RO110142B1 - Derivati de pirido-(1,2-a)-pirazina racemici si optic activi si compusi intermediari, pentru obtinerea acestora - Google Patents
Derivati de pirido-(1,2-a)-pirazina racemici si optic activi si compusi intermediari, pentru obtinerea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO110142B1 RO110142B1 RO148053A RO14805389A RO110142B1 RO 110142 B1 RO110142 B1 RO 110142B1 RO 148053 A RO148053 A RO 148053A RO 14805389 A RO14805389 A RO 14805389A RO 110142 B1 RO110142 B1 RO 110142B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- general formula
- intermediate compound
- pyrazine
- pyrido
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- -1 diazase-20 Chemical class 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BGGXRVPCJUKHTQ-AHCAJXDVSA-L carumonam sodium Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 BGGXRVPCJUKHTQ-AHCAJXDVSA-L 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VVHLQEIQEPADFF-CRCLSJGQSA-N (2r,5s)-piperidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)NC1 VVHLQEIQEPADFF-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical class C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQHRYVXOWBSNS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)NC1=O JVQHRYVXOWBSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJJUFUPJGVIFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1CC(=O)NC1=O KAJJUFUPJGVIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNCC1 IECMOFZIMWVOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPXEPFCSRKAGN-SFYZADRCSA-N methyl (7r,9as)-1-oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound C([C@H](C1)C(=O)OC)C[C@@H]2N1CCNC2=O BRPXEPFCSRKAGN-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M monosodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].C[As](O)([O-])=O JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011273 tar residue Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Invenția de față se referă la derivați de pirido-( 1,2-a)-pirazină racemici și optic activi și la compuși intermediari pentru obținerea acestora. Acești compuși se utilizează ca agenți antide- 5 presivi și agenți anxiolitici.
Starea de anxietate și depresie reprezintă afecțiuni uzuale, care afectează în mod nefavorabil o parte semnificativă a populației umane. Aceste 10 afecțiuni sunt în mod frecvent asociate, la același individ. S-a constatat de mai mulți ani că simptomele de anxietate la subiecții umani pot fi ameliorate adesea prin administrarea de anumite substanțe 15 chimice, care în context sunt denumite agenți contra anxietății sau agenți anxielitici. în practica medicală modernă o clasă larg utilizată de anxiolitice este cea a benzodiazepinelor, cum ar fi diaze- 20 pamul, dar aceste produse au anumite proprietăți dezavantajoase, ca efectul sedativ nedorit. Mai recent, un număr de derivați de 1-(2-pirimidinil)-4-/-(cicloimidojbutil/piperidină au fost descriși ca 25 agenți anxiolitici fără un asemenea efect sedativ. Printre aceștia sunt busipironele, unde gruparea imidociclică este 4,4-tetrametilen-piperidin-2,6-dion1-il (Wu și colab., brevete SUA 30 3717634 și 39O78O1; Casten și colab. brevet SUA 4182763); gepirone, la care grupul este 4,4-dimetilpiperidină-
2,6-dion-1-il [Temple, Jr., brevet SUA 4423049); și ipsapirone, la care 35 gruparea este 1,1-dioxobenzo(d)izotiazol3(2H)-on-2-il (Dompert și colab., brevete
SUA 4507303 și 4543355; Freed și colab. brevet SUA 4562255; Stack și colab., brevet SUA 4732983; și New și colab., brevet SUA 4524026).
Asemenea agenți, ca busipironele și gepironele, s-a dovedit că posedă efect antidepresiv (vezi, ca exemplu, Schweizer și colab., Paychopharm. Bull., v. 22.pp. 183-185 (1986), și Amsterdam și colab., Current. Therap. Res., v. 41, pp. 185-193 (1987); vezi de asemenea Stack, brevet SUA 4788290 în care se descriu anumiți derivați de 2pirimidinilpiperazină având activitate combinată anxiolitică și antidepresivă).
Prezenții compuși b/s-aza-biciclici prezintă în general stimulare minimă in vivo a sistemelor dopaminergice, reflectând efecte secundare reduse sau minime în utilizarea clinică a acestor compuși.
Prezenta invenție se referă la anumiți compuși d/s-aza-biciclici, respectiv compuși racemici sau optic activi cu formula I, de mai jos:
și sărurile lor acide de adiție farmaceuti cacceptabile, în care, X este N sau CN;Y este
Z este DC (£ sau
(A) SCH2, 0CH2, -Y1(CH2)n sauY1 (CH2)n substituit la atomul de carbon, cu până la 2 grupe metil; n este 1 sau 2; și Y1 este CH2, NH sau NCH3.
RO 110142 Bl
Q
Ui k.
e S a în compușii cu formula (I), pentru facilitarea preparării și activitatea mai puternică, valorile preferate pentru Y sunt
UI CC
X
1^ cc a
κ m cc (A)
In cadrul acestei subserii, independent de valoarea lui X, valoarea preferată a lui 10 Z este CH2CH2. Valoarea preferată a lui X este N. Datorită activității lor maximale anxiolitice, sunt preferați compușii optic activi având stereochimia absolută definită prin formula (I). Compusul 15 îndeosebi preferat este 7S, 9aS-2-(2pirimidinil)-7-(succinimidometil)2,3,4,6,7,8,9a-octahidro-1 H-pirido/1,2a/pirazină, adică compusul optic activ cu formula (I) în care, X este N, Y este 20 definit ca mai sus (A), Z este Y1(CH2)n, Y1 este CH2 și n este 1. Nomenclatura folosită este conform cu Nomenclatura în chimia organică, I.U.P.A.C. 1979 Ed., Pergammon Press, New York. Variante 25 de denumiri ale prezenților compuși pot fi b/s-aza-biciclici sunt perhidro-1Hpirido/1,2-a/pirazină, 2,4a-diazaperhidro- naftalenă și 1,4-diazabiciclo/ 5,5,0/decan. 30
Sărurile acide de adiție farmaceutic acceptabile, menționate, includ dar nu sunt limitate în acest sens, cu HCI, HN03, h2so4, h3po4, pCH3C6H4S03H sau H00CCH2C00H. 35 Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, compoziții farmaceutice conținând o cantitate anxiolitică sau antidepresivă dintr-un compus de formula (I) ca ingredient activ esențial într-un 40 suport farmaceutic acceptabil; și metoda pentru tratarea hiperanxietății sau stării depresive la om, care comportă administrarea unei cantități efective anxiolitice sau antidepresive dintr-un 45 compus cu formula (I).
Prezenta invenție se referă, de asemenea, și la compuși intermediari care sunt compuși racemici cu formula II, de mai jos : 50 (Π) în care, într-o primă alternativă, A este hidrogen; B este (Cq - C3) alcoxicarbonil; și X1 este C=O; și a doua alternativă, A este hidrogen sau
X este N sau CH; X1 este CH2; și B este HOCH2; și într-o a treia alternativă A, este
X1 este CH2; B este Y2CH2; Y2 este HO-, RS020, H2N-, N3- sau
X1 este CH2; B este Y2CH2; Y2RS020, H2N-, N3- sau
O
O și R este (C.,-C3] alchil, fenil, tolil; și la compuși optic activi cu formula III:
în care, X este N sau CH; Y3 este HC-,
RSO2O- , sau H2N-, R este (C^Cg) alchil, fenil sau tolil și Rq este (Cq-Cg) alchil; sau o sare optic activă acidă a acestuia când
Y3 este N2N. Sarea preferată este cea cu acid (-)-mandelic.
RO 110142 Bl
Q ui k.
s a
I
Ul CC
X
K
Ce a
κ Ul cc
Compușii cu formula (I) de mai sus sunt gata preparați printr-un număr de procedee. O metodă generală, care este o metodă preferată pentru toți compușii racemici și metoda preferată 5 pentru compușii optic activi când Y nu este o grupă imido este aceea prin care se înlocuiește gruparea sulfonat ester a compusului racemic sau optic activ cu formula IV: 10
cu un anion Y', în care R, X și Y sunt cei definiți mai sus, și Y reprezintă anionul sării MY, unde M este cel mai simplu un metal alcalin, cum ar fi sodiul. Când 20 sarea cerută nu este disponibilă comercial, așa cum este cazul cel mai frecvent, este convenabil să se obțină sarea respectivă in situ sub forma sării de sodiu, de exemplu, ireversibil la 25 acțiunea hidrurii de sodiu asupra compusului cu formula Y-H; sau reversibil, la reacția cu o bază cum ar fi Na2C03, care nu este ea însăși nucleofilică. Acest proces este în general 30 reprezentativ pentru asemenea reacții de deplasare. El are loc, uzual, într-un solvent inert, preferabil unul care este aprotic și desigur mai puțin acid decât compusul Y-H. Solvenții cei mai potriviți 35 în momentul actual sunt acetonitril și dimetilformamidă. Temperatura nu este în general critică în acest proces, însă pentru a realiza conversia completă întrun timp suficient de scurt, se preferă 40 temperaturi ridicate, de exemplu 90 ... 12O°C. De asemenea, în scopul micșorării timpului necesar realizării acestei reacții de substituție de ordinul 2, se utilizează un exces molar al unuia dintre 45 reactanți, uzual, al sării celei mai disponibile, MY. Valoarea preferată a lui R în acest proces este radicalul metil, pentru ușurința preparării esterului de mesilat și pentru substituția ușoară a 50 anionului mesilat. Produsul este separat prin metode convenționale de con centrare, evaporare, extracție, cromatografie și cristalizare, cu adăugarea cantității necesare dintr-un acid adecvat dacă se dorește formarea directă a unei sări cu adiție de acid, de exemplu, adăugarea unui echivalent molar de acid clorhidric dacă se dorește ca sare monohidroclorură.
Așa cum este folosită în paragraful precedent, expresia solvent inert se referă la un solvent care nu interacționează cu reactanții, reactivii, compușii intermediari sau produșii finali, într-un mod care să afecteze obținerea produsului dorit. O a doua metodă generală pentru prepararea compușilor cu formula (I) constă în cuplarea directă a unui alcool cu formula V:
cu heterociclul sau imida cu formula YH, în care, X și Y sunt cei definiți mai sus. Reactivul de cuplare favorit este un amestec molar aproximativ 1:1 de dietil azodicarboxilat și trifenilfosfină. Se folosesc uzual aproximativ 2 ... 2,1 echivalenți molari din acești reactivi pentru a lega cantități echimoleculare de YH și de alcoolul (V). Solvenții preferați sunt eteri relativ polari ca tetrahidrofuran, dioxan sau 1,2-dimetoxietan, primul dintre aceștia fiind cel mai potrivit. Temperatura nu este critică, totuși sunt preferate temperaturi mai ridicate (de exemplu temperatura de reflux a tetrahidrofuranului), pentru a obține o reacție completă într-o perioadă rezonabilă de timp.
Compușii cu formula (I), în care grupa Y este o grupă imido, sunt de asemenea obținuți în mod general din amina corespunzătoare cu formula VI:
2H (vi J
RO 110142 Bl
Q Ui a S a
I
Uj cc
X
K s a
κ ui cc prin acțiunea unei anhidre cu formula VII:
z^o lv 1 în care, X și Z sunt definiți mai sus. Aceasta este metoda preferată pentru prepararea compușilor optic activi cu formula (I), în care, Y este o grupă imido 10 (cu excepția acelor compuși în care grupa Z conține o grupă NH, când anhidrida are posibilitatea de a polimeriza). în conformitate cu această metodă alternativă, amina (VI) și 15 anhidrida (VII), în general în cantități molar echivalente, sunt încălzite la aproximativ 1OO ... 160°C, într-un solvent inert. Solvenții, preferați aici, sunt amestecuri de xileni cu punctul de 20 fierbere în domeniul 138° ... 142°C. Reacția se desfășoară apoi în mod convenabil la temperatura de reflux a amestecului de xileni de mai sus. Materiile prime 25 racemice și optic active cerute în formulele de mai sus (IV), (V) și (VI) sunt preparate pe cale sintetică, conform fluxului tehnologic 1. în timp ce procedeele generale și diverșii intermediari 30 sunt noi, procesele chimice individuale sunt, în general, analoge transformărilor chimice cunoscute. Condițiile necesare de reacție se cunosc în literatura de specialitate. Condițiile cele mai potrivite 35 sunt exemplificate mai jos.
Activitatea anxiolitică a compușilor cu formula (I) este demonstrată și măsurată folosind o variantă a testului anti-conflict Vogel (Vezi Vogel și colab., 40 Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). în acest test, grupe de șobolani sunt lipsiți de apă timp de 48 h, după care li se dă posibilitatea să bea apă de la un dispozitiv aflat sub tensiune electrică. Se 45 măsoară de câte ori beau șobolanii apă (și, de asemenea, primesc un șoc electric) într-o perioadă de 10 min pentru aceia care au fost tratați cu un compus de testat (șobolani tratați). 50 Acest număr este comparat cu numărul obținut cu șobolanii de control, adică șobolani care nu au primit compusul de testat.
□ creștere a frecvenței cu care șobolanii tratați beau apă, comparativ cu frecvența cu care șobolanii de control beau apă, este o indicație a efectului antianxietate al compusului testat.
Efectul antidepresiv, al compușilor cu formula (I), se determină prin examinarea capacității lor de a atenua hipolocomoția indusă de clonidină la șobolani. în acest test, se administrează unor grupe de șobolani o dată pe zi, timp de patru zile, substanță de diluare și compusul de testat în substanța de diluare. După 24 h de la ultimul tratament, jumătate din șobolanii de control tratați cu diluant și toți șobolanii rămași, primesc clonidină (□, 1 mg/kg) într-un al doilea diluant. Restul de șobolani de control, rămași, primesc numai substanță de diluare. Apoi se măsoară timp de 6 h activitatea locomotorie exploratoare (Crossovers). Acest efect este atenuat semnificativ la șobolanii care au primit compușii de testat. Mai multe studii au demonstrat că tratamentele antidepresive clinic active, atenuează răspunsurile comportamentale induse de a//a2-adrenergic agonist, clonidină. (Vezi Cohen și colab., Eur.J.Pharmacol., v.BI, pp 145 ... 148 (1982); Pilc și colab., Brain Res., v.238.pp 499-504 (1982) și Eur.J.Pharmacol., v.80,pp 109 - 113 (1982). Pentru folosirea în atenuarea simptomelor de anxietate și/sau depresive la subiecți umani, se administrează un compus cu formula (I), sau o sare farmaceutic acceptabilă, într-o cantitate antianxietate sau antidepresivă de 2 ... 200 mg/zi, în doze unice sau divizate. în cazuri particulare, se prescriu doze în afara acestui domeniu, la discreția medicului. Calea preferată de administrare este cea orală, dar în cazuri speciale va fi aleasă administrarea parenterală (de exemplu intramuscular, intravenos, intradermal), de exemplu când absorbția orală este împiedicată sau când pacientul nu este capabil să înghită.
Compușii din prezenta invenție
RO 110142 Bl
O
Ui K δ s a
I
Ui CC
X s
a
K UI oc se administrează, în general, sub forma compozițiilor farmaceutice cuprinzând cel puțin unul din compușii având formula (I), sau o sare a acestora, împreună cu un purtător sau diluant, acceptabil farma- 5 ceutic. Asemenea compoziții sunt, în general, formulate într-o manieră convențională, folosind agenți purtători sau diluanți adecvați modului dorit de administrare: pentru administrare orală, 10 în formă de tablete, capsulate cu gelatină tare sau moale, suspensii, granule, pulberi și altele asemenea; pentru administrare parenterală, sub forma soluțiilor injectabile sau sus- 15 pensiilor, și altele asemenea.
Invenția de față, lărgește gama compușilor utilizați ca agenți antidepresivi și anxiolitici, prin aceea'că sunt reprezentați de derivați de pirido (1,2-a) 20 pirazină având formula generală I: în care X este N sau CH; Y este:
X este N sau CH, X1 este CH2 și B este H0CH2 și într-o a treia alternativă, A este;
X1 este CH2, B este Y2CH2 Y2 este H0-;
RSC20; H2N'; Xq este CH2, B este Y2 este N3- sau o
SCH2, SCH2, OCHa, - Y1 (CH2)a sau Y1(CH2)n substituit la atomul de carbon cu până la 2 grupe metil; n este 1 sau 2 și Y1 este CH2, NH sau NCH3, sau o sare de adiție acidă farmaceutic accep- 35 tabilă a acestuia.
De asemenea, invenția de față mai conține un compus intermediar racemic pentru obținerea derivaților de mai sus care au formula generală II: 40
(Π) în care, într-o primă alternativă A, este hidrogen, B este (C^Cg) alcoxicarbonil și X1 este C=0; într-o a doua alternativă, A este hidrogen sau și R este (C3 - C3) alchil, fenil sau tolil.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși utilizați ca agenți anxiolitici și antidepresivi, având efecte secundare minime.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. cis-2-[2-Pirimidinil]7-(succinimidometil)-2,3,4,6,7,8,9aoctahidro-1 H-pirido [1,2ajpirazină
Metoda A
Un recipient uscat la flacără, prevăzut cu amestecare magnetică și cu admisie de azot, a fost încărcat cu succinimidă (0,95 g; 9,6 mmoli) în dimetilformamidă uscată (25 ml). S-a adăugat dintr-o dată hidrură de sodiu (0,49 g de dispersie de ulei mineral 60%; 12,2 mmoli), și amestecul rezultat a fost
RO 110142 Bl
Q ui a S a
Ui cc
X
K s a
K Ul oc agitat și încălzit la 70°C, timp de o oră.
S-a adăugat c/s-7-(metansulfoniloximetil)2-(2-pirimidil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoctahidro-1 H-pirido( 1,2-a]pirazină (1,56g; 4,8 mmoli), și amestecul 5 rezultat a fost agitat și încălzit la 11O°C, timp de 18 h. Concentrarea în vacuum a dus la obținerea unei substanțe solide care a fost dizolvată în 25 ml de CH2CI2.
S-a adăugat un volum egal de apă și pH- 10 ul soluției bine agitată a fost ajustat la 2,0 (6N HCI). Faza organică separată a fost extrasă a doua oară cu un volum egal de apă la pH=2,O.
în final, faza organică a fost 15 extrasă cu un volum egal de apă la pH=10,0 (Na2C03 saturat). Faza apoasă bazică a fost separată și extrasă 2 x 150 ml CH2CI2. Ultimele straturi organice au fost combinate, tratate cu 20 carbon activat, uscate (Na2SQ4) și concentrate în vacuum pentru a obține o pastă amorfă, care a fost cristalizată din 35 ml izopropanol pentru a obține 1,14 g (72%) din compusul din titlu sub forma 25 unor cristale incolore, cu temperatura de topire 183 ... 184°C. TLG Rf 0,43 (9:1 CH2CI2: CH30H), HRMS 329.1906, calculat: 329.1854. 13C-RMN (250 MHz, CDCI3) delta 30 177,4; 161,4; 157,7; 109,6; 61,0; 57,9, 54,7; 48,8; 43,5; 40,7; 32,2; 28,1; 24,9; 24,4.
Metoda B într-o soluție agitată magnetic de 35 trifenilfosfină (262 mg, 1,0 mmol) și dietilazodicarboxilat (0,174 ml, 192 mg, 1,05 mmol) în 8 ml de tetrahidrofuran uscat, s-a adăugat sub formă de picături timp de o oră, o soluție constând din 40 succinimidă (99 mg, 1,0 mmol) și c/s-7(hidroximetil]-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido(1,2-a)pirazină (248 mg, 1,0 mmol) în 20 ml de tetrahidrofuran uscat. Reacția 45 a fost refluxată timp de 18 h, apoi a fost concentrată în vacuum până la obținerea unui ulei. Uleiul a fost dizolvat în clorură de metilen/apă (35 ml din fiecare).
pH-ul soluției bine amestecate a 50 fost apoi ajustat la 2 cu 6N HCI, și fazele au fost apoi separate. Faza organică a fost combinată cu 10 ml de apă și pH-ul amestecului a fost ajustat la 2.Cele două extracte apoase acide au fost combinate și amestecate cu un volum egal de clorură de metilen, iar pH-ul a fost ajustat la 2 cu Na2C03 saturat. Fazele au fost separate și faza apoasă a fost extrasă de două ori cu porții proaspete de 50 ml de clorură de metilen. Cele trei extracte organice au fost combinate, tratate cu carbon activat, uscate (Na2S04) și stripate până la obținerea unui ulei care a fost cristalizat din izopropanol pentru a produce 31 mg (9,5%) din produsul din titlu,identic cu cel obținut prin metoda A.
Metoda C
O soluție de c/s-7-(aminometil)-2(2-pirimidinilj-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 N-pirido/1,2-a/pirazină (149 mg, 0,6 mmol), anhidridă succinică (60 mg, 0,6 mmol) în xileni (9 ml, interval constant de fierbere 138 ... 142°C) a fost refluxată timp de 18 h. Reacția a fost concentrată in vacuo până la un ulei care a fost captat în clorură de metilen (30 ml). S-a adăugat un volum egal de apă și pH-ul soluției bine agitată a fost ajustat la 2,0 (6N HCI). Fazele au fost separate și faza organică a fost extrasă cu o cantitate proaspătă de apă la pH=2. Extractele combinate acide au fost agitate cu clorură de metilen (40 ml) cu pH-ul ajustat la 10,0 (Na2CC3 saturat). Fazele au fost separate și faza apoasă a fost extrasă de două ori cu câte 40 ml de clorură de metilen proaspătă. Extractele organice proaspete au fost combinate, tratate cu carbon activat, uscate (Na2S04) și concentrate in vacuo până la solid, care a fost cristalizat din 7 ml de izopropanol, pentru a obține 164 mg (83%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore, identice cu produsele din metodele A și B.
Exemplul 2. cis-7-(Metil substituit)-2-[2-pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9aoctahidro-1 H-pirido/1,2-a/pirazină
Următorii compuși din titlu au fost obținuți în acord cu metoda A din exemplul precedent, substituind cu succi
RO 110142 Bl
O ui 1^
CC a
Ul CC
X
K s a
κ ui cc nimida apropiată sau heterociclul. Este prezentat substituentul, randamentul său și proprietățile acestuia. Toate testele RMNC13 indică valori la 3OO MHz în CDCI, dacă nu se specifică altfel. Dacă 5 nu se specifică, eluantul TLC a fost de 9:1 CH2CI2; CH3CH pe plăci de 0,25 mm silicagel 60 F254.
3,3,4-Trimetilsuccinimido (9,7%); cristalizat din acetat de etil: hexan TLC 10 Rf 0,58; 371,2274, calculat
371,2321.
13C-RMN 183,2; 179,4; 161,3; 157,6; 109,5; 60,9; 57,9; 54,7; 48,8; 45,8; 43,5; 43,0; 40,2; 40,2; 15 32,3; 32,1; 24,3; 21,2; 10,2.
Tiazolidin-2,4-dien-3-il (19,5%); amorf; HRMS 347, 1478; calculat 347, 1426.
13C-RMN 171,9; 171,6; 161,3; 20 157,6; 109,6; 60,9; 57,8; 54,7; 48,9; 43,9; 43,6; 33,7; 32,2; 24,9; 24,5;
Dezo-3,4-dimetilsuccinimido (50%) cristalizat din CH2CI2: izopropanol; 25 punct topire 141 ... 142°C; TLC Rf 0,56.
13C-RMN (250 MHz) 179,7; 161,5; 157,7; 109,5; 61,1; 58,0; 54,8; 49,0; 43,7; 43,0; 40,6; 32,3; 30 25,0; 24,5; 15,2.
3-Metilsuccinimida (46,5%) cristalizată din CH2CI2 și izopropanol p.t.168 ... 172°C; TLCRf 0,51; HRMS 344,2011; calculat 344, 2086. 35 13C-RMN (250 MHz) 180,7; 176,7; 161,5; 157,1; 109,6; 61,1; 58,1; 54,8; 49,0; 43,7; 40,7; 36,5; 34,6; 32,3; 25,0; 24,5; 17,0.
3-Metilimidazolidin-2,5-dionă-1-il 40 (28,9%); cristalizat din eter; p.t.-106 ... 108°C; TLC Rf 0,42; HRMS 344, 1968; calculat 344, 1960.
13C-RMN 170,o; 161,3; 157,7; 157,1;
109,5; 61,0; 57,9; 54,8; 51,6; 48,9; 45 43,6; 40,9; 32,5; 29,6; 24,8; 24,4.
3-Azabiciclo/2,2,1 /octan-2,4dion-3-il (21%); TLC Rf 0,44; HRMS 369,2205; calculat 369,2167.
13C-RMN 176,7; 161,2; 157,6; 109,4; 50 60,9; 38,3; 54,7; 48,8; 44,8; 44,7; 43,5; 32,5; 32,4; 27,1 (2); 24,8;
24,7.
Piperidin-2,6-dion-1-il (10%); cristalizat din clorură de metilen: hexan: p.t. 146 ... 148°C; TLCRf 0,37 ; HRMS 343,2011; calculat 343.3011. 13ORMN 172,7; 157,7; 161,4; 109,5; 61,1; 58,5; 54,8; 48,9; 43,6; 41,4; 33,0; 32,7; 25,0; 24,8; 17,2.
4.4- Dimetilpiperidin-2,6-dion-1-il (14,5 %); cristalizat din acetat de etil; p.t. 212 ... 213°C; TLC Rf 0,51; HRMS 371, 2276; calculat 371,2322. 13CRMN 172,2; 161,4; 157,7; 109,5; 61,1; 58,6; 54,9; 48,9; 46,5; 43,6; 41,5; 32,9; 29,0; 27,7; 25,1; 24,8;
8-Aza-spiro/4,5/decan-7,9-dion8-il (31,9%); cristalizat din izopropanol; p.t. 172 ... 173°C; TLC Rf 0,49; HRMS 397, 2450; calculat 397, 2480. 13CRMN (250 MHz) 178,4; 161,4; 157,7; 109,5; 61,1; 58,5; 54,9; 48,9; 45,0; 43,5; 41,5; 39,4; 37,6; 32,9; 25,0; 24,7; 24,2.
5.5- Dimetiloxazolidin-2,4-dion-3-il (20,8%); cristalizat din acetatul de etil: hexan: p.t. 162 ... 163°C; TLC Rf 0,65; HRMS 359, 1936, calculat 359, 1957. 13C-RMN 176,1; 161,2; 157,5; 154,6; 109,5; 83,2; 60:d; 57,5; 54,6; 48,8; 43,5; 41,5; 32,0; 24,6; 24,3; 23,5;
23.4.
lmidazolidin-2,5-dion-1-il (33,6 %) cristalizat din clorură de metilen: eter; p.t. 191 ... 192°C; TLCRf 0,30; HRMS 330, 1804, calculat 330, 1804. 13C-RMN 171,8; 161,3; 159,1;
157,6; 109,6; 61,0; 57,7; 54,7; 48,9; 46,4; 43,5; 40,4; 32,4; 24,7;
24.4.
3,3-Dimetilsuccinimidă (55,6%); cristalizatădin CHaCI:izopropileter; p.t. 145 ... 147°C; TLC Rf 0,53; HRMS 357,2126, calculat 357,2164. 13C-RMN 183,4; 175,9; 161,3 ;
157,6; 109,5; 61,0; 57,9; 54,7; 48,8; 43,5 (2) ; 40,4; 39,8; 32,2; 5,6; 24,8; 24,4;
Pirazol (23,8 %); cristalizat din eter; p.t. -36 ... 88°C; TLC Rf 0,46;
HRMS 298, 1895; calculat 298, 1906.
13C-RMN 161,3; 157,8; 139,4; 129,8;
109,7; 104,8; 61,0; 56,6; 54,7;
RO 110142 Bl
Q Ui a S a a
Ui cc
X
h.
cc a
κ
IU cc
53,0; 49,0; 43,6; 34,6; 25,0; 24,7;
1.2.4- Triazol-1-il(62,3%); cristalizat din acetat de etil: hexan;
P.t. 150 ... 152°C; TLC Rf 0,37; HRMS
299, 1853, calculat 299, 1858 5 13C-RMN 161,3; 157,6; 152,0; 145,7; 109,8; 60,9; 56,2; 54,6; 50,4; 48,9; 43,6; 33,9; 24,9; 24,6;
4.4- Dimetilimidazolidin-2,5-dion-il (25%); cristalizat din clorură de metilen; 10 eter, p.t. 189 ... 190°C ; TLC Rf 0,35; HRMS 358, 2074; calculat 358, 2000; 13C-RMN 177,8; 157,6; 109,5; 60,9; 58,4; 37,6; 54,6; 43,5; 40,0; 32,3; 25,0; 24,3; 24,6; 15
Tetrazol-2-il (30,5%); amorf; TLC Rf 0,64, HRMS 300, 1792, calculat
300, 1809;
13C-RMN 161,2; 157,5; 152,8;
109,6; 60,8; 56,6; 54,5; 54,1; 48,8; 20 43,5; 43,3; 24,9; 24,4.
4.5- Dihidro-1H,3H-pirimidin-2,6- dion-1-il (46%); cristalizat din izopropanol: eter; p.t. -190 ... 192°C; TLC Rf 0,36; HRMS 344, 1919. 25 calculat 344, 1969; 13C-RMN 169,8; 161,4; 157,7; 155,5; 109.5; 61,1; 58,4; 54,9; 48,9; 43,6; 42,0; 35,3; 33,0; 31,8; 25,4; 24,8.
5-Metil-4,5-dihidro-1 H-3H- 30 pirimidin-2,6-dionă-1-il (23%); cristalizat din etanol; p.t. 201 ... 2O2°C; TLC Rf 0,35; HRMS 358, 2118; calculat 358, 2117; 13C-RMN 172,9; 161,4; 157,7; 155,4; 109,5; 61,1; 58,4; 54,9; 35 48,9; 43,6; 4,4; 42,3; 42,1; 35,8; 33,2; 33,0; 24,9; 13,4; (valori extreme datorate diastereoizomerilor).
4-Metil-4,5-dihidro-1 H, 3Hpirimidin-2,6-dion-1-il (55%); cristalizat 40 din clorură de metil:eter; p.t. 202 ... 208°C; TLC Rf 0,38; HRMS 358, 2128; calculat 358, 2117.
13C-RMN 69,6; 161,4; 157,7; 155,2, 109,5; 61,1; 58,4; 54,9; 48,9; 43,5; 45 42,4; 42,0; 39,3; 33,2; 32,9; 24,9; 24,8; 20,8; (valori în exces datorate diastereomerilor).
Exemplul 3. cis-7-[Metilsubstituit/)-2-[2-piridil)-2,3,4,6l 7,8,9,9a- 50 acta h idro-1 H-pirido/1,2-a/pirazine
Substituind 2-(2-piridil)mesilat esterul analog cu 2-(2-pirimidinil) mesilat ester, se obțin următorii compușii adiționali din titlu (menționați în exemplul precedent), prin metoda A din exemplul
1.
3- Metilimidazolidin-2,5-dion-1 -il (8,9%); cristalizat din clorură de metilen: izopropil eter; p.t. 142° ... 143°C; TLC Rf 0,43; HRMS 343, 1978; calculat 343, 2018. 13C-RMN 170,o; 159,2; 157,9; 147,8; 137,3; 112,6; 106,8; 60,7; 57,7; 54,6; 51,5; 50,5; 45,0; 40,7; 32,5; 29,5; 24,7; 24,5.
4.4- Dimetilpiperidin-2,6-dion-1 -il (31,7%) cristalizat din eter; p.t. 134 ... 135°C; HRMS 370, 2321; recalculat 340, 2368; 13C-RMN 172,2; 159,3; 147,9; 137,4; 112,9; 106,9; 60,9; 58,5; 54,8; 50,6; 46,5; 45,0; 41,5; 32,9; 29,1; 27,7; 25,1; 24,9.
Succinimidă (36,3%); cristalizată din clorură de metilen: eter; p.t. 164 ... 165°C; TLC Rf 0,41; HRMS 328, 1880, calculat 328, 1899; 13C-RMN 177,4; 159,2; 147,8; 137,3; 112,9; 106,8; 60,7; 57,9; 54,6; 50,5; 85,0; 40,6; 32,1; 28,1; 24,8; 24,5;
8-Azaspiro/4,5/decan-7,9-dion8-il (25,3%); TLC Hf 0,42 (acetat de etil); HRMS 396, 2562; calculat 396, 2525;
13C-RMN 172,4; 159,3; 147,9; 137,3; 112,9; 106,9; 60,9; 58,5; 54,8; 50,6; 45,0 (2); 41,5; 39,3; 37,6; 32,9; 5,0; 24,9; 24,2;
5.5- Dimetiloxazolidină-2,4-dion-3-il (27,3%); cristalizată din CH2CI2;eter; p.t. 171... 173°C; HRMS 358, 204c; calculat 358, 2005; TLC Rf 0,56. 13C-RMN 176,3; 159,2; 154,8; 147,9; 137,4:113,0; 106,9; 83,4; 60,7;
57,5; 54,6; 50,6; 45,1; 41,6; 32,1; 24,7; 24,5; 23,6 (2).
4- Metilsuccinimido (28%); cristalizată din alcool izopropilic; p.t. 145 ... 150; TLC Rf 0,47; HRMS 342, 2036; calculat 342, 2056;
13C-RMN 180,8; 176,6; 159,3; 147,9;
137,4; 113,0; 106,9; 60,9; 58,0;
54,7; 50,7; 45,1; 40,6; 36,4; 34,6;
32,3; 24,9; 24,6; 16,9; Tetrazol (36%); amorf; TLC Rf 0,48 (acetat de
RO 110142 Bl
etil); HRMS 299, 1778; calculat 299, 1859;
13C-RMN 159,1; 152,7; 147,8; 137,3; 113,0; 106,9; 60,6; 56,6; 54,4; 54,1; 50,5; 45,1; 34,3; 24,9; 24,5; 5
4.4- Dimetilsuccinimidă (40%); cristalizat din etat de etil;hexan; TLC Rf 0,45 (acetat de etil); HRMS 356,22 30; calculat 356,2218.
13C-RMN 183,5; 176,0; 159,3; 147,9; 10 137,4; 113,0; 106,9; 60,9; 57,9; 54,7; 50,6; 45,1; 43,6; 40,6; 39,9; 32,3; 25,6(2); 24,8; 24,6;
4.4- Dimetilimidazolidină-2,5-dion-
1-il (37%); cristalizată din clorură de 15 metil: eter izopropilic; p.t. 170 ... 171°C; TLC Rf 0,28; (acetat de etil); HRMS 357,2203; calculat 357,2166; 13C-RMN 177,8; 159,3; 157,0; 147,9; 137,5; 113,0; 107,0; 60,9; 58,6; 20 57,7; 54,7; 50,7; 45,1; 40,3; 32,5; 25,1(2); 24,7; 24,6;
lmidazolină-2,5-dion-1-il (45%); TLC Rf 0,22; HRMS 329, 1903; calculat 329, 1854; 25 13C-RMN 171,9; 159,3; 159,1; 147,8; 137,5; 113,1; 107,1; 60,8; 57,7; 54,6; 50,7; 46,5; 40,5; 32,4; 24,7; 24,6;
1.2.4- Triazol-1-il (18,7%); cris- 30 talizată din eter izopropilic: hexan; p.t. 109 ... 110°C; HRMS 298, 1943; calculat 298, 1906; TLC Rf 0,37 ; 13C-NMR (250 MHz) 159,2; 152,1; 147,9; 143,6; 137,4; 113,2; 107,0; 35 60,8; 56,2; 54,6; 50,6; 50,5; 45,2; 33,9; 25,0; 24,7;
Piperidină-2,6-dion-1 -il (22,8%); cristalizat din CH2CI2:eter izopropilic; p.t. 114 ... 115°C; TLC Rf 0,44; HRMS 40 342, 2043; calculat 342, 2055; 12C-RMN (250 MHz); 172,8; 159 ... 160°C; TLC Rf 0,47; (19:1 etiletil acetat; CH30H); HRMS 346, 1528;
calculat 346,1463; 45 13C-RMN 171,9; 171,7; 159,3; 148,0; 137,5; 113,1; 107,0; 60,8; 57,8; 54,6; 50,6; 45,1; 44,0; 33,7; 32,2; 24,9; 24,6;
Exemplul 4. cis-7-(Succininimido- 50 metil]-2-[2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aocta hidro-1 H-pirido (1,2-m[pirazină
Prin metoda B din exemplul 1, au fost convertite c/s-7-(hidroximetil)-2-(2piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 Hpirido [1,2-a] pirazină (247 mg, 1,0 mmol) și succinimidă în 231 mg (70%) din produsul din titlu, sub formă de cristale din alcool izopropilic, identic cu produsul preparat în exemplul precedent.
Exemplul 5. cis-7-[[8-azaspiro [4,5] decan-7,9-dion-8-il] metil]-2-[2pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro1 H-pirido [ 1,2-a] pirazină
Prin metoda C din exemplul 1, sau convertit c/s-7-(amino-metil]-2-(2-pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-Hpirido (1,2-a) pirazină (142 mg, 0,57 mmol) și 3,3-tetrametilenglutanic anhidridă (96 mg, 0,57 mmol) în 105 mg (46%) din produsul din titlu sub formă de cristale incolore, din alcool izopropilic, identic cu materialul preparat în exemplul 2.
Exemplul 6. [7 S, 9aS]-2-[2-pirimidil]-7-(succinimidometil]-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido [ 1,2-a] pirazină
Un amestec de (7R,9aS]-7(amino-metil]-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8)9,9a-octahidro-1H-pirido [1,2-a] pirazină (6,30 g; 0,025 mol) și anhidridă succinică (2,80 g, 0,028 mol) în 280 ml de amestec de xileni (p.f. 139 ... 143°C) a fost încălzit la 100°C, la care s-a adăugat dimetilformamidă (4 ml] pentru a asigura dizolvarea completă. Folosind o supapă Dean-Stark, amestecul a fost refluxat viguros timp de două ore. Soluția de reacție a fost decantată dintr-un reziduu de gudron și concentrată în vacuum până la obținerea unui solid amorf, care a fost transferat, într-un amestec bine agitat de clorură de metilen și apă (250 ml din fiecare), iar pH-ul a fost ajustat la valoarea 11 cu 6N hidroxid de sodiu. Faza organică a fost separată, uscată (Na2S04), și concentrată în vacuum până la obținerea unei paste incolore (6,4 g). Cristalizarea întregii probe din alcool izopropilic (250 ml), a condus la obținerea a 4,7 g (56%) din produsul din titlu, p.t. 211 ... 212°C; (alfa]25 0 = 350
RO 110142 Bl
CI Ul K a
S a
I
Ul oc
X
K a
R
Ul oc (CH2CI2). HRMS 329, 1809; calculat 329, 1854.13C-RMN a fost identic cu cel al produsului racemic din exemplul 1. în mod alternativ, s-au preparat 5,0 mg (17%) de produs identic, cristalizat 5 asemănător din izopropanol, din (7S,9
S)-7-(hidroximetil)-2-(2-pirimidinil)-2, 3, 4,6, 7,8 ,9a-octahidro(1,2-a)pirazină (17,1 mg, 0,069 mol) prin metoda A a exemplului 1. în mod alternativ, s-au pre- 10 parat 5,0 mg (17%) de produs identic, cristalizat asemănător din izopropanol, din (7S,9 S)-7-(2-pirimidinil)-2,3,4, 6,7, 8,9a-octahidro(1,2-a)pirazină (17,1 mg, 0,069 mol) prin metoda A a exemplului 15 1.
Exemplul 7. cis-7-[Pirazolometil)2-(2-piridinil)-2,3,4,6,7,8,9a-octahidro1 H-pirido( 1,2-aJpirazină c/s-7-(Metansulfoniloximetil]-2-(2- 20 piridil)-2,3,4,6,7,8,9a-octahidro-1 Npirido(1,2-a) pirazină (350 mg. 1,0 mmol), pirazol (439 mg, 6,5 mmoli], carbonat de sodiu (228 mg, 2,2 mmoli] și 15 ml de acetonitril au fost refluxate 25 timp de 18 h. Amestecul de reacție a fost răcit, stripat cu solvent și reziduul a fost distribuit între 20 ml de apă și 20 ml de CH2CI2. Amestecul de două faze, bine agitat, a fost ajustat la un pH 30 de 10 cu Na2C03 saturată. Stratul de apă a fost extras la 20 ml din CH2CI2. Stratul organic a fost combinat, uscat (Na2S04) și stripat până la obținerea unui solid, care a fost cromatografiat pe 6 g 35 de silicagel cu acetat de etil cu eluent, pentru a obține 134 mg (42%) din produsul din titlu sub forma unui solid amorf. TLC Rf 0,43 (9:1 clorură de metilen: alcool metilic); HRMS 297, 40 1962; calculat 297, 1957.
13C-RMN (300 MHz, CDCI3) cfe/ta 159,3;
147,9 139,3; 137,4; 129,8; 113,1; 107,0; 104,9; 60,9; 56,6; 54,6; 53,1; 50,7; 45,2; 34,7; 25,0; 24,9; 45
Exemplul 8. Dimetil piridină-2,5dicarboxilat într-un șlam de acid 2,5-piridincarboxilic (2407 g; 14,4 moli) în metanol (8,0 1) la o temperatură între 50 - 5° și - 10°C s-a adăugat clorură de tionil (3430 g; 2,10 1; 28,8 moli] sub formă de picături, în timp ce temperatura s-a menținut la o valoare între - 5°C și - 10°C. După completarea adiției, amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și s-a agitat timp de 18 h. Soluția rezultată a fost concentrată în vid până la un volum de 4 I, după care s-a adăugat un volum egal de apă. pH-ul amestecului bine agitat a fost apoi ajustat la 10 cu o soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu. Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Stratul organic al filtratului a fost separat, spălat cu apă (8 I) și uscat în vid pentru a se obține compusul din titlu (2250 g; randament 80%) sub formă de solid amorf.
Exemplul 9. Acetat de dimetil cis și trans- piperidin-2,5-dicarboxilat
Produsul din exemplul precedent (2250 g; 11,53 moli] în acid acetic glacial (25 I] a fost hidrogenat în prezență de 57 g oxid de platină drept catalizator la 3,52 kg/cm2 timp de 18 h. Catalizatorul a fost recuperat prin filtrare și filtratul a fost concentrat în vid pentru a obține amestecul din sărurile de acetat din titlu, sub formă de sirop vâscos de culoarea chihlimbarului (2300 g; 100%), randament, suficient de pur pentru a fi utilizat direct în etapa următoare.
Exemplul 10. Dimetil cis-și trans1 -(cianometil)piperidin-2,5-dicarboxilat
Un amestec bine agitat de produs din titlu, preparat anterior (3000 g; 11,53 moli), cloracetonitril (1,00 kg;
13,25 moli); 1,1 echivalenți) carbonat de sodiu (8,00 kg; 75,5 mol; 6,5 echivalenți) și iodură de potasiu (320g; 1,90 mol; 0,17 echivalenți) în metilizobutilcetonă (36 I) a fost refluxat viguros în timp de 18 h. Reacția a fost răcită la temperatura camerei și solidele îndepărtate prin filtrare cu absorbție. Turta de filtrare a fost extrasă întâi cu metilizobutilcetonă (12 I) și apoi cu clorură de metilen (30 I). Filtratul inițial și ambele extracte de filtrare au fost combinate și apoi concentrate în vid, pentru a se obține produsele amestecate din titlu
RO 110142 Bl
Q iu K a
CC a cc k* s a
K
Ul cc [1400 g; 51% randament) sub formă de ulei de culoarea chihlimbarului.
Exemplul 11. Metil-cis-1 -oxo2,3,4,5,6,7,8,9a-octahidro-1 H-pirido[ 1,2-a] pirazin- 7-carboxilat 5
Produsul din titlu din exemplul precedent (60,0 g; 0,25 mol) în metanol (1 I) și etil acetat (0,4 I) a fost hidrogenat pe nichel Raney (spălat cu apă la pH = 9 pe un filtru 93 g apă) la presiune 10 de 3,52 kg/cm2 și timp de 18 h. Catalizatorul a fost filtrat și filtratul a fost concentrat în vid până la obținerea unui ulei. Cristalizarea după o noapte din clorură de metilen/izopropil eter (90 15 ml/120 ml respectiv) au dus la obținerea exclusivă a izomerului c/s produsul din titlu sub formă de cristale incolore, p.t. 166 ... 168°C (dec.), (24,99 g ; randament 47%); HRMS 212, 1156, 20 calculat 212, 1162.
13C-RMN (30°MHz, CDCI3) delta 173,9, 171,2, 64,3; 64,7; 56,2; 51,7; 50,8; 40,6; 39,5; 25,0; 24,4.
Exemplul 12. cis-7-Midroximetil- 25 2, 3,4,8, 7, 8, 9, 9a-octahidro-1Hpirido/1,2-a/pirazină
Un balon de sticlă uscat la flacără prevăzut cu agitator magnetic, condensator și admisie de azot a fost 30 încărcat cu un șlam de hidrură de aluminiu și litiu (14,88 g; 0,46 mol) în 500 ml tetrahidrofuran uscat. Produsul din titlu din prepararea anterioară (53,61 g, 0,25 mol) a fost adăugat în 35 porțiuni, în formă solidă, în amestecul bine agitat timp de 1 h. Amestecul a fost apoi refluxat sub azot timp de 18 h. După răcire la 15°C, reacția a fost oprită prin picurare cu grijă, de apă 40 (100 ml). Amestecul a fost apoi filtrat și turta de filtrare a fost spălată cu 150 ml tetrahidrofuran. Filtratul a fost concentrat în vid până la solid, care a fost extras de trei ori cu o porțiune de 45 un litru de clorură de metilen. Tetrahidrofuranul și clorura de metilen sub formă de extracție au fost concentrate în vid pentru a obține compusul din titlu (42,06 g; randament 97,8%) sub formă 50 de solid amorf, HRMS calculat 170, 1419, 170, 1413, 13C-RMN (300 MHz,
CDCI3) delta 65,6; 62,6; 57,8; 56,0;
51,8; 45,8; 34,7; 26,4; 26,0.
Exemplul 13. cis-7-Hidroximetil-2(2-pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido/1,2-a/pirazină □ soluție constând în produsul din titlu preparat anterior, (19,7 g; 0,12 mol), carbonat de sodiu (30,45 g; 0,29 mol) și 2-cloropirimidină (13,6 g; 0,12 mol) în apă (150 ml) a fost amestecată și încălzită la 95°C, timp de 14 h. Amestecul de reacție a fost răcit, apoi extras cu 200 ml clorură de metilen. Extractul organic a fost spălat cu apă și apoi cu saramură (200 ml din fiecare), amestecată cu carbon activat, filtrată, uscată (sulfat de sodiu anhidru) și concentrată până la obținerea unui ulei de culoarea chihlimbarului. Cristalizarea întregii probe din clorură de metilen/ hexan (45 ml/150 ml, respectiv) a condus la obținerea a 21,5 g (76,7%) din compusul de litiu, sub forma unor cristale incolore, p.t. 135°... 136°C. HRMS 248, 1622, calculat 248, 1637. TLC Rf 0,3 (clorură de metil: alcool etilic 9:1).
13C-RMN (300 MHz, CDCI) delta 161,2; 157,6; 109,7; 60,9; 57,3; 54,8; 48,9; 43,4; 34,8; 26,1; 5,8.
Exemplul 14. cis-7-(Metansulfoniloximetil)-2-[2-pirimidinil]-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido/1,2a/pirazină într-o soluție bine amestecată din produsul din titlu preparat ca mai sus (1,5 g; 6,0 mmoli) și trietilamină (1,68 ml, 12 mmoli) în clorură de metilen (28 ml) răcită la 5°C, s-a adăugat sub formă de picături o soluție de metansulfonil clorură (0,70 ml; 9,0 mmoli) în clorură de metilen (7 ml) timp de 15 min. După 10 min de amestecare (5°C), după terminarea adăugării clorurii de metansulfonil clorură, analiza amestecului lichid de reacție prin cromatografie în strat subțire (plăci de silicagel; eluare cu clorură dfe metilen/metanol = 9,1 la volum; UV detecție) a demonstrat că reacție este completă. S-a adăugat apă (50 ml) amestecului de reacție și pH-ul soluției bine agitate a fost ajustat la 9,5
RO 110142 Bl a Ui k.
cc a
I
Uj CC
X
k.
a k ui cc cu carbonat de sodiu saturat. Faza organică a fost separată, spălată de cinci ori cu porții de câte 150 ml de apă, uscată (carbonat de sodiu anhidru] și concentrată în vacuum până la obținerea 5 compusului din titlu (1,87 g, 95,4%), suficient de pur pentru a putea fi folosită în procesul următor fără o nouă purificare. întreaga probă a fost dizolvată în 3 ml de clorură de metilen fierbinte, 10 după care s-a adăugat hexan sub formă de picături (cca 3 ml) până când soluția devine tulbure. Amestecarea timp de o oră a condus la obținerea a 1,10 g din produsul din titlu sub formă de cristale 15 incoloere, p.t. 141 ... 142°C. 13C-RMN (250 MHz, CDCI3) delta 161,3; 157,6; 109,7; 71,1; 60,8; 55,7; 54,6; 48,9; 43,5; 36,9; 33,4; 24,7; 24,2. 20
Exemplul 15. cis-7-Hidroximetil2-[2-piridil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro1 H-pirida/1,2-a/pirazină
Un amestec constând din produsul din titlu preparat ca în exemplul 25 11, (9,10 g; 53,4 mol) carbonat de sodiu (14,1 g; 0,13 moli); și 2bromopiridină (25,5 ml) 42,3 g ; 0,27 mol în izoamilalcool) (25 ml) a fost refluxat timp de 72 h. Amestecul de 30 reacție a fost filtrat fiind cald și turta de filtrare încă caldă a fost spălată cu 50 ml clorură de metilen. Filtratul a fost concentrat în vid până la un ulei care a fost trecut în 100 ml acetat de etil. S-a 35 adăugat un volum egal de apă și pH-ul amestecului bine agitat a fost ajustat la 11,5 (carbonat de sodiu saturat). Faza organică a fost separată, tratată cu carbonat activ, uscată (sulfat de sodiu 40 anhidru) și concentrată în vid până se obține un ulei. Prin cromatografia întregii probe (125 g silicagel, 32 ... 63 ochiuri/rețea și eluție cu clorură de metilen/ metanol = 97/3 în volum) cu 45 TLC a fracțiunilor/produs Rf = 0,26 (clorură de metilen/metanol 9/1 în volum], detecție în UV și spray Dragendorf/ au condus la obținerea de
7,50 g (randament 56,6%) din 50 compusul din titlu sub formă de solid amorf galben deschis. 13C-RMN (300
MHz, COCI) delta 159,1, 147,8; 137,4;
113,2; 107,0; 65,8; 60,7; 57,3;
54,7; 50,6; 45,0; 34,7; 26,2; 26,0.
Exemplul 16 . cis-7-(Metansulfoniloxi- metil]-2-[2-piridil]-2,3,4,6,8,9,9aoctahidro-1 H-pirido/1,2-a/pirazină
Prin metoda din exemplul 13, produsul obținut în exemplul precedent (240 mg, 0,97 mmol) a fost transformat în prezentul produs din titlu (0,30 g; 94,7%) sub formă de ulei incolor. TLC Rf 0,34 (acetat de etil). RMS 325, 1475, calculat 325, 1460. 13C-RMN (250 MHz; CDCI3) delta 159,2; 147,9; 137,5; 113,2; 107,1; 71,2; 60,7; 71,2; 60,7; 55,7; 54,6; 50,7; 45,2; 37,0; 33,5; 24,9; 24,2.
Exemplul 17. cis-7-[Ftalimido) metil-2-[2-pirimidinil]-2,3,4,6,7,8,9,9aocta hidro-1 H-pirido/ 7,2-/pirazină
Metoda A - Prin metoda A din exemplul 1, ftalimida (4,13 g, 36,5 mmoli) și produsul obținut în exemplul 13 (7,93 g, 2,43 mmol) au fost transformate în produsul prezent din titlu, sub formă de cristale incolore din alcool izopropilic cald (1,86 g, 20%); p.t. 161° ... 162°C. HRMS 377, 1815, calculat 377, 1852. 13C-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 168,4; 161,3; 157,6; 133,8; 132,0; 123,0; 109,5; 61,0; 57,8; 54,7; 48,9; 43,5; 39,8; 24,8; 24,4.
Metoda B - Prin metoda B din exemplul 1, ftalimida (147 mg, 1,0 mmol) și produsul obținut în exemplul 12 (248 mg, 1,0 mmol) au fost transformate în 31 mg (9,5 %) produs din titlu.
Exemplul 18. cis-7- (Azidometil)2-(2-pirimidil)- 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 9a -octahidro- 7 H-pirido/ 7,2-a/pirazină
Produsul obținut din exemplul 13 (57,1 g; 0,175 mol) și azidă de sodiu (71,5 g; 1,1 mol) în dimetilformamidă uscată (500 ml) au fost agitate timp de 17 h la 100°C (baie de ulei). Amestecarea și încălzirea au fost oprite și șlamul de exces de azidă de sodiu a fost lăsat să se liniștească. Supernatantul a fost decantat cu grijă și apoi concentrat în vid până la un ulei lichid galben. Turta reziduală de sodiu a fost extrasă de două
RO 110142 Bl
O Ul K s α
I
Ul CC
X
K s
α κ m cc ori cu 500 ml de clorură de metilen.
Uleiul a fost dizolvat în extractele combinate de clorură de metilen. S-a adăugat un volum identic și pH-ul amestecului bine agitat a fost ajustat la 11,5 5 (hidroxid de sodiu 6N). Faza organică a fost separată, uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată în vid pentru a se obține 48,8 g din compusul din titlu sub formă de ulei ușor gălbui. TLC Rf 0,53 10 (etilacetat). HRMS 273,1735, calculat 73,1705. 13C-RMN (250 MHz, CDCI3) 161,3; 157,6; 109,6; 60,9; 56,7; 54,6; 52,8; 48,9; 43,5; 33,7; 25,3; 24,7; 15
Exemplul 19. cis-7-(Aminometil)2-(2-pirimidinil}-2,3,4,6,7,8,9a-octahidro-1 H-pirido 1,2-a/pirazină
Metoda 4-0 suspensie din produsul obținut în exemplul 16 (1,86 g; 20
4,9 mmoli) în etanol (15 ml) și hidrazină anhidră (0,156 ml; 158 mg; 4,9 mmoli) a fost refluxată timp de 2,5 h. Amestecul a fost concentrat în vid până se obține un ulei. S-a adăugat acid clorhidric 25 concentrat (10 ml) și amestecul a fost refluxatîncă 3,5 h. Amestecul de reacție a fost filtrat și filtratul concentrat în vid până la un solid care a fost dizolvat în totalitate în 15 ml apă. Apoi pH-ul s-a 30 ajustat la 10,0 cu hidroxid de sodiu 6N. Soluția bazică a fost extrasă cu 5 x 50 ml clorură de metilen și extractele organice au fost combinate, uscate (sulfat de sodiu anhidru) și concentrate 35 în vid pentru a obține 1,07 g (88%) din prezentul produs din titlu sub forma de culoarea chihlimbarului. TLC Rf 0,50 (clorură de metilen/metanol/amoniac concentrat 3/1/0,3). HRMS 247, 40 1784, calculat 247,1787. 13C-RMN (300 MHz, CDCI3) delta 161,3; 157,6; 109,5, 61,1; 57,0; 54,9; 48,9; 43,4; 42,9; 36,6; 25,6; 24,9.
Metoda B - □ soluție din produsul 45 preparat anterior (48,0 g; 0,176 mol] în 800 ml etanol și 70 ml acetat de etil a fost hidrogenat la o presiune de 3,5 Kg/cm2 în prezență de 24 g de catalizator 5% paladiu pe cărbune, timp 50 de 2 h. Filtrarea catalizatorului și concentrarea în vid a filtratului, au dus la obținerea de 34,8 g (80% din compusul din titlu sub formă de ulei incolor care a cristalizat după ședere, cu produsul obținut prin metoda A.
Exemplul 20. cis-7-(Ftalimido)metil-2-(2-piridil]-2,3,4,6, 7,8,9,9aoctahidro-1 H-pirido/1,2-a/pirazină
Prin metoda B din exemplul 1, ftalimidă (0,595 g, 4,1 mmoli] și produsul obținut în exemplul 14 (1,00 g,
4,1 mmoli) au fost convertite în 1,02 g (67%) din produsul din titlu, sub formă de cristale incolore din izopropanol, p.t. 167 ... 168°C. HRMS 376, 1900, calculat 376, 1900.
13C-RMN (300 MHz, CDCI3] 168,6; 159,3; 147,9; 137,4; 133,9; 132,1; 123,2; 113,0; 107,0; 60,9; 57,8; 54,7; 50,7; 45,1; 39,0; 33,0; 24,9; 24,9; 24,6.
Exemplul 2*1. cis-7(Azidometil)2-(2-piridil}-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro1 H-pirido/1,2-a/pirazină
Prin metoda din exemplul 17, produsul obținut în exemplul 15 (1,0 g, 3,06 mmoli) a fost convertit în 0,70 g (84%) din produsul din prezentul titlu sub forma unui ulei incolor. HRMS 272, 1739, calculat 272, 1750.
13C-RMN (300 MHZ, CDCI3) delta 159,2; 147,7; 137,2; 112,8; 106,8; 60,9; 56,9; 54,8; 50,5; 44,9; 43,1; 37,0; 25,6; 25,0.
Exemplul 22. cis-7-[Aminometil)2-(2-piridil]-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro1 H-pirido/1,2-a/pirazină
Prin metoda A din exemplul 18, produsul obținut în exemplul 19 (0,084 g, 1,29 mmol) a fost convertit în 0,311g (98%) din produsul prezentului titlu, sub forma unui ulei vâscos și incolor. TLC Rf 0,51 (clorură de metil: alcool etilic: amoniac concentrat 3:1:0,3]. HRMS 246,1861, calculat 246,1844). Un produs identic a fost preparat (0,60 g, 95%) din produsul obținut anterior (0,70 g, 2,6 mmol) prin metoda B din exemplul 18.
Exemplul 23. [7R-9aS]-7-(aminometil) -2-[2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a
-octahidro-1 H-pirido/1,2-a/pirazină într-o soluție a produsului obținut
RO 110142 Bl
Q ui κ a
CC a *
m CC
X
K Ϊ a
Ui CC în exemplul 18 (33,54 g, 0,136 mol) în 1,44 I de propanol aproape de fierbere, s-a adăugat (-)-mandelic acid (20,63 g, 0,136 mol), agitându-se pentru a obține o dizolvare totală. Soluția amestecată a 5 fost lăsată să se răcească lent până la temperatura ambiantă; după 24 h s-a separat prin filtrare o masă grea cristalină, care a fost uscată în vid. întreaga probă a fost dizolvată în 1,85 I 10 de izopropanol fierbinte, și soluția rezultată a fost agitată timp de 72 h, timp în care s-a format o masă cristalină incoloră. (14,0 g, 51,7% randament din sare de acid (-) mandelic produsului din 15 titlu, p.t. 202 ... 203°C). întreaga probă a fost dizolvată în apă (200 ml). Un volum egal de clorură de metilen a fost apoi adăugat la această soluție, și pH-ul amestecului bine agitat a fost ajustat la 20 9,5, cu NaOH 6N. Faza organică a fost separată, uscată și concentrată în vid pentru a se obține 6,30 g (17,6%) din produsul din titlu, sub formă de solid incolor./a /D 25 = - 36,7° în clorură de 25 metilen (0=0,0337 g/ml). Produsul preparat în exemplul anterior este prelucrat prin aceeași metodă, pentru a obține (7R, 9aS)- 7-(aminometil)-2-(2piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H- 30 pirido/1,2a/piramină.
Exemplul 24. [7S-9aS)-7-(Acetoximetil]-2-(pirimidinil]-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido/ 1,2-a/pirazină 35 în produsul preparat în exemplul anterior, (180,4 mg; 0,73 mmol) în 2 ml de triclorură de metil (CHCI3) s-a adăugat acid acetic (0,125 ml, 2,19 mmol) și izoamil nitrit (0,108 ml, 0,802 40 mmol). Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 4 h, răcit, diluat cu 25 ml CHCI3 și apoi cu 10 ml apă și ajustat la pH=10 cu carbonat de sodiu saturat. Stratul apos a fost separat și extras cu 20 ml 45 CH2CI2. Straturile organice au fost combinate, tratate cu carbon activat, uscate (sulfat de sodiu) și stripate pentru a se obține 188,5 mg compus sub formă de ulei, care a fost cromatografiat 50 pe silicagel, utilizând 500 ml de amestec 3/2 acetat de etil/hexan ca eluant, evidențiat prin TLC (acetat de etil). Fracțiunile dorite de produs (Rf 0,30) au fost combinate și stripate pentru a se 55 obține 58,5 mg (28%) din produsul din titlu./ a /D 25 = - 35,9° (CH2CI2), HRMS 290, 1752, calculat 290, 1742. 13CRMN (300 MHz, CDCI3) delta 171,2; 161,4; 157,7; 109,6; 65,5; 61,0; 56,4; 54,8; 48,9; 43,5; 33,0; 24,9; 24,7; 21,1.
Prin aceeași metodă, 2-(2-piridil) derivatul, obținut în exemplul precedent, este convertit în (7S-9aS)-7-(acetoximetil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoctahidro-1 H-piridol/1,2-a/pirazină.
Exemplul 25. [7S-,9aS]-7-(Hidroximetil]-2-[2-pirimidinil)-2,3,4,5,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido/1,2a/piramină
Produsul obținut în exemplul anterior (51,4 mg, 0,177 mmol) a fost dizolvat în 1 ml de amestec 1/1 apă/ acid acetic, la care s-au adăugat NaOH 6 N (0,06 ml, 3,6 mmoli). După agitare timp de 3 h, amestecul a fost stripat de alcoolul metilic, rezidual apos, a fost diluat cu 25 ml de clorură de metilen și 10 ml de apă și pH-ul sistemului bifazic a fost ajustat la 10. Stratul apos separat a fost extras cu de câte două ori 30 ml clorură de metilen, în straturile organice combinate uscate (sulfat de sodiu) au fost stripate și reziduul obținut a fost cristalizat din clorură de metilen și izopropileter pentru a se obține 27 mg din produsul din titlu p.t. 160 ... 162°C./a /O 25= - 34,2° (CH2CI2). HRMS
248,1647, calculat 248,1638.
Prin aceeași metodă analogul piridil al preparării anterioare este transformat în (7S, 9aS)-7-(hidroximetil)-2-(2piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahihidro-1 Hpirido/1,2-a/pirazină.
Exemplul 26. [7S-9aS)-7-(Metans ulfeni loxi met il)-2-[2-pirimi dinil)2,3,4,6, 7,8,9,9a octahidro-1 H-pirido/ 1,2-a/pirazină
Prin metoda din exemplul 16, produsul obținut în exemplul precedent (20,5 mg), a fost transformat din produsul din titlu prezent cu randament în esență cantitativ, TLC Rf (9:1CH2CI2: CH30H)'.
Prin aceeași metodă, analogul piridinil, al preparării anterioare, a fost transformat în (7S,9aS)-7-(metansulfonilmetoximetil)-2-(2-piridinil)2,3,4,5,6,7,8,9,9a-octahidro-1 Hpirido/1,2-a/pirazol.
RO 110142 Bl
RETIPĂRIT / RE PRINTED
Schema dc reacție
RO 110142 Bl
Claims (32)
- RevendicăriQ Uj K δCC aIUJ CCX1. Derivat de pirido (1,2-a] pirazină racemic sau optic activ, caracterizat prin aceea că are formula 5 generală (I) : sau o sare de adiție acidă farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care X este N 15 sau CH; Y este sa κUi ccZ este | Χ2Ξ ' 25SCH2, 0CH2, - Y1 (CHa)n sau Y1 (CH2]n substituit pe carbon cu până la 2 grupe metil; 30 n este 1 sau 2 și Y1 este CH2, NH sau NCH3.
- 2. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), X este N. 35
- 3. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Y este
- 4. Derivat, conform revendicărilor1 și 3, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), X este N. 45
- 5. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că este optic activ.
- 6. Derivat, conform revendicărilor1 și 2, caracterizat prin aceea că este 50 optic activ.
- 7. Derivat, conform revendicărilor 1 și 4, caracterizat prin aceea că este optic activ.
- 8. Derivat, conform revendicărilor 1 și 4, caracterizat prin aceea că este un racemic și în formula generală (I), Z este Y1 (CH2j„ sau Y1(CHa)n substituit pe carbon cu până la 2 grupe metil.
- 9. Derivat, conform revendicărilor1 și 8, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Z este Y1(CH2]n, Y1 este CH2 și n este 1.1D. Derivat, conform revendicărilor 1 și 7, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Z este Y1 [CH2)n sau Y1(CH2)n substituit pe carbon cu până la 2 grupe metil.
- 11. Derivat, conform revendicărilor 1 și 10, caracterizat prin aceea că în formula generală (I) Z este Y1[CHa)n, Y1 este CHa și n este 1.
- 12. Derivat, conform revendicărilor 1 și 3, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Z este SCHa sau 0CH2.
- 13. Derivat, conform revendicărilor 1 și 3, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Z este Y1(CH2)n și Y1 este NH sau NCH3.
- 14. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Y este
- 15. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), X este CH.
- 16. Derivat, conform revendicărilor 1 și 15, caracterizat prin aceea că în formula generală (I), Y esteRO 110142 Bl
- 17. Compus intermediar racemic pentru obținerea unui derivat de pirido (1,2-a) pirazină cu formula (I), caracterizat prin aceea că are formula generală (II) : 5QUi k*CC aI (Π) 10Ui CCX κs aκUâ cc în care, într-o primă alternativă, A este hidrogen, B este (C-j - C3) alcoxicarbonil și X1 este C=O ; într-o a doua alternativă, 15 A este hidrogen sauX este N sau CH, X1 este CH2 și B este H0CH2 și într-o a treia alternativă, A esteX1 este CH2, B este V^CHg, Y5 este HO-, RS020, h2n-, n3o 30 sauII și R este (C1 - C3] alchil, fenil sau tolil. 35
- 18. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), în prima alternativă. B este metoxicarbonil.
- 19. Compus intermediar, con- 40 form revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), în cea de a doua alternativă, A este hidrogen.
- 20. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat 45 prin aceea că în formula generală (II), în cea de a doua alternativă, A este
- 21. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), în cea 50 de a treia alternativă, Y2 este HO-.
- 22. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), în cea de a treia alternativă, Y2 este RS020 și R este CH3.
- 23. Compus intermediar, conform revendicărilor 17 și 22, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), X este N.
- 24. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II) în cea de a treia variantă, Y2 este oII o
- 25. Compus intermediar, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), în cea de a treia variantă, Y 2 este H2N-,
- 26. Compus intermediar, conform revendicărilor 17 și 25, caracterizat prin aceea că în formula generală (II), X este N.
- 27. Compus intermediar, optic activ pentru obținerea unui derivat pirido(1,2-a) pirazină cu formula (I) caracterizat prin aceea că are formula (III) :în care, X este N sau CH ; Y3 este HO- , RS020- , R1COO- sau H2N-, R este (C^- C3) alchil fenil sau tolil; și R1 este [C2- C3) alchil, sau o sare acidă optic activă a acestuia când Y3 este H2N.
- 28. Compus intermediar, conform revendicării 27, caracterizat prin aceea că în formula generală (III), X este N.
- 29. Compus intermediar, conform revendicărilor 27 și 28, caracterizat prin aceea că în formulaRO 110142 BlO iu k* aCC a generală (III), Y3 este HO.
- 30. Compus intermediar, conform revendicărilor 27 și 28, caracterizat prin aceea că în formula generală (III), Y3 este RS020- si R este 5 CH3.
- 31. Compus intermediar, conform revendicărilor 27 și 28, caracterizat prin aceea că în formula generală (III), Y3 este R1 COO- și R1 este 10CH3.
- 32. Compus intermediar, conform revendicărilor 27 și 28, caracterizat prin aceea că în formula generală (III), Y3 este -NH2.
- 33. Compus intermediar, conform revendicărilor 27 și 32, caracterizat prin aceea că este în forma sării sale cu acidul (-)-mandelic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000275 WO1990008148A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| PCT/US1989/003811 WO1990008144A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-09-01 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO110142B1 true RO110142B1 (ro) | 1995-10-30 |
Family
ID=22214801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148053A RO110142B1 (ro) | 1989-01-23 | 1989-09-01 | Derivati de pirido-(1,2-a)-pirazina racemici si optic activi si compusi intermediari, pentru obtinerea acestora |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122525A (ro) |
| EP (1) | EP0380217B1 (ro) |
| JP (1) | JPH0643427B2 (ro) |
| KR (1) | KR910009289B1 (ro) |
| CN (1) | CN1022186C (ro) |
| AP (1) | AP128A (ro) |
| AR (1) | AR246969A1 (ro) |
| AT (1) | ATE82574T1 (ro) |
| AU (1) | AU614214B2 (ro) |
| BA (1) | BA98302A (ro) |
| BG (1) | BG51046A3 (ro) |
| CA (1) | CA2008108C (ro) |
| CZ (1) | CZ277698B6 (ro) |
| DD (1) | DD291560A5 (ro) |
| DE (1) | DE69000467T2 (ro) |
| DK (1) | DK0380217T3 (ro) |
| EG (1) | EG19306A (ro) |
| ES (1) | ES2053094T3 (ro) |
| FI (1) | FI95381C (ro) |
| GR (1) | GR3006925T3 (ro) |
| HU (1) | HU215154B (ro) |
| IE (1) | IE62670B1 (ro) |
| IL (1) | IL93073A (ro) |
| IS (1) | IS1667B (ro) |
| MA (1) | MA21735A1 (ro) |
| MX (1) | MX19222A (ro) |
| MY (1) | MY104861A (ro) |
| NO (1) | NO175978C (ro) |
| NZ (1) | NZ232168A (ro) |
| OA (1) | OA10041A (ro) |
| PL (1) | PL163836B1 (ro) |
| PT (1) | PT92919B (ro) |
| RO (1) | RO110142B1 (ro) |
| RU (1) | RU2015977C1 (ro) |
| SK (1) | SK279339B6 (ro) |
| WO (2) | WO1990008148A1 (ro) |
| YU (1) | YU47554B (ro) |
| ZA (1) | ZA90430B (ro) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| DK0569387T3 (da) * | 1991-01-31 | 1995-07-03 | Pfizer | Optisk adskillelse af trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2H-pyrido/1,2-a/ pyrazin |
| EP0737683A1 (en) * | 1991-02-27 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | N-2-(Phthalimido)ethyl trans-piperidine-2,5-dicarboxylates as intermediates in the preparation of perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5185449A (en) * | 1991-02-27 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5311195A (en) * | 1991-08-30 | 1994-05-10 | Etak, Inc. | Combined relative and absolute positioning method and apparatus |
| DE69215886T2 (de) * | 1991-09-25 | 1997-04-03 | Pfizer | NEUROLEPTISCH 2-SUBSTITUIERTE PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE |
| ES2137986T3 (es) * | 1992-06-16 | 2000-01-01 | Pfizer | Procedimiento y productos intermedios para agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos. |
| AU5291793A (en) * | 1992-09-24 | 1994-04-12 | National Institutes Of Health | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for cns disorders |
| IL104506A (en) * | 1993-01-25 | 1997-11-20 | Israel State | Fast changing heating- cooling device and method, particularly for cryogenic and/or surgical use |
| US5637713A (en) * | 1993-08-20 | 1997-06-10 | Pfizer Inc. | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates |
| US5455350A (en) * | 1993-10-13 | 1995-10-03 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| IL107460A (en) * | 1993-11-01 | 1999-06-20 | Israel State | Controlled cryogenic contact system |
| US5731307A (en) * | 1994-09-30 | 1998-03-24 | Pfizer, Inc. | Neuroleptic 2,7-disubtituted perhydro-1h-pyrido 1, 2-A!pyrazines |
| US6231833B1 (en) | 1999-08-05 | 2001-05-15 | Pfizer Inc | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
| DE69524241T2 (de) * | 1994-09-30 | 2002-06-13 | Pfizer Inc., New York | 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin derivate |
| WO1997023482A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Pfizer Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives |
| JPH11512751A (ja) * | 1996-07-01 | 1999-11-02 | ファイザー・インク | （７ｓ，トランス）―２―（２―ピリミジニル）―７―（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ―２Ｈ―ピリド［１，２―Ａ］ピラジンの製造 |
| PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| US20020016334A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) |
| US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
| PL378749A1 (pl) * | 2003-03-12 | 2006-05-15 | Pfizer Products Inc. | Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe |
| DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| EP1689721B1 (en) * | 2003-11-26 | 2010-07-14 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| MXPA06013762A (es) * | 2004-05-27 | 2007-02-08 | Warner Lambert Co | Combinacion de atomoxetina y un agonista del receptor 5t1a para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con deficit de atencion y otros trastornos. |
| US7658206B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-02-09 | Kohler Co. | Plumbing valve with stick control handle |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388128A (en) * | 1965-09-03 | 1968-06-11 | Allan R. Day | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| US4339579A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-13 | American Home Products Corporation | 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines |
| US4400511A (en) * | 1982-05-07 | 1983-08-23 | American Home Products Corporation | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids |
| US4414389A (en) * | 1982-05-25 | 1983-11-08 | American Home Products Corporation | 4-Substituted-piperidino carboxamides |
| US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3409440A1 (de) * | 1984-03-15 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo(1,5-a)pyridyl-methan- und imidazo(1,5-b)pyridazinylmethan-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende aufzeichnungsmaterialien |
| IT1204803B (it) * | 1986-02-17 | 1989-03-10 | Acraf | Composto farmacologicamente attivo e composizioni farmaceutiche che lo contengono,procedimento per prepararlo e intermedio utile in detto procedimento |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| JP2668259B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1997-10-27 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環化合物および抗潰瘍剤 |
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
-
1989
- 1989-01-23 MX MX1922290A patent/MX19222A/es unknown
- 1989-01-23 WO PCT/US1989/000275 patent/WO1990008148A1/en not_active Ceased
- 1989-09-01 HU HU40/90A patent/HU215154B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 RO RO148053A patent/RO110142B1/ro unknown
- 1989-09-01 WO PCT/US1989/003811 patent/WO1990008144A1/en not_active Ceased
- 1989-12-13 IS IS3529A patent/IS1667B/is unknown
-
1990
- 1990-01-12 EP EP90300362A patent/EP0380217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 DK DK90300362.2T patent/DK0380217T3/da active
- 1990-01-12 ES ES90300362T patent/ES2053094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 DE DE9090300362T patent/DE69000467T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 AT AT90300362T patent/ATE82574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-16 IL IL9307390A patent/IL93073A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 BG BG090949A patent/BG51046A3/bg unknown
- 1990-01-19 CA CA002008108A patent/CA2008108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 NZ NZ232168A patent/NZ232168A/xx unknown
- 1990-01-19 AR AR90315971A patent/AR246969A1/es active
- 1990-01-19 MY MYPI90000101A patent/MY104861A/en unknown
- 1990-01-21 EG EG3290A patent/EG19306A/xx active
- 1990-01-22 MA MA21996A patent/MA21735A1/fr unknown
- 1990-01-22 DD DD90337249A patent/DD291560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 SK SK299-90A patent/SK279339B6/sk unknown
- 1990-01-22 CZ CS90299A patent/CZ277698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 CN CN90100291A patent/CN1022186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 ZA ZA90430A patent/ZA90430B/xx unknown
- 1990-01-22 YU YU11190A patent/YU47554B/sh unknown
- 1990-01-22 AP APAP/P/1990/000158A patent/AP128A/en active
- 1990-01-22 PL PL90283395A patent/PL163836B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AU AU48679/90A patent/AU614214B2/en not_active Ceased
- 1990-01-22 PT PT92919A patent/PT92919B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 IE IE22590A patent/IE62670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000701A patent/KR910009289B1/ko not_active Expired
- 1990-01-23 JP JP2013459A patent/JPH0643427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 OA OA59727A patent/OA10041A/en unknown
-
1991
- 1991-07-09 US US07/721,537 patent/US5122525A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-22 NO NO912863A patent/NO175978C/no unknown
- 1991-07-22 FI FI913510A patent/FI95381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 RU SU915001279A patent/RU2015977C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400172T patent/GR3006925T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980302A patent/BA98302A/bs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO110142B1 (ro) | Derivati de pirido-(1,2-a)-pirazina racemici si optic activi si compusi intermediari, pentru obtinerea acestora | |
| US7807688B2 (en) | Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient | |
| RU2167869C2 (ru) | Соединения триазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CS248731B2 (en) | Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives | |
| EP2114955A1 (en) | Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors | |
| AU2002233706C1 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| AU651977B2 (en) | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction | |
| CA2295598A1 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0560231B1 (en) | Pyrazolo(3,4-a)acridine derivatives as analgesics | |
| JPH0414676B2 (ro) | ||
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |