CN1016174B - 吡啶并[2.3-d]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
吡啶并[2.3-d]嘧啶衍生物的制备方法Info
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Abstract
N-(4-[2-(吡啶并[2，3-d)嘧啶-6-基)烷基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的2，4-二氨基和2-氨基-4-羟基的衍生物。以及相应的5，6，7，8-四氢基化合物是抗肿瘤剂。
这些化合物。从相应的被护谷氨酸衍生物。经水解或氢解去除羧酸保护基团而制备。
典型化合物为N-(4-[2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。
Description
本发明涉及N-（4-〔2-（吡啶并〔2.3-d〕嘧啶-6-基）烷基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸衍生物的制备和应用，这类衍生物是抗肿瘤剂。
叶酸抗代谢物氨基蝶呤及氨甲蝶呤（也称10-甲基氨基蝶呤或氨甲蝶呤）是抗肿瘤剂。这些化合物抑制涉及叶酸代谢衍生物的酶转化过程。例如：氨甲蝶呤抑制二氢叶酸酯还原酶，这种酶对于从二氢叶酸酯再生四氢叶酸酯是需要的，二氢叶酸酯是在2-脱氧尿嘧啶核苷酸酯在胸苷酸盐合成酶作用下转化为胸苷酸盐过程中生成的。
叶酸和氨基蝶呤的其他衍生物曾作为抗代谢物被合成与检验，其中包括各种“脱氮”化合物，其分子中在通常被亚氨基或次氮基占据的位置分别由亚甲基或甲川基占据。这些衍生物具有不同程度的抗代谢活性。10-脱氮氨基蝶呤是高活性的（Sirotak等，Cancer Treat.Rep.，1978，62，1047），然而，10-脱氮叶酸没有显著活性（Struck等，J.Med.Chem.，1971，14，693）。5-脱氮叶酸仅是弱的细胞毒物，而5-脱氮氨基蝶呤的活性与氨甲蝶呤活性相近（Taylor等，J.Org.Chem.，1983，48，4852）。8，10-二脱氮叶酸仅在一定程度上作为二氢化叶酸酯还原酶抑制剂是有效的（De Graw等，“Chemistry and Biology of pteridines”，Elsevier，1979，229），而5，8，10-三脱氮叶酸对于老鼠L1210血癌也仅有弱的活性（Oatis等，J.Med.Chem.，1977，20，1393）。8，10-二
脱氮氨基蝶呤据称是有活性的（美国专利4，460，591号）以及5，8，10-三脱氮氨基碟呤对老鼠L1210血癌显示活性（Yan等，J.Heterocycl.Chem.，1979，16，541）。
本发明与下列物质有关
（ⅰa）结构式如ⅠA的吡啶并〔2.3-d〕嘧啶类物质
其中R1是氨基或羟基;及
R3是氢，甲基或乙基;
有关带＊号碳原子的构型是L型;
（ⅰb）结构式如IB的5，6，7，8-四氢吡啶并〔2.3-d〕-嘧啶类物质
ⅠB
其中R1是氨基或羟基;及
R3是氢，甲基或乙基;
有关带＊号碳原子的构型是L型;
（ⅱ）它们的互变异构体型式;以及
（ⅲ）它们的医药检验合格的碱金属盐、碱土金属盐，无毒金属盐，铵盐及取代铵盐。
本发明也涉及这类化合物的制备方法，在制备过程中所用的中间物以及在抗肿瘤生长中应用这类化合物的方法及其组成。施行本发明的方式
本发明涉及的化合物是吡啶并〔2.3-d〕-嘧啶的衍生物，杂环上原子序号如下：
化学式如ⅠA及ⅠB，其中R1是羟基的化合物与其对应的3，4-二氢-4-氧基化合物处于互变异构平衡中。
为了方便起见，画出4-羟基形式，并在本说明书中自始至终使用相应的命名，这应理解为在每种情况下，包括其互变异构体3，4-二氢-4-酮基形式。
谷氨酸链中有关带＊号碳原子绝对构型是L型，是与丙氨酸中相应的有关α-碳原子绝对构型相同。
若R3不是氢，则形成第二个手性中心，因之，生成d，L-及l，L-非对映异构体。这些异构体可用机械方法或色层法分离。在化学式如ⅠB的5，6，7，8-四氢化合物情况下，吡啶并〔2，3-d〕嘧啶环系上第6位碳原子也是一个手性中心，如R3是氢，则导致生成d，L-及l，L-非对映异构体;如R3不是氢，则导致形成d，l，L-，d，d，L-，l，l，L-，及l，d，L-非对映异构体。所有可按上述方法分离开的上述各种形式化合物，都在本发明范围内。
本发明包括医药检验合格的碱金属盐，碱土金属盐，无毒金属盐，铵盐及取代铵盐，例如：钠盐，钾盐，锂盐，钙盐，镁盐，铝盐，锌盐，铵盐，三甲基铵盐，三乙基铵盐，三乙醇基铵盐，吡啶盐，取代吡啶盐等等。
本发明中的化合物对一种酶或多种酶起作用，这些酶以叶酸特别是叶酸的代谢衍生物为作用物。下列化合物是有代表性的：
1号化合物：N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰）-L-谷氨酸。
2号化合物：N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰-L-谷氨酸。
3号化合物：N-（4-〔2-（2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰）-L-谷氨酸。
4号化合物：N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）-乙基〕苯甲酰）-L-谷氨酸。
表1
二氢叶酸酯还原酶（DHFR）的抑制（Kaufman等，
“Methods in Enzymology”，Jacobs和Wilcheck，Eds.，科学出版社：纽约1974，第272-281页）
化合物 （IC50M＊
1 4.3×10-8
2 4.9×10-5
3 7.1×10-8
4 5.6×10-4
＊IC50M：抑制半数的浓度
表2
胸腺嘧啶脱氧核苷酸酯合成酶的抑制（Wahba等，J.Biol.Chem.，1961，236，第611页）
化合物 IC50M＊
1 9.2×10-5
2 7.7×10-5
3 9.2×10-4
4 ＞1×10-3
＊IC50M：抑制半数的浓度
表3
叶酸酯聚谷氨酸酯合成酶的作用物
用部分纯化的鼠肝FPGS〔比活性＝1.2毫微摩尔·小时-1（蛋白质毫克数）〕在37℃培育1小时;在6种浓度下重复化验所得连续饱和曲线-见Moran等，Anal.Biochem.，1984，146，326。
化合物 Rel＊Km Rel.＊V最大
1 0.86±0.11 0.35±0.02
2 0.68±0.14 0.90±0.10
3 0.23±0.01 1.61±0.05
4 0.05±0.02 1.24±0.10
FH40.05±0.01+1.31±0.07+
＊与叶酸比较
+发表的数据，见Moran等，Biochemistry
1984，23，4580
表4
L1210鼠血癌细胞在组织培养液中的抑制-见Foley等，Biochem，Pharmacol.，1967，16，658。
化合物 IC50M＊
1 1.7×10-8
2 ＞10-4
3 3.3×10-9
4 5.9×10-8
＊IC50M：抑制半数的浓度
表5
老鼠（BDF1）生存时间的延长（ILS），10-5L1210血癌细胞腹膜注射后。以指定剂量腹膜内引入化合物九天。
化合物 剂量（毫克/千克） %ILS
1 4 130
3 1 111
4 2 27
4 35
8 59
12 63
N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰）-L-谷氨酸特别是一种独特的抗代谢物。在保持好的抗L-1210血癌活性方面与氨甲蝶呤相当，同时该化合物是一个二氢叶酸酯还原酶的弱抑制剂，显示对除二氢叶酸酯还原酶以外的与叶酸酯有关的酶呈现可能的活性。它具有对抗氨甲蝶呤-抗体细胞的活性这一事实支持了这个结论。
表6
对于氨甲碟呤有推抗力的L-1210血癌的作用
化合物 剂量（毫克/千克） 生存时间延长天数（平均）
对照物 - 0
氨甲碟呤 2 0
4 2 +8
4 4 +11
4 8 +17
4 12 +25
这类化合物可由化学式如下的谷氨酸衍生物水解或氢解制得：
其中R1和R3如前定义;
R4是
或
R5和R6是相同的或不同和羧酸保护基;
R7是氢或氨基酸保护基。
水解在常温下进行，使用酸或碱的水溶液，例如，碱金属氢氧化物水溶液，可在与水混溶的有机溶剂存在下，如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等等，或用酸，例如三氟乙酸。当使用碱时，起初生成的产物是谷氨酸二阳离子盐，调节pH值易于使其沉淀，例如，用乙酸酸化。得到的产物通常是高熔点结晶或微晶形固体。
化学式如Ⅱ的谷氨酸中间物可由化学式如Ⅲ的吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶类化合物加氢得到：
其中R1，R3，R5，R6和R7定义如前。加氢可在50-100磅/平方英寸压力下，在惰性溶剂中，并在适宜催化剂存在下，比如贵金属或金属氧化物，比如氧化钯或氧化铂，或在碳或碳酸钙一类载体上;即Pd/C，Pd/CaCO3，PtO2。
化学式Ⅱ的5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶基中间物，其中R4是
此物可由与化学式Ⅱ相应的化合物单独加氢而制得，式Ⅱ中R4是
在另一方面，化学式Ⅱ的5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶基中间物，可直接由化学式Ⅲ的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶中间物加氢而得，加氢条件较强，比如，延长加氢时间，加大压力和/或提高温度。
化学式如Ⅲ的中间物，可用几种方法制备。一种具体方法是使苯甲酸衍生物
Ⅳ
与化学式如Ⅴ的被保护的谷氨酸衍生物偶合，
Ⅴ
应用形成肽键的惯用缩合技术，比如，通过生成混合酸酐，用DCC处理或用氯磷酸二苯酯，以使羧酸活化。
或者，一种化学式如Ⅵ的醛
Ⅵ
（见Taylor等，J.Or.g.Chem，1983，48，4852）与化学式如Ⅶ的维悌希（Wittig）试剂，
Ⅶ
（见Yan，J.Het，Chem，1979，16，541）在氢化钠或其
他强的非亲核碱存在下，在比如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺溶剂中偶合。
也可利用相反的反应，即用化学式Ⅷ的维悌希（Wittig）试剂
与羧酸基被保护的N-（4-甲酰基-或4-烷酰基苯甲酰）-L-谷氨酸反应。
化学式Ⅳ的苯甲酸衍生物，可由化学式Ⅸ的4-〔1-（2-取代3-氰基-吡啶-5-基）链烯-2-基〕苯甲酸酯（其中R8是氨基或4-硝基苯基硫基），
Ⅸ
与胍在叔丁醇及一种等摩尔量的碱金属叔丁醇氧化物比如叔丁醇钠或叔丁醇钾中进行环化反应而制得。通常，苯甲酸酯是叔丁醇酯。对于胍的环化反应也可使用其他烷基氧化物-醇的联合体，但必须小心地将酯交换反应抑制到最低限度。环化反应的产物是化学式Ⅹ的4-
〔1-（2，4-二氨基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）链烯-2-基〕苯甲酸酯
Ⅹ
化学式Ⅹ的苯甲酸酯，可用比如甲酸水溶液的酸水解，得到与化学式Ⅳ相应的苯甲酸衍生物，其中R1是氨基，R7是氢。用碱处理化学式如Ⅳ的2，4-二氨基化合物，可使其转化为相应的2-氨基-4-羟基化合物。这首先需要将2位的氨基通过转化为乙酰氨基加以保护。因此，在比如4-二甲基氨基吡啶一类的氢接受体存在下，用乙酸酐处理，使2位上氨基发生酰化而生成苯甲酸混合酐，后者用碱水解以再生化学式Ⅳ的游离苯甲酸衍生物。用碱处理，比如用1N氢氧化钠处理，可生成相应的4-羟基化合物。
也可用维悌希（Wittig）试剂制备中间物Ⅸ。如：〔2-（4-硝基苯基硫基）-3-氰基吡啶-5-基甲基〕三苯基甲基的溴化物可按Taylor等，（J.Org.Chem，1983，48，4852）的方法制得，即用2-甲基-3-乙氧基丙烯醛与α-氰基硫代乙酰胺缩合，给出3-氰基-5-甲基-2（1H）吡啶硫酮，以4-硝基氟化苯处理此产物，给出2-（4-硝基苯基硫基）-3-氰基-5-甲基吡啶，然后用N-溴代丁二酰亚胺进行溴化，给出2-（4-硝基苯基硫基）-3-氰基-5-溴甲基吡啶，最后加入三苯基膦。
所得化合物再与化学式如Ⅺ的化合物偶合，Ⅺ式中R3如前定义。
Ⅺ
可单独或联合使用化学式如ⅠA及ⅠB的化合物处理肿瘤，过去是用氨甲蝶呤处理这类肿瘤，包括绒毛膜癌，血癌，雌性胸腺癌，头和颈外皮癌，鳞状的或小-细胞肺癌以及各种淋巴肉瘤。这类化合物也可用来处理真菌病及牛皮癣，这些对氨甲蝶呤是敏感的。
这类化合物可用口服或最好不经肠子引入机体，可单独或与其他抗肿瘤剂，甾族化合物等联用，针对哺乳动物肿瘤痛苦以及需要处理的情况。不经肠引入机体的途径包括肌肉内的，鞘内的，静脉内的或动脉内的。通常，引入药剂的方式大致与氨甲碟呤相同，但是，由于它的作用方式不同，与通常使用氨甲碟呤相比，可引入较大剂量的N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕-苯甲酰）-L-谷氨酸，而不需要甲酰四氢叶酸救护。剂量范围必须按具体肿瘤，患者状态及感应等加以滴定，但通常的剂量介于大约10-100毫克/天，用药5～10天，或一天内引入200～500毫克，周期性重复;比如每14天重复一次。口服用药包括片剂及胶囊，每单位剂量含1～10毫克药剂。每毫升含20～100毫克的等渗盐溶液可用于不经胃肠引入机体。
下面各例用来进一步说明本发明。在核磁共振数据中，“S”表
示单谱线，“d”表示双谱线，“t”表示三谱线，“q”表示四谱线，“m”表示多谱线以及“br”表示宽峰。
实施例1
〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-吡啶基-甲基〕三苯基鏻的溴化物
A.60.00克（0.221摩尔）3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-甲基吡啶，39.37克（0.221摩尔）N-溴代丁二酰亚胺，3.0克过氧化苯甲酰及60毫升苯的混合物，在275瓦日光灯照射下，回流16小时。减压除去溶剂，向剩余物中加入1升水与1升二氯甲烷的混合物，振荡。分离出有机物层，加1升水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下蒸发除去溶剂，得到3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-溴甲基吡啶，可不经进一步的纯制，用于以下步骤。
B.将步骤A中所得固体，在室温下与58.01克（0.221摩尔）三苯基膦在500毫升苯中的溶液进行搅拌。将反应混合物过滤，得到77.63克〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-吡啶基甲基〕三苯基鏻的溴化物。
在室温下搅拌母液6小时，又得到5.67克产物（总量83.30克，62%）。从乙腈中重结晶，得到〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-吡啶基甲基〕-三苯基鏻溴化物亮黄结晶，熔点低于200℃，再固化后熔点253～256℃（分解）。
C.或者，3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-溴甲基吡啶也可在四氢呋喃中与三-（正丁基）膦反应10小时。向其中加入乙醚后，过滤收集生成的固体并用1∶1的四氢呋喃∶乙醚洗涤，
得到〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）吡啶-5-基甲基〕-三-（正丁基）鏻的溴化物白色固体;熔点175～176℃;核磁共振测定（氘代氯仿CDCL3，80兆赫）d0.85-2.63（m，27H），4.76（d，2H，J＝15.4赫兹），7.74（d，2H，J＝9.0赫兹），8.26（d，2H，J＝9.0赫兹），8.55（brs，1H），8.79（brs，1H）;红外光谱（溴化钾）2950，2860，2220，1595，1575，1515，1390，1340，1075及845厘米-1;高分辨能力质谱471.2116（M+-HBr），C25H34N3O2PS计算值471.2109。
实施例2
3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-乙氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶
A、将4，544克（7.42毫摩尔）〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-吡啶基甲基〕三苯基鏻的溴化物，0.751克（7.42毫摩尔）三乙胺及50毫升三氯甲烷的混合物，在室温下搅拌15分钟，然后向其中加入1.322克（7.42毫摩尔）4-乙氧基羰基苯甲醛。在室温下搅拌96小时后，向其中加入100毫升水，将混合物过滤，分离出有机物层并用水洗涤两次，每次用100毫升，再干燥，过滤。在减压下蒸发滤液，将得到的残余物在硅胶上层析。用2∶1的石油醚∶苯混合物洗提未反应的醛。标题化合物，或称为2-（4-硝基苯基硫基）-3-氰基-5-（4-乙氧基羰基苯乙烯基）吡啶，则用苯洗提。蒸发苯洗提液，得到2.82克（88%）3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-乙氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶亮黄色固体。在低于100℃温度下产物从固态变为胶状，然后在180-220℃温度之间变为透明
液体;核磁共振（Me2SO（二甲基亚矾）-d6）δ1.34（t，3H，J＝6.3赫兹），4.32（q，2H，J＝6.3赫兹），6.73（d，1H，J＝13赫兹），6.99（d，1H，J＝13赫兹），7.27（d，2H，J＝9赫兹），7.74，7.85，7.94（dd，2H，2H），8.26，8.31（dd，2H，1H），8.38（d，1H，J＝1.8赫兹）;红外光谱（溴化钾）2220，1707，1605，1597，1575，1512，1344，1295～1277，1174厘米-1。
分析：C23H17N3O4S计算值：C，64.08;H，3.97;N，9.74;S，7.43。测出值：C，63.82;H，4.01;N，9.51;S，7.38。
B、用上述制备方法，改用4-（叔丁氧基羰基）苯甲醛代替4-乙氧基羰基苯甲醛，制得3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶，收率81%。产物无确定熔点（顺式-反式混合物）;核磁共振（CDCL3）δ1.62（s，9H），6.43（d，1H，J＝13赫兹），6.90（d，1H，J＝13赫兹），7.24（d，2H，J＝9赫兹），7.69（d，2H，J＝8.1赫兹），7.76（d，1H，J＝2.7赫兹），7.92（d，2H，J＝8.1赫兹），8.22（d，2H，J＝9赫兹），8.34（d，1H，J＝2.7赫兹）;红外光谱（溴化钾）2220，1707，1600，1577，1518，1341，1290，1163厘米-1。
分析：C25H21N3O4S计算值：C，65.35;H，4.61;N，9.14;S，6.98。测出值：C，65.28;H，4.68;N，9.20;S，6.93。
以相似的方式，用4-烷氧基羰基苯乙酮或4-烷氧基羰基苯丙酮代替4-乙氧基羰基苯甲醛，分别得到相应的3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-烷氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶及3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-烷氧基羰基苯基）丁烯-1-基〕吡啶化合物。可举例如下：
向18.89克〔3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-吡啶基甲基〕三-（正丁基）鏻的溴化物在150毫升干燥二氯甲烷的溶液中，分几次小量加入5.36毫升1，5-二氮-二环〔5，4，0〕+-碳烯-〔5〕。在氮气中搅拌反应混合物15分钟，此后，向其中加入7.53克4-（叔丁氧基羰基）苯乙酮（或称4-乙酰基苯甲酸叔丁酯）。将混合物加热回流72小时，冷到室温并用饱和氯化钠溶液萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后用二氯甲烷作洗提剂在硅胶上层析。在减压下将洗提液浓缩，并将残余物在乙醚中捣碎。过滤收集所得固体，得到5.64克（35%）反式-3-氰基-2-〔（4-硝基苯基硫基）〕-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶淡黄色固体：熔点180～181.5℃（苯-乙醚）;核磁共振（CDCL3，250兆赫）d 1.61（s，9H），2.29（d，3H，J＝1.23赫兹），6.70（brs，1H），7.52（d，1H，J＝8.62赫兹），7.74（d，1H，J＝8.84赫兹），7.92（d，1H，J＝2.09赫兹），8.00（d，1H，J＝8.62赫兹），8.27（d，1H，J＝8.84赫兹），8.53（d，1H，J＝2.09赫兹）;红外光谱（溴化钾）3060，2970，2220，1695，1595，1515，1425，1380，1365，1340，1290，1160，1110，1010及840厘米-1。
分析：C26H23N3O4S计算值：C，65.94;H，4.90;N，8.87;S，6.77。测出值：C，66.88;H，4.64;N，8.51;S，6.77。
在减压下将滤液浓缩并将残余物研碎，然后过滤并用乙醚洗涤，得到2.08克（13%）顺式-3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶淡黄色固体，熔点126～127℃（乙酸乙酯-己烷）;核磁共振（CDCL3，250兆赫）d 1.60（S，9H），2.25（d，3H，J＝1.41赫兹），6.39（brs），7.18（d，1H，J＝8.28赫兹），7.41（d，1H，J＝2.22赫兹），7.63（d，1H，J＝8.91赫兹），7.95（d，1H，J＝8.28赫兹），8.09（d，1H，J＝2.22赫兹），8.23（d，1H，J＝8.91赫兹）;红外光谱（溴化钾）3110，2970，2225，1720，1520，1345，1165，1105，920及840厘米-1。
分析：C26H23N3O4S计算值：C，65.94;H，4.90;N，8.87;S，6.77。测出值：C，65.92;H，4.81;N，8.62;S，6.56。
上述步骤中应用的4-（叔丁氧基羰基）苯乙酮可按下法制备：
向1.64克4-乙酰基苯甲酸在30毫升干燥苯中的悬浮液中，加入3.0毫升新鲜蒸馏的亚硫酰氯。将混合物加热回流5小时，将反应混合物冷到室温并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在5毫升干燥二氯甲烷中并将溶液加入到1.11克干燥叔丁醇和1.42克干燥吡啶的混合物中。在氮气气氛下将反应混合物搅拌15小时，然后用二氯甲烷稀释混合物并用水萃取。有机物溶液用无水硫酸钠干燥并在减
压下除去溶剂。在硅胶柱上，用20%乙酸乙酯-己烷混合物为洗提剂将残余物进行层析。从柱上分得的主馏分包含2.01克（91%）4-（叔丁氧基羰基）苯乙酮白色固体：熔点56.5～57.5℃;核磁共振（CDCL380兆赫）d1.61（S，9H），2.63（S，3H），7.95（d，2H，J＝9.0赫兹），8.09（d，2H，J＝9.0赫兹）;红外光谱（溴化钾）2980，2930，1720，1680，1400，1365，1295，1250，1165，1100，845，760及690厘米-1。
或者，用减压蒸馏法可离析出4-（叔丁氧基羰基）苯乙酮，沸点90～100℃/0.1毫米。与此类似，可制备4-（叔丁氧基羰基）苯丙酮并转化为3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丁烯-1-基〕吡啶。
实施例3
2-氨基-3-氰基-5-〔2-（4-乙氧基羰基苯基）-乙烯基〕吡啶
由2.00克（4.64毫摩尔）3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-乙氧基羰基苯基）-乙烯基〕吡啶，1.553克（6.95毫摩尔）溴化铜及50毫升液氨形成悬浮液，放在加压管内，在室温下搅拌13天。氨蒸发，得暗色残余物，并用二氯甲烷为洗提剂在硅酸镁上进行层析。在减压下蒸发洗提液，在硅胶上将残余物进行层析。用苯洗提未反应的原料。用乙酸乙酯洗提产物，蒸发出乙酸乙酯溶剂，得到0.87克（64%）亮黄色固体产物，也可称之为2-氨基-3-氰基-5-（4-乙氧基羰基苯乙烯基）吡啶，熔点135～141.5℃;核磁共振（二甲基亚砜
Me2SO-d6）δ1.39（t，3H，J-6.3赫兹），4.38（q，2H，J＝6.3赫兹），6.67（m，2H），7.10（br，2H），7.45（d，2H，J＝9赫兹），7.71（d，1H，J＝3.6赫兹），7.97（d，2H，J＝9赫兹），8.11（d，1H，J＝3.6赫兹）;红外光谱（溴化钾）3155，2218，1715，1650-1645，1593，1491，1277，1100厘米-1。
分析：C17H15N3O2计算值：C，69.61;H，5.16;N，14.33。测出值：C，69.37;H，5.25;N，14.22。
用相当量的3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶取代上述步骤中的原料，则得到2-氨基-3-氰基-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶，或称之为2-氨基-3-氰基-5-（4-叔丁氧基羰基苯乙烯基）吡啶;是亮黄色结晶，回收1.14克（84%）;熔点190～195℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ1.57（S，9H），6.57-6.60（m，2H），7.00（br，2H），7.35（d，2H，J＝8.1赫兹），7.65（d，1H，J＝2.7赫兹），7.84（d，2H，J＝8.1赫兹），8.00（d，1H，J＝2.7赫兹）;红外光谱（溴化钾）3460，3360，2215，1707，1623，1480，1300，1287，1158厘米-1。
分析：C19H19N3O2计算值：C，71.00;H，5.96;N，13.07。测出值：C，70.83;H，6.03;N，12.83。
实施例4
2，4-二氨基-6-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
向含4.54毫摩尔胍游离碱的溶液〔得自0.433克（4.54毫摩尔）胍盐酸盐及0.114克钠在25毫升干燥叔丁醇中〕中加入1.325克（4.12毫摩尔）2-氨基-3-氰基-5-〔2-（4-叔丁氧基苯基）乙烯基〕吡啶。在干燥氮气下将所得深红色悬浮液加热回流8小时。反应混合物冷却到室温并过滤。依次用水，丙酮及乙醚洗涤沉淀物，然后在减压下干燥，得到0.911克（61%）标题化合物，或可称之为2，4-二氨基-6-（4-叔丁氧基羰基苯乙烯基）-5-脱氮蝶啶。产物是亮黄色固体，熔点高于350℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ1.55（S，9H），6.42（br，2H），6.73（m，2H），7.30-8.00（br，2H），7.35（d，2H，J＝9赫兹），7.81（d，2H，J＝9赫兹），8.34（m，2H）;红外光谱（溴化钾）3320-3300，3200-3140，2970，1718，1626，1610-1600，1550，1450-1445，1288，1167，812厘米-1。
分析：C20H21N5O2计算值：C，66.10;H，5.82;N，19.27。测出值：C，65.88;H，5.86;N，18.98。
实施例5
2-4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕-吡啶
并〔2，3-d〕嘧啶
A、将1.27克2，4-二氨基-6-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在10毫升88%甲酸中的溶液，在室温下搅拌。约12小时后开始生成黄色固体，搅拌4天后，将反应混合物过滤。依次用水，甲醇及丙酮很好地洗涤所得固体，然后在减压下干燥，得到0.85克（79%）标题化合物，也可称之为2，4-二氨基-6-（4-羧基苯乙烯基）-5-脱氮蝶啶，熔点高于300℃。
B、另法，将0.48克2，4-二氨基-6-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶加入到0℃的氯化氢在20毫升硝基甲烷饱和溶液中。反应混合物快速变粘稠并呈深黄色，搅拌几分钟后，形成粒状固体。搅拌1小时后，向其中加入50毫升乙醚并过滤收集沉淀物。将收集到的固体溶解在50毫升10%碳酸钠水溶液中。用乙酸酸化析出黄色固体，过滤收集并减压干燥;得到0.31克（92%）2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶;核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ6.75（S，2H），7.35，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.38（S，2H）;红外光谱（液体石蜡）3400～2300，3380，3150，1700，1650，1630，1590厘米-1。
实施例6
2，4-二氨基-6-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在50℃，氮气氛下，向1.93克胍盐酸盐在75毫升干燥叔丁
醇中的悬浮液加入0.50克金属钠。在所有钠溶解后，加入7.97克反式-3-氰基-2-（4-硝基苯基硫基）-5-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶。混合物加热回流3小时，冷却到室温，用乙醚稀释并过滤。用水及丙酮洗涤固体，然后在减压下干燥，得到4.66克（73%）标题化合物浅黄色固体;熔点高于300℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6，80兆赫）d1.56（s，9H），2.23及2.29（brs，3H），6.57及6.99（brs，1H），7.25～8.73（m，8H）;红外光谱（溴化钾）3340，3130，1710，1640，1608，1540，1450，1365，1340，1290，1165，1110，840及810厘米-1。
实施例7
2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
由4.58克2，4-二氨基-6-〔2-（4-叔丁氧基羰基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶与200毫升为氯化氢气体所饱和的硝基甲烷溶液形成的悬浮液，在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌3小时。用乙醚稀释，将反应混合物过滤并依次用水、甲醇及丙酮洗涤得到的固体，然后减压干燥，得到3.90克（100%）2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶。核磁共振（二甲基亚砜-d6，80兆赫）d2.31（brs，3H），6.77及7.07（brs，1H），7.74（d，2H，J＝8.5赫兹），7.98（d，2H，J＝8.5赫兹），8.26，（d，1H，J＝2.0赫兹），8.74（d，1H，J＝2.0赫兹）。
实施例8
2-氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）-乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
A、在氮气氛下，将1.0克2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，在30毫升1N氢氧化钠水溶液中的悬浮液中加热回流3小时。得到的均匀的橘红色溶液冷到室温，用6毫升冰醋酸酸化，并过滤收集生成的黄色沉淀。依次用水，甲醇，丙酮及乙醚洗涤滤饼，然后减压干燥，得到0.88克（88%）标题化合物，它也可命名为6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕-5-脱氮蝶呤或6-（4-羧基苯乙烯基）-5-脱氮蝶呤，是微晶形黄色粉末，熔点高于250℃;核磁共振（三氟乙酸-d1）δ6.8，7.25（AB q，2H，J＝12赫兹），7.45，8.2（AB q，4H，J＝9赫兹），8.55（s，1H），8.85（s，1H）;红外光谱（液体石蜡）3500～2500（br），1670，1625，1600厘米-1。
B、用相似的方式，将2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶转化为2-氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）-丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，熔点高于250℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6，80兆赫）d2.28及2.30（brs，3H），6.77及7.06（brs，1H），7.72（d，2H，J＝8.5赫兹），7.97（d，2H，J＝8.5赫兹），8.27（d，1H，J＝2.0赫兹），8.72（d，1H，J＝2.0赫兹）。
实施例9
2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-乙酰氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
由0.88克2-氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在含有0.05克4-二甲基氨基吡啶的20毫升乙酸酐形成的悬浮液，在120℃，在氮气下加热3小时。将反应混合物冷却到室温。向其中加入50毫升乙醚，并过滤收集得到的黄色固体，得到0.95克（84%）标题化合物;熔点高于300℃;红外光谱（液体石蜡）3350，3150，1800，1670，1600厘米-1。
实施例10
2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）-乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶。
向由0.95克2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-乙酰氧基羰基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶与50毫升水形成的悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液，直至得到均匀溶液。用乙酸酸化导致生成黄色沉淀，过滤收集。依次地用水，甲醇，丙酮及乙醚洗涤滤饼。所余固体从二甲基甲酰胺中重结晶，得到0.65克（77%）标题化合物，它也称为2-乙酰氨基-6-（4-羧基苯乙酰基）-5-脱氮-4（3H）-蝶啶酮，是微晶形黄色固体，熔点高于300℃;核磁共振（三氟乙酸-d1）δ2.5（s，3H），6.85，7.32（ABq，2H，J＝12赫兹），7.45，8.18（ABq，4H，J＝9赫兹），8.65（s，1H），9.02（s，1H）;红外光谱（液体石蜡）3300-2200（br），
1685，1655，1630，1600，1565厘米-1。质谱：C18H14N4O4计算值350。测出值：质量/电荷350（基）308。
实施例11
2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按照例9及例10的步骤，使用2-氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，得到2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，熔点高于250℃;总收率45%;核磁共振（氘代三氟乙酸/二甲基亚砜-d6，80毫赫）d2.15（s，3H），2.22（s，3H），6.72（brs，1H），7.45（d，2H，J＝8.4赫兹），7.92（d，2H，J＝8.4赫兹），8.65（d，1H，J＝2.0赫兹），8.98（d，1H，J＝2.0赫兹）。
实施例12
N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯
A、向冷到5℃的1.0克（0.0033摩尔）2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶及1克N-甲基对氧氮己环在120毫升N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液，滴加1.4克（0.0048摩尔）氯膦酸二苯酯。搅拌反应混合物1小时，补加0.5毫升N-甲基对氧氮己环，再加入1.1克
（0.0048摩尔）L-谷氨酸二乙酯盐酸盐。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后减压除去溶剂。用50毫升干燥乙醚洗涤残余固体，加100毫升1N氢氧化钠水溶液并研碎固体，将所得悬浮液离心分离。将收集到的固体溶解在200毫升3∶1的三氯甲烷∶甲醇中，并经过硅酸镁载体过滤。将滤液蒸发到少量体积;加入10克硅酸镁载体，将所得浸渍过的硅酸镁载体加入到硅酸镁载体柱的顶部，并依次用乙酸乙酯及含甲醇量逐渐增多的乙酸乙酯-甲醇（9∶1，3∶1及1∶1）液洗提。将标题化合物收集在3∶1及1∶1的洗提液中。两部分洗提液合并，蒸发后得到玻璃状物质，加乙醚研碎，过滤收集;得到0.41克（26%）产物，熔点183～185℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6/三氟乙酸）δ1.25～1.45（重叠t，6H，J＝7赫兹），2.25～2.50（m，2H），2.5～2.8（m，2H），4.05～4.45（重叠q，4H，J＝7赫兹），4.8-5.0（m，1H），6.8，7.2（ABq，2H，J＝16赫兹），7.4，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.6（s，1H），9.05（s，1H）;红外光谱（液体石蜡）3500～3000，1730，1635，1605厘米-1。质谱：C25H28N6O5计算值：492。测出值：质量/电荷492，290，94，84。
B、另法将三苯基盐〔从三苯基膦及4-溴甲基苯甲酰谷氨酸二乙酯（7.86克，0.012摩尔）用Yan等人的方法（J.Het.Chem.，16，541（1979）制得〕在10分钟内分批加入到0.4克（0.01摩尔）氢化钠（在油中60%悬浮液）在70毫升干燥N-甲基吡咯烷酮的浆状物中。在室温及氮气下，将所得红色反应混合物搅拌1小时。就地向此维悌希试剂加入2.27克
（0.012摩尔）2，4-二氨基-6-甲酰吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〔按Baldwin等人的方法制得，J.Org.Chem.43，2529（1978）〕。在氮气下将得到的浆状物在室温下搅拌3周。然后减压蒸发溶剂，将残余固体加苯研碎以除去三苯基磷氧化物，离心分离收集纯制的固体。将固体再悬浮在水中，过滤，将收集到的固体溶解在200毫升三氯甲烷∶甲醇（1∶2）液中。加入10克硅酸镁载体，将混合物蒸发至干，将浸渍过的硅酸镁残余物加到硅酸镁柱的顶端，再用含甲醇量渐多的乙酸乙酯洗提（从9∶1到1∶1）。将含被洗提物质的诸部分合并，其中含两种产物（薄层色谱法）。将此混合物再在硅胶上进行层析，并用三氯甲烷及甲醇为洗提剂进行洗提。起始得到的部分是正膦（PH5）而产物在其后被洗提，得到1.7克（34.5%）与本例中A部分所得产物形态相同的产物。
C、按本例A部分步骤，改用2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，可得到N-（4-〔1-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙烯-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯。
或者，将2.2克（0.0074摩尔）L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐与1.5克（0.0049摩尔）2，4-二氨基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶反应，得到1.3克（48%）N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二叔丁酯，熔点高于300℃。核磁共振（CDCL3/CD3OD素）δ1.47，1.52（2s，18H），2.0-2.6（m，4H），4.5-7.0（m，1H），6.8（br，s，2H），7.35，7.78（AB q，4H，J＝9赫兹），8.38（s，1H），8.5（s，1H）;
红外光谱（液体石蜡）3350，3180，1725，1640，1605，厘米-1。质谱：C29H36N6O5计算值：548。测出值：质量/电荷548，446，290。
实施例13
N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯
向用冰冷却的1.5克（0.0043摩尔）2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）乙烯基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在含有1.4毫升N-甲基对氧氮己环的40毫升N-甲基吡咯烷酮溶液中一次加入1.72克（0.0064摩尔）N-苯基氨基氯磷酸苯酯。在0℃将所得混合物搅拌30分钟。然后加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（1.53克，0.0064摩尔）并在室温下将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并用50毫升1N碳酸钠水溶液将残余固体研碎。过滤，将收集到的固体溶解在20毫升三氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥三氯甲烷溶液并过滤。将滤液蒸发至干并在硅胶上进行层析。用三氯甲烷∶甲醇（95∶5）洗提，给出1.52克（66%）标题化合物，也可称之为2-乙酰基-5，10-二脱氮-9，10-二脱氢叶酸二乙酯，熔点高于250℃;核磁共振（氘代二氯甲烷，二甲基亚砜-d6）δ1.15-1.45（2t，6H，J＝6赫兹），2.0-2.65（m，4H），2.3（s，3H），4.0-4.35（2q，4H，J＝6赫兹），4.5-4.75（m，1H），6.7，6.9（AB q，2H，J＝15赫兹），7.33，7.84（AB q，4H，J＝9赫兹），8.25-8.38（m，2H），8.62（d，1H，J＝2赫兹），11.5-12.5（br，2H）;红外
光谱（液体石蜡）3320，3150，1730，1680，1630，1600厘米-1。
分析：C27H29N5O7计算值：C，60.56;H，5.42;N，13.08。测出值：C，60.26;H，5.45;N，12.84。
实施例14
N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙烯-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯
向0.2克2-乙酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基苯基）丙烯-1-基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在含0.18克N-甲基对氧氮己环的50毫升N-甲基吡咯烷酮溶液中一次加入0.22克N-苯基氨基氯磷酸苯酯。在室温下将混合物搅拌1小时，然后加入0.20克L-谷氨酸二乙酯。将反应混合物搅拌过夜，减压除去溶剂并加入三氯甲烷将残余物研碎。将混合物过滤并在减压下蒸发滤液。用5%甲醇在三氯甲烷中的混合物作洗提剂，将残余物在硅胶上进行制备薄层层析，给出74.6毫克（25%）标题化合物淡黄色固体;核磁共振（氘代三氯甲烷，250兆赫）d1.22（t，3H，J＝7.1赫兹），1.30（t，3H，J＝7.1赫兹），2.11-2.57（m，10H），4.14（q，2H，J＝7.1赫兹），4.24（q，2H，J＝7.1赫兹），4.75-4.83（m，1H），6.86（brs，1H），7.18（brs，1H），7.57（d，2H，J＝8.42赫兹），7.84（d，2H，J＝8.42赫兹），8.50（d，1H，J＝2.01赫兹），8.96（brs，1H），10.34（brs，1H）。
实施例15
N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯
在55磅/平方吋氢的压力下，用2.5克Pd/C为催化剂，使0.9克N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯在40毫升三氟乙酸的溶液加氢24小时。通过次乙酰塑料过滤以除去催化剂并蒸发滤液。加30毫升2N碳酸钠水溶液将残余固体研碎，继之水洗。在硅胶柱上将得到的固体用柱层析法纯化。用三氯甲烷∶甲醇（95∶5）洗提，得少量（0.2克）的四氢衍生物，继之用三氯甲烷∶甲醇（1∶4）洗提，得0.52克（58%）标题化合物，或称之为N-〔4-〔2-（2，4-二氨基-5-脱氮-6-蝶啶基）乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯;熔点高于200℃，核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ1.1-1.3（2t，6H，J＝7赫兹）1.8-2.6（m，4H），3.05（s，4H），3.1-3.8（br，5H），3.9-4.2（2q，4H，J＝7赫兹），4.3-4.5（m，1H），7.35，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.6（br，s，2H）∶红外光谱（液体石蜡）3320，3150，1650厘米-1。
实施例16
N-（4-〔2-（2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯。
重复例15步骤，但继续加氢72小时，得到粗标题产物，也可
称之为N-（4-〔2-（2，4-二氨基-5-脱氮-5，6，7，8-四氢-6-蝶啶基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯，将粗产物在硅胶上进行层析，用三氯甲烷∶甲醇（95∶5）洗提得到0.42克（31%）产物，是无色微晶形固体;熔点高于250℃;核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ1.6，1.8（2t，6H，J＝6赫兹），1.4-3.8（m，13H），4.1（2q，4H，J＝6赫兹），4.3-4.6（m，1H），6.8（s，2H），7.35，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.7（d，1H，J＝9赫兹）;红外光谱（液体石蜡）3350，3150，1730，1630，厘米-1。质谱：C25H34N6O5计算值：498。测出值：质量/电荷498，425，178，165（基），150。
实施例17
N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯
在55磅/平方英寸氢的压力以及1.0克5%Pd/c存在下，在室温将N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯在30毫升三氟乙酸的溶液加氢14小时。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液，使剩余固体在100毫升三氯甲烷及50毫升2N碳酸钠水溶液中进行分配。将有机层分离出，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得胶状物，在硅胶上进行层析。用三氯甲烷∶甲醇（97∶3）液体洗提，得到0.25克（56%）N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
二乙酯;熔点215-217℃;核磁共振（氘代三氯甲烷）δ1.25，1.35（2t，6H，J＝6赫兹），2.1-2.5（m，4H），2.55（s，3H），3.1（s，4H），4.15，4.25（2q，4H，J＝6赫兹），4.6-4.96（m，1H），7.05（s，1H），7.25，7.75（ABq，4H，J＝9赫兹），8.35（d，1H，J＝3赫兹），8.77（d，1H，J＝3赫兹）;红外光谱（液体石蜡）3200，3150，1725，1675，1630，1605厘米-1。分析：C27H31N5O7计算值：C，60.32;H，5.81;N，13.03。测出值：C，59.98;H，6.03;N，12.92。
进一步用三氯甲烷∶甲醇（95∶5）洗提，得0.08克（18%）标题化合物，它也可称为2-乙酰基-5，10-二脱氮-5，6，7，8-四氢叶酸二乙酯;熔点高于200℃;核磁共振（氘代三氯甲烷/二甲基亚砜-d6）δ1.24，1.28（2t，6H，J＝6赫兹），1.5-3.3（m，13H），2.18（s，3H），4.1 4.18（2a，4H，J＝6赫兹），4.4-4.7（m，1H），6.2（s，1H），7.28，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.4（d，1H，J＝8赫兹）;红外光谱（液体石蜡）3320，3250，1730，1630，1575厘米-1。分析：C27H35N5O7计算值：C，59.87;H，6.51;N，12.93。测出值：C，59.66;H，6.71;N，12.77。
实施例18
N-（4-〔1-（2-乙酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙-2-基〕苯甲酰基）-L
-谷氨酸二乙酯
30毫升三氯乙酸含84.8毫克N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙烯-1-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的溶液在55磅/平方英寸氢的压力及室温下，在0.42克5%Pd/c存在下加氢24小时。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液。将所得剩余物加入三氯甲烷中并用碳酸氢钠饱和溶液萃取。有机物层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。用5%甲醇∶三氯甲烷混合物作洗提剂用薄层色谱法处理残余物。在洗提第一部分之后，得到19.6毫克标题化合物，核磁共振（氘代三氯甲烷250兆赫），d1.20-1.33（m，重叠甲基，9H），2.45-3.36（m，15H），4.11（q，2H，J＝7.14赫兹），4.23（q，2H，J＝7.10赫兹），4.89（m，1H），5.44（brs，1H），7.24（d，2H，J＝7.54赫兹），7.72（d，2H，J＝7.54赫兹），9.77（brs，1H），11.26（brs，1H）。
实施例19
N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
将0.38克N-（4-〔2-（2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯在含有4.6毫升0.5N氢氧化钠水溶液的50毫升甲醇溶液，在室温下搅拌72小时。加入5毫升乙酸并过滤收集生成的白色沉淀。用水，甲醇及乙醚很好地洗涤滤饼，减压干燥，得0.15克（44%）标题化合物，也可称之为5，10-二脱氮氨基蝶呤;熔点高于250℃;核
磁共振（三氟乙酸-d1）δ2.2-2.7（m，2H），2.28;2.7-2.95（m，2H），5.0-5.2（m，1H），7.35及7.85（ABq，4H，J＝9赫兹），8.7（s，1H），9.1（s，1H）。
实施例20
N-（4-〔2-（2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
按例19的步骤，将0.35克N-（4-〔2-（2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯水解，得0.13克（42%）标题化合物，它也可命名为5，10-二脱氮-5，6，7，8-四氢氨基蝶呤，熔点高于250℃。
实施例21
N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
将0.175克N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯在含有3毫升1N氢氧化钠水溶液的50毫升甲醇均匀溶液，在室温下搅拌72小时。加入2毫升乙酸，继之离心分离，得0.125克（86%）标题化合物，它或可称为5，10-二脱氮叶酸，是微晶形无色固体，熔点高于200℃;核磁共振（三氟乙酸-d1）δ2.3-2.7（m，2H），2.7-3.0（m，2H），3.25（s，5H），4.9-5.25（m，1H），7.35-7.85
（ABq，4H，J＝9赫兹），8.50（s，1H），8.90（s，1H）。
实施例22
N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
将N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯按与例21相似的方法水解，得标题化合物，它也可称为5，10-二脱氮-5，6，7，8-四氢叶酸，收率87%，熔点高于250℃，核磁共振（三氟乙酸）δ1.7-3.9（m，13H），5.0-5.25（m，1H），7.45，7.85（ABq，4H，J＝9赫兹）。
与此类似，可从N-（4-〔2-（2-乙酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯得到N-（4-〔2-（2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙烯基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸，熔点高于200℃。
实施例23
N-（4-〔1-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸
17.5毫克N-（4-〔1-（2-乙酰氨基-4-羟基-5，
6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯在2毫升氢氧化钠甲醇溶液中的均匀溶液，在室温下放置72小时。然后减压除去大部分溶剂并用水稀释混合物并用乙酸酸化。过滤收集沉淀，水洗，减压（0.1毫米）干燥48小时，得9.7毫克（67%）标题化合物，它也可称为5，10-二脱氮10-甲基-5，6，7，8-四氢叶酸。熔点高于250℃，核磁共振δ0.87-0.88（brs，1H 每），1-2.8（m，11H），3.13（m，1H），4.59（m，1H），6.96（d，2H，J＝9赫兹），7.34（d，2H，J＝9赫兹）。
与此类似，可制备N-（4-〔1-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸及N-（4-〔1-（2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁-2-基〕苯甲酰基）-L-谷氨酸。
实施例24
在典型的方式里，在老鼠的腋窝部位皮下植入标明的肿瘤细胞。向腹膜内引入实施例22的第一种化合物后，在指定的时候，测量对照组肿瘤（只引入盐水）的长度和宽度，并与那些接受试验化合物的动物比较，以计算出抑制百分数。
抑制率%
剂量 毫克/公斤
肿瘤体系 25 50 100 200 处理天数
6C3HED淋巴肉瘤 91 100 100 100 8
B-16 98 99 100 100 5
C3H乳腺癌 86 100 100 100 10
路易斯肺癌 58 77 94 100 10
M-5卵巢癌 12 31 54 80 10＊
马德森肺 54 72 87 90 10
X5563血细胞 100 100 100 100+10
骨髓瘤
＊延迟5天，+有毒
Claims (6)
1、一种化合物的制备方法，此种化合物选自下列化合物组：
(ia)以下式表示的吡啶[2，3-d]嘧啶类，
式中，R1是氨基或羟基
R3是氢、甲基或乙基
有＊号的碳原子构型为L型
(ib)以下式表示的5，6，7，8-四氢吡啶[2，3-d]嘧啶类，
式中，R1是氨基或羟基，
R3是氢、甲基或乙基，
有＊号的碳原子构型为L型，
(ii)它们的互变异构成，及
(iii)可用作医药的它们的碱金属盐、碱土金属盐、无毒金属盐、铵盐及取代铵盐，
该方法包括，使下述化学结构的谷氨酸衍生物水解以除去所有的保护基，
式中，R3如前所述，R5及R6是相同或不相同的羧酸保护基团，R4是
其中，R1如前所述，R7是氢或氨基保护基。
2、按权利要求1的方法，其中原料化合物中的R4是：
3、按权利要求1的方法，其中原料化合物中的R1是羟基。
4、按权利要求1的方法，其中原料化合物中的R3是氢。
5、按权利要求1的方法，其中原料化合物中的R7是链烷酰基。
6、按权利要求1的方法，其中原料化合物中的R5及R6是烷基。
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| DK172753B1 (da) * | 1988-05-25 | 1999-06-28 | Lilly Co Eli | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
| JPH03173890A (ja) * | 1989-09-21 | 1991-07-29 | Takeda Chem Ind Ltd | ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体 |
| CA2066898A1 (en) * | 1991-04-29 | 1992-10-30 | Chuan Shih | Pharmaceutical compounds |
| US5196424A (en) * | 1992-03-24 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids |
| WO1993020075A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | The University Of Sydney | 8-substituted-n5-deazapterins as antifolates |
| ZA932731B (en) * | 1992-04-23 | 1994-10-19 | Lilly Co Eli | Method of treating gar-transformylase-dependent tumors |
| JPH07506369A (ja) * | 1992-04-29 | 1995-07-13 | エス・アール・アイ・インターナシヨナル | 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン |
| KR100308526B1 (ko) * | 1993-01-29 | 2001-11-30 | 개리 이. 프라이드만 | 증식억제제로유용한농축헤테로사이클릭글루탐산유도체 |
| US5594139A (en) * | 1993-01-29 | 1997-01-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds |
| CN1053448C (zh) * | 1994-07-28 | 2000-06-14 | 阿格罗尼制药公司 | 用作抗增殖药物及garft抑制剂的化合物 |
| ES2201079T3 (es) * | 1994-07-28 | 2004-03-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos utiles como agentes antiproliferativos e inhibidores de garft. |
| US5831100A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates |
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