CN1044464A - 二氮杂双环抗焦虑药 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的外消旋的和光学活性的吡啶并(1,2-a)吡嗪衍生物，它们可用作抗抑郁药和抗焦虑药；一些中间体化合物；上述式(I)化合物的制备方法。

Description

本发明涉及一些具有式（Ⅰ）结构的外消旋的和光学活性的吡啶并〔1，2-a〕吡嗪衍生物，它们可用作抗抑郁药和抗焦虑药;本发明还涉及具有下述式（Ⅱ）和（Ⅲ）结构的中间体。
焦虑和抑郁是常见的普通疾患，但相当多的一部分人遭受其危害。这些病症常常同时出现在同一个人身上。多年来，已经知道，人的焦虑症状常常可通过服用一些在本文中称之为抗焦虑药的化学物质而缓解。在现代医学实践中，广泛使用的一类抗焦虑药为苯并二氮
Figure 901002917_IMG9
类如安定，但这些产品具有某些副作用如不希望有的镇静作用。最近，公开了一些作为抗焦虚药的1-（2-嘧啶基）-4-〔4-（环酰亚胺基）丁基〕哌啶衍生物，它们一般没有这些镇静副作用。其中包括busipirone，其环酰亚胺基为4，4-四亚甲基-哌啶-2，6-二酮-1-基（Wu等人，美国专利3，717，634和3，907，801;Casten等人，美国专利4，182，763）;gerirone，其环酰亚胺基为4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮-1-基（Temple，Jr.，美国专利4，423，049）;以及ipsapirone，其环酰亚胺基为1，1-二氧代苯并〔d〕异噻唑-3（2H）-酮-2基（Dompet等人，德国专利公开3，321，969-Al）.也可参见：Ishizumi等人，美国专利4，507，303和4，543，355;Freed等人，美国专利4，562，255;Stack等人，美国专利4，732，983;及New等人，美国专利4，524，026。
这些药剂如busipirone和gepirone现已表明具有抗抑郁活性。参见文献：Schweizer等人，Psychopharm.Bull.，V.22，PP.183-185（1986），及Amsterdam等人，Current.Therap.Res.，V.41，pp.185-193（1987）。也可参见Stach，美国专利4，788，290，其中描述了一些兼有抗焦虑和抗抑郁活性的2-嘧啶基哌嗪衍生物。
本发明的二氮杂双环化合物在体内通常表现出对多巴胺能系统刺激很小，这在临床上反映在减小的或最小的神经副作用上。
本发明涉及一些二氮杂双环化合物，即式（Ⅰ）的外消旋的或光学活性的化合物及其可药用的酸加成盐，
Figure 901002917_IMG10
式中X为N或CH;
Figure 901002917_IMG11
Z为 ，SCH2，OCH2，
-Y1（CH2）n或在碳原子上最多有两个甲基取代基的Y1（CH2）n;
n为1或2;及
Y1为CH2，NH或NCH3。
从容易制备且具有高活性考虑，式（Ⅰ）化合物中Y最好为
Figure 901002917_IMG13
在该小类中，无论X为何基团，最好的Z为CH2CH2，较好的X为N。就其最大抗焦虑活性来说，具有式（Ⅰ）结构的绝对立体化学的光学活性化合物较好。最好的化合物为7S，9aS-2-（2-嘧啶基）-7-（琥珀酰亚胺基甲基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，即式（Ⅰ）中X为N，Y为下式的光学活性化合物，
Figure 901002917_IMG14
式中Z为Y1（CH2）n，Y1为CH2及n为1。
此处所用的命名法为I.U.P.A.C.，Nomenclature of Orgamic Chemistry，1979 Ed.，Pergammon ess，New York。本发明的二氮杂双环化合物母核的另一些名称为全氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，2，4a-二氮杂全氢萘，及1，4-二氮杂双环〔5.5.0〕癸烷。
所述的可药用的酸加成盐包括，但不限于，与HCl，HNO3，H2SO4，H3PO4，PCH3C6H4SO3H或HOOCCH2CH2COOH形成的盐。
本发明还包括，在可药用载体中含式（Ⅰ）化合物作为必需活性成分，其用量已达到有抗焦虑或抗抑郁作用的药物组合物，以及给人服用抗焦虑或抗抑郁有效量的式（Ⅰ）化合物、治疗人类过度焦虑抑郁症的方法。
本发明还涉及式（Ⅱ）所示的外消旋中间体化合物，
Figure 901002917_IMG16
其中，第一组中，
A为氢;
B为（C1-C3）烷氧羰基;及
X1为C＝0;
在第二组中，
A为氢或
Figure 901002917_IMG17
;
X为N或CH;
X1为CH2;及
B为HOCH2;
和在第三组中，
A为
Figure 901002917_IMG18
;
X1为CH2;
B为Y2CH2;
Y2为HO-，RSO2O-，H2N-，N3-或
R为（C1-C3）烷基，苯基或甲苯基;
本发明还涉及式（Ⅲ）的光学活性化合物，
Figure 901002917_IMG20
式中X为N或CH;
Y3为HO-，RSO2O-，R1COO-，或H2N-，
R为（C1-C3）烷基，苯基或甲苯基;及
R1为（C1-C3）烷基。
Y3是H2N时，本发明也包括上述化合物（Ⅲ）的光学活性酸盐。较好的盐是与（-）-扁桃酸形成的盐。
上述式（Ⅰ）化合物可容易地用许多方法制备，一种较好的制备所有外消旋化合物和制备Y不是酰亚胺基的光学活性化合物的一般方法是用负离子Y-置换式（Ⅳ）的外消旋或光学活性化合物中的磺酸酯基，
Figure 901002917_IMG21
式中R，X及Y如上限定，而Y-为盐MY中的负离子，MY中，M为最简单的碱金属如钠。当所需要的盐在市场上买不到时（情况往往就是这样），可方便地就地以钠盐形式形成所需要的盐，例如，可通过氢化钠对式Y-H化合物进行不可逆的作用形成;或通过与碱如Na2CO3进行可逆反应形成，Na2CO3本身不是亲核的。通常该方法代表了这样一些置换反应。它通常在一种不参与反应的惰性溶剂中进行，最好是一种对质子有惰性的，并且酸性比化合物Y-H弱的溶剂中进行。本例中特别有用的溶剂是乙腈和二甲基甲酰胺。该方法中，温度通常不是严格的，但是，为了在适当短的时间内达到完全转化，高温如90-120℃通常是较好的。同时为了驱使第二级置换反应在适当时间内达到完全，在该方法中，通常使反应物之一的摩尔数过量，通常是使更容易得到的盐，MY，过量。在该方法中，较好的R为甲基，因为甲磺酸酯容易制备，并且甲磺酸负离子易于置换。产物可用常规的浓缩，蒸发，萃取，层析及结晶方法分离，如果需要直接形成酸加成盐，可以加入一定量的适当的酸，例如，若需要一盐酸盐，则可加入1摩尔HCl。
在上文和其它地方所用的，术语“反应惰性”溶剂是指这样一种溶剂，它不以某种方式与反应物，试剂，中间体或产物相互作用，而对所需产物的产量产生不利影响。
第二种制备式（Ⅰ）化合物的一般方法是使式（Ⅴ）醇与式YH杂环或酰亚胺（其中Y如上所限定）进行直接偶联，
Figure 901002917_IMG22
式中X如上限定。较好的偶联剂为偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦的约1∶1（摩尔）混合物，在等摩尔量的YH和醇（Ⅴ）偶联中，所用这些试剂的量约为2-2.1摩尔。较好的溶剂是相对极性的醚如四氢呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃最好。温度要求不严格，尽管为了在适当时间内达到完全反应，略微提高的温度（如四氢呋喃的回流温度）较好。
式（Ⅰ）中Y为酰亚胺基的化合物一般也可由相应的式（Ⅵ）胺与式（Ⅶ）的酸酐反应制备，
式中X和Z定义如上。这是制备式（Ⅰ）中Y为酰亚胺基的化合物（不包括其中Z含有NH基的那些化合物，此时该酸酐有聚合倾向）的较好方法。根据此方法，它是在反应惰性溶剂中将通常约等摩尔量的胺（Ⅵ）和酸酐（Ⅶ）加热到约100-160℃进行的。特别合适的溶剂为沸程约为138-142℃的混合二甲苯。该反应可方便地在所述混合甲苯的回流温度下进行。
所需的上述各式（Ⅳ），（Ⅴ）及（Ⅵ）所示的外消旋或光学活性的起始原料可通过一工艺流程1中概述的合成路线制备。虽然整个路线和各种中间体是新的，但各步化学反应一般相似于已知的化学转化反应。通常可在现有技术中找到合适的条件。特别合适的条件列举于后。
Figure 901002917_IMG24
式（Ⅰ）化合物的抗焦虑活性可用修改的Vogelanticonflict试验测定，参见Vogel等人，Psychophamacologia，21，1（1971）。该试验中，使各组大鼠断水48小时，然后提供一个从带电的喷管饮水机会。对给过试验化合物的大鼠（服药的大鼠）观察10分钟内饮水次数（也就是接受电击次数）。将该次数与对照大鼠（即未服用试验化合物的大鼠）的次数比较。服药组大鼠比对照组大鼠饮水次数多，表明了试验化合物的抗焦虑活性。
式（Ⅰ）化合物的抗抑郁活性可通过检查其缓解氯压定诱导的大鼠运动减弱的能力来测定。在该试验中，给各组大鼠分别口服纯赋形剂及含试验化合物的赋形剂四天，每天一次。在最后一次处理后再经24小时使对照大鼠（即只服赋形剂的大鼠）中的一半和所有剩余的大鼠通过皮下接受在第二种赋形剂中的氯压定（0.1mg/kg）。剩余的对照组大鼠通过皮下只接受赋形剂。然后测定水平运动活力6小时，氯压定明显减弱了所考察的运动的活力（“交叉跑动”）。大鼠若同时接受了本发明中的化合物，则明显地减弱了这种作用。许多研究表明，临床上有效的抗抑郁治疗减弱了α2-肾上腺素能激动剂氯压定诱发的行为反应。例如，参见Cohen等人，Eur.J.Pharmacol V.81，PP 145-148（1982）;Pilc等人，Brain Res.，V.238，PP 499-504（1982）及Eur.J.Pharmacol.，V.80，PP 109-113（1982）。
用于缓解人的焦虑和/或抑郁症状时，式（Ⅰ）化合物或其可药用盐可按约2-200mg/天的抗焦虑或抗抑郁的量分一次或数次服用。在特殊情况下，主治的医生可以酌情给出超出所述范围的剂量。较好的给药途径一般是口服，但在特殊情况下，例如疾病造成口服吸收障碍或病人不能吞咽时，非胃肠道给药（如肌肉，静脉，真皮内给药）就比较好。
本发明化合物通常以药物组合物的形式给药，其中包含至少一种式（Ⅰ）化合物或其盐和一种可药用的赋形剂或稀释剂。根据所希望的给药方式，用固体或液体赋形剂或稀释剂按常规方式来配制这些组合物。对于口服给药，可做成片剂，硬或软的明胶胶囊，悬浮液，颗粒，散剂等;而对于非胃肠道给药，可做成注射液或注射悬浮液等形式。
本发明可用下述实例来说明，但不限于此。
实例1
顺式-2-（2-嘧啶基）-7-（琥珀酰亚胺基甲基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
方法A
于装配有磁力搅拌器和氮气入口的并经过火焰干燥过的烧瓶中，装入溶解在无水二甲基甲酰胺（25ml）中的琥珀酰亚胺（0.95g;9.6mmol）。立即加入氢化钠（0.49g 60%矿物油分散体;12.2mmol），并将混合物在70℃加热搅拌1小时。加入顺式-7-（甲磺酰氧基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（1.56g;4.8mmol），再将混合物在110℃加热18小时。真空浓缩后得到固体，将该固体溶于25ml CH2Cl2中，加入等体积的水，充分搅拌，将混合物的PH值调至2.0（6NHCl），分出的有机层，第二次用等体积的水在PH2.0洗涤。最后，有机相用等体积的水（PH10，用饱和Na2CO3）提取。分出碱水层，用2×150ml CH2Cl2提取。将后面的有机层合并，用活性炭处理，干燥（Na2SO4）并真空浓缩后，得到了无色无定形泡沫，用35ml异丙醇结晶，得到了1.14g（72%）无色结晶状标题产物，mp 183-184℃，TLC的Rf值为0.43（9∶1 CH2Cl2∶CH3OH）.HRMS 329、1906，计算值329、1854。
13C-NMR（250MHz，CDCl3）δ 177.4，161.4，157.7，109.6，61.0，57.9，54.7，48.8，43.5，40.7，32.2，28.1 24.9，24.4
方法B
在磁力搅拌下，在1个多小时内，往三苯膦（262mg，1.0mmol）和偶氮二甲酸二乙酯（0.174ml，192mg，1.05mmol）在8ml无水四氢呋喃中的溶液中，滴加琥珀酰亚胺（99mg，1.0mmol）和顺式-7-（羟甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（248mg，1.0mmol）在20ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物回流18小时后，真空浓缩至油状物。并将油状物溶于二氯甲烷/水混合物（各35ml）中，然后用6N HCl将充分搅拌过的混合物的PH值调至2，分相。有机相与10ml水合并，同样将混合物pH值调至2，合并两份酸水提取液，并与等体积二氯甲烷一起在用饱和碳酸钠调至pH10后进行搅拌。分相，水相用两份50ml新二氯甲烷提取两次。合并三份有机相，用活性炭处理，干燥（Na2SO4），汽提后，得到油状物，用异丙醇结晶，得到了31mg（9.5%）与方法A得到的产物相同的本标题产物。
方法C
将顺式-7-（氨基甲基）-1H-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（149mg，0.6mmol），琥珀酸酐（60mg，0.6mmol）在二甲苯（9ml，恒定沸程138-142℃）中的溶液回流18小时，真空浓缩反应混合物至油状。然后溶于二氯甲烷（30ml）中。加入等体积的水。调节充分搅拌过的混合物的PH值至2.0（6N HCl）。分相，有机相再用新的一份水在PH2提取。合并的酸水提取液与二氯甲烷（40ml）一起用饱和碳酸钠调PH值到10.0后进行搅拌。分相，水相用两份40ml新二氯甲烷提取。合并碱性有机提取液，用活性炭处理，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到固体，用7ml异丙醇结晶，得到164mg（83%）无色结晶状标题产物，与用方法A和B所得产物相同。
实例2
顺式-7-（取代甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
下述其它标题化合物按上一实例中的方法A制备，只是用适当的酰亚胺或杂环代替琥珀酰亚胺。给出了取代基，产率，及其性质。所有13C-NMR表示300MHz下在CDCl3中测得的值，除非另有说明。一般情况下，TLC展开剂为9∶1 CH2Cl2∶CH3OH，板为0.25mm厚的硅胶60F254板。
3，3，4-三甲基琥珀酰亚胺基（9.7%）;
用乙酸乙酯/己烷结晶;TLC        Rf        0.58;HRMS        371.2274，
计算值        371.2321.
13C-NMR 183.2，179.4，161.3，157.6，109.5，60.9，57.9，54.7，48.8，45.8，43.5，43.0，40.2，32.3，32.1，24.7，24.3，21.2，10.2
噻唑烷-2，4-二酮-3-基（19.5%）;无定形;
HRMS        347.1478，计算值        347.1426.
13C-NMR 171.9，171.6，161.3，157.6，109.6，60.9，57.8，54.7，48.9，43.9，43.6，33.7，32.2，24.9，24.5
内消旋-3，4-二甲基琥珀酰亚胺基（50%）;
用CH2Cl2/异丙醇结晶;mp 141-142℃;TLC Rf 0.56.
13C-NMR（250MHz）179.7，161.5，157.7，109.5，61.1，58.0，54.8，49.0，43.7，43.0，40.6，32.3，25.0，24.5，15.2
3-甲基琥珀酰亚胺基（46.5%）;
用CH2Cl2/异丙醇结晶;mp 168-172℃;TLC Rf 0.51;HRMS 344.2011，计算值 344.2086.
13C-NMR（250 MHz）180.7，176.7，161.5，157.1，109.6，61.1，58.1，54.8，49.0，43.7，40.7，36.5，34.6，32.3，25.0，24.5，17.0
3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基（28.9%）;
用乙醚结晶;mp        106-108℃;TLC        Rf        0.42;
HRMS        344.1968，计算值        344.1960.
13C-NMR 170.0，161.3，157.7，157.1，109.5，61.0，57.9，54.8，51.6，48.9，43.6，40.9，32.5，29.6，24.8，24.4
3-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-2，4-二酮-3-基（21%）;
TLC        Rf        0.44;HRMS        369.2205，计算值        369.2167.
13C-NMR 176.7，161.2，157.6，109.4，60.9，58.3，54.7，48.8，44.8，44.7，43.5，40.5，32.5，32.4，27.1（2），24.8，24.7
哌啶-2，6-二酮-1-基（10%）;
用CH2Cl2/己烷结晶;mp 146-148℃;TLC Rf 0.37;
HRMS        343.2011，计算值        343.2011.
13C-NMR 172.7，161.4，157.7，109.5，61.1，58.5，54.8，48.9，43.6，41.4，33.0，32.7，25.0，24.8，17.2
4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮-1-基（14.5%）;
用乙酸乙酯结晶;1mp 212-213℃;TLC Rf 0.51;HRMS 371.2276，计算值 371.2322.
13C-NMR 172.2，161.4，157.7，109.5，61.1，58.6，54.9，48.9，46.5，43.6，41.5，32.9，29.0，27.7，25.1，24.8
8-氮杂-螺〔4.5〕癸烷-7，9-二酮-8-基（31.9%）;
用异丙醇结晶;1mp 172-173℃;
TLC        Rf        0.49;HRMS        397.2450，计算值        397.2480.
13C-NMR（250 MHz）172.4，161.4，157.7，109.5，61.1，58.5，54.9，48.9，45.0，43.5，41.5，39.4，37.6，32.9，25.0，24.7，24.2
5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基（20.8%）
用乙酸乙酯/己烷结晶;mp        162-163℃;
TLC        Rf        0.65;HRMS        359.1936，计算值        359.1957.
13C-NMR 176.1，161.2，157.5，154.6，109.5，83.2，60.8，57.5，54.6，48.8，43.5，41.5，32.0，24.6，24.3，23.5，23.4
咪唑烷-2，5-二酮-1-基（33.6%）;
用CH2Cl2/乙醚结晶;
mp        191-192℃;TLC        Rf        0.30;HRMS        330.1804，
计算值        330.1804.
13C-NMR 171.8，161.3，159.1，157.6，109.6，61.0，57.7，54.7，48.9，46.4，43.5，40.4，32.4，24.7，24.4
3，3-二甲基琥珀酰亚胺基（55.6%）;
用CH2Cl2/异丙醚结晶;mp 145-147℃;TLC Rf 0.53;
HRMS        357.2126，计算值        357.2164.
13C-NMR 183.4，175.9，161.3，157.6，109.5，61.0，57.9，54.7，48.8，43.5（2），40.4，39.8，32.2，25.6，24.8，24.4
吡唑子基（23.8%）;用乙醚结晶;        mp        86-88℃;
TLC        Rf        0.46;HRMS        298.1895，计算值        298.1906.
13C-NMR 161.3，157.8，139.4，129.8，109.7，104.8，61.0，56.6，54.7，53.0，49.0，43.6，34.6，25.0，24.7
1，2，4-三唑-1-基（62.3%）;用乙酸乙酯/己烷结晶;
mp        150-152℃;TLC        Rf        0.37;
HRMS        299.1853，计算值        299.1858.
13C-NMR 161.3，157.6，152.0，145.7，109.8，60.9，56.2，54.6，50.4，48.9，43.6，33.9，24.9，24.6
4，4-二甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基（25%）;
用CH2Cl2/乙醚结晶;mp 189-190℃;
TLC        Rf        0.35;HRMS        358.2074，计算值        358.2000.
13C-NMR 177.8，161.2，157.6，156.9，109.5，60.9，58.4，57.6，54.6，48.8，43.5，40.0，32.3，25.0，24.6，24.3
四唑-2-基（30.5%）;无定形;
TLC        Rf        0.64;
HRMS        300.1792，计算值        300.1809.
13C-NMR 161.2，157.5，152.8，109.6，60.8，56.6，54.5，54.1，48.8，43.5，34.3，24.9，24.4
4，5-二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（46%）;
用异丙醇/乙醚结晶;mp        190-192℃;TLC        Rf        0.36;HRMS        344.1919，计算值        344.1960.
13C-NMR 169.8，161.4，157.7，155.5，109.5，61.1，58.4，54.9，48.9，43.6，42.0，35.3，33.0，31.8，25.4，24.8
5-甲基-4，5-二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（23%）;用乙醇结晶;mp        201-202℃;TLC        Rf        0.35;HRMS        358.2118，计算值        358.2117.
13C-NMR 172.9，161.4，157.7，155.4，109.5，61.1，58.4，54.9，48.9，43.6，42.4，42.3，42.1，35.8，33.2，33.0，24.9，13.4（非对映异构体产生的额外峰）
4-甲基-4，5-二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（55%）;用CH2Cl2/乙醚结晶;mp 202-208℃;
TLC        Rf        0.38;HRMS        358.2128，计算值        358.2117.
13C-NMR 169.6，161.4，157.7，155.2，109.5，61.1，58.4，54.9，48.9，43.5，42.4，42.0，39.3，33.2，32.9，24.9，24.9，20.8（非对映异构体产生的额外峰）
实例3
顺式-7-（取代甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
用类似的2-（2-吡啶基）甲磺酸酯代替2-（2-嘧啶基）甲磺酸酯，按实例1方法A制备下述其它标题化合物（具体说明见上一实例）。
3-甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基（8.9%）;
用CH2Cl2/异丙醚结晶;mp 142-143℃;
TLC        Rf        0.43;HRMS        343.1978，计算值        343.2018.
13C-NMR 170.0，159.2，157.0，147.8，137.3，112.8，106.8，60.7，57.7，54.6，51.5，50.5，45.0，40.7，32.5，29.5，24.7，24.5
4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮-1-基（31.7%）;
用乙醚结晶;mp        134-135℃;HRMS        370.2321，
计算值        370.2368.
13C-NMR 172.2，159.3，147.9，137.4，112.9，106.9，60.9，58.5，54.8，50.6，46.5，45.0，41.5，32.9，29.1，27.7，25.1，24.9
琥珀酰亚胺基（36.3%）;用CH2Cl2/乙醚结晶;
mp        164-165℃;TLC        Rf        0.41;HRMS        328.1880，计算值        328.1899.
13C-NMR 177.4，159.2，147.8，137.3，112.9，106.8，60.7，57.9，54.6，50.5，45.0，40.6，32.1，28.1，24.8，24.5
8-氮杂螺〔4.5〕癸烷-7，9-二酮-8-基（25.3%）;
TLC        Rf        0.42        乙酸乙酯        HRMS        396.2562，
计算值        396.2525.
13C-NMR 172.4，159.3，147.9，137.3，112.9，106.9，60.9，58.5，54.8，50.6，45.0（2），41.5，39.3，37.6，32.9，25.0，24.9，24.2
5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基（27.3%）;
用CH2Cl2/乙醚结晶;mp 171-173℃;
HRMS        358.2040，计算值        358.2005;TLC        Rf        0.56.
13C-NMR 176.3，159.2，154.8，147.9，137.4，113.0，106.9，83.4，60.7，57.5，54.6，50.6，45.1，41.6，32.1，24.7，24.5，23.6（2）
4-甲基琥珀酰亚胺基（28%）;用异丙醇结晶;
mp        145-150℃;TLC        Rf        0.47;
HRMS        342.2036，计算值        342.2056.
13C-NMR 180.8，176.6，159.3，147.9，137.4，113.0，106.9，60.9，58.0，54.7，50.7，45.1，40.6，36.4，34.6，32.3，24.9，24.6，16.9
四唑子基（36%）;无定形;TLC        Rf        0.48（乙酸乙酯）;
HRMS        299.1778，计算值        299.1859.
13C-NMR 159.1，152.7，147.8，137.3，113.0，106.9，60.6，56.6，54.4，54.1，50.5，45.1，34.3，24.9，24.5
4，4-二甲基琥珀酰亚胺基（40%）;
用乙酸乙酯/己烷结晶;TLC        Rf        0.45（乙酸乙酯）;
HRMS        356.2230，计算值        356.2218
13C-NMR 183.5，176.0，159.3，147.9，137.4，113.0，106.9，60.9，57.9，54.7，50.6，45.1，43.6，40.6，39.9，32.3，25.6（2），24.8，24.6
4，4-二甲基咪唑烷-2，5-二酮-1-基（37%）;
用CH2Cl2/异丙醚结晶;mp
170-171℃;TLC        Rf        0.28        乙酸乙酯;HRMS        357.2203，计算值        357.2166.
13C-NMR 177.8，159.3，157.0，147.9，137.5，113.0，107.0，60.9，58.6，57.7，54.7，50.7，45.1，40.3，32.5，25.1（2），24.7，24.6
咪唑烷-2，5-二酮-1-基（45%）;TLC        Rf        0.22;
HRMS        329.1903，计算值        329.1854.
13C-NMR 171.9，159.3，159.1，147.8，137.5，113.1，107.1，60.8，57.7，54.6，50.7，46.5，45.1，40.5，32.4，24.7，24.6
1，2，4-三唑-1-基（18.7%）;用异丙醚/己烷结晶;
mp        109-110℃;HRMS        298.1943，
计算值        298.1906;TLC        Rf        0.37.
13C-NMR（250 MHz）159.2，152.1，147.9，143.6，137.4，113.2，107.0，60.8，56.2，54.6，50.6，50.5，45.2，33.9，25.0，24.7
哌啶-2，6-二酮-1-基（22.8%）;
用CH2Cl2/异丙醚结晶;mp 114-115℃;TLC Rf 0.44;
HRMS        342.2043，计算值        342.2055.
13C-NMR（250 MHz）172.8，159.3，147.9，137.4，112.9，106.9，60.9，58.4，54.8，50.6，45.0，41.5，33.0，32.8，25.0（2），17.2
4-甲基-4，5-二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（47%）;用异丙醇结晶;
mp        184-186℃;TLC        Rf        0.35;HRMS        357.2155，计算值        357.2164.
13C-NMR 169.6，159.3，155.0，147.9，137.4，112.9，106.9，60.9，58.3，54.8，50.6，45.0，42.4，42.1，39.4，33.2，32.9，24.9，20.8（非对映异构体产生的额外峰）
5-甲基-4，5-二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（40%）;用异丙醇结晶;
mp        182-183℃;TLC        Rf        0.34;HRMS        357.2147，计算值        357.2165.
13C-NMR 172.9，159.4，155.5，147.9，137.4，113.0，107.0，60.9，58.4，54.8，50.6，45.1，42.4，42.3，42.0，35.7，33.3，33.0，25.0，13.4
二氢-1H，3H-嘧啶-2，6-二酮-1-基（67%）;
用异丙醇结晶;mp        190-191℃;TLC        Rf        0.28，HRMS        343.1975，343.2011.
13C-NMR 169.8，159.4，155.4，147.9，137.4，113.0，107.0，60.9，58.4，54.8，50.6，45.1，42.0，35.3，33.0，31.8，25.0，24.9.
噻唑烷-2，4-二酮-3-基（63%）;用异丙醇重结晶;
mp 159-160℃;TLC Rf 0.47（19∶1 乙酸乙酯：CH3OH）;HRMS 346.1528，计算值 346.1463.
13C-NMR 171.9，171.7，159.3，148.0，137.5，113.1，107.0，60.8，57.8，54.6，50.6，45.1，44.0，33.7，32.2，24.9，24.6.
实例4
顺式-7-（琥珀酰亚胺基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按实例1方法B，把顺式-7-（羟甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（247mg，1.0mmol）和琥珀酰亚胺转化成231mg（70%）的结晶状本标题产物（异丙醇中结晶），与上例中制备的产物相同。
实例5
顺式-7-〔（8-氮杂螺〔4.5〕癸烷-7，9-二酮-8-基）甲基〕-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按实例1方法C，将顺式-7-（氨基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（142mg，0.57mmol）和3，3-四亚甲基戊二酸酐（96mg，0.57mmol）转化成105mg（46%）的无色结晶状本标题产物（用异丙醇结晶），与实例2制备的产物相同。
实例6
（7S，9as）-2-（2-嘧啶基）-7-（琥珀酰亚胺基甲基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将（7R，9as）-7-（氨基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（6.30g，0.025mol）和琥珀酸酐（2，80g，0.028mol）在280ml的混合二甲苯（b.p.139-143℃）中的混合物加热至100℃，此时加入二甲基甲酰胺（4ml），得到完全的溶液，用迪安-斯达克榻分水器，将混合物剧烈回流2小时。从焦油状残留物倾出反应溶液，真空浓缩后，得到无定形固体，将之转移到充分搅拌的二氯甲烷和水的混合物（各250ml）中，将PH值用6N NaOH调至11。分出有机相，干燥（Na2SO4），真空浓缩后得无色泡沫体（6.4g）。将全部样品用热的异丙醇（250ml）结晶，得到了4.7g（56%）本标题产物，mp211-212℃;〔α〕25 D＝-35°（CH2Cl2）。HRMS 329.1809，计算值329.1854.13C NMR与实例1的外消旋产物相同。
也可以按实例1方法A，将（7S，9as）-7-（羟甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（17.1mg，0.069mol）转化成5.0mg（17%）的同种产物，同样也是用异丙醇结晶的。
实例7
顺式-7-（吡唑子基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将顺式-7-（甲磺酰氧基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪（350mg，1.0mmol），吡唑（439mg，6.5mmol），碳酸钠（228mg，2.2mmol）和15ml乙腈一起回流18小时，冷却反应混合物，汽提掉溶剂，将残留物在CH2Cl2和水各20ml之间分配。将充分搅拌的两相混合物用饱和碳酸钠调至PH 10。水层用20ml CH2Cl2提取。合并有机层，干燥（Na2SO4）并汽提，得到固体，在6g硅胶上用乙酸乙酯为洗脱剂进行闪式层析，得到了134mg（42%）无定形固体状标题产物。
TLC Rf 0.43（9：1 CH2Cl2：CH3OH）;HRMS 297.1962，计算值 297.1957.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 159.3，147.9，139.3，137.4，129.8，113.1，107.0，104.9，60.9，56.6，54.6，53.1，50.7，45.2，34.7，25.0，24.9.
制备1
吡啶-2，5-二甲酸二甲酯
于2，5-吡啶二甲酸（2407g;14.4mol）在甲醇（8.0l）中的-5°～-10℃搅拌浆状物中滴加亚硫酰氯（3430g;2.10l;28.8mol），同时维持温度在-5°～-10℃范围。加毕，将反应物温热至环境温度，搅拌18小时，将所得溶液真空浓缩至4l，加入等体积水，然后用饱和碳酸钠调节充分搅拌了的混合物至PH10，过滤除去固体，分出滤液的有机相用水（8l）洗涤，并真空干燥，得到了无定形固体状本标题产物（2250g;80%产率）。
制备2
顺式-和反式-哌啶-2，5-二甲酸二甲酯
乙酸盐
将上一制备的产物（2250g;11.53mol）在冰乙酸（25l）中，在作为催化剂的57g氧化铂存在下，在3.52kg/cm2的压力下氢化18小时。过滤回收催化剂，真空浓缩滤液，得到了粘稠的琥珀色糖浆状的本标题乙酸盐混合物（2300g，100%产率），纯度足可直接用于下一步反应。
制备3
顺式-和反式-1-（氰甲基）哌啶-2，5-二甲酸二甲酯
将上一制备中的产物（3000g，11.53mol），氯乙腈（1.00kg;13.25mol;1.1当量），碳酸钠（8.00kg;75.5mol;6.5当量），和碘化钾（320g;1.90mol;0.17当量）在甲基异丁基酮（36l）中的混合物充分搅拌，剧烈回流18小时。将反应物冷却到室温，抽滤除去固体。滤饼先后用甲基异丁基酮（12l）和二氯甲烷（30l）提取。将原滤液和两次提取液合并并真空浓缩，得到了琥珀色油状的混合标题产物（1400g;51%产率）。
制备4
顺式-1-氧代-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪-7-甲酸甲酯
将上一制备中的标题产物（60.0g，0.25mol）在甲醇（1l）和乙酸乙酯（0.4l）中在3.52kg/cm2压力下用阮内镍催化（在过滤漏斗上用水洗至PH9;93g湿重）氢化18小时，滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到油状物，在二氯甲烷/异丙醚（分别为90ml/120ml）中放置过夜，析出纯的无色结晶状的所需顺式异构体（标题产物），
mp        166-168℃（分解）（24.99g;47%        yield）;HRMS        212.1156，计算值        212.1162.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 173.9，171.2，64.8，64.7，56.3，56.2，51.7，50.8，40.6，39.5，25.0，24.4
制备5
顺式-7-羟甲基-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
于装备有磁力搅拌器，冷凝器和氮气入口的火焰干燥过的烧瓶中装入氢化铝锂（14.88g，0.46mol）在500ml无水四氢呋喃中的浆状物。在1小时内向充分搅拌的混合物中分批加入上一制备中的固状标题产物（53.61g，0.25mol），然后在氮气气氛下将混合物回流18小时。冷却至15℃后，小心滴加水（100ml），骤冷反应。然后过滤混合物，滤饼用150ml四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液后，得到固体，用三份1l二氯甲烷提取。真空浓缩四氢呋喃和二氯甲烷提取液后，得到了无定形固状本标题产物（42.06g，97.8%产率）。
HRMS        170.1413，计算值        170.1419.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 65.6，62.6，57.8，56.0，51.8，45.8，34.7，26.4，26.0
制备6
顺式-7-羟甲基-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将上一制备中的标题产物（19.7g，0.12mol），碳酸钠（30.45g;0.29mol）和2-氯吡啶（13.6g;0.12mol）在水（150ml）中的溶液在95℃加热搅拌14小时。冷却反应混合物，然后用200ml二氯甲烷提取。将有机提取液先后用水和盐水（各200ml）洗涤，与活性炭一起搅拌，过滤，干燥（无水硫酸钠）并浓缩，得琥珀色油状物，将全部样品用二氯甲烷/己烷（45ml/150ml，分别地）结晶，得到了21.5g（76.7%产率）无色结晶状本标题产物，
mp        135-136℃，HRMS        248.1622，
计算值 248.1637.TLC Rf 0.3（CH2Cl2：CH3OH 9：1）.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 161.2，157.6，109.7，65.5，60.9，57.3，54.8，48.9，43.4，34.8，26.1，25.8
制备7
顺式-7-（甲磺酰氧基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
用15分钟时间，于冷却至5℃的上一制备的标题产物（1.5g;6.0mmol）和三乙胺（1.68ml，12mmol）在二氯甲烷（28ml）中的充分搅拌溶液中滴加甲磺酰氯（0.70ml;9.0mmol）在二氯甲烷（7ml）中的溶液。加毕，在5℃搅拌10分钟后，取样，通过薄层层析（硅胶板;用二氯甲烷/甲醇＝9∶1展开;UV检测）表明反应完全。于反应混合物中加入水（50ml），用饱和碳酸钠调节充分搅拌的混合物PH至9.5。分出有机相，用5份150ml水洗涤，干燥（无水碳酸钠），并真空浓缩，得到了本标题产物（1.87g，95.4%产率），无需进一步纯化，其纯度足可用于下一步反应。将全部样品溶于3ml热二氯甲烷中，于其中滴加己烷（约3ml）直至溶液变浑浊。搅拌1小时后，得1.10g结晶标题产物（无色晶体），
mp        141-142℃
13C-NMR（250 MHz，CDCl3）δ 161.3，157.6，109.7，71.1，60.8，55.7，54.6，48.9，43.5，36.9，33.4，24.7，24.2
制备8
顺式-7-羟甲基-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将制备5的标题产物（9.10g;53.4mmol），碳酸钠（14.1g;0.13mol）和2-溴吡啶（25.5ml;42.3g;0.27mol）在异戊醇（25ml）中的混合物回流72小时。将反应混合物趁热过滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液得到油状物，溶于100ml乙酸乙酯中。加入等体积水。调节充分搅拌的混合物至pH11.5（饱和碳酸钠），分出有机相，用活性炭处理，干燥（无水硫酸钠），真空浓缩后得到油状物。将全部样品进行闪式层析（125g硅胶，32-63筛目;洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝97∶3（体积比）），用TLC检测各馏分〔产物Rf＝0.26（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，体积比），用U.V.和德拉根道夫试剂喷雾检测〕，得到了7.50g（56.6%产率）的浅黄色无定形固体状本标题产物。
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 159.1，147.8，137.4，113.2，107.0，65.8，60.7，57.3，54.7，50.6，45.0，34.7，26.2，26.0
制备9
顺式-7-（甲磺酰氧基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按制备7的方法，将上一制备的标题产物（240mg，0.97mmol）转化成无色油状的本标题产物（0.30g，94.7%）。TLC        Rf        0.34（乙酸乙酯）。
RMS        325.1475，计算值        325.1460.
13C-NMR（250MHz，CDCl3）δ 159.2，147.9，137.5，113.2，107.1，71.2，60.7，55.7，54.6，50.7，45.2，37.0，33.5，24.9，24.2
制备10
顺式-7-（邻苯二甲酰亚胺基）甲基-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
方法A
按照实例1中方法A，将邻苯二甲酰亚胺（4.13g，36.5mmol）和制备7的标题产物（7.93g，2.43mmol）转化成本标题产物，用异丙醇结晶后为无色晶体（1.86g，20%）;mp        161-162℃。HRMS        377.1815，计算值377.1852.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 168.4，161.3，157.6，133.8，132.0，123.0，109.5，61.0，57.8，54.7，48.9，43.5，39.8，32.9，24.8，24.4
方法B
按实例1方法B，将邻苯二甲酰亚胺（147mg，1.0mmol）和制备6的标题产物（248mg，1.0mmol）转化成31mg（9.5%）相同的本标题产物。
制备11
顺式-7-（叠氮基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将制备7标题产物（57.1g;0.175mol）和叠氮化钠（71.5g;1.1mol）在无水二甲基甲酰胺（500ml）中在100℃（油浴）下搅拌17小时。停止搅拌和加热，使过量的叠氮化钠浆状物下沉。小心地倾出上清液，然后真空浓缩得到浅黄色油状物。残留的钠饼用2×500ml二氯甲烷提取。将油状物溶于合并的二氯甲烷提取液中。加入等体积的水，并将充分搅拌的混合物的PH值调至11.5（6N氢氧化钠），分出有机相，干燥（无水硫酸钠），真空浓缩后，得到48.2g浅黄色油状的标题化合物。
TLC        Rf        0.53        乙酸乙酯        HRMS        273.1735，计算值        273.1705.
13C-NMR（250MHz，CDCl3）δ 161.3，157.6，109.6，60.9，56.7，54.6，52.8，48.9，43.5，33.7，25.3，24.7
制备12
顺式-7-（氨基乙基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
方法A
将制备10的标题产物（1.86g;4.9mmol）在乙醇（15ml）和无水肼（0.156ml;158mg;4.9mmol）中的悬浮液回流2.5小时，真空浓缩混合物，得到油状物。加入浓盐酸（10ml），并将混合物回流3.5小时。过滤反应物，并将滤液真空浓缩，得到固体，将固体物溶于15ml水中并调PH值至10.0（6N氢氧化钠）。用5×50ml二氯甲烷提取该碱性溶液，合并有机提取液，干燥（无水硫酸钠）并真空浓缩，得1.07g（88%）琥珀色油状的本标题产物。
TLC Rf 0.50（CH2Cl2：CH3OH：浓 NH33：1：0.3）.HRMS 247.1784，
计算值        247.1787.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 161.3，157.6，109.5，61.1，57.0，54.9，48.9，43.4，42.9，36.6，25.6，24.9
方法B
将上一制备的标题产物（48.0g;0.176mol）在800ml乙醇和70ml乙酸乙酯中的溶液在24g5%的pd/c催化剂存在下在3.5kg/cm2的压力下氢化2小时。滤出催化剂并真空浓缩滤液，得到了34.8g（80%）无色油状标题产物，放置后结晶。与方法A产物相同。
制备13
顺式-7-（邻苯二甲酰亚胺基）甲基-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按实例1方法B，把邻苯二甲酰亚胺（0.595g，4.1mmol）和制备8的标题产物（1.00g，4.1mmol）转化成1.02g（67%）无色结晶状本标题产物（异丙醇结晶），
mp        167-168℃.HRMS        376.1900，calcd.376.1900.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）delta 168.6，159.3，147.9，137.4，133.9，132.1，123.2，113.0，107.0，60.9，57.8，54.7，50.7，45.1，39.9，33.0，24.9，24.6
制备14
顺式-7-（叠氮基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按制备11的方法，将制备9的标题产物（1.0g，3.06mmol）转化成0.70g（84%）无色油状本标题产物。
HRMS        272.1739，计算值        272.1750.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 159.2，147.7，137.2，112.8，106.8，60.9，56.9，54.8，50.5，44.9，43.1，37.0，25.6，25.0
制备15
顺式-7-（氨基甲基）-2-（2-吡啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按制备12方法A，将制备13标题产物（0.484g，1.29mmol）转化成0.311g（98%）无色粘稠油状的本标题产物。TLC Rf 0.51（CH2Cl2∶CH3OH∶浓NH33∶1∶0.3）。HRMS 246.1861，计算值246.1844。
按照制备12方法B，从上一制备的标题产物（0.70g，2.6mmol）制备相同的产物（0.60g，95%）。
制备16
（7R，9as）-7-（氨基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
于制备12的标题产物（33.54g，0.136mol）在1.44l近沸的异丙醇中的溶液里，在搅拌下加入（-）扁桃酸（20.63g，0.136mol），使完全溶解。慢慢将搅拌液冷却至环境温度;24小时后，抽滤分离重质结晶物质，并真空干燥。将全部样品溶于1.85l热异丙醇中，使所得溶液冷至环境温度，在此温度下搅拌72小时，其间，形成了重质无色结晶物质〔14.0g，51.7%产率的本标题产物的（-）-扁桃酸盐，mp        202-203℃（分解）〕。将全部样品溶于水（200ml）中。加入等体积的二氯甲烷，并用6N        NaOH调节充分搅拌的混合物的PH值至9.5。分出有机相，干燥，并真空浓缩，得到了6.30g（37.6%）无色固状本标题产物。
〔α〕25 D＝-36.7°（CH2Cl2中，C＝0.0337g/ml）〕
制备17
（7s，9as）-7-（乙酰氧基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将上一制备标题产物（180.4mg，0.73mmol）加入2ml CHCl3中，再往其中加入乙酸（0.125ml，2.19mmol）和亚硝基异戊酯（0.108ml，0.802mmol）。将所得混合物回流4小时，冷却，用25ml CHCl3洗涤，然后用10ml H2O洗涤，并用饱和Na2CO3调PH至10。分出水层，用20ml CH2Cl2提取。合并有机层，用活性炭处理，干燥（Na2SO4）并汽提，得到了188.5mg油状物，在硅胶上用500ml 3∶2乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂层析，用TLC（乙酸乙酯）监测。合并所需产物馏分，汽提后，得到58.5mg（28%）本标题产物。
〔α〕25 D＝-35.9°（CH2Cl2）.HRMS 290.1752，290.1742.
13C-NMR（300MHz，CDCl3）δ 171.2，161.4，157.7，109.6，65.5，61.0，56.4，54.8，48.9，43.5，33.0，24.9，24.7，21.1
制备18
（7s，9as）-7-（羟甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
将上一制备的标题产物（51.4mg，0.177mmol）溶于1ml 1∶1H2O∶CH3OH中，加入6N NaOH（0.06ml，3.6mmol）。搅拌3小时后，汽提除去混合物中甲醇，含水残留物用25ml CH2Cl2和10ml水稀释，并将两相体系的PH值调至10。分离出水相，用2×10ml CH2Cl2提取，合并有机层，干燥（Na2SO4），汽提，并将残留物用CH2Cl2和异丙醚结晶，得到27mg标题产物，mp160-162℃。
〔α〕25 D＝-34.2°（CH2Cl2）.HRMS 248.1647，248.1638.
制备19
（7s，9as）-7-（甲磺酰氧基甲基）-2-（2-嘧啶基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪
按制备9的方法，将上一制备的标题产物（20.5mg）以基本上定量的产率转化成本标题产物。TLC Rf 0.50（9∶1 CH2Cl2∶CH3OH）。

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的化合物或其可药用酸加成盐的方法，
式中
X为N或CH；
Figure 901002917_IMG3
-Y1(CH2)n或在碳原子上最多被两个甲基取代的Y1(CH2)n；
n为1或2；及
Y1为CH2，NH或NCH3；
所述方法包括使式(Ⅶ)的外消旋或光学活性化合物，
式中X为N或CH；
Y4为HO-，RSO2O-，或H2N-；及
R为(C1-C3)烷基，苯基或甲苯基；
(a)当Y4为HO-时，与化合物YH(其中Y如上限定)在偶联剂存在下反应，所述偶联剂为偶氮二甲酸二甲酯和三苯膦的1∶1(摩尔)混合物；
(b)当Y4为RSO2O-时，与用碱作用于化合物HY而形成的式Y-负离子反应；或
(c)当Y4为H2N-和Y为酰亚胺时，与下式酸酐反应，
2、根据权利要求1的方法，其中X为N，Y为
Figure 901002917_IMG6
3、根据权利要求1或2的方法，其中制备的是光学活性的式（Ⅰ）化合物。
4、根据权利要求3的方法，其中Z为Y1（CH2）n或碳原子最多被两个甲基取代的Y1（CH2）n。
5、根据权利要求4的方法，其中Z为Y1（CH2）n，Y1为CH2，n为1。
6、根据权利要求1的方法，其中Y为
Figure 901002917_IMG7
7、根据权利要求1的方法，其中X为CH，Y为
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