
Y4 je skupina HO-, RSO2O- nebo H2N-, a
R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo tolylová skupina,
- v případě, že Y4 znamená skupinu HO- se sloučeninou YH, kde Y má shora uvedený význam, v přítomnosti kopulačního činidla, kterým je směs diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu v molárním poměru přibližně 1:1,
- v případě, že Y4 znamená skupinu RSO2O-, s aniontem Y“ vzniklým účinkem báze na sloučeninu YH, nebo
- v případě, kdy Y4 je skupina H2N- a Y je imidová skupina, s anhydridem vzorce
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující anxiolytické nebo antidepresivní množství sloučeniny obecného vzorce I jako účinné látky a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Tento prostředek a uvedené sloučeniny jsou vhodné pro léčení hyperanxiozy nebo deprese u lidí.
Jak již bylo uvedeno, připravují se sloučeniny obecného vzorce I několika způsoby. Jedním ze způsobů vhodných pro přípravu všech racemických sloučenin a pro přípravu opticky aktivních sloučenin, ve kterých je Y různé od imidové skupiny, je odstranění sulfonátesterové skupiny z racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R, X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, pomocí aniontu Y-, který je odvozen od soli MY, ve které M je v nej jednodušším případě alkalický kov, například sodík.
V případě, že není požadovaná sůl běžně dostupná, jako je tomu ve většině případů, je výhodné připravit požadovanou sůl in sítu ve formě sodné soli, například účinkem hydridu sodného na sloučeninu Y-H (ireversibilní postup) nebo reversibilním postupem reakcí s bazickou sloučeninou, jako je například uhličitan sodný, která není sama nukleofilní. Tento postup je obecným příkladem substituční reakce, při které se odstraňuje sulfonátesterové skupina. Reakce sama se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v rozpouštědle aprotickém a méně kyselém než sloučenina Y-H. V daném případě jsou zvláště vhodnými rozpouštědly acetonitril a dimethylformamid. Teplota není v tomto případě důležitým parametrem, avšak k dosažení úplné konverze v rozumně krátké době jsou obecně výhodné zvýšené teploty, například teploty v rozmezí od 90 do 120 °C. Za účelem urychlení této reakce druhého řádu a jejího dokončení v přijatelném časovém intervalu se použije molární přebytek jedné z reakčních složek, obvykle snadněji dostupné soli MY.
K usnadnění přípravy mesylátového esteru a ke snazšímu odstranění mesylátového aniontu je výhodné, aby v tomto postupu představoval substituent R methylovou skupinu. Produkt se potom izoluje obvyklými postupy, jako je například koncentrování, odpaření, extrakce, chromatografické zpracování a krystalizace, přičemž v případě přímé tvorby kyselé adiční soli se přidá odpovídající množství vhodné kyseliny, jako například v případě přípravy monohydrochloridové soli přídavek jednomolárního ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové.
Termín rozpouštědlo inertní vůči průběhu reakce, resp. inertní rozpouštědlo, který se používá v tomto textu, znamená rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími reakčními složkami, s meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek požadovaného produktu.
Druhý způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v přímé adici alkoholu obecného vzorce V
(V) a heterocyklické sloučeniny nebo imidu obecného vzorce Y-H, přičemž X a Y mají shora uvedený význam. Výhodná adiční reakční směs je tvořena přibližně 1 : 1 molární směsí diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu. Při adování ekvimolárních množství YH a alkoholu obecného vzorce V se obvykle použije 2 až 2,1 molárních ekvivalentů těchto reakčních složek. Výhodnými rozpouštědly jsou relativně polární ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan, přičemž zvláště výhodným rozpouštědlem je první uvedená sloučenina. Teplota v tomto případě není důležitým parametrem, ačkoliv jsou výhodnější zvýšené teploty (například teplota varu pod zpětným chladičem v prostředí tetrahydrofuranu) za účelem dokončení reakce v přijatelném časovém intervalu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina Y představuje imidovou skupinu se rovněž připravují z odpovídajícího aminu obecného vzorce VI
(VI) účinkem anhydridu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém mají X a Y shora uvedený význam. Tento postup představuje výhodný způsob přípravy opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I v případě, že Y je imidová skupina (s výjimkou sloučenin, ve kterých skupina Z obsahuje skupinu NH, kde má . anhydrid snahu polymerovat). Podle tohoto alternativního provedení se amin obecného vzorce VI a anhydrid obecného vzorce VII v přibližně molárních ekvivalentech zahřívají na teplotu v rozmezí od asi 100 do 160 °C v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám. Jako rozpouštědla jsou v tomto případě zvláště vhodné směsné xyleny, které mají teplotu varu v rozmezí od 138 do 142 °C. Reakce je v takovémto případě výhodně prováděna při teplotě varu pod zpětným chladičem uvedené směsi xylenů.
Požadované racemické a opticky aktivní výchozí sloučeniny obecných vzorců IV, V a VI se připraví podle schématu znázorněného v dále uvedené rovnici 1. Zatímco celkový postup a některé meziprodukty jsou nové, individuální chemické kroky jsou analogické běžně známým chemickým transformacím podle dosavadního stavu techniky. Zvláště vhodné reakční podmínky jsou uvedeny v dalším popisu.
Anxiolytický účinek sloučenin vzorce (I) je demonstrován variantou Vogelova anti-konfliktního testu. Viz Vogel a kol., Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). Podle tohoto testu jsou skupiny krys zbaveny vody na 48 hodin a následně je jim umožněno napít se vody z elektrifikovaného pitka (a tudíž rovněž dostat elektrický šok). Během 10 minut je zjišťován počet napití (a elektrických šoků) u krys, kterým byla podána testovaná sloučenina (léčené krysy). Zjištěný počet se porovnává s počtem, zjištěným u kontrolní skupiny krys, to znamená u krys, kterým nebyla podána testovaná sloučenina. Zvýšení počtu napití u léčených krys ve srovnání s počtem napití u kontrolní skupiny krys indikuje antianxiózní účinek testované sloučeniny.
Antidepresivní účinek sloučenin vzorce (I) se stanoví na základě zjišťování jejich schopnosti zmírňovat hypolokomoci . u krys, indukovanou klonidinem. V tomto testu je krysám pomocí nosiče podávána jednou denně testovaná sloučenina po dobu čtyř dnů. Dvacetčtyři hodin po posledním podání je polovině kontrolní skupiny krys, krmených pou_ , nosičem a všem ostatním krysám podán klonidin (0,1 mg/kg) s.c. ve druhém nosiči. Zbylá kontrolní skupina krys dostane pouze s.c. nosič. Následně se po dobu 6 hodin stanovuje horizontální lokomotorická aktivita. Klonidin podstatně snižuje exploratorní lokomotorickou aktivitu (crossover). Tento efekt je podstatně zmírněn u krys, kterým byly podány testované sloučeniny. Několik studií ukázalo, že klinicky účinná antidepresní léčení zeslabují odezvy, způsobené.
agonistem alfa2-adrenerginu, klonidinem. Viz Cohen a kol.,
Eur. J. Pharmacol., sv. 81, str. 145-148 (1982); Pile a kol., Eur. J. Pharmacol., sv. 81, str. 145-148 (1982); Pile a kol., Brain Res., sv. 238, str. 499-504 (1982) a Eur. J. Pharmacol., SV. 80, Str. 109-113 (1982).·
Rovnice 1
(i)-cis/trans
K potlačování symptomů anxiozy a/nebo deprese u člověka se sloučenina vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přípustná sůl podává v účinné dávce asi 2-200 mg/den v jednotlivé nebo dělené denní dávce. V určitých případech může lékař předepsat dávky mimo uvedené rozmezí. Výhodným způsobem podávání je parenterální podávání (například intramuskulárně, intravenózně, intradermálně) zvláště v případech, kdy je orální absorpce znemožněna nemocí nebo když pacient nemůže podanou látku spolknout.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně podávány ve formě farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) nebo její sůl, společně s farmaceuticky přípustným nosičem (vehikulem) nebo ředidlem. Takové kompozice jsou obecně připravovány obvyklými postupy, používajícími pevné nebo kapalné nosiče v závislosti na způsobu požadovaného podávání: pro orální aplikaci ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků a podobně a pro parenterální aplikaci ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí a podobně.
Předkládaný vynález je dokreslen následujícími příklady, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1 cis-2-(2-pyrimidinyl)-7-(sukcinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9, ' 9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Do baňky, vybavené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku a vysušené plamenem, se vloží sukcinimid (0,95 g; 9,6 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (25 ml). Následně se v jedné dávce přidá olejová disperze hydridu sodného (0,49 g 60% disperze minerálního oleje; 12,2 mmol) a reakční směs se míchá při zahřívání na 70 gC po dobu 1 hodiny. Následně se přidá cis-7-(methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidy)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (1,56 g; 4,8 mmol) a míchaná směs se zahřívá po dobu 18 hodin na 110 °C. Odpaření ve vakuu poskytne pevnou látku, která se rozpustí v 25 ml CH2C12 Přidá se stejné množství vody a pH dobře míchané směsi se nastaví na 2,0 (6N HC1). Oddělená organická fáze se podruhé extrahuje stejným množstvím vody při pH 2,0. Závěrem se organická fáze extrahuje stejným množstvím vody při pH 10,0 (nasyceným Na2CO3j Bázická vodní fáze se oddělí a extrahuje 2 x 150 ml CH2C12. Organické vrstvy se spojí, smíchají s aktivním uhlím, vysuší (Na2SO4) a odpaří ve vakuu za vzniku bezbarvé amorfní pěny, která po krystalizaci ze 35 ml isopropanolu poskytne 1,14 g (72 %) titulní sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů, tajících při teplotě 183-184 °C. TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12:CHgOH).
HRMS 329.1906, vypočteno 329.1854. 13C-NMR(250 MHz, CDC13) delta 177,4, 161,4, 157,7, 109,6, 61,0,
57,9, 54,7, 48,8, 43,5, 40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.
Postup B
K magneticky míchanému roztoku trifenylfosfinu (262 mg, 1,0 mmol) a diethylazodikarboxylátu (0,174 ml, 192 mg, 1,05 mmol) v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po dobu jedné hodiny přikapává roztok sukcinimidu (99 mg, 1,0 mmol) a cis-7-(hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (248 mg, 1,0 mmol) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se následně vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá olej. Tento olej se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody (35 ml každé složky směsi). pH dobře míchané směsi se nastaví 6N HC1 na 2 a fáze se oddělí. Organická fáze se smísí s 10 ml vody a pH směsi se nastaví na 2. Získané dva kyselé vodní extrakty se spojí a míchají se stejným objemem methylenchloridu, zatímco se pH upraví nasyceným Na2CO3 na 10. Získané fáze se oddělí a vodní fáze se dvakrát extrahuje čerstvými 50 ml dávkami methylenchloridu. Tyto tři organické extrakty se spojí, smísí s aktivním uhlím, vysuší nad síranem sodným (Na2SO4) a stripují na olej, který po rekrystalizaci z isopropanolu poskytne 31 mg (9,5 %) titulního produktu, stejného jako v postupu A.
Postup C
Roztok cis-7-(aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinem (149 mg, 0,6 mmol), anhydridem kyseliny sukcinové (60 mg, 0,6 mmol) v xylenu (9 ml, konstantní rozmezí varu 138-142 °C) se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu za vzniku oleje, který se vyjme v methylenchloridu (30 ml). Přidá se stejné množství vody a pH dobře míchané reakční směsi se nastaví na 2,0 (6N HC1). Fáze se oddělí, a organická fáze se extrahuje čerstvou dávkou vody při pH 2. Spojené kyselé extrakty se míchají s methylenchloridem (40 ml), přičemž se pH nastaví nasyceným Na2CO3 na 10,0. Fáze se oddělí a vodní fáze se dvakrát extrahuje čerstvými 40 ml dávkami methylenchloridu. Bazické organické extrakty se spojí, smísí s aktivním uhlím, vysuší (Na2SO4) a odpaří ve vakuu za vzniku pevné látky, která krystalizuje ze 7 ml isopropanolu. Tímto postupem se získá 164 mg (83%) titulární sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Sloučenina je identická jako v příkladu postupů A a B.
Příklad 2 cis-7-(substituovaný methyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Postupem A podle předchozího příkladu se nahrazením sukcinimidu vhodným imidem nebo heterocyklem získají následující titulární sloučeniny. Uveden je substituent, výtěžek a vlastnosti. Všechny hodnoty '3C-NMR odpovídají hodnotám při 300 MHz v CDCI3, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak. Pokud není zvláště upřesněno, elučním činidlem TLC je 9:1
CH2C12:CH3OH na 0,25 mm deskách silikagelu 60F254.
3,3,4-trimethvlsukcinimido (9,7 %); krystalizovaný ze směsi ethylacetát:hexan; TLC Rf 0,58; HRMS 371.2274, vypočteno 371.2321.
13C-NMR 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9, 54,7,
48.8, 45,8, 43,5, 43,0, 40',2, 32,3, 32,1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2. Thiazolidin-2,4-dion-3-yl (19,5 %); amorfní;
HRMS 347.1478, vypočteno 347.1426.
13C-NMR 171,9, 171,6, 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 57,8, 54,7,
48.9, 43,9, 43,6, 33,7, 32,2, 24,9, 24,5.
meso-3,4-dimethvlsukcinimido (50 %); rekrystalizovaný ze směsi CH2Cl2:isopropanol; teplota tání 141-142 °C; TLC Rf 0,56.
13C-NMR (250 MHz) 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1,58,0, 54,8, 49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2.
3-methylsukcinimido (46,5 %]; krystalizovaný ze směsi
CH2C12:isopropanol; teplota tání 168-172 °C; TLC Rf 0,51;
HRMS 344.2011, vypočteno 344.2086.
13C-NMR (250 MHz) 180,7, 176,7, 161,5, 157,1, 109,6, 61,1, 58,1,
54,8, 49,0, 43,7, 40,7, 36,5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17,0. 3-methylimidazolidin-2,5-dion-l-yl (28,9 %) ;
krystalizovaný z etheru; teplota tání 106-108 °C; TLC Rf 0,42; HRMS 344.1968, vypočteno 344.1960.
13C-NMR 170,0, 161,3, 157,7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9, 54,8,
51.6, 48,9, 43,6, 40,9, 32,5, 29,6, 24,8, 24,4.
3-azabicyklor3,2 ,11oktan-2,4-dion-3-yl (21 %);
TLC Rf 0,44; HRMS 369.2205, vypočteno 369.2167.
13C-NMR 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7, 48,8, 44,8,
44.7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2), 24,8, 24,7.
Piperidin-2,6-dion-l-yl (10 %); krystalizovaný z CH2C12:hexan; teplota tání 146-148 °C; TLC Rf 0,37;
HRMS 343.2011, vypočteno 343.2011.
| 13C-NMR 172,7, 161,4, 157,7, 109,5, | 61,1/ | 58,5, | 54,8, 48,9, | 43,6, |
| 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2. | ||||
| 4,4-dimethvlnineridin-2,6-dion-l-vl | (14,5 | %); | ||
| krystalizovaný z ethylacetátu; tepl | ota tání 212- | -213 °C; TLC | Rf | |
| 0,51; HRMS 371.2276, vypočteno 371. | 2322. | |||
| 13C-NMR 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, | 61,1, | 58,6, | 54,9, 48,9, | 46,5, |
| 43,6, 41,5, 32,9, 29,0, 27,7, 25,1, | 24,8. | |||
| 8-aza-spiro Γ 4,51dekan-7,9-dion-8-vl | (31,9 | %); |
krystalizovaný z isopropanolu; teplota tání 172-173 °C; TLC Rf 0,49; HRMS 397,2450, vypočteno 397,2480.
13C-NMR (250 MHz) 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,9,
48,9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2. 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl (20,8 %);
krystalizovaný ze směsi ethylacetátu a hexanu; teplota tání 162-163 ’C; TLC Rf 0,65; HRMS 359.1936, vypočteno 359.1957. 13C-NMR 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8, 57,5,
54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4. imidazolidin-2,5-dion-l-vl (33,6 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12 a etheru; teplota tání 191-192 °C; TLC Rf 0,30; HRMS
330.1804, vypočteno 330.1804.
13C-NMR 171,8, 161,3, 159,1, 157,6, 109,6, 61,0, 57,7, 54,7,
48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4, 24,7, 24,4.
3,3-dimethvlsukcinimido (55,6 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12:isopropylether; teplota tání 145-147 °C; TLC Rf 0,53; HRMS 357.2126, vypočteno 357.2164.
13C-NMR 183,4, 1.75,9, 161,3, 157,6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7,
48.8, 43,5(2), 40,4, 39,8, 32,2, 25,6, 24,8, 24,4.
Pyřazolo (23,8 %); krystalizovaný z etheru; teplota tání 86-88 °C; TLC Rf 0,46; HRMS 298.1895, vypočteno 298.1906.
13C-NMR 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7, 104,8, 61,0, 56,6,
54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7.
1.2.4- triazol-l-yl (62,3 %); krystalizovaný ze směsi ethyl acetát:hexan; teplota tání 150-152 °C; TLC Rf 0,37; HRMS 299.1853, vypočteno 299.1858.
13C-NMR 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8, 60,9, 56,2, 54,6,
50.4, 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6.
4.4- dimethylimidazolidin-2,5-dion-l-yl (25 %);
krystalizovaný ze směsi CH2C12:ether, teplota tání 189-190 °C; TLC Rf 0,35; HRMS 358.2074, vypočteno 358.2000.
13C-NMR 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4, 57,6,
54,6, 48,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3.
Tetrazol-2-yl (30,5 %); amorfní; TLC Rf 0,64;
HRMS 300.1792, vypočteno 300.1809.
13C-NMR 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5, 54,1, 48,8,
43.5, 34,3, 24,9, 24,4.
4.5- dihydro-lH,3H-nvrimidin-2,6-dion-l-yl (46 %); krystalizovaný ze směsi isopropanolu a etheru, teplota tání 190-192 °C; TLC Rf 0,36; HRMS 344.1919, vypočteno 344.1960. 13C-NMR 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9,
48.9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8.
5-methyl-4,5-dihydro-lH,3H-]3vrimidin-2,6-dion-l-yl (23 %); krystalizovaný z ethanolu; teplota tání 201-202 °C; TLC Rf 0,35; HRMS 358.2118, vypočteno 358.2117.
13C-NMR 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9,
48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,4 (extra píky v důsledku diastereomerů).
4-methyl-4,5-dihydro-lH,3H-nvrimidin-2,6-dion-l-yl (55 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12:ether; teplota tání 202-208 C; TLC Rf 0,38; HRMS 358.2128, vypočteno 358.2117.
13C-NMR 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9,
48,9, 43,5, 42,2, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8 (extra píky v důsledku diastereomerů).
Příklad 3 cis-7-(substituovaný methyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziny
Postupem A podle příkladu 1 se náhradou analogického
2- (2-pyridyl) mesylát esteru za 2-(2-pyrimidinyl) mesylát. ester získají následující titulární sloučeniny (charakterizované jako v předchozím příkladu).
3- methylimidazolidin-2,5-dion-l-yl (8,9%); krystalizovaný ze směsi CH2C12:isopropylether; teplota tání
- 142-143 °C; TLC Rf 0,43; HRMS 343.1978, vypočteno 343.2018.
13C-NMR 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8, 106,8, 60,7,
57.7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5, 24,7, 24,5.
4.4- dimethylpiperidin-2,6-dio-l-vl (31,7 %);
krystalizovaný z etheru; teplota tání 134-135 °C; HRMS 370.2321, vypočteno 370.2368.
13C-NMR 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5,
54.8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 29,1, 27,7, 25,1, 24,9. Sukcinimido (36,3 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12:ether;
teplota tání 164-165 ’C; TLC Rf 0,41; HRMS 328.1880, vypočteno 328.1899.
13C-NMR 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,8, 60,7, 57,9,
54.6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1, 24,8, 24,5.
8-azospiror4,5ldekan-7,9-dion-8-yl (25,3 %)
TLC Rf 0,42 (ethylacetát); HRMS 396.2562, vypočteno 396.2525. 13C-NMR 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5,
54.8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,2.
5.5- dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl (27,3 %);
krystalizovaný ze směsi CH2C12:ether; teplota tání 171-173 °C;
HRMS 358.2040, vypočteno 358.2005; TLC Rf 0,56.
13C-NMR 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137.,4, 113,0, 106,9, 83,4,
60.7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2).
4- methvlsukcinimido (28 %); krystalizovaný z isopropyl alkoholu; teplota tání 145-150 ’C; TLC Rf 0,47; HRMS 342.2036, vypočteno 342.2056.
13C-NMR 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 35,4, 34,6, 32,3, 24,9, 24,6, 16,9. Tetrazolo (36 %); amorfní; TLC Rf 0,48 (ethylacetát); HRMS 299.1778, vypočteno 299.1859.
R3C-NMR 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6, 56,6,
54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9, 24,5.
4.4- dimethvlsukcinimido (40 %); krystalizovaný ze směsi ethylacetát:hexan; TLC Rf 0,45 (ethylacetát);
HRMS 356.2230, vypočteno 356.2218 13C-NMR 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,0,
57.9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 40,6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8,
24,6.
4.4- dimethvlimidazolidin-2,5-dion-l-yl (37 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12:isopropylether; teplota tání
170-171 °C; TLC Rf 0,28 (ethylacetát); HRMS 357.2203, vypočteno 357.2166.
13C-NMR 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113,0, 107,0, 60,9,
58.6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1,'40,3, 3'2,5, 25,1(2), 24,7, 24,6. Imidazolidin-2,5-dion-l-yl (45 ); TLC Rf 0,22;
HRMS 329.1903, vypočteno 329.1854.
13C-NMR 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5, 113,1, 107,1, 60,8,
57.7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7, 24,6.
1,2,4-triazol-l-yl (18,7 %); krystalizovaný ze směsi isopropyl ether:hexan; teplota tání 109-110 °C; HRMS 298.1943, vypočteno 298.1906; TLC Rf 0,37.
13C-NMR (250 MHz) 159,2, 152,1, 147,9, 143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0, 24,7. Piperidin-2,6-dion-l-yl (22,8 %); krystalizovaný ze směsi CH2C12:isopropylether; teplota tání 114-115 ’C; TLC Rf 0,44; HRMS 342.2043, vypočteno 342.2055.
13C-NMR (250 MHz) 172,8, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9,
58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2.
4- methyl-4,5-dihydro-lH,3H-pyrimidin-2,6-dion-l-yl (47 %); krystalizovaný z isopropanolu;· teplota tání 184-186 ’C; TLC Rf 0,35; HRMS 357.2155, vypočteno 357.2164.
13C-NMR 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9,
58.3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2, 32,9, 24,9, 20,8 (extra píky v důsledku diastereomerů).
5- methyl-4,5-dihydro-lH,3H-pyrimidin-2,6-dion-l-yl (40 %); krystalizovaný z isopropanolu; teplota tání 182-183 °C; TLC Rf 0,34; HRMS 357.2147, vypočteno 357.2165.
13C-NMR 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9,
58.4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 33,3, 33,0, 25,0,
13.4,
Dihydro-IH,3H-pyrimidin-2,6-dion-l-yl (67 %); krystalizovaný z isopropanolu; teplota tání 190-191 °C; TLC Rf 0,28, HRMS 343.1975, vypočteno 343.2011.
13C-NMR 169,8, 159,4, 155,4, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9,
58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9. Thialozidin-2,4-dion-3-yl (63 %); krystalizovaný z isopropanolu; teplota tání 159-160 °C; TLC Rf 0,47 (19:1 ethylacetát:CH3OH); HRMS 346.1528, vypočteno 346.1463.
13C-NMR 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,8,
57.8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, 32,2, 24,9, 24,6.
Příklad 4 cis-7-(sukcinimidomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Způsobem B podle příkladu 1 se z cis-7-(hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (247 mg, 1,0 mmol) a sukcinimidu získá 231 mg (70 %) titulní sloučeniny v podobě krystalů z isopropyl alkoholu, identické materiálu, připravenému v předchozím příkladu.
Příklad 5 cis-7-Γ(,8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion-8-yl)methyl]-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Postupem C podle příkladu 1 se převedly cis-7-(aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-H-pyrido[1,2-a]pyrazin (142 mg, 0,57 mmol) a 3,3-tetramethylenglutarový anhydrid (96 mg, 0,57 mmol) na 105 mg (46 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů z isopropylalkoholu, identické materiálu, připravenému v příkladu 2.
Příklad 6 (7S,9aS)-2-(2-pyrimidyl)-7-(sukcinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin
Směs (7R,9aS)-7-(aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (6,30 g, 0,025 mol) a anhydrid kyseliny sukcinové (2,80 g, 0,028 mol) ve 280 ml smíšených xylenů (teplota tání 139-143 °C) se zahřívá na 100 °C, načež se k ukončení rozpouštění přidá dimethylformamid (4 ml). Při použití Dean-Starkovy pasti se reakční směs zahřívá dvě hodiny k bouřlivému varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se dekantuje od dehtového odparku a zahustí odpařením ve vakuu na amorfní pevnou látku, která se převede do dobře míchané směsi methylenchloridu a vody (po 250 ml) a pH se nastaví pomocí 6N NaOH na 11. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na2SO4) a zahustí odpařením ve vakuu na bezbarvou pěnu (6,4 g). Krystalizací celého vzorku z horkého isopropylakoholu (250 ml) se získá 4,7 g (56 %) titulního produktu, teplota tání 211-212 °C; [alfa]D 25 = -35’ (CH2C12). HRMS 329.1809, vypočteno 329.1854. Hodnota 13C-NMR byla identická s hodnotou racemického produktu z příkladu 1.
Alternativně se připravilo 5,0 mg (17 %) identického produktu, rovněž krystalizovaného z isopropanolu, postupem A podle příkladu 1 z (7S,9aS)-7-(hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl )-2,3 ,4, 6, 7,8,9, 9a-oktahydro-[l, 2-a] pyrazinu (17,1 mg, 0,069 mol).
Příklad 7 cis-7-(pyrazolomethyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin cis-7-(methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (350 mg, 1,0 mmol), pyrazol (439 mg, 6,5 mmol) a uhličitan sodný (228 mg, 2,2 mmol) a 15 ml acetonitrilu se vaří 18 hodin k refluxu pod zpětným chladičem. Následně se reakční směs ochladí, rozpouštědlo ·· i í
se odstripuje a odparek se rozdělí mezi 20 ml CH2C12 a 20 ml vody. pH dobře míchané 2-fázové směsi se nastaví na 10 nasyceným Na2CO3. Vodní vrstva se extrahuje 1 x 20 ml CH2C12. Organické vrstvy se spojí, vysuší (Na2SO4) a stripují za vzniku pevných podílů, které se chromatografují mžikovou chromatografií za vzniku 134 mg (42 %) titulního produktu v podobě amorfní pevné látky. TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12:CH3OH); HRMS 297.1962, vypočteno 297.1957.
13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 159,3, 147,9, 139,3, 137,4,
129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9, 56,6, 54,6, 53,1, 50,7, 45,2,
34,7, 25,0, 24,9.
Příprava 1
Dimethyl pyridin-2, 5-dikarboxylát
K míchané kaši 2,5-pyridindikarboxylové kyseliny (2407 g;
14,4 mol) v methanolu (8,0 litrů) se při -5 C až -10 °C přikapává thionylchlorid (3430 g; 2,10 litrů; 28,8 mol). Po skončení přikapávání se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 18 hodin. Výsledný roztok se zahustí odpařením ve vakuu na objem 4 litrů a přidá se stejné množství vody. Následně se nastaví pH dobře míchané směsi na 10 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Pevné podíly se oddělí filtrací. Organická vrstva filtrátu se oddělí, promyje 8 litry vody a vysuší ve vakuu. Tímto způsobem získá titulní sloučenina (2250 g; 80% výtěžek) v podobě amorfní pevné látky.
Příprava 2
Dimethyl cis- a trans-piperidin-2,5-dikarboxylát acetát
Produkt, získaný v předchozí přípravě (2250 g; 11.53 mol) v ledové kyselině octové (25 litrů) se hydrogenuje v přítomnosti 57 g oxidu platičitého jako katalyzátoru za tlaku 3,52 kg/cm2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor se regeneruje filtrací a filtrát zahustí odpařením ve vakuu za vzniku směsi titulních acetátových solí v podobě viskózního jantarově žlutého sirupu (2300 g, 100% výtěžek), dostatečně čisté k přímému použití v dalším stupni.
Příprava 3
Dimethyl cis- a trans-l-(kyanomethvl)piperidin-2,5-dikarboxylát
Dobře míchaná směs titulního produktu z předchozí přípravy (3000 g, 11,53 mol), chloracetonitrilu (1,00 kg; 13,25 mol; 1,1 ekvivalentu) a iodidu draselného (320 g; 1,90 mol; 0,17 ekvivalentu) v methylisobutylketonu (36 litrů) se vaří k bouřlivému varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a pevné podíly odstraní podtlakovou filtrací. Koláč na filtru se extrahuje nejprve methylisobutylketonem (12 litrů) a následně methylenchloridem (30 litrů). Původní filtrát a oba filtrované •*4 extrakty se spojí a následně zahustí odpařením ve vakuu, čímž se získá směs titulních produktů (1400 g; výtěžek) v podobě jantarově žlutého oleje.
Příprava 4
Methyl cis-l-oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in-7-karboxy1át
Titulní produkt předchozího příkladu (60,0 g, 0,25 mol) v methanolu (1 litr) a ethylacetát (0,4 litru) se hydrogenují na Raneyově niklu (promytém vodou na pH 9 ve filtrační nálevce;
g vody) za tlaku 3,52 kg/cm2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát zahustí odpařením ve vakuu na olej. Krystalizace přes noc ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru (90 ml/120 ml) poskytne výlučně požadovaný cis isomer (titulní produkt) v podobě bezbarvých krystalů, teplota tání 166-168 “C (za rozkladu), (24,99 g; 47% výtěžek); HRMS 212.1156, vypočteno 212.1162.
13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 173,9*, 171,2, 64,8 , 64,7, 56,3 , 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5, 25,0, 24,4.
Příprava 5 c i s-7-hydroxymethy1-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Do baňky, opatřené magnetickým míchadlem, chladičem a přívodem dusíku a vysušené plamenem se vloží kaše lithium aluminium hydridu (14,88 g, 0,46 mol) v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do dobře míchané směsi se po částech přidává pevný titulní produkt z předchozí přípravy (53,61 g, 0,25 mol) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se následně vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na 15 °C se reakční směs kvenčuje opatrným přikapáváním vody (100 ml). Směs se následně přefiltruje a filtrační koláč promyje 150 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se zahustí odpařením ve vakuu na pevnou látku, která se extrahuje třikrát jednolitrovými dávkami methylenchloridu. Tetrahydrofuranové a methylenchloridové extrakty se zahustí odpařením ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina (42,06 g, 97,8% výtěžek) ve formě amorfní pevné látky. HRMS 170.1413, vypočteno 170.1419.
13C-NMR (300 MHZ, CDC13) delta 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8,
45,8, 34,7, 26,4, 26,0.
Příprava 6 cis-7-hydroxvmethyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin
Roztok tvořený titulním produktem z předchozí přípravy (19,7 g; 0,12 mol), uhličitanem sodným (30,45 g; 0,29 mol) a 2-chlorpyrimidinu (13,6 g; 0,12 mol) ve vodě (150 ml)se míchá při zahřívání na 95 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí a extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organický extrakt se promyje vodou a následně solankou (200 ml každé ze složek), smíchá s aktivním uhlím, přefiltruje, vysuší (nad bezvodým síranem sodným) a zahustí odpařením na jantarově žlutý olej. Krystalizací celého vzorku ze směsi methylenchloridu a hexanu (45 ml a 150 ml) poskytne 21,5 g (76,7% výtě.žek) titulní sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů, teplota tání 135-136 ’C. HRMS 248.1622, vypočteno 248.1637. TLC Rf 0,3 (CH2C12:CH3OH 9:1). 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9,
57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,8.
Příprava 7 cis-7-(methansulfonvloxymethvl)-2-(2-pyrimidin-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
K dobře míchanému roztoku titulního produktu předchozí přípravy (1.,5 g; 6,0 mmol) a triethylaminu (1,68 ml, 12 mmol) v methylenchloridu (28 ml), ochlazenému na 5 ’C se po dobu 15 minut přikapává roztok methansulfonylchloridu (0,70 ml; 9,0 mmol) v methylenchloridu (7 ml). Po 10 minutách míchání (5 °C), následovaném po přídavku methansulfonylchloridu prokázala inspekce reakčního alikvotu chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (desky silikagelu; promytí směsí methylenchloridu/methanolu = 9,1 obj.; UV detekce ukončení reakce). K reakční směsi se následně přidá voda (50 ml) a pH dobře míchané směsi se upraví nasyceným roztokem uhličitanu sodného na 9,5. Organická vrstva se oddělí, promyje pětkrát 150 ml dávkami vody, vysuší nad bezvodým uhličitanem sodným a zahustí odpařením ve vakuu. Tímto způsobem se získá titulní sloučenina (1,87 g, 95,4% výtěžek), dostatečně čistá k použití v dalším stupni bez dalšího čištění. Celý vzorek se rozpustí ve 3 ml horkého methylenchloridu, a k roztoku se přikapává asi 3 ml hexanu do zakalení roztoku. Míchání po dobu 1 hodiny poskytne 1,10 g krystalického titulního produktu (bezbarvé krystaly), teplota tání 141-142 °C.
13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,7, 71,1, 60,8,
55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2.
Příprava 8 cis-7-hydroxvmethyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazin
Směs obsahuj ící titulní produkt přípravy 5 (9,10 g;
53,4 mmol), uhličitan sodný (14,1 g; 0,13 mol), a 2-bromopyridin (25,5 ml; 42,3 g; 0,27 mol) v isoamylalkoholu (25 ml) se vaří pod zpětným chladičem 72 hodin. Reakční směs se za horka přefiltruje a filtrační koláč promyje 50 ml methylenchloridu. Filtrát se zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se vyjme ve 100 ml ethylacetátu. Přidá se stejný objem vody a pH dobře míchané reakční směsi se upraví nasyceným roztokem uhličitanu sodného na 11,5. Organická vrstva se oddělí, smíchá s aktivním uhlím, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením ve vakuu na olej. Mžiková chromatografie celého vzorku na 125 g silikagelu, 32-63 mesh; promytí směsí methylenchloridu a methanolu = 97:3 obj. při TLC monitorování frakcí [Rf produktu = 0,26 (methylenchlorid:methanol 9:1 obj.), detekce UV a Dragendorfovým sprejem] poskytne 7,50 g (56,6% výtěžek) titulní sloučeniny v podobě světležluté.amorfní pevné látky.
13C-NMR (300 MHz,. CDC13) delta 159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0,
65,8, 60,7, 57,3, 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0.
Příprava 9 cis-7-(methansulfonyloxvmethyl)-2-(2-pyridyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Postupem podle přípravy 7 se titulní produkt podle předchozího příkladu (240 mg, 0,97 mmol) převede na titulní produkt přípravy 9 (0,30 g, 94,7 %) v podobě bezbarvého oleje. TLC Rf 0,34 (ethylacetát). RMS 325.1475, vypočteno 325.1460. 13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 159,2, 147,9, 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2.
Příprava 10 cis-7-(ftalimido)methyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
Postupem A podle příkladu 1 se převede ftalimid (4,13 g,
36,5 mmol) a titulní produkt přípravy 7 (7,93 g, 2,43 mmol) na titulní produkt přípravy 10 v podobě bezbarvých krystalů z horkého isopropylalkoholu (1,86 g, 20 %); teplota tání 161-162 °C. HRMS 377.1815, vypočteno 377.1852.
13C-NMR (300 MHZ, CDC13) delta 168,4, 161,3, 157,6, 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8, 54,7, 48,9, 43,5, 39,8, 32,9, 24,8,
24,4.
Postup B
Postupem B podle příkladu 1 se převedou ftalimid (147 mg, 1,0 mmol) a titulní produkt přípravy 6 (248 mg, 1,0 mmol) na 31 mg (9,5 %) identického titulního produktu.
Příprava 11 cis-7-(azidomethyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin
Titulní produkt přípravy 7, (57,1 g; 0,175 mol) a azidu sodného (71,5 g; 1,1 mol) v bezvodém dimethylformamidu (500 ml) se míchají 17 hodin při 100 °C (v olejové lázni). Následně se míchání a zahřívání přeruší a kaše přebytečného azidu sodného se ponechá sedimentovat. Supernatant se opatrně dekantuje a následně zahustí odpařením ve vakuu na světle žlutý olej. Reziduální sodný koláč se dvakrát extrahuje 500 ml dávkami methylenchloridu. Olej se rozpustí v kombinovaných methylenchloridových extraktech. Přidá se stejné množství vody a pH dobře míchané reakční směsi se upraví na 11,5 (6N hydroxidem sodným). Organická fáze se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí odpařením ve vakuu. Tímto způsobem se získá 48,2 g titulní sloučeniny v podobě světležlutého oleje.
TLC Rf 0,53 (ethylacetát). HRMS 273.1735, vypočteno 273.1705. 13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7.
Příprava 12 cis-7-(aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin
Postup A
Suspenze titulního produktu podle přípravy 10 (1,86 g; 4,9 mmol) v ethanolu (15 ml) a bezvodého hydrazinu (0,156 ml; 158 mg; 4,9 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu za vzniku oleje. Následně se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se refluxuje 3,5 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát zahustí odpařením ve vakuu na pevnou látku, která se rozpustí v 15 ml vody a pH se nastaví na 10,0 (6N hydroxidem sodným). Bazický roztok se extrahuje 5 x 50 ml methylenchloridu a organické extrakty spojí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí ve vakuu. Tak se získá 1,07 g (88 %) titulního produktu v podobě jantarově žlutého oleje. TLC Rf 0,50 (CH2Cl2:CH3OH:konc. NH3 3:1:0,3). HRMS 247.1784, vypočteno
247.1787.
13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,5, 61,1, 57,0,
54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9.
Postup B
Roztok titulního produktu z předchozí přípravy (48,0 g; 0,176 mol) v 800 ml ethanolu a 70 ml ethyl acetátu se hydrogenují za tlaku 3,5 kg/cm2 v přítomnosti 24 g 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru po dobu 2 hodin. Filtrací katalyzátoru a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 34,8 g (80 %) titulní sloučeniny v podobě bezbarvého oleje, který krystalizuje po stání s produktem postupu A.
Příprava 13 cis-7-(ftalimido)methyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin
Postupem B podle příkladu 1 se převedou ftalimid (0,595 g, 4,1 mmol) a titulní produkt přípravy 8 (1,00 g, 4,1 mmol) na 1,02 g (67 %) titulního produktu této přípravy ve formě bezbarvých krystalů z isopropanolu, teplota tání 167-168 C. HRMS 376.1900, vypočteno 376.1900.
13C-NMR (300 MHZ, CDC13) delta 168,6, 159,3, 147,9, 137,4,. 133,9, 132,1, 123,2, 113,0, 107,0, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9, 33,0, 24,9, 24,6.
Příprava 14 cis-7-(azidomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridof1,2-a]pyrazin
Postupem podle přípravy 11 se převede titulní produkt podle přípravy 9 (1,0 g, 3,06 mmol) na 0,70 g (84 %) titulního produktu v podobě bezbarvého oleje. HRMS 272.1739, vypočteno 272.1750. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 159,2, 147,7, 137,2, 112,8, 106,8,
60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0.
Příprava 15 cis-7-(aminomethyl)-2-(2-pyridyl]-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazin
Postupem A přípravy 12 se převede titulní produkt přípravy 13 (0,484 g, 1,29 mmol) na 0,311 g (98 %) titulního produktu přípravy 15 v podobě bezbarvého, viskózního oleje. TLC Rf 0,51 (CH2Cl2:CH3OH:konc. NH3 3:1:0,3). HRMS 246.1861, vypočteno 246.1844.
Identický produkt (0,60 g, 95 %) byl připraven z titulního produktu předchozí přípravy (0,70 g, 2,6 mmol) postupem B podle přípravy 12.
Příprava 16 (7R-9aS)-7-(aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
K roztoku titulního produktu přípravy 12 (33,54 g, 0,136 mol) v 1,44 1 blízko-vroucího isopropanolu se přidá za míchání kyselina (-)-mandelová (20,63 g, 0,136 mol). Míchaný roztok se ponechá zvolna ochladit na teplotu okolí; po 24 hodinách se filtrací při odsávání isoluje těžká krystalická hmota a vysuší ve vakuu. Celý vzorek se rozpustí v 1,85 1 horkého isopropanolu a výsledný roztok se ponechá ochladit na teplotu okolí a míchá se při této teplotě 72, během které doby se vytvoří těžká bezbarvá krystalická hmota. [14,0 g, 51,7% výtěžek soli (-)-mandělové kyseliny titulního produktu, teplota tání 202-203 ’C (rozkl.)J. Celý vzorek se rozpustí ve vodě (200 ml). Přidá se stejný objem methylenchloridu a pH dobře míchané směsi se nastaví 6N NaOH na 9,5. Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí ve vakuu. Tímto způsobem se získá 6,30 g (37,6 %) titulního produktu v podobě bezbarvé pevné látky.
i[alfa]D 25 = -36,7° v methylenchloridu (C = 0,0337 g/ml).
Příprava 17 (7S-9aS)-7-(acetoxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin
K titulnímu produktu předchozí přípravy (180,4 mg,
0,73 mmol) ve 2 ml CHC13 se přidá kyselina octová (0,125 ml,
2,19 mmol) a isoamyl nitrit (0,108 ml, 0,802 mmol). Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny, ochladí, zředí 25 ml CHCI3 a následně 10 ml H2O a pH se nastaví na 10 nasyceným Na2CO3. Vodní vrstva se oddělí a extrahuje 20 ml CH2C12. Organické vrstvy se spojí, smísí s aktivním uhlím, vysuší (Na2SO4) a stripují při výtěžku 188,5 mg oleje, který se chromátografuje na silikagelu při použití 500 ml 3:2 ethylacetátu:hexanu jako elučního činidla a monitoruje TLC (ethylacetát). Požadované frakce produktu (Rf 0,30) se spojí a stripují za vzniku 58,5 mg (28 %) titulního produktu.
[alfa]D 25 = -35,9° (CH2C12). HRMS 290.1752, vypočteno 290.1742. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 171,2, 161,4, 157,7, 109,6, 65,5, «1,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9, 24,7, 21,1.
Příprava 18 í7S,9aS)-7-(hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a—oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin
Produkt z předchozí přípravy (51,4 mg, 0,177 mmol) se rozpustí v 1 ml 1:1 H2O:CH3OH, a přidá se 6N NaOH (0,06 ml, 3,,« mmol). Po míchání po dobu 3 hodin se směs stripuje od CH3OH, svodní zbytek zředí 25 ml CH2C12 a 10 ml H20 a pH dvoufázového systému upraví na 10. Oddělená vodní vrstva se extrahuje 2 x 10 ml CH2C12, organické vrstvy se spojí, vysuší (Na2SO4), stripují a zbytek se ponechá krystalizovat ze směsi CH2C12 a Isopropyletheru za vzniku 27 mg titulního produktu s teplotou itání 160-162 °C.
Ialfa]D 25 = -34,2° (CH2C12). HRMS 248.1647, vypočteno 248.1638.
\\
V ' \
Příprava 19 (7S-9aS)-7-(methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrazin
Postupem podle přípravy 9 se přemění titulní produkt předchozí přípravy (20,5 mg) na titulní produkt této přípravy v podstatě kvantitativním výtěžku. TLC Rf 0,50 (9:1 CH2C12:CH3OH).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
1. Racemické nebo opticky aktivní bis-aza-bicyklické sloučeniny obecného vzorce I (i) ve kterém znamená:
X atom dusíku nebo skupinu CH, Y znamená zbytky
Z znamená zbytky a dále skupiny SCH2, OCH2, -Y1(CH2)n nebo Y1(CH2)n, popřípadě substituované na uhlíkovém atomu jednou nebo dvěma methylovými skupinami, .
n znamená celé číslo 1 nebo 2, a η
Y znamená skupiny CH2, NH nebo NCH3, a adiční soli těchto látek s kyselinami přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které X znamená atom dusíku a Y znamená zbytek obecného vzorce ve kterém Z má stejný význam jako v nároku 1.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, nebo 2, která je v opticky aktivní formě.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které Z znamená skupinu Y1(CH2)n, popřípadě substituovanou na uhlíkovém atomu jednou nebo dvěma methylovými skupinami, v níž Y1 má stejný význam jako v nároku 1, a n znamená celé číslo 1 nebo 2.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, ve které
Z znamená skupinu obecného vzorce Y1(CH2)n, ve kterém Y1 znamená skupinu CH2 a n = 1.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Y znamená zbytek
Z\
N - nebo
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které X znamená skupinu CH a Y znamená skupinu obecného vzorce ve kterém má Z stejný význam jako v nároku 1.
8. Racemická sloučenina obecného vzorce II (II) ve které znamená:
A atom vodíku,
B je alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a
X^· znamená skupinu C=0, nebo
A znamená atom vodíku nebo zbytek kde X je atom dusíku nebo skupina CH, X1 je skupina CH2, a
B znamená skupinu HOCH2, nebo'
A znamená skupinu kde X je atom dusíku nebo skupina CH , o
B znamena skupinu Y CH2
Y2 znamená skupinu H0-, RSO2O, H2N-, N3~ nebo skupinu přičemž R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu racemické nebo opticky aktivní bis-aza-bicyklické sloučeniny obecného vzorce I.
9. Opticky aktivní sloučenina obecného vzorce III ve kterém znamená:
X atom dusíku nebo skupinu CH,
Y3 je skupina HO-, RSO2O-, R^COO- nebo H2N-,
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, a
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a opticky aktivní soli teto sloučeniny v případe, ze Y znamená skupinu H2N~, jako meziprodukt pro přípravu racemické nebo opticky aktivní bis-aza-bicyklické sloučeniny obecného vzorce I.
10. Farmaceutický prostředek s anxiolytickým a antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou látku obsahuje alespoň jednu bis-aza-bicyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s nosičovou látkou, která je farmaceuticky přijatelná.
11. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních bis-aza-bicyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve kterém znamená
X atom dusíku nebo skupinu CH,
Y4 znamená skupinu HO-, RSO2O- nebo H2N-, a
R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo tolylová skupina,
- jestliže Y4 znamená skupinu HO- se sloučeninou YH, kde Y má shora uvedený význam, v přítomnosti kopulačního reakčního činidla, kterým je směs diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu v molárním poměru přibližně 1:1,
- jestliže Y4 je skupina RSO2O-, s aniontem Y“, vytvořeným účinkem báze na sloučeninu YH, kde Y má shora uvedený význam, nebo
- jestliže Y4 je skupina H2N- a Y je imidová skupina, s anhydridem obecného vzorce kde Z má shora uvedený význam.
kde Z má již shora uvedený význam v nároku 1.
13. Způsob podle nároků 11 nebo 12 pro výrobu opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí složky aniont Y~, ve kterém Z znamená skupinu popřípadě substituovanou na uhlíkovém atomu jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí složky aniont Y~, ve kterém Z znamená skupinu Y1(CH2)n, ve kterém znamená Y1 skupinu CH2 a n je 1.
16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, .že se použije jako výchozí složky anion Y“, kterým jsou zbytky
17.Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek, ve kterých X znamená skupinu CH a Y znamená skupinu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000275 WO1990008148A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| PCT/US1989/003811 WO1990008144A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-09-01 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS29990A3 CS29990A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277698B6 true CZ277698B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=22214801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90299A CZ277698B6 (en) | 1989-01-23 | 1990-01-22 | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122525A (cs) |
| EP (1) | EP0380217B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0643427B2 (cs) |
| KR (1) | KR910009289B1 (cs) |
| CN (1) | CN1022186C (cs) |
| AP (1) | AP128A (cs) |
| AR (1) | AR246969A1 (cs) |
| AT (1) | ATE82574T1 (cs) |
| AU (1) | AU614214B2 (cs) |
| BA (1) | BA98302A (cs) |
| BG (1) | BG51046A3 (cs) |
| CA (1) | CA2008108C (cs) |
| CZ (1) | CZ277698B6 (cs) |
| DD (1) | DD291560A5 (cs) |
| DE (1) | DE69000467T2 (cs) |
| DK (1) | DK0380217T3 (cs) |
| EG (1) | EG19306A (cs) |
| ES (1) | ES2053094T3 (cs) |
| FI (1) | FI95381C (cs) |
| GR (1) | GR3006925T3 (cs) |
| HU (1) | HU215154B (cs) |
| IE (1) | IE62670B1 (cs) |
| IL (1) | IL93073A (cs) |
| IS (1) | IS1667B (cs) |
| MA (1) | MA21735A1 (cs) |
| MX (1) | MX19222A (cs) |
| MY (1) | MY104861A (cs) |
| NO (1) | NO175978C (cs) |
| NZ (1) | NZ232168A (cs) |
| OA (1) | OA10041A (cs) |
| PL (1) | PL163836B1 (cs) |
| PT (1) | PT92919B (cs) |
| RO (1) | RO110142B1 (cs) |
| RU (1) | RU2015977C1 (cs) |
| SK (1) | SK279339B6 (cs) |
| WO (2) | WO1990008148A1 (cs) |
| YU (1) | YU47554B (cs) |
| ZA (1) | ZA90430B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| WO1992013858A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-20 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine |
| US5185449A (en) * | 1991-02-27 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| CA2101252C (en) * | 1991-02-27 | 1998-02-17 | Frank J. Urban | Process for preparing trans-piperidine-2,5- dicarboxylates |
| US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5311195A (en) * | 1991-08-30 | 1994-05-10 | Etak, Inc. | Combined relative and absolute positioning method and apparatus |
| ATE146178T1 (de) * | 1991-09-25 | 1996-12-15 | Pfizer | Neuroleptisch 2-substituierte perhydro-1h- pyrido(1,2-a>pyrazine |
| JP2753146B2 (ja) * | 1992-06-16 | 1998-05-18 | ファイザー・インコーポレーテッド | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 |
| AU5291793A (en) * | 1992-09-24 | 1994-04-12 | National Institutes Of Health | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for cns disorders |
| IL104506A (en) * | 1993-01-25 | 1997-11-20 | Israel State | Fast changing heating- cooling device and method, particularly for cryogenic and/or surgical use |
| US5637713A (en) * | 1993-08-20 | 1997-06-10 | Pfizer Inc. | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates |
| US5455350A (en) * | 1993-10-13 | 1995-10-03 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| IL107460A (en) * | 1993-11-01 | 1999-06-20 | Israel State | Controlled cryogenic contact system |
| WO1996010571A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Pfizer Inc. | 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVES |
| WO1996010570A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Pfizer Inc. | NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES |
| US6231833B1 (en) * | 1999-08-05 | 2001-05-15 | Pfizer Inc | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
| RU2162470C2 (ru) * | 1995-12-21 | 2001-01-27 | Пфайзер Инк. | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения |
| KR20000022490A (ko) * | 1996-07-01 | 2000-04-25 | 스피겔 알렌 제이 | (7에스,트란스)-2-(2-피리미디닐)-7-(하이드록시메틸)옥타하이드로-2에이치-피리도[1,2-에이]피라진의 제조방법 |
| PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| US20020016334A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) |
| US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
| JP3910627B2 (ja) * | 2003-03-12 | 2007-04-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピリジルオキシメチルおよびベンゾイソオキサゾールのアザビシクロ環の誘導体 |
| DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| EP1753430A2 (en) * | 2004-05-27 | 2007-02-21 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of atomoxetine and a 5ht1a receptor agonist for treating adhd and other disorders |
| US7658206B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-02-09 | Kohler Co. | Plumbing valve with stick control handle |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388128A (en) * | 1965-09-03 | 1968-06-11 | Allan R. Day | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| US4339579A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-13 | American Home Products Corporation | 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines |
| US4400511A (en) * | 1982-05-07 | 1983-08-23 | American Home Products Corporation | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids |
| US4414389A (en) * | 1982-05-25 | 1983-11-08 | American Home Products Corporation | 4-Substituted-piperidino carboxamides |
| US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3409440A1 (de) * | 1984-03-15 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo(1,5-a)pyridyl-methan- und imidazo(1,5-b)pyridazinylmethan-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende aufzeichnungsmaterialien |
| IT1204803B (it) * | 1986-02-17 | 1989-03-10 | Acraf | Composto farmacologicamente attivo e composizioni farmaceutiche che lo contengono,procedimento per prepararlo e intermedio utile in detto procedimento |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| JP2668259B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1997-10-27 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環化合物および抗潰瘍剤 |
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
-
1989
- 1989-01-23 MX MX1922290A patent/MX19222A/es unknown
- 1989-01-23 WO PCT/US1989/000275 patent/WO1990008148A1/en unknown
- 1989-09-01 HU HU40/90A patent/HU215154B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 RO RO148053A patent/RO110142B1/ro unknown
- 1989-09-01 WO PCT/US1989/003811 patent/WO1990008144A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-13 IS IS3529A patent/IS1667B/is unknown
-
1990
- 1990-01-12 ES ES90300362T patent/ES2053094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 DE DE9090300362T patent/DE69000467T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 AT AT90300362T patent/ATE82574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK90300362.2T patent/DK0380217T3/da active
- 1990-01-12 EP EP90300362A patent/EP0380217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-16 IL IL9307390A patent/IL93073A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 BG BG090949A patent/BG51046A3/bg unknown
- 1990-01-19 MY MYPI90000101A patent/MY104861A/en unknown
- 1990-01-19 CA CA002008108A patent/CA2008108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 AR AR90315971A patent/AR246969A1/es active
- 1990-01-19 NZ NZ232168A patent/NZ232168A/xx unknown
- 1990-01-21 EG EG3290A patent/EG19306A/xx active
- 1990-01-22 MA MA21996A patent/MA21735A1/fr unknown
- 1990-01-22 AP APAP/P/1990/000158A patent/AP128A/en active
- 1990-01-22 YU YU11190A patent/YU47554B/sh unknown
- 1990-01-22 CZ CS90299A patent/CZ277698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000701A patent/KR910009289B1/ko not_active Expired
- 1990-01-22 DD DD90337249A patent/DD291560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 IE IE22590A patent/IE62670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 SK SK299-90A patent/SK279339B6/sk unknown
- 1990-01-22 PL PL90283395A patent/PL163836B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 PT PT92919A patent/PT92919B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 ZA ZA90430A patent/ZA90430B/xx unknown
- 1990-01-22 CN CN90100291A patent/CN1022186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 AU AU48679/90A patent/AU614214B2/en not_active Ceased
- 1990-01-23 JP JP2013459A patent/JPH0643427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 OA OA59727A patent/OA10041A/en unknown
-
1991
- 1991-07-09 US US07/721,537 patent/US5122525A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-22 NO NO912863A patent/NO175978C/no unknown
- 1991-07-22 RU SU915001279A patent/RU2015977C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 FI FI913510A patent/FI95381C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400172T patent/GR3006925T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980302A patent/BA98302A/bs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277698B6 (en) | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof | |
| BG65106B1 (bg) | Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване | |
| EP0017484B1 (en) | 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| EP0132375B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4501745A (en) | Anxiolytic imidazo[1,2-a]pyridine derivatives | |
| AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| JPS6348271B2 (cs) | ||
| EP0172029B1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| DE69329654T2 (de) | 3-oxo-pyrido [1,2-a] benzimidazol-4-carboxyl und 4-oxo-azepino [1,2-a] benzimidazol-5-carboxyl derivate geeignet für die behandlung von zentralnervensystemerkrankungen | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| AU651977B2 (en) | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| EP0254527A2 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| CS244655B2 (en) | Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines | |
| JPH0414676B2 (cs) | ||
| LU83251A1 (fr) | Derives d'imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| WO1995003291A1 (en) | Novel substituted 1-propene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050122 |