JPH07506369A - 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン発明の技術分野 本発明は、たとえばリューマチ様関節炎のような炎症病の処置に有用な成る種の デアザアミノプテリン化合物、並びにこの種の化合物の製造方法、およびこれら 化合物の使用方法に関するものである。

発明の背景 １９８３年１月１９日付は発効のデグロー等に係る米国特許第４．　３６９．　 ３１９号公報は、式： の構造を有する種類の１０−デアザアミノプテリン化合物を開示している。

この化合物１０−デアザアミノプテリンにおいてＲ１およびＲ２の両者は水素で ある。米国特許第４．３６９．３１９号のアルキル誘導体においては、Ｒ３およ びＲ２のいずれか一方または両者は１〜約８個、好ましくは１個もしくは２個の 炭素原子を有するアルキルである。Ｒ，およびＲ２の一方のみがアルキルである 場合、他方は水素である。Ｒ１およびＲ２のアルキルの例はメチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ア ミル、イソアミル、５ｅＣ−アミル、ｔ−アミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ プチル、イソへブチル、オキチル、イソオクチル、２−エチルヘキシルおよびｔ −オクチルを包含する。

デグロー等［ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第１７巻、第５５２頁（１ ９７４）］は、］ＩＯ−デアザアミノプテリの合成およびアンチフオレート活性 につき報告している。強力なジヒドロフオレートレダクターゼ阻止剤であるアミ ノプテリンおよびそのＮ−１０メチル誘導体であるメトトレキセートの抗微生物 および抗腫瘍活性が周知されており、これら化合物の効能、細胞浸透性および毒 性をさらに向上させるべく多くの同族体が作成されている。葉酸同族体における 構造−活性の関係を検討する継続プログラムの１部として、デグロー等はアミノ プテリンの側鎖における窒素原子の置換の作用に興味を持ち、ｌＯ−デアザアミ ノプテリンの合成および生物学的活性につき報告した。ｌＯ−デアザアミノプテ リンおよびそのＩＯ−アルキル誘導体を用いる研究を継続した結果、その抗白血 病活性を見出すと共に各種の腹水腫瘍系の処置における効能を見出した。

米国特許第４，３６９，３１９号によれば、白血病および腹水腫瘍を含む他の悪 性腫瘍は１０−デアザアミノプテリン（メトトレキセートの重要な同族体）、す なわち白血病の処置につき臨床的に選択する現在の薬物、並びにｌＯ−デアザア ミノプテリンの１０−アルキル誘導体を投与することにより温血低級動物にて緩 解しうろことが確認され、これら化合物は人間においても同様な効果を示すと予 想される。

リューマチ様関節炎は、一般に未知の原因である感染性、代謝性もしくは構造的 原因から生ずる関節の炎症である。これは運動の重大な制限および病弱をもたら しつる。リューマチ様関節炎は米国だけでも２〜３百万人に影響を及ぼす一般的 病気であるため、重大な処置問題を提示する。相当な割合の罹患患者はびらん性 関節病を発現し、たとえば全錯体、ベラノラミン、抗マラリャ剤およびメトトレ キセートのような病気改善用抗リューマチ剤を含む治療法にも拘らず外科的関節 処置を必要とする。重度のリューマチ様関節炎を有する成る種の患者においては アザチオプリン、メトトレキセート、ノクロホスファミドおよびこれら薬物の組 合せなどを含め免疫抑制剤が有益であると証明されている。しかしながら、骨髄 毒性および新形成を包含するこれら薬物の強力な副作用は、その使用頻度および その投与量を制限している。

病気は多くの形態の増殖病の１ってあり、この病気を緩解し或いは治癒するため の薬物の開発は長年にわたり研究機関の注目を集めているが、極く最近まで顕著 な成功を治めていない。

抗葉酸剤であるメトトレキセートが１９５５年以来抗腫瘍剤として使用されてい る。腫瘍におけるその細胞毒性作用は、テトラヒドロフオレートの生合成に必要 とされる重要な酵素、すなわちジヒドロフオレートレダクターゼを抑制（実質的 に不可逆的）する能力に関係する。テトラヒドロフオレートは細胞における１− 炭素代謝における重要な成分てあって、ＤＮＡおよびＲＮＡのプリンおよびピリ ミジンヌクレオシドの生合成に必要とされる。この薬物は強力な細胞毒性剤であ って、その主たる毒性は肝臓、腎臓および粘膜組織で生ずる。肝臓毒性は、関節 炎のような病気における慢性療法に使用するには重大な問題である。

リューマチ様関節炎の炎症症状に影響を及はすメトトレキセートの能力はその細 胞毒性挙動に関連する。これは免疫抑制の性質であって、たとえばマクロファー ジもしくは好中球のような炎症性食細胞および滑液領域におけるＴ−ヘルパー細 胞に対する侵襲を含みうる。動物における関節炎に対しては極めて僅かなメトト レキセート同族体しか評価されておらず、関節炎防止特性が細胞毒性に正比例す るかどうか明確な示唆がない。ガリバン等「ケミカル・バイオロジカル・プテリ ジン、デガイター、ベルリン、第８４７頁（１９８６）Ｊは、ラットにおける副 関節炎およびストレプトコンカス細胞壁関節炎がリューマチ様関節炎の処置につ き人間で使用する量と対比しメトトレキセートの投与に反応することを示した。

さらに炎症を減少させるには、投与の時間が最も重要であることも見出された。

メトトレキセートおよびアミノプテリンの両者は炎症を抑制することも見出され たが、２，４．−ジアミノピリミジン単位もしくはベンゾイルグルタメート側鎖 を持たない他の抗葉酸化合物は有効でなかった。

パイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２５巻、第８７７〜８８ ０頁（１９８２）ＪはメトトレキセートのＮ−１０−プロピル、オクチルおよび プロパルギル同族体を作成して評価した。これら３種の化合物の生物学的評価は 、酵素抑制［（ジヒドロフオレートレダクターゼ（ＥＣ１，５，１，３）および チミジレートンンターゼ）］、Ｌ１２１０細胞増殖抑制、インビボ（マウス）に おける種々のネズミ細胞型（Ｌ１２１０．５１８０、エーリッヒおよび表皮細胞 ）活性を有する細胞膜移動とＬ　ｌ　２１０白血病および８１８０腹水との関係 、およびマウスにおける血漿清浄に対する作用の研究であった。インビボの結果 と８１８０腹水との関係は、プロパルギル化合物がこの腫瘍に対しメトトレキセ ートよりも良好な治療指数を有するごとを証明したが、これら化合物からの他の 結果はメトトレキセートよりも顕著に優秀であることを示唆しなかった。

ティラー等「ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第４８巻、第４８５２ 〜４８６０頁（１９８３）］は、Ｌ−５−デアザアミノプテリンが牛肝臓ジヒド ロフォ１７−トレダクターゼおＪ：びＬ　ｌ　２１　Ｑネズミ白血病細胞の両押 制剤としてメトトレキセートと同等な効能を有することを報告している。これは 、ＢＤＦ、マウスにおけるＬ１２１０およびＰ３８８白血病の両者に対してもイ ンビボにてメト１−レキセードと同等な効能を示す。

パイパー１ジヤーナル・メジカル・ケミストリー、第２９巻、第１０８０〜１０ ８７頁（１９８６）］は、従来の葉酸抗代謝剤の５−および１０−位置における 改変が腫瘍における好適な差別膜移動と正常な増殖組織との関係を有する化合物 をもたらずことを示す証拠を報告している。５−メチル−５−デアザアミノプテ リン、５−メチル−５−デアザメトトレキセートおよび５−メチル−１０−エチ ル−５−デアザアミノプテリンを包含する５−アルキル−５−デアザ同族体も検 討されｔ−６５−メチル−５−デアザ同族体、並びに従来報告されている５−デ アザアミノプテリンおよび５−デアザメトトレキセートの、Ｌ１０２０細胞から 分離されたジヒドロフォｉノートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）の抑制、並びに細胞 増殖抑制、移動特性およびＬ　ｌ　０２０細胞におけるポリグルタメート型の正 味の蓄積に関する生物学的評価は、これら同族体が適する粗化合物、すなわちア ミノプテリンも（７くはメトトレキセートとほぼ同し性質を有することを示した が、ただし最後に挙げた２種の化合物はメトトレキセートよりも約１０倍高い増 殖抑制を示した。マウスにおけるＰ３８８．／’ＱおよびＰ３８８／メトトレキ セート白血病に対するインビボ試験においてこれら同族体はメトトレキセートに 匹敵する活性を示し、Ｐ３８８１０試験においてはメトトレキセートと同し反応 を１／４の投り量にて２０倍の効能で示したが、Ｐ３８８／メトトレキセートに 対しては全く活性を示さなかった。

デグロー等［ジャーナル・ヘテロシフリック・ケミストリー、第８８巻、第１頁 （１９８６）］は、２種の独立したルートによる５、ｌＯ−ジブアザアミノプテ リンの合成につき記載している。４−ｐ−カルボメトキンフェニルブチルアルデ ヒドのピペリジンエナミンとエトキシメチレンマロノニトリルとの縮合に続くメ タノール性アンモニアによる得られたアリールエチレンアミノマロノニトリルの 処理は、２−アミノ−３−シアノ−５−ｐ−カルボメトキシフェネチルピリジン を生成した。グアニジンによるアミノシアノピリジンの環化は４−アミノ−４− デオキシ−５，１０−ジブアザブチロン酸を生成した。ブチロン酸中間体とグル タメートとのカップリングは、目的とする５、ｌＯ−ジブアザアミノブチリンを 与えた。或いは、硼水素化ナトリウムによる２、４−ジアミノ−６−ホルミル− ５−デアザプテリジンの還元は６−ヒドロキシメチル化合物を与えた。臭化物へ の変換に続きジメチルホモテレフタレートをアルキル化して、４−アミノ−４− デオキシ−ＩＯ−カルボメトキシ−５，ｌＯ−ジブアザアミノブチロン酸メチル を生成させた。エステル開裂を伴なう脱カルボキシル化（１８０’ｃにおけるジ メチルスルホキシド中でのシアン化ナトリウムによる）もジアミノブチロン酸を 与えた。５．ｌＯ−ジブアザアミノブチリンは葉酸依存性細菌、すなわちＳ、フ ェシウム（Ｓ、ｆａｅｃｉｕｍ）およびり、カゼイ（Ｌ、ｃａｓｅｉ）の効果的 な増殖抑制剤であった。

シロトナク等［キャンサー・リサーチ、第５６８６〜５６９１頁（１９８８）］ は、アアミノブテリおよびメトトレキセートのＮ−５位置におけるＮ→Ｃ変換お よびアルキル置換により改変された新規な種類の４−アミノフオレート同族体を 検査する研究につき記載している。これら同族体は全て、腫瘍細胞ジヒドロフオ レートレダクターゼの抑制剤としてアミノプテリンおよびメトトレキセートと同 等であった（Ｋ、＝３．４９〜５．１６ｐＭ）。

パイパー等［ケミストリー・アンド・バイオロジー・オン・プテリジン（１９８ ９）、ワルター・デ・グルイタ−・アンド・カンパニー社、ベルリン−ニューヨ ーク〕は、従来の抗葉酸構造の５−およびｌＯ−位置における改変がメトトレキ セートよりも優れた抗腫瘍活性を有する物質を生成したと述べている。アミノプ テリンおよびメトトレキセートの５−アルキル−５−デアザ同族体、並びに１０ −デアザアミノプテリン系列、特に１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン における例が見られ、その用いられている臨床試験は極めて好適な結果を与えて いる。５−デアザアミノプテリンおよび５−デアザメトトレキセートの５−アル キル（メチルもしくはエチル）誘導体は、腫瘍細胞ジヒドロフオレートレダクタ ーゼの抑制剤として粗化合物、並びにアミノプテリンおよびメトトレキセートと 同等であり、全体として５−アルギル−５−デアザメトトレキセート誘導体の活 性はＩＬ−アルキル−ｌＯ−デアザアミノプテリン型の活性と同等であると思わ れる。位置５および１０における改変の効果に対する研究を継続した際、ｌＯ− エチル−５−メチル−５，１０−ジブアザアミノブチリン、ｌＯ−プロパルギル −５−デアザアミノプテリンおよび１０−プロパルギル−５−メチル−５−デア ザアミノプテリンが合成された。その合成および生物学的評価からの人手しうる データが報告されている。

デグロー等［ンヤーナル・メジカル・ケミストリー、第８３巻、第６７８頁（１ ９９０）］は］５．１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸ＤＤＴＨＦ）　、すなわち グリンナミドリボチド（ＧＡＲ）ポルミルトランスフェラーゼの有力な抑制剤の １０−一メチルおよび１０−エチル同族体の合成につき報告している。この合成 法における重要な中間体は１０−メチル−および１０−エチル−４−アミノ−４ −デオキシ−５，ＩＯ−シブアザブチロン酸であった。分枝鎖４−（ｐ−カルボ メトキシフェニル）ブチルアルデヒドのピペリジンエナミンと（アセトキシメチ レン）マロノニトリルとの縮合は１．ｌ−ジシアノ−４−ピペリジノブタジェン を与えた。その後のアルコール性水酸化アンモニウムとの反応は、適当に置換さ れた２−アミノ−３−シアノピリジンを生成した。グアニジンによる閉環は１０ −メチル−およびｌＯ−エチル−４−アミノ−４−デオキシ−５，１０−ジブア ザブチロン酸を与えた。グルタミン酸ジエチルとのカップリングに続くエステル 加水分解は１０−アルキル−５，ｌＯ−ジブアザアミノブチリン同族体を生成し 、これら同族体はＬ１０２０から誘導されたＤＨＰＲの効果的な抑制剤であった が、培養におけるＬ１０２０増殖の抑制についてはメトトレキセートよりも効能 が低かった。

必要とすることは、たとえばリューマチ様関節炎のような炎症病に関し現在の処 置と対比して比較的低い毒性しか示さない効果的処置である。

本発明によれば、式■： ［式中、ＡはＣＨもしくはＮであり； Ｘは Ｒ，は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり： Ｒ，は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであるコ の構造を有する５−アルキル、５−アルケニル、５−アルキニルおよびヘテロア ロイル−５−デアザアミノプテリン、並びに５．ｌＯ−ジブアザアミノブチリン 化合物が提供される。

Ｒ１およびＲ３のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、５ｅＣ −アミル、ｔ−アミル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、オ クチル、イソオクチル、２−エチルヘキシルおよびｔ−オクチルを包含する。

Ｒ２のアルケニルの例はアリル、■−プロペニル、クロチル（２−ブテニル）、 ２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−へキセニル、５−へキセニル、３−イソ プロペニル、３−イソブテニルおよび４−オクテニルを包含する。

Ｒ２のアルキニルの例はプロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペン チニル、５−へキシニルおよび７−オクテニルを包含する。

さらに本発明はリューマチ様関節炎および他の増殖病の治療方法をも提供し、こ の方法は関節の炎症または他の病気の徴候を有する温血動物に対し、治療上無毒 量の上記式Ｉにより規定される５−アルキル、５−アルケニル、５−アルキニル もしくはヘテロアロイル−５−デアザアミノプテリンまたは５．１０−ジブアザ アミノブチリン化合物をそのままで或いはその医薬上許容しうる塩として投与す ることを特徴とする。これら塩は、５−デアザアミノプテリンもしくは５．　１ ０−ジブアザアミノブチリン化合物における１個もしくはそれ以上の遊離ＨＩ２ 基および／またはＣＯＯＨ基によって生成される。

ＡがＮであり、Ｘが てあり、さらにＲ１およびＲ２が３〜約８個の炭素原子、好ましくは３〜約５個 の炭素原子を有するような化合物は新規であると思われ、さらにＲ１およびＲ。

が１個もしくは２個の炭素原子を有する化合物よりも６〜ｌｏ倍効果的であると いう事実において関節炎の処置につき極めて効果的であって広義の種類における 特定のサブ種類を構成する。したがって、これら化合物が特に好適である。

したがって本発明におけるこのサブ種類の化合物は、式■Ｉ：［式中、Ｒ１およ びＲ２は３〜約８個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するアルキル、アルケ ニルもしくはアルキニルである］の構造により規定される。

ＡがＣＨでありかつＸが であり、Ｒ，およびＲ２が３〜約８個の炭素原子、好ましくは３〜約５個の炭素 原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである化合物も新規であ ると思われ、関節炎の処置に有効である。

したがって本発明におけるこのサブ種類の化合物は、式ＩＩＩ：［式中、Ｒ１お よびＲ２は３〜約８個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するアルキル、アル ケニルもしくはアルキニルである］の構造により規定される。

式１．ＩＩもしくはＩＩＩに含まれる５−デアザアミノブチ１ルおよび５．１０ −ジブアザアミノブチリン化合物のＩＡＩを下表ＩＡに示す。

−一立宜！±し一一一一一−２＋　−一一一一一一一一肛−−−−−−−３　Ｃ ２Ｈ５ ４ＨＣ３Ｈフ ５　ＣＨ２＜ＨＯ１２− ６１（−０（ＩＣＣＨ２− 〕Ｈｃ５１４＋１ ８Ｈｃｓｌ（ｒｔ ＋０　０（３ＣＨ３ １１０１３ＣｘＲ５ １２０（３（、Ｈ７ １３０１３Ｃ）＋２−ＣＨＣＨ３ ＋４　０１３　０（ＩＣＣＨ） １５０ｆ３Ｃ＄Ｈ１７ １６Ｃ２Ｈ５Ｈ Ｉ３　Ｃ２Ｈ５０１３ １ｉＩ　Ｃ，Ｒ５Ｃ２Ｈ５ ＋９　Ｃ２Ｈ５０珍、ＣＨＣＨ２ ２１１）　Ｃ１Ｈ５（Ｈｍ（（＋４゜ ２］０（２−ＣＢＣＩ（２，）ｌ コ　（３２ｊ：１（ＣＨ２ｏｉ３ ２９ＣＪ４１１１１１　ＣＣＨ２Ｒ ３０Ｃ）Ｉ　ｍ１ｃｃＨ２０１３ 本発明の範囲内におけるｌサブ種類のチェニル化合物およびチェニル同族体は、 式ＩＶ・ ＣＨ２ ■ Ｃ，ＯＯＨ ［式中、ＡはＮもしくはＣｌ−（であり。

ＸＩは Ｒ１は水素または１〜約８個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル であり； Ｒ２は水素または１〜約８個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル 、アルケニルもしくはアルキニルであるコにより規定される。

本発明の範囲内である他のサブ種類のピリジル化合物は、式■：Ｈ２ ｏｏＨ １式中、ＡはＣＨもしくはＮであり。

ｘ２は Ｒ１は水素または１〜約８個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル てあり： Ｒ２は水素または１〜約８個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル 、アルケニルもしくはアルキニルである１により規定される。

式］、ＩＶおよび■に含まれるデアザアミノプテリン化合物の例を下表ＩＢおよ びＩＩＢに示す。

化合物　ＲＩ　ＲＩ　Ｘ ±二一一一一−一一一一−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−実 施例Ａ′ ８　Ｈｃｇ）１１フ ９　ＨＣ）１２ｗｃＨＣＨ２− １０８ＨＣ−α１２・ 実施例Ｂ′ １１　Ｃ１（３，Ｈ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

実施例Ｃ′ １２　０１３　ＣＨ３ ＋３　ＣＨ３Ｃ％５ ＋６　’　０１３　０１２−ＣＨ２ＣＨ２−ｌフ　ＣＨ３Ｈ（ｊｗＣＣＨ２゜ １１１　Ｃ２Ｈ５Ｈ 実施例Ｄ′ １９　Ｃ２Ｈ５０１３ ２０Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５ °　実施例Ｅ′ ２１　Ｃ３８７Ｈ ２２Ｃ３Ｈ７０１３ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

２３　ＨＨ ｕ　Ｈ０！３ ２１１　ＨＨＣＭＣＣＨＩ− ２９ＣＨ３Ｈ ３０ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ３１ＣＨ３Ｃ３Ｈ１１ ３２Ｃ２Ｈ５Ｈ ３３Ｃ２Ｈ５０１３ ３４Ｃ３Ｈ）Ｈ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ ３６　Ｈ０（３ ４０）Ｉ　Ｈ（）ｘＣＨＣＨ２− ４１ＣＨ３Ｈ ４２ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ４３ＣＨ３Ｃ３ＨＩ　Ｉ ４４　Ｃ２Ｈ５Ｈ ４５Ｃ２Ｈ５０１３ ４６Ｃ３Ｈ７Ｈ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ ４ｇ　）ｌ　ＣＨ３ ５１ＨＣ１（２シＨＣＨ２− ５２ＨＨＣ■ＣＨＣＨ２− ５３ＣＨ３Ｈ ５４ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ５５ＣＨ３Ｃ３Ｈ１１ ５６Ｃ２Ｈ５Ｈ ５７Ｃ２Ｈ５０（３ ５１１Ｃ３Ｈ〕Ｈ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ ６３）１　ｃＨ２ｓｃＨｃＨ２− ６４ＨＨＣ■ＣＨＣＨ２− ６５０１３Ｈ ６６ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ６７０４３Ｃ３）１１１ ６８　Ｃ２８５Ｈ ６９ｃ２１（５０１３ ７０Ｃ３８７Ｈ 化合物　！ｌ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

実施例Ｆ′ ｕ　ＣＨ３（）１３ １１３　ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

！￥４　ＣＨ３Ｃ３Ｈ７ １１５ＣＨ３１−Ｃ３Ｈ７ ８６ＣＩ（３矧にＨ２ＣＨ２゜ ｎ　ＣＨ３ＨＣｍＣＣＨ２・ ｕ　Ｃ２）１５　Ｈ ８９Ｃ２Ｈ５０１３ ９ｏＣ２’５　Ｃ２Ｈ５ ９１Ｃ３Ｈ７）１ ９２Ｃ３）＋フ〔コ（３ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

実施例Ｇ′ ９３　ＨＩ（ ９４ＨＣ）１３ ９５　８　Ｃ３Ｈ７ 実施例Ｈ′ ９９　Ｃ１（３Ｈ ＩＯ２０１３Ｃ２Ｈ５ １ｏｔ　０４３　Ｃ３Ｈ１１ ＋０２　Ｃ２Ｈ５Ｈ １０３Ｃ２Ｉ７５　０（３ １０４Ｃ３Ｈ〕Ｈ ５．１０−ジアザアミノプテリン化合物（Ａ＝ＣＨ）化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ １０６　Ｈ０（３ １１０ＨＨＣＷＩＣＨＣｒＨ２・ ＋１１　ＣＨ３Ｒ １１２０１３Ｃ２）１５ １１３　Ｃ１（３Ｃ５８Ｂ ＋１４　Ｃ２Ｈ５Ｈ ＋１５　Ｃ２Ｈ５０（３ １１６Ｃ３Ｈ〕Ｈ 化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ １１［１）１　０（３ １１９ＨＣ３Ｈ） １２２　ＨＨＣｌ１ｌＩＣＨＣＨ２＋ １２３　０１３　Ｒ １２４ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ １２５０１３Ｃ３ＨＨ ！２６Ｃ２Ｈ５Ｒ １２７Ｃ２）１５　ＣＨ３ １２１１ｃ３１（７Ｈ ５、ＩＯ−ジアザアミノプテリン化合物（Ａ　＝　ＣＨ）化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｘ Ｎｏ。

１２９　８　Ｒ １３０ＨＯ（３ １３１ＨＣ３Ｈ７ １３４ＨＨＣｗＯＩＣＨ２− ＋３５　ＣＨ３Ｒ １３６Ｃ８３ＣＣ２Ｈ ５１３）ＣＨ３ｃ５Ｈ１ １１３Ｃ２１（５８ １３ｇ　Ｃ２Ｈ５Ｃ１（３ １４０Ｃ３Ｈ〕Ｈ ＡがＮでありかつＸが である式ＩＩの化合物の合成はパイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリ ー、第２９巻、第１０８０〜１０８７頁（１９８６）コにより報告された通りで あり、下記の手順Ｉに要約する。

ｓａ、ｂ 手順１ ＡがＮであり、Ｘがこれら式につき示した任意の複素環である式ＬＩＶおよび■ の化合物の合成は、下記に要約する手順ＩＩにより行うことができる。

ＡがＣＨである式ＬＩＶおよび■の化合物の合成は、下記に要約する手順ＩＩＩ およびＩＶのいずれかにより行うことができる。手順ＩＩＩおよびＩＶは新規で あると思われ、同時特許出願の主題である。

手順１１ 実施例Ｆ 手順ＩＩＩ 手順１ｖ 以下の実施例Ａ−Ｂは、手順■を用いた式ＬＩＩおよびＩＩＩにより示される化 合物の典型的な製造を示す。各化合物を所定の手順により少なくとも２回作成し た。各実施例における参照番号は、手順Ｉにて示した工程またはその工程により 作成される化合物、或いは表ＩＡに挙げた化合物を意味する。

実施例Ａ：５−プロピルー５−デアザアミノプテリン（６ａ）の合成２（ａ）： ２−アミノ−６−クロル−４−プロピル−３，５−ピリジンジカルボニトリル。

トリメチルオルトブチレート（ｌａ；ｌｏｏｇ、０．６７０モル）とマロノニト リル（８９，１ｇ、１．３５モル）とピリジン（２７０ｍｌ）との溶液を１時間 にわたり還流させた。次いで過剰のピリジンを減圧下で蒸発除去した（Ｈ２０ア スピレータ、浴温６０°Ｃ）。残留物を１２Ｎ　ＨＣＩ　（１，１５リツトル） で処理し、混合物を温度計と凝縮器と機械攪拌機（テフロンパドル）とが装着さ れた５リツトルの３つ首フラスコに移した。混合物を急速撹拌しながら８５〜９ ０℃にて１時間加熱した。この時間中に固形物質が生成した。混合物を２０〜２ ５℃まで冷却し、冷Ｈ２０（３リツトル）を添加した。混合物を冷蔵庫内に１晩 保った後、固体を集め、Ｈ，Ｏで充分洗浄し、次いで減圧乾燥させた。生成物は 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン、１：１）に より均質であった：収率２８％（４２，４ｇ）。スペクトルデータ：質量、ｍ／ ｚ２２１　、　ＭＨ”　、Ｃ＋ｏＨｏ　ＣＩ　Ｎ＋。

３（ａ）＋２−アミノ−４−プロピル−３，５−ピリジンジカルボニトリル。

ジメチルホルムアミド（６００ｍ１）とトリエチルアミン（Ｅｔ＋Ｎ）（７０ｍ ｌ）とのＰｄＣｌ□　（１，１ｇ）を含有する化合物２ａ　（４２，３ｇ、　０ ．　１９３モル）の溶液を４５ｐｓｉ　（３１０，３ｋＰａ）にてＨ２下でパー ル装置により１６時間振とうした。ＴＬＣによる検査は変換が不完全であること を示した。この混合物を少量のＤＭＦにより触媒から濾過した。新鮮なＰｄＣｌ ２　（１゜１ｇ）およびさらにＥｔ、Ｎ　（３５ｍｌ）を濾液に添加し、４５ｐ ｓｉ（３１０，３ｋＰａ）における水素化を再開した。３時間の後、ＴＬＣは化 合物２ａが全て変換されことを示した。この混合物を濾過し、濾液を減圧（＜１ ｍｍ、浴温３０°Ｃ）下にて約７５〜ｌｏｏｍｌまで濃縮した。冷Ｈ２０（１リ ツトル）で希釈して化合物３ａを沈澱させた。収率９１％（３２，６ｇ）、ＴＬ Ｃにより均質。

スペクトルデータ　質量、ｍ／２　１８７．ＭＨ＝　、ＣｌｏＨ１ｏＮ＊　：　 ’ＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄａ）ｄ　０．９５　（ｔ、３．ＣＨ３）、１．６５ 　（ｍ、２゜ＣＨ，）、２．７５　（ｔ、２．ＣＨ２）、７．８８　（ｂｒ　ｓ 、２．ＮＨａ）。

８、　５２　（ｓ、１．　Ｃ’−Ｈ）。

４　（ａ）　：２．　４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄ］　ピリ ミジン−６−カルボニトリル。

無水グアニジン・ＨＣＩ　（６，１５ｇ、０．０６４０モル）とＮａＯＭｅ　（ ３，４９ｇ、０．０６５０モル）とを乾燥２−（２−メトキシエトキシ）エタノ ール（２７０ｍｌ）中で合し、混合物を約０．　５時間にわたり撹拌した後、こ れを２−（２−メトキシエトキン）エタノール（３３５ｍ１）における化合物３ ａ（１２，０ｇ、０．０６４０モル）の溶液と合した。撹拌混合物をＮｌ下で１ ５０〜１６０℃にて７時間加熱した。この混合物を約１１０’Ｃまで冷却し、そ の間にさらに２−（２−メトキシエトキシ）エタノールにおけるグアニジンの溶 液（上記量の半分）を作成した。第２のグアニジン溶液を添加し、１５０−１６ ０℃における加熱を再開した。５時間の後、混合物を冷却し、次いで減圧（＜１ ｍｍ）下に粘性混合物まで蒸発させた。冷Ｈ２０（〜５００ｍ１）を添加して粗 製固形物を得、これを集めて減圧乾燥した。粗生成混合物（１１，４ｇ）をＤＭ Ｆに溶解し、この溶液をシリカゲル（約４０ｇ、６０〜２００メツンユ）と共に 回動させた。上記と同様に減圧蒸発して粗生成混合物とシリカゲルとの固体分散 物を得た。この分散物を粉末化し、さらに減圧乾燥させ、次いでカラム（シリカ ゲル６０〜２００メツンユ、ＣＨＣｌ、て注ぎ込む）の９Ｘ５０ｃｍカラム）に 施した。ＣＨＣＩ　ｈ　ＭｅＯＨ（９５：　５）による重力溶出を行い、次いで 化合物４ａの均質フラクション（ＣＨＣ１３−ＭｅＯＨ１５川を用イＴＬＣＩ： でＲ，０゜５５）を合して蒸発させ、純粋な化合物４ａを得た（３．　３ｇ、収 率２３％）。

スペクトルデータ：質量、ｍ／ｚ　２２９．ＭＨ”、Ｃｌ１ＨＩ２ＮＧ　；　’ ＨＮＭＲ（Ｍｅｔ　Ｓｏ　ｄ６）　ｄ　０．　９２　（ｔ、３．　ＣＨ３）、１ ．　６２　（ｍ、２゜ＣＨＩ　ＣＨＩ　ＣＨＩ）、３．２０　（ｍ、２．ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ））、６．８−７、Ｏ（ｂｒ、２．　ＮＨ２）　、７．３２　（ｂｒ 　ｓ、２．　ＮＨ＋）、８．　７８　（ｓ、ｌ、Ｃ’−Ｈ）。

５　（ａ）　：Ｎ　−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２ ，３−ｄ］　ピリミジン−６−イル）メチルコアミノコーベンゾイル］−Ｌ−グ ルタミン酸ジエチル。

湿ったラネーニッケル（約８ｇ）を含有する氷酢酸（２５０ｍｌ）における化合 物４ａ（１，２１ｇ、５．３０ミリモル）とＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ −グルタミン酸ジエチル（２，３３ｇ、７゜２３ミリモル）との撹拌溶液を大気 圧にてＨ２下に約４時間、すなわちガスビウレットからのＨ２吸収が２４０ｍ１ 近くで止まるまで保った。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた（Ｈ２ ０アスピレータ、浴温３０℃）。残留物を最小容積のＥｔＯＨ（１２〜１５ｍ１ ）に溶解させ、撹拌溶液を徐々に３％Ｎａ２５Ｏ＋溶液によりｐＨ７，８まで処 理した。得られた粗生成混合物を冷Ｈ２０により集め、乾燥させ、次いで先駆体 ４ａにつき上記したようにシリカゲル（６０〜２００メツシユ）上に分散させた 。この分散物を、ＣＨＣｌ３から注ぎ入れたシリカゲルカラム（５ｘ５０ｃｍ） に施した。ＣＨＣｌ　ｓ　ＭｅＯＨ（９５：　５）での重力流下による溶出を行 った。ＴＬＣがＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの全 部と化合物５ａよりも移動性の高い少量の汚染物とが溶出したことを示した後、 このシステムを８５＋１５のＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨに切り換えた。化合物５ａに 関し均質なフラクション（ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ１３；ｌを用いてＲ，〜０．５ ）を合して蒸発させ、純化合物５ａを収率１６％（４７０ｍｇ）にて得た。スペ クトルデータ、質量、ｍ／ｚ　５３８．ＭＨ”　；　’ＨＮＭＲｄ　００９２　 （ｔ、３．ＣＨ，）、１．１２−１．２２　（２ｔ、６．ＣＨ，ＣＨ２０オーバ ーラツプ）、１．５４　（ｍ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．９８および２． ０６（２ｍ、２．ＣＨＣＨ２ＣＨ２、非当量）　、２．　４２　（ｔ、２．　Ｃ Ｈ２ＣＨｔ　Ｃ０）、３．０２　（ｔ、２．ＣＨ２ＣＨ＋ＣＨ＋）、４，００　 ４．１４　（ｂｒ　ｍ、４．ＣＨＩ　ＣＨ２０オーバーラツプ）、４．　３２　 （ｄ、２．　ＣＨｓ　ＮＨ）。

４．３８　（ｍ、Ｉ、Ｃ０ＮＨＣＨ）、６．３５　（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨ＋）、 ６゜５６　（ｔ、ｉ、ＣＨ２ＮＨ）、６．６６および７．　６８　（２ｄ、４． 　Ｃｓ　Ｈ＋　）、７．　０５　（ｓ、２．　ＮＨ２）、８．　２５　（ｄ、１ ．　Ｃ０ＮＨ）、８．　５２　（ｓ、ｌ、Ｃ’−Ｈ）。　分析：　Ｃ２，１（、 、Ｎ、　Ｏ６−０，５Ｈｔ　０（７）計算値、ｃ、５９．　３３　、Ｈ，６，６ ４、Ｎ、１７．　９４゜実測値：Ｃａ　５９．　２４．　５９．　５５、Ｈ，６ ，５６，６，４９，Ｎ、１７．６８．１７．７１゜６　（ａ）　：Ｎ−［４−［ ［（２，４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄ］　ピリミジン−６− イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（５−プロピル−５− デアザアミノプテリン）。

ＭｅＯＨ（８００ｍ１）における化合物５ａ　（４００ｍｇ、０．７３２ミリモ ル）の溶液をＩＮ　ＮａＯＨ（１，７ｍ１）で処理し、この溶液を２０〜２５℃ にて６４時間保った。ＭｅＯＨを減圧下（Ｈ２０アスピレータ、浴温２ｏ〜２５ ℃）にて蒸発除去した。残留物を１４ｚ　Ｏ（５０ｍ　ｌ）で処理した際に溶液 は生ぜず、これは未変化の化合物６ａがまだ存在することを示した。この混合物 を再び、水性懸濁物にＭｅＯＨ（３００ｍ１）を添加して透明溶液にした。この 溶液を２０〜２５℃にてさらに４８時間放置した際、高性能液体クロマトグラフ ィー（ＨＰＬＣ）［パイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２９ 巻、第１０８０頁（１９８６）］はほぼ全部の化合物５ａが化合物６ａの二ナト リウム塩または−ナトリウム塩のいずれかに変換したことを示した。ＭｅＯＨを 再び除去し、水性残留物（５０ｍｌに調整）をさらにＩＮ　ＮａＯＨ（０，８ｍ １）で処理した。２０〜２５℃にてさらに４〜５日間の後、ＨＰ　Ｌ　Ｃは化合 物６ａへの変換が完結したことを示した。この溶液を清澄させ（ノリット、セラ イト）、次いてＩＮ　ＭＣＩで処理して化合物６ａをｐＨ３，８で淡ベージュ色 固体として沈澱させた：収率６９％（２６０ｍｇ）、下記するように水和。ＨＰ ＬＣによる分析は生成物が均質であることを示した。スペクトルデータ、質量、 ｍ／ｚ　４８２、ＭＨ’　；Ｕ〜’、ｌ、、、、２２８ｎｍ　（Ｃ３８，３００ ）、２９９　（２２，５００）、ｐＨ１；２２５ｎｍ（Ｃ３４，４００）、２８ ４　（２６，５００）、ｐＨ７；２２５ｎｍ（Ｃ３２，０００）、２８４　（２ ６，７００）、Ｉ）ＨＩ３；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄＯ）ｄＯ，９２（ｔ 、３．ＣＨｌ）、１．５６　（ｍ、２．　ＣＨ２ＣＬ１２　ＣＨＩ　）、１．　 ９６および２．　０２　（２ｍ、２．　ＣＨＣＨ＊ＣＩ１．、非当ｊ１）、２． ３２　（ｔ、２　ＣＨＩＣＩＩＣＯ）、３．４　（ｔ、２゜ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ， ）、４．３０　（ｄ、２　ＣＨ，ＮＨ）、４．３２　（ｍ、ｌ。

Ｃ０ＮＨＣＨ）、６．５４　（ｔ、ｌ、ＣＨ，ＮＨ）、６．６４および７．６６ （２ｄ、４．Ｃａ　Ｈｌ）、６．６５　（ｂｒ、２　ＮＨ２）、７．２４　（ｂ ｒ、２゜ＮＨ＋　）、　８．０６　（ｄ、　ｌ、　Ｃ０ＮＨ）、　８．５２　（ ｓ、　１．　Ｃ’　Ｈ）。分析：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・２ＨＩＯの計算値：Ｃ ，５３，３８：Ｈ，６，０４；Ｎ、１８．９４゜実測値：（：、５３．　７２． 　５３．　６１　、Ｈ，５，８６，５，８４、Ｎ、１８．　７４．　１８．　７ ５゜実施例Ｂ：５−ブチルー５−デアザアミノプテリンの合成２（ｂ）＋２−ア ミノ−６−クロル−４−ブチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル。

ピリジン（５０ｍｌ）におけるオルトバレリン酸トリメチル（ｌｂ；２０．１ｇ 、０．１２４モル）とマロノニトリル（１６，４ｇ、０．２４８モル）との溶液 を４５分間にわたり還流させ、冷却し、次いで蒸発させた。残留物を１２ＮＨＣ Ｉ　（２１０ミリ）と共に８５℃（浴温）で４５分間撹拌して化合物２ｂを不溶 性固形物として得た。Ｈｔ　Ｏ（１００ｍ　ｌ）で希釈した後、混合物を冷却し 、固体を集めて化合物２ｂを２７％収率（７，９６ｇ）で得た。ＴＬＣ（シクロ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１　：　１）により均質。スペクトルデータ：質量、ｍ ／ｚ２３５、ＭＨ“、Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、。

３（ｂ）：２−アミノ−４−ブチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル。

ＰｄＣｌ２を含有するＤＭＦ　（８８ｍｌ）およびＥｔｘ　Ｎ　（９ｍｌ）にお ける化合物２ｂ　（７，３２ｇ、３１．２ミリモル）の水添分解をパール振とう 器にて４０ｐｓｉで１６時間行った。ＴＬＣによる検査は化合物２ｂの不存在を 示した。触媒を濾過により除去し、濾液をＨ２０で希釈して化合物３ｂを沈澱さ せた。

集めた固体を、ノリット処理されかつ濾過（セライト）したＤＭＦ（１２０ミリ ）における溶液からＨ２０の添加により再沈澱させた；収率９０％（５，６ｇ） 、ＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡ仁　２１：ｌ）により均質。スペクトルデ ータ：質量、ｍ／Ｚ　２０１．ＭＨ’　、Ｃ１１Ｈ＋ａＮ＋　：　’ＨＮＭＲ（ Ｍｅｔ　５Ｏ−ｄ、）ｄ　Ｏ，９２（ｔ、３．　ＣＨ，）、１．　３８　（ｍ、 ２．　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５８　（ｍ、２．ＣＩ−ＬＣＨ２ＣＨ ｚＣＨｓ）、２．７５　（ｔ、２．ＣＨＩ　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、７．８８　 （ｂｒ、２．ＮＨ２）、８．５２　（ｓ、１．Ｃ’−Ｈ）。

４　（ｂ）　２．４−７アミノー５−ブチルピリド［２，３−ｄコピリミジン＝ ６−カルボニトリル。

グアニジノによる化合物３ｂの環化を化合物３ａから４ａへの変換につき記載し たように行った。カラムクロマトグラフ精製（化合物４ａにつき記載）の後の純 化合物４ｂの典型的収率は２０％であった；ＴＬＣ（ＣＨＣ１＋　ＭｅＯＨ１７ １）により均質。スペクトルデータ、質量、ｍ／　ｚ　３４２．　ＭＨ”、Ｃｌ ２Ｈ，，Ｎ、；　’Ｉ−Ｉ　ＮＭＲｄ　０．　８８（ｔ、３．ＣＨ４）、１．　 ３４（ｍ、２、ＣＨ，ＣＨ，Ｃｌｈ　Ｃｉ（、）、　１．　５６　（ｍ、２．　 ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ。

）、３．２４　（ｔ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、６．９　（ｂｒ、２． ＮＨ２）、７．３４（ｂｒ、２．ＮＨ２）、８．７６（Ｓ、ｌ、Ｃ’　Ｈ）。

５　（ｂ）　：Ｎ　［４［［（２，４−ジアミノ−５−ブチルピリド［２，３− ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミ刈−ベンゾイルーし一グルタミン酸ジ エチル。

Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−１、−グルタミン酸ジエチルによる化合物４ｂ の還元縮合を化合物５ａにつき記載したように行った。さらに純化合物５ｂを化 合物５ａにつき記載したと同様に単離した。純化合物５ｂの典型的収率は１５％ であった。スペクトルデータ：質量、ｍ／ｚ　５５２．　ＭＨ”　、Ｃ１１Ｈ＋ ａＮ＋Ｏｉ　：　’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯ−ｄａ）ｄ　０．８５　（ｔ、ａ、ｃ ■］ｌ）、１、　１２−１．　２２　（２ｔ、６．　ＣＨＩ　Ｃｌｈ　Ｏ，オー バーラツプ）、１．３５（ｍ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＩ　ＣＨａ）、１．５２　 （ｍ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１−（、’）　、１．　９８および２．　０５ 　（２ｍ、２．　ＣＨＣＨｚ　ＣＨ２、非当量）。

２．４２　（ｔ、２．ＣＨＩＣＨ，ＣＯ）、３．０４　（ｔ、２．ＣＨ２ＣＨＩ ＣＨ＋　ＣＨ，）、４．　０−４．　１５　（ｂｒ　ｍ、４．　ＣＨＩ　ＣＨ２ ０，オーバーラツプ）、４．３０　（ｄ、２．ＣＨ，ＮＨ）、４．３８　（ｍ、 １．Ｃ０ＮＨＣＨ）。

６、　２４　（ｂｒ　ｓ、２．　ＮＨ＋）、６．　５２（ｔ、１．　ＣＨＩＮＨ ）、６．　６６および７．　６８　（２ｄ、４．　Ｃ６Ｈｌ）、６．　９２　（ ｂｒ　ｓ、２．　ＮＨ２）、８．　２４　（ｄ、ｌ、Ｃ０ＮＨ）、５．　４０　 （ｓ、１．　Ｃ’−Ｈ）。

６　（ｌ〕）　：Ｎ　−［［（２，４−ジアミノ−５−ブチルピリド［２，３− ｄ］　ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン 酸（５−ブチル−５−デアザアミノプテリン）。

ＭｅＯＨ（１５０ｍ１）における化合物５ｂ（５０ｍｇ、０．０９１ミリモル） のｌＮ　ＮａＯＨ（０，２４ｍ１）で処理された溶液を２０〜２５℃にて４日間 保った。ＭｅＯＨを減圧下（Ｈ２０アスピレータ、浴温２５℃）で蒸発させ、残 留物をＨ，Ｏ（３ｍｌ）に溶解させた。２０〜２５℃にて３０時間の後、溶液を ＩＮＨｃ＋によりｐＨ３，８まで慎重に処理し、ここで化合物６ｂが沈澱した。

収率５１％（２４ｍｇ）。ＨＰ　Ｌ　Ｃによる分析は生成物が純度９９．４％で あることを示した。スペクトルデータ・質量、ｍ／ｚ　４９６．ＭＨ”　；ＵＶ 。

１、、．３００ｎｍ（Ｃ２３，９００）、ｐＨ１；２８７ｎｍ（Ｃ２５，９００ ）、ｐＨ７；２８７ｎｍ　（Ｃ２６，１００）、ｐＨ１３；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅ ｔ　ＳＯｄＯ）０．８５　（ｔ、３．ＣＨ２）、１．３５　（ｍ、２．ＣＨ２Ｃ Ｈ−ＣＨ２ＣＨ１）、１．５２　（ｍ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１． ９６および２．０２　（２ｍ、２．ＣＨＣＨｚ　ＣＨＩ　、非当量）、２．　３ ２　（ｔ、２　ｃｔ−ｂＣＨ＋ＣＯ）、３．０６　（ｔ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ３）、４．３　（ｍ。

３、　ＣＨ２ＮＨオーバーラツプＣ０ＮＨＣＨ）、６．５４　（ｔ、ｉ、ＣＨ， ＮＨ）、６．６６および７．　６６　（２ｄ、４．　Ｃｓ　Ｈｚ　）、７．　１ ８　（ｂｒ　ｓ。

２、ＮＨ２）、８．０８　（ｄ、１．Ｃ０ＮＨ）、８．５４　（ｓ、ｌ、Ｃ’　 −Ｈ）。分析：　Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，弓、５ＨｚＯの計算値：Ｃ，５５，１７ ；比　６゜１７；Ｎ、１Ｂ、７６゜実測値：Ｃ，５５，＋２；ｌ七　６．　０３ ：Ｎ、１８．　５９゜ ＡがＣＨてありかつＲ２がＨ、メチルもしくはエチルである式ＩＩＩの化合物の 合成についてはティラー等「ジャーナル・メンカル・ケミストリー、第２６３巻 、第９１４頁（１９８５）およびティラー等ｒ１９８９年７月４日付は発効の米 国特許第４，８４５，２１６号および１９８７年８月４日付は発効の第４，６８ ４．６５３号、並びに１９８６年９月１２日付けＰＣＴ国際特許公報Ｗ０　８６ １０５１８１号］に記載されている。これら引例は、これら化合物が抗新形成剤 として有用であることを示し、Ｒ２が３個もしくはそれ以上の炭素原子を有する 化合物も同様な用途を有することが予想される。　以下の実施例Ａ′〜Ｈ′は式 １．ｍＶおよびＶの特定化合物を製造するための手順ＩＬＩＩＩおよびＩＶの使 用を示し、本発明の好適実施例である。これら実施例における参照番号は手順Ｉ ＬＩＩＩおよびＩＶに記載した工程もしくはこれら工程により製造される化合物 または表ＩＢに挙げた化合物を意味する。

実施例Ａ′　：手順ＴＩによる化合物ｌ、表ＩＢの合成Ｎ−（５−アミノチオフ ェン−２〜カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル（１−１）。

この化合物はマルシャム等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３４巻、 第１５９４頁（１９９１）］の方法により作成した。

６−（ブロモメチル）−２，４−ジアミノピリド［２，３−ｄｉピリミジン（■ −３）。

この中間体はパイパー等「ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３５巻、第 ３３２頁（１９９２）コの手順により２．４−ジアミノピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−メタノールから作成した。この特定の調製物を１．７５ＨＢｒ・ ０．２５ＣＨ，Ｃｏｏ）（塩につき分析した（分子量４０６．７）。この物質は 表ＩＢにおける化合物！−７、ｌｌ−７およびｌｌｌ−７への変換に適した。

Ｎ−［５−［［（２，４−ジアミノピリド［２，３−ｄ］ピリジン−６−イル） メチル〕アミノ］−チオフェン−２−カルボニル’１−Ｌ−グルタミン酸（１− ７）。

ブロモメチル化合物１−３および側鎖先駆体１−１　（それぞれ１．２ミリモル ）をＭｅ、ＮＡｃ　（１５ｍ１）中でＣａＣＯ５（２，４ミリモル）と共に２０ 〜２５℃にて４日間にわたり撹拌した。この混合物を濾過し、透明濾液を過剰の ２．５％ＮａＨＣＯ，溶液に撹拌しながら滴下した。生成した沈殿物を集め、脱 水し、次いでＣＨＣ＋＋　−ＭｅＯＨ（２：　Ｉ）により溶出させるシリカゲル 上でのクロマトグラフにかけて、はぼ純粋なジエチルエステルを得た。質量スペ クトル、ｍ／ｅ５０２　（Ｍ）（”　、Ｃ２２Ｈ２＋Ｎ＋　０１３）；ＨＰＬＣ により主として１個のピーク（〉９２％）；収量９１ｍｇ（１５％）。加水分解 のため、エステル（９ｏｍｇ）をＩＮ　ＮａＯＨ（１，８ｍ１）と共に５時間撹 拌した（１．５時間後に溶液が生じた）。ｐＨ３，８まで酸性化して生成物を沈 澱させた；収量６７ｍｇ（７５％）。質量スペクトル、ｍ／ｅ４４６、ＭＨ＋、 Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ７０．５６−（ブロモメチル）−２，４−ジアミノ−５−メチル ピリド［２，３−ｄコビリミジン（１−４）。

２．４−ジアミノ−５−メチルピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン−６−メタノ ール［パイパー等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３５巻、第３００ ２頁（１９９２）コ　（４，５ｇ、２２．０ミリモル）を９５℃にて氷酢酸（２ ００ｍｌ）に溶解させた。この溶液を２５℃まで冷却し、次いで撹拌しながらＡ ｃＯＨ（４００ｍ１）中で３０％乾燥ＨＢｒで処理した。添加が完了した後、透 明溶液が残留した。このフラスコにしっかり栓を取付け、溶液を２０〜２５℃に 保った後、撹拌しなからＥｔ２０　（２，２リツトル）に添加した。生成した沈 殿物をＮＩ下で集め、ＥｔｉＯで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた（Ｐｒｏｓ およびＮａＯＨペリット）；収量９．５ｇのＡｃＯＨにより溶媒和した化合物１ −４の臭化水素塩；収率９９％（下記に示す式に基づく）、質量スペクトル、ｍ ／ｅ２６８および２７０、ＭＨ＋、Ｃｏ　Ｈ＋ｏＢｒＮｓ　；　ＩＨＮＭＲ（Ｍ ｅｔ　ｓ。

ｄ６）ｄ　２．７８　（ｓ、３．ＣＨ３）、４．９３　（Ｓ、２．ＣＨｔＢｒ） 。

８．１Ｔ（ｓ、２．ＮＨ＋）、８．７５（ｓ、１．Ｃ，Ｈ）、９．３２（ｓ、２ 、ＮＨ２）；　ＣＨ，Ｃｏ、Ｈによる溶媒和はｄｌ、９０におけるメチル基シン グレットにより証明され、その積分高さは化合物Ｉ−４のｃｔ−ｔｔ基の半分で ある。

したがって、化合物１−４とＣＨＩ　ＣＯａ　Ｈとのモル比はｌ：０．５である 。分析：Ｃｍ　Ｈ＋ｏＢｒＮｈ　・１．７ＨＢｒ　Ｈｏ、５ＣＨ３ＣＯｘ　Ｈの 計算値（分子量４３５．７）：Ｃ，２７，５７，Ｈ，３，１７；Ｎ、１６．０７ ゜実測値：Ｃ９２７、５３，Ｈ，３，３７；Ｎ、１６．　１１゜Ｎ−［５−［し く２．　４−’）７ミ／−５−メチルピリド（２，３−ｄｌ　ピリミジン−６− イル）メチルコアミノコチオフェン−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（１ −８）。

ブロモメチル化合物１−４　（３，５ｇ、８．０ミリモル）と側鎖先駆体１−１ （２，７ｇ、８．２ミリモル）とＣａＣＯ５（１，６３ｇ、１６．３ミリモル） とをＭｅｔ　ＮＡｃ　（５０ｍ１）中で合した。この撹拌混合物を短時間（５〜 １０分間）にわたり７０℃にて加温した。ＣａＣ０＋以外の反応体が急速に溶解 した。この混合物を栓付フラスコ内てＮ２下に２０〜２５℃にて７日間撹拌した 。無機物質を濾去し、シリカゲル（２５ｇ）を濾液に添加した。スラリーを減圧 蒸発させ、分散物をシリカゲルカラム（４ｘ５Ｑｃｍ）に施すべく粉末化した。

ＣＩ（ＣＬ　ＭｅＯ）１　（９５：　５）による溶出で、最初に流出する不純物 を除去した。生成物をＣＨＣｌ１　ＭｅＯＨ（８５：　Ｉ　５）で溶出させた。

適するフラクションを合し、次いで蒸発させて化合物Ｉ−８のジエチルエステル を得た（３．４ｇ、収率８１％）。質量スペクトル、ｍ／ｅ５１６、ＭＨ”　、 ＣｍｚＨｚ＊Ｎ７Ｏ−８０化合物１−８ジエチルエステル（２５８ｍｇ、０．５ ０ミリモル）をＮ２下で３時間にわたりＩＮ　ＮａＯＨ（５，０ｍ１）と共に撹 拌した。得られた透明溶液を２Ｎ　ＨＣＩによりｐＨ３，５まで処理して化合物 Ｉ−８を得た；収率４６％（０，１１ｇ）、質量スペクトル、４６０．　ＭＨ＋ 　；　Ｉ　ＨＮＭＲ（Ｍｅ　＊５ｏ−ｄ６）ｄ　１．８８，１．９８　（２ｍ、 ２．ＣＨＣＨｔ　、非当量）、２゜３０　（ｔ、２１　Ｃ８２Ｃｏ）、２．　６ ６　（Ｓ、３．　ＣＨｓ）、４．２５（ｍ、１、ＣＨＣＨｔ）、５．９４　（ｄ 、１．４−ＡｒＨ，５−ＡｒＮＨｌこ隣接）、６゜８８　（Ｓ、　２．　ＮＨａ ）、　７．　２　７．　３５　（ｍ、　３．　ＮＨ２オーツく−ラ・ノブ５−Ａ ｒＮＨ）、７．４８　（ｄ、１．３−ＡｒＨ）、７．９８　（ｄ、１．Ｃ０ＮＨ ）、８．　５２　（ｓ、ｌ、Ｃ７−Ｈ）、分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ７０ｓ　Ｓ・ ２．　８ＨｓＯの計算値：Ｃ，４４，７４，Ｈ，５，２６；Ｎ、１９．２３゜実 測値：Ｃ１４４，７８，比５．１８；Ｎ、　１９．４９０実施例Ｃ′　二手類Ｔ Ｉによる化合物１２、表ＩＢの合成Ｎ−［５−（メチルアミノ）チオフェン−２ −カルボニル〕−し一グルタミン酸ジエチルエステル（１−２）。

化合物１−１　（１，７８ｇ、５．４２ミリモル）と（ｉ−Ｐｒ）　２　ＮＥｔ 　（１，０ｍｌ、０．７４ｇ、５．７ミリモル）とＭｅ２ＳＯ，（０，５９ｍ１ ．０゜７９ｇ、６．２ミリモル）とを含有するＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ、２０ｍ１）における溶液を６０℃にて２時間加温し、次いで２０〜２ ５℃Ｃごて４２時間放置した。この溶液を減圧（１ｍｍ、浴温２５〜３０℃）１ こで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（容積１　：　１）に溶解 させてシリカゲルカラムに施した。同じ溶剤系による溶出は、化合物Ｉ−２がＴ ＬＣにより均質なフラクションを与えた。これらフラクションを合すると共に蒸 発させて、収率１６％（２８７ｍｇ）の化合物１−２をコノ１り電油状物として 得た。質量スペクトル、ｍ／ｅ３４３、ＭＨ”、　Ｃｌｓ　８２２　Ｎ　ＩＯｓ 　Ｓ　ＯＮ−［５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチルピリド［２，３−ｄｌ 　ピリミジン−６−イル）メチル〕メチルアミノ］チオフェン−２−カルボニル グルタミン酸（１−９）。

この化合物は、化合物１−８の製造につき記載したと実質的に同じ手順により化 合物Ｉ−４　（０．９１ミリモル）と側鎖先駆体１−２　（０．９６ミリモル） とから作成した。濾過の後、反応溶液を蒸発させた（＜ｔｍｍ，浴温４０℃）。

残留物をＣＨＣＩｓ　−Ｍｅｎ）（　（６　：　１）に溶解させてシリカゲルカ ラムｌこ施した。ＣＨＣ　Ｉ　ｈ　Ｍｅ　ＯＨ　（８　：　１　）による溶出は ＴＬＣ　（ＣＨＣｌ．−ＭｅＯＨ、４：ｌ；Ｒ１〜０．５）により均質なフラク ションを与え、これらを合して蒸発させることにより化合物Ｉ−９のジエチルエ ステルを得た；収率２７％（１３２ｍｇ）、質量スペクトル、ｍ／ｅ５３　０， ＭＨ”　、Ｃ１４ＨｓｌＮ？　ｏｓ　Ｓにの試料を化合物１−８につき記載した ように加水分解して純化合物Ｉ−９・３ＨｔＯを８０％収率（ｔｏ９ｍｇ）で得 た。質量スペクトル、　ｍ／ｅ　４　７　４，　ＭＨ＋；　ｌＨ　ＮＭＲ　（Ｍ ｅ２Ｓｏ　ｄ６）ｄ　１．９０，２００．　（２ｍ，２，ＣＨ　Ｃ　Ｈ　ｒ非当 量）、２．　３２　（ｔ．　２．　ＣＨ２ＣＯ）、２．　６０　（ｓ，　ａ，　 ５−ＣＩｈ）、２．８７　（Ｓ．３，ＣＨＩ　Ｎ）、４．３０　（ｍ．１．ＣＨ ＣＨり。

４、５０　（ｓ．　２．　ＣＨ２　Ｎ）、６．　０５　（ｄ．　１．　４−Ａｒ Ｈ．　５−ＡｒＮｉこ隣接）、６．６８　（ｓ．２．ＮＨａ）、７．３２　（ｓ ．２，Ｎ）（ｔ）、７．５８（ｄ，　１．　３−ＡｒＨ）、８．　０６　（ｄ， 　１，　（：ＯＮＨ）、８．　３５　（ｓ，　１。

Ｃ７Ｈ）。分析：０２。Ｈ．、Ｎ，Ｏ．Ｓ・３Ｈ，０の計算値：Ｃ，　４５．　 ５３；Ｈ、５．５４，Ｎ，１Ｂ．５９。実測値：Ｃ．　４５．　６０，　Ｈ，　 ５．　２Ｂ，Ｎ，　１６−（プロモメチルメ）−２．４−ジアミノ−５−エチル ピリド［２．　３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−５）。

５　ＣＨｓ同族体しパイパー等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３５ 巻、第３００２頁（１９９２）］につき記載したように作成した２、４−ジアミ ノ−５−エチルピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン−６−メタノール（２，８０ ｇ、１２．８ミリモル）を化合物Ｉ　−４につき記載したように化合物Ｉ−５ま で変換させた：収量５．３ｇ、質量スペクトル、ｍ／ｃ　２８２および２８４． ＭＨ＋、ＣｌｏＨ１ｚＢｒＮｉ　；　ＩＨＮＭＲ（ＭｅＳＯ−ｄ６）ｄ　１．２ ４　ｃｔ。

３、ＣＨＩ）、３．２４　（Ｑ、２．ＣＨＩ）、４．９４　（Ｓ、２．ＣＨｔＢ ｒ）、８．１４（ｓ、２．ＮＨｒ）、８．８０（ｓ、ｌ、Ｃ７Ｈ）、９．２２（ ｓ、２．ＮＨｒ　）；　ＣＨ，Ｃｏｔ　Ｈによる溶媒和はｄｌ、９２におけるメ チル基シングレットにより証明され、その積分高さは化合物１−５のＣＨｘ基の １／３である。これらの結果に基づき、生成物の組成はＩ−５・１．４ＨＢｒ− ０，３３ＣＨ２Ｃｏ、Ｈ（分子量４１６．７）である。

Ｎ−［５−［［（２，４−ジアミノ−５−エチルピリド［２，３−ｄｌ−ピリミ ジン−６−イル）メチルコメチルアミノコーチオフエン−２−カルポニルコーＬ −グルタミン酸（１−１０）。

化合物１−５による化合物ｌ−２（それぞれ０．８４ミリモル）のアルキル化を 化合物Ｉ−８およびＩ〜９の製造につき記載したと同様に行った。生成したエス テルの精製を、ＣＩ（Ｃ１３ＭｅＯＨ（７：　１）を溶出剤として用い化合物Ｉ −９につき記載したように行った。化合物［−１０の純ジエチルエステルの収率 は２７％（１２４ｍｇ）であった；質量スペクトル、ｍ／ｅ５４４、ＭＨ”、Ｃ ２、Ｈ１３Ｎ、Ｏｉ　Ｓｏこの試料を化合物■−８（または■−９）につき記載 したように加水分解して化合物ｌ−１０・３Ｈ２０を８２％収率（ｌ　Ｏ２ｍｇ ）で得た、質量スペクトル、ｍ／ｅ　ＭＨ→−；　ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ ６）ｄ　１．１６　（ｔ、ＣＨ，ＣＨ２）、１．９０，２．００　（２ｍ、２． ＣＨＣＨ２非当量）、２．　３０　（ｔ、２．　ＣＨＩ　Ｃｏ）、２．　８６　 （ｓ、３．　ＣＨｌＮ）、３゜００　（ｑ、２．ＣＩ、ＣＨ２）、４．２８　（ ｍ、ＣＨＣＨ２）、４．５２　（Ｓ。

２、ＣＨ２Ｎ）、６．　０５　（ｄ、１．　４　ＡｒＨ，５ＡｒＮに隣接）、６ ．６０（ｓ、２．ＮＨｒ）、７．２２（Ｓ、２．ＮＨ２）、７．６１（ｄ、１． ３−ＡｒＨ）、８．０６　（ｄ、１．Ｃ０ＮＨ）、８．４０　（ｓ、１．Ｃ７Ｈ ）、分析：　Ｃ２＋ＨＩＩＮ−Ｏｓ　Ｓ　・３Ｈｚ　Ｏの計算値：Ｃ，４６，５ ７；Ｈ，５，７７、Ｎ、１８．１０゜実測値：Ｃ，４６，５５，Ｈ，５，５２， Ｎ、１８．１５゜実施例Ｅ′　：手順ＩＩによる化合物２１、表ＩＢの合成６− プロモメチルー２．４−ジアミノ−５−プロピルピリド（２，３−ｄ）ピリミジ ン（１−６）の製造。

２−アミノ−６−クロル−４−プロピル−３，５−ピリジンジカルボニトリルオ ルト酪酸トリメチル（ｌａ＋ｌｏｏｇ、０．６７０モル）とマロノニトリル（８ ９，１ｇ、１．３５モル）とピリジン（２７０ｍｌ）との溶液を１時間還流させ た。次いで過剰のピリジンを減圧（Ｈ，Ｏアスピレータ、浴温６０℃）下での蒸 発により除去した。残留物を１２Ｎ　ＨＣＩ　（１，１５リツトル）で処理し、 混合物を温度計と凝縮器と機械攪拌機（テフロンパドル）とが装着された５リツ トルの３つ首フラスコに移した。混合物を急速撹拌すると共に８５〜９０℃にて １時間加熱した。この時間中に固形物質が生成した。混合物を２０〜２５℃まで 冷却し、冷Ｈ２０（３リツトル）を添加した。混合物を冷蔵庫内で１晩保った後 、固形物を集め、Ｈ，Ｏで充分洗浄し、次いで減圧乾燥させた。生成物はＴＬＣ （ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン、ｌ：１）により均質であった：収率２８％（４ ２，４ｇ）。スペクトルデータ：質量、ｍ／ｅ　２２１．　ＭＨ＋、Ｃ，０Ｉ（ Ｉ　ＣＩＮ、。

２−アミノ−４−プロピル−３，５−ピリジンジカルボニトリル。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６００ｍ１）およびトリエチルアミン（Ｅｔ、 Ｎ、７０ｍ１）におけるＰｄＣ１２（１，１ｇ）を含有する化合物２ａ（４２， ３ｇ、０．１９３モル）の溶液をパール装置にてＨ２下で４５ｐｓｉ　（３１０ ，３ｋＰａ）にて１６時間振とうした。ＴＬＣによる検査は変換が不完全である ことを示した。この混合物を少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により触媒 から濾過した。新鮮なＰｄＣＬ　（１，１ｇ）とさらにＥｔｓ　Ｎ　（３５ｍ１ ）とを濾液に添加し、４５ｐｓｉ　（３１０，３ｋＰａでの水素化を再開した。

３時間の後、ＴＬＣは化合物２ａの全部が変換したことを示した。この混合物を 濾過し、濾液を減圧下（＜１ｍｍ、浴温３０°Ｃ）で約７５〜ｌｏＯｍｌまで濃 縮した。

冷ＨｚＯ（１リツトル）で希釈して化合物３ａを沈澱させた：収率９１％（３２ ，６ｇ）　、ＴＬＣにより均質。スペクトルデータ　質量、ｍ／ｚ　１８７．Ｍ Ｈ＋、Ｃｌ０１ｌＩＯＮ４　；　ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）ｄ　０．９５ 　（ｔ。

３、ＣＨ３）、１．６５　（ｍ、２．ＣＨ２）、２．７５　（ｔ、２．ＣＨ２） 、７．８８（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨ２）、８．５２（Ｓ、１．ＣＭ　Ｈ）。

２．４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン−６−カル ボニトリル。

無水グアニジン・ＨＣＩ　（６，１５ｇ、０．０６４０モル）とＮａＯＭｅ（３ ，４９ｇ、０．０６５０モル）とを乾燥２−（２−メトキシエトキン）エタノー ル（２７０ｍｌ）中で合し、混合物を約０．　５時間にわたり撹拌した後、これ を２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（３３５ｍｌ）における化合物３ａ （１２，０ｇ、０．０６４０モル）の溶液と合した。撹拌混合物をＮ２下で１５ ０〜１６０℃にて７時間加熱した。この混合物を約１１０℃まで冷却すると共に ２＝（２−メトキシエトキシ）エタノールにおけるグアニジンの他の溶液（上記 量の半分）を作成した。第２のグアニジン溶液を添加し、１５０〜１６０℃での 加軌を再開した。５時間の後、混合物を冷却し、次いで減圧下（＜１ｍｍ）で粘 性混合物まで蒸発させた。冷Ｈ２０（〜５００ｍ１）の添加により粗製固形物を 得、これを集めて減圧乾燥させた。粗生成混合物（１１，４ｇ）をＤＭＦに溶解 し、溶液をノリ力ゲル（約４０ｇ、６０〜２００メソシユ）と共に回動させた。

上記と同様に減圧蒸発させて粗生成混合物とノリ力ゲルとの固体分散物を得た。

この分散物を粉末化し、減圧下でさらに乾燥し、次いでシリカゲル（ＣＨＣｌ、 から注ぎ入れた６０〜２００メツ／ユ）のカラム（９ｘ５０ｃｍ）に施した。Ｃ ＨＣＩ＋　ＭｅＯＨ（９５：　５）による重力溶出を行い、化合物４ａの均質フ ラクション（ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ１５：ｌを用いＴＬＣにてＲ，〜０．５５） を集めて蒸発させ、純化合物４ａ　（３，３ｇ、収率２３％）を得た。スペクト ルデータ・質量、ｍ／ｚ　２２９．　ＭＨ＋、　Ｃ１１ｌ−ＴｌｌＮ６　；　Ｉ ＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓ。

−ｄ６）ｄ　０．９２（ｔ、３．ＣＨ，）、１．６２（ｍ、２　ＣＨ２ＣＨＩＣ Ｈ３）、３．２０　（ｍ、２．ＣＨ２ＣＨＩＣＨ１）、６．８−７．０　（ｂｒ 、２、ＮＨ，）、７．３２（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨｒ）、８．７８（ｓ、１．Ｃ， −Ｈ）。

２．４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，１−ｄｌ　ピリミジン−６−カル ボキサアルデヒド。

ラネーＮｉ　（１，２ｇ、湿潤）を９５〜９７％ＨＣＯ２Ｈ（７ｍ　ｌ　）によ り、９５〜９７％ＨＣＯ２Ｈ（５ｍｌ）における２、４−ジアミノ−５−プロピ ルピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、２． １９ミリモル）の溶液に添加した。撹拌混合物を７５〜８０℃にて１．５時間加 熱した。ラネーＮｉを濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残留物を熱Ｈ！ 　Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を濾過し、次いで冷却し、さらに濃ＮＨＩ 　ＯＨによりｐＨ７まで処理して固体を沈澱させた。混合物を０〜５℃にて１晩 保った後、固体を集め、冷Ｈ２０で洗浄した。この粗製物質をシリカゲルカラム に施し、ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（７：　ｌ）で溶出させた。生成物フラクション を蒸発させてアルデヒドを得た：収率８％（４１ｍｇ）、分析：　Ｃ，、Ｈ，、 ＮＳ　Ｏ−０゜２Ｈ。

０の計算値　Ｃ，５６，２６、Ｈ，５，７５、Ｎ、２９．　８２゜実測値：Ｃ９ ５６、２６、Ｈ，５，７０，Ｎ、２９．　７２゜ＭＳ、ｍ／ｅ　２３２．ＭＨ＋ ；ＵＶ、１ｍａｘ　（ｅ￥１Ｏ−３）　Ｏ，ＩＮ　ＨＣＩ中、２３５　（２２， ９）、２５７　（１９，５）、３１６　（９，１５）；ｐＨ７緩衝剤、２３４　 （１５，７）。

２６５　（１７，４）、３１８　（１１，０）、３４Ｂ　（１２，２）；０．Ｉ Ｎ　ＮａＯＨ中、２３４　（１７，５）、２６５　（１６，６）、３４７　（１ ２，８）；ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−６６）、ｄｏ、９２　（ｔ、３．ＣＨ＝） 、１．５５　（ｓｅｘｔ、２．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．４６　（ｔ、２．Ｃ Ｈｘ　ＣＨ２ＣＨＩ）、６．８４（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨ２）、７．３０（Ｓ、２ ．ＮＨ２）、８．８８　（ｓ、ｌ、Ｃ，−Ｈ）　、１１．　０　（ｓ、ｌ、ＣＨ Ｏ）。

２．４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン−６−メタ ノール。

アルデヒド（９５ｍｇ、０．４１ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と共に撹拌 し、近似溶液を１５分間隔で添加した３回のＮａＢＨｌ（全部で１７ｍｇ、０． ４５ミリモル）で処理した。Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ＋を最初に添加した後に完全な溶解 が生じた。この溶液を２０〜２５℃にて１時間放置した。溶液をＨ２０（１ｍｌ ）で処理し、氷酢酸で中和しくｐＨ７まで）、次いでほぼ蒸発乾固させた。固形 残留物を少量の冷ＨｓＯ（１ｍｌまで）と共に撹拌し、回収し、次いで乾燥させ て最初の６−ヒドロキシメチル化合物のクロップを得た；収率３１％（３０ｍｇ ）；ＭＳ、ｍ／ｅ　２３４．ＭＨ＋、Ｃ＋＋ＨｔｓＮｓ　Ｏ：　ＩＨＮＭＲ（Ｍ ｅｔ　Ｓ。

−ｄ６）、ｄ　Ｏ，９６（ｔ、３．ＣＨ，）、１．５６　（ｓｅｘｔ、２．ＣＨ ＋ＣＨ，ＣＨ＝）、３．Ｃ６（ｔ、２．ＣＨ，ＣＨ，ＣＨｓ）、４．５２　（ｓ 、２、ＣＨｉＯＨ）、６．２２　（ｓ、２．ＮＨ＋）、６．９０　（ｓ、２．Ｎ Ｈり。

８、　４８　（ｓ、ｌ、　Ｃ，−Ｈ）。この試料からの濾液を蒸発乾固させ、残 留物を沸騰ＥｔＯＡｃにより数回抽出して、さらにヒドロキシメチル化合物（８ ０ｍｇ）のクロップを得た。ＭＳ％ｍ／ｅ２３４゜６−（ブロモメチル）−２， ４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）。

ヒドロキシメチル化合物を、メチル同族体（１−４）につき記載したように、Ａ ｃＯＨ中で乾燥ＨＢｒにより処理した。ＥｔｚＯを添加して黄色固体を沈澱させ 、これをＥｔ２０により回収すると共に減圧乾燥して生成物のＨＢｒ塩を得た； ＭＳ、ｍ／ｅ２９６および２９Ｂ、ＭＨ”　、Ｃ＋＋Ｈ＋＋ＢｒＮ５　ａただし 、より高い質量ピークが存在した。生成混合物のＨ’　ＮＭＲスペクトルはＣＨ ｔＢｒ（４，６２）およびＣ，−Ｈ（ｓ、７　ｓ）に基づき予想のシンブレ・ノ ドを示した。相対的な積算値は約１０モル％の生成物を示した。

Ｎ−［５−［［（２，４−ジアミノ−５−プロピルピリド［２，３−ｄ］　ピリ ミジン−６−イル）メチルコアミノコチオフェン−２−カルボニル］Ｌ−グルタ ミン酸（１−１１）。

上記粗製ブロモメチル調製物（０，５５ｇ）とＮ−（５−アミノチオフェン−２ −カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（０，４０ｇ、１．２ミリモル）と ＣａＣ０＋　（１６０ｍｇ）とのＭｅ２ＮＡｃ　（７ｍｌ）における混合物を２ ０〜２５℃にて４日間にわたり撹拌した。不溶物質を濾過によって除去し、濾液 を蒸発乾固させた。残留物をＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（５：　ｌ）で溶出させるシ リカゲル上でのクロマトグラフにかけて、所望生成物の均質フラクションを得た 。集めたフラクションを蒸発させてジエチルエステルを淡橙色固体（２０ｍｇ） として得た；ＭＳＳｍ／ｅ５４５、ＭＨ’　、Ｃ２−Ｈｚ＋Ｎ７０ｉ　Ｓ０エス テル加水分解のため、この試料をＩＮ　Ｎａ０Ｈ（０，３７ｍ１）に溶解し、溶 液を２０〜２３℃にて５時間保った。この溶液を清澄させ（セライトマット）、 次いでｐＨ３、Ｂ〜４．０まで２Ｎ　ＨＣＩにより酸性化した。混合物を冷凍し た後、固形物を集めて乾燥させた。収量６ｍｇ、ＭＳＳｍ／ｅ４８８、ＭＨ”　 、ＣｇＩＨｉ＆ＮｔｓＳ− 実施例Ｆ′　二手順ＩＩＩによる化合物７【、表１１Ｂの合成２−カルボキシチ オフェン−５＝酢酸ジメチルエステル（ＩＩ〜２）。

２５０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ）（Ｆ）における新たに蒸留したジイ ソプロピルアミン（２４，６ｇ、０．２４モル）をアルゴン下で０℃まで冷却し 、次いで９８ｍ１　（０，２４モル）のヘキサン中の２．５Ｍ　ＢｕＬｉにより 滴下処理した。１時間の後、ＬＤＡ溶液を撹拌しながら、３００ｍ１の乾燥ＴＨ Ｆにおける１５．０ｇ（０，１１モル）の５−メチルチオフェン−２−カルボン 酸（Ｉ　ｌ−１）の−３０℃混合物に滴下した。得られた赤色溶液の温度を０℃ まで上昇させ、この温度にさらに２時間維持した。二酸化炭素を溶液中にバブリ ングさせて黄色沈殿物を生成させた。この混合物を室温にて２時間撹拌し、次い で濾過した。黄色の濾過ケーキを３００ｍ１のＭｅＯＨに懸濁させ、混合物を０ ℃まで冷却し、次いで乾燥ＨＣＩが飽和した１００ｍ１のＭｅＯＨで処理した。

混合物を室温にて７２時間撹拌し、減圧濃縮し、次いで残留物をＥｔｚＯ（５０ ０ｍｌ）と２５０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ＝溶液との間に分配させた。Ｅｔｔ　Ｏ 抽出物をＨ２Ｏ（３Ｘ　２５０ｍ　ｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で脱水し、 次いで蒸発させて暗色油状物（１５ｇ）を得た。フラッシュシリカゲルでのクロ マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１９）により１１．４ｇの生成物 （５１％）を白色ワックス状固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　）　ｄ　７ ．　ｆ３１　（ｄ、ＩＨ，３−Ｈ）；６．９０　（ｄ、ＩＨ，４−Ｈ）；３．８ ７　（ｍ、５Ｈ，ＡｒＣ００ＣＨ、＋ＣＨ，）；３．８２　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ２ Ｃ００ＣＨｓ）；分析：　（Ｃ，Ｈ，。

Ｏ，Ｓ＞　；計算値：Ｃ，５０，５；Ｈ，４，７１，実測値：Ｃ，５０，６；Ｈ 。

４．７９゜ ５−［ｌ−カルボメトキシ−２−（２，４−ジアミノ　［２，３−ｄコピリミジ ン−６−イル）エチルコチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ　ｌ− ３）。

２−カルボメトキシチオフェン−５−酢酸メチルエステル（Ｉ　ｌ−２）のナト リウム誘導体（１２，０ミリモル）を、ＮａＨ（油中の６０％分散物４８０ｍｇ 、１２．０ミリモル）を用いてＤＭＦ中で作成した。この混合物を１０ｍ１のＤ ＭＦにおける化合物１−３（１，６ｇ、４．０ミリモル）の溶液で一２５℃にて 処理した。混合物を一１０℃に１時間保ち、次いで室温にて１時間撹拌し、続（ １て固体Ｃ０２で中和した。シリカゲルを添加し、次いで減圧蒸発させた。固体 残留物をシリカゲルカラムに施し、生成物をＣＨＣｌ　ｓ　Ｍｅ　ＯＨ（９：　 １　）で溶出させて化合物１１−３を２３％収率で得た（３５０ｍｇ）；質量ス ペクトル、ｍ／ｅ３８８、ＭＨ″、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ。

５−［ｌ−カルボキン−２−（２，４−ジアミノ［２，３−ｄ］　ピリミジン− ６−イル）エチルコチオフェン−２−カルボン酸（Ｉ　ｌ−４）。

エステルＩ　Ｉ−３（３５ｏｍｇ）を４Ｎ　ＮａＯＨ（０，５ｍ１）によりジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２０時間にわたり加水分解し、次いでＤＭＳ Ｏを４０℃にて減圧除去した。ｐＨ４，０までＩＮ　ＨＣＩで処理してＨｇＯに おけるＮａ塩の溶液から化合物Ｉ　Ｉ−４を沈澱させることにより、ゲル状沈殿 物を得た。このゲルは、混合物を凍結固体にし、次いで解凍させた後に粒状固形 物となった。次いで、この固形物を濾過により容易に集めた；収率８５％（２７ ５ｍｇ）；１ｉ量スペクトル、ｍ／ｅ３６０、ＭＨ’″、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５０． ５ｏＨＰＬＣによる分析は〉９３％純度であった。

５−　［２−（２，４−ジアミノ　［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチ ルコチオフェン−２−カルボン酸（ＩＩ−５）。

ＤＭＳＯ（８ｍｌ）における化合物ｌｌ−４（２３５ｍｇ、０．６５ミリモル） の溶液を１２０〜１２５℃に２０分間保った。減圧（＜１ｍｍ、浴温４０℃まで ）におけるＤＭＳＯの除去により化合物Ｔ　Ｉ−５を得た。質量スペクトル、ｍ ／ｅ３１６、ＭＨ”　、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２　Ｓｏこの物質を化合物ｌｌ−６ まで変換させるべく直接使用した。

Ｎ−［５−［２−（２，４−ジアミノ［２，３−ｄｉ　ピリミジン−６−イル） エチルコチオフェン−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル（ ＩＩ−６）。

ＤＭＦ　（２５ｍｌ）における化合物１１−５　（２１０ｍｇ、０．６６ミリモ ル）の撹拌混合物をＥｔ３Ｎ　（０，３７ｍ１．２６ｍｇ、２．６４ミリモル） で処理した後、１−ＢｕＯＣＯＣＩ　（０，０９ｍ１．９２ｍｇ、０．６６ミリ モル）で処理し、次いで２０〜２３℃にて１５分間撹拌した後、Ｌ−グルタミン 酸ジエチル・ＨＣｌ　（１５８ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加した。さらに３ 回ｉ　−ＢｕＯｃＯｃ］　（０，３３，０，１７および０，１７ミリモル）を１ ５分間の間隔で添加し、それぞれ１分間の後に等モル量のし一グルタミン酸ジエ チル・ＨＣＩを添加した。変換の経過をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３　ＭｅＯＨ１３：１ ）で追跡し、最後に添加してから２時間後に観察したクロマトグラムは１つの主 たるＵＶ吸収スポットを示した。次いでＤＭＦを除去した（＜１ｍｍ、２５〜３ ０℃）。残留物をＭ　ｅ　ＯＨに溶解し、溶液をシリカゲル（２，０ｇ、６０〜 ２００メツシユ）で処理した。蒸発によりシリカゲルにおける粗生成物の乾燥分 散物を得、これをシリカゲルカラムの上部に施した。このカラムをＣＨＣｌ５　 ＭｅＯＨ（５：　１）で溶出させ、各フラクションをＴＬＣにより検査した。適 するフラクションを集め、蒸発させ、次いで残留物をＥｔｔｏと共に撹拌し、次 いで濾過により回収した。ジエチルエステル（ＩＩ−６）の収率は３６％であっ た（１２０ｍｇ）；質量スペクトル、ｍ／ｅ５０１．ＭＨ”　、Ｃｚ＊ＨｔｓＮ ｓ　Ｏｓ　Ｓ。

Ｎ−（５−（２−Ｃ２，４−ジアミノ［２，３−ｄ］　ピリミジン−６−イル） チオフェン−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩ−７）。

エステル（１１−６，１２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍ１）中にＩＮ　ＮａＯＨ （０，５ｍ１）と共に溶解させた。光から保護された栓付フラスコ内で２０〜２ ３℃にて２日間の後、溶液を減圧下（浴温２５℃）で蒸発させてＭｅＯＨを除去 し、これをＨｌｏ　（ｌ　０ｍ１）で置換した。さらにＩＮ　Ｎａ０Ｈ（０，２ ５ｍ１）を添加し、水溶液を２０〜２３℃にて２日間放置した後、これをＩＮ　 ＨＣｌで処理した（ｐＨ４，Ｏ）。沈澱生成物を集め、水洗し、次いで減圧乾燥 させて化合物１１−７を３７％収率で得た（４３ｍｇ）；ＭＳ、ｍ／ｅ　４４５ ゜ＭＨ＋ｏ分析　Ｃ，、Ｎ２．ＮＩ　Ｏ，Ｓ　・２ＨＩ　Ｏの計算値：Ｃ，４７ ，４９；Ｈ。

５．０３．Ｎ、１７．４９゜実測値：ｃ、４７．　２３．Ｈ，４，８１、Ｎ、１ ７．１３゜ 実施例Ｇ′　１手順ＩＶによる化合物９３、表ＩＩの合成３−カルボキシビリジ ン−６−酢酸ジメチルエステル（Ｉ　Ｉ　ｌ−２）。

このジエステルは、６−メチルニコチン酸（ＩＩＩ−１）から化合物１１−２ト 同様に黄色固体（ｍｐ５６〜５７℃として作成した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）ｄ９ 、１０（ｍ、　ＩＨ，６−Ｈ）　：８．２］　（ｍ、　ＩＨ，４−Ｈ）　；７． ３３（ｍ、　ＬＨ，３−Ｈ）　；　３．８４　（ｍ、　８Ｈ，ＣＨ２Ｃ００ＣＨ −ｄＡｒｃＯＯｃＨｌ）：分析：　（Ｃ，。Ｈ，、ＮＯ，）；計算値：Ｃ，５７ ，４，比　５．３０．Ｎ、６．７００実測値：Ｃ，５７，５，比　５．３３．Ｎ 、６．５４゜ＩＯ−カルボメトキノ−４−デオキシ−４−アミノ−５，１０−ジ ブアザ−３′−アザブチロン酸メチルエステル（Ｉ　Ｉ　ｌ−３）。

化合物１−３により化合物Ｉ　Ｉ　ｌ−３を生成させる３−カルボメトキシ−６ −ピリジル酢酸メチルエステル（Ｉ　Ｉ　ｌ−２）のナトリウム誘導体のアルキ ル化を化合物ｌｌ−３の製造につき記載したように行った。収率９ｏ％以上で得 られた生成物はＴＬＣ（ＣＩＣＩ、−ＭｅＯＨ１５：　ｌ）によりほぼ均質てあ り、ｍ／ｅ３９３、ＭＨ”　、Ｃ，、Ｉ４．、Ｎ６０．の予想の質１スペクトル ピークを与えた。

ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度分析は、ＵＶ吸収性物質に関し主成分が〉８６％である ことを示した。この物質をそのまま化合物１１１−４への変換につき使用した。

１０−カルボキン−４−デオキソ−４−アミノ−５，１０−ジブアザ−３′−ア ザブチロン酸（Ｉ　Ｉ　１−４）。

化合物１１１−３のエステル加水分解を化合物Ｉ　Ｉ−３からＩ　Ｉ−４への変 換につき記載したように行った。化合物１−３からの化合物Ｉ　［−４の全収率 は８６％であった（１．６６ｇから１．２５ｇ、４．０８ミリモルの化合物■− ３）。質量スペクトル、ｍ／ｅ３５５、Ｍｌｌ’　、Ｃ，ＧＩ（、、Ｎ、　０． 。

４−デオキ／−４−アミノー５．１０−ジデアザ−３′−アザブチロン酸（１１ １５）。

化合物＋　１１−４　（１，２５ｇ）をＤＭＦ　（３０ｍ　ｌ　）に懸濁させ、 撹拌混合物を７５℃にて２０分間加熱した。ＣＯｔの発生は１０分間後に止まる と思われたが、溶解は生じなかった。ＤＭＦを減圧除去し、残留物をＨ，Ｏと共 に撹拌し、回収し、次いて乾燥させて化合物ｌ１１−５を得た（０．８８ｇ、収 率８４％）：質量スペクトル、ｍ／　ｅ　３１１　、　ＭＨ”　、Ｃ＋＋１（＋ ｔＮｓ　Ｏｘ。

Ｎ−［２−［２−［（２，４−ジアミノピリド［２，３−ｄ］　ピリミジン−〇 −イル）エチル］−５−ピリジル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（Ｉｌｌ− ７）、　（５，１０−ジブアザ−３′−アザアミノプテリン）。

化合物Ｉ　Ｉ　Ｉ−５を、化合物１ｌ−６（実施例Ｆ’）につき記載したと同様 にＬ−グルタミン酸ジエチルとカップリングさせた。ＴＬＣ（ＣＨＣＬ　−Ｍｅ Ｏ■］、５・ｌ；Ｒ，〜０．５）により均質な純エステルの収率は約１８％であ った（７４０ｍｇから２１５ｍｇ、２．３８ミリモルの化合物ｌｌｌ−５）；質 量スペクトル、ｍ／ｅ４９６、ＭＨ”　、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，。化合物ｌｌ− ７の製造につき記載したような、この生成物（１７５ｍｇ、０．３５３ミリモル ）のエステル基の加水分解は純化合物ｌ１１−７・３Ｈ２０を収率７７％で与え た（１１９ｍｇ）　、質量スペクトル、ｍ／ｅ　４４０；ＩＨＮＭＲｄ　１．９ ５，２゜０８　（２ｍ、２．ＣＨＣＮ２非当４１）　、２．　３４　（ｔ、２． 　ＣＨ２Ｃｏ）　、３゜ｏ　６　（ｍ、２．　Ｃｏ　Ｎ２又はＣｌＯＨ２）　、 ３．　１７　（ｍ、２．　Ｃｌ　Ｎ２又はＣ８゜Ｎ２）、４．３８　（ｍ、１． ＣＨＣＨｉ）、６．８５　（ｓ、２．ＮＨ＋）、７゜３６（ｄ、ｌ、ピリジルー ３　８）、７．８４　（ｓ、２．ＮＨり、８．　１２　（ｍ、ｌ、ピリジル−４ −Ｈ）、８．３７　（ｄ、１．Ｃ３−Ｈ）、８．５４　（ｄ。

１、Ｃ，−Ｈ）、８．６８　（ｄ、！、Ｃ０ＮＨ）、８．９７　（ｄ、ｌ、ピリ ジルー６−Ｈ，Ｎとカルボキサミドとの間）。分析：　Ｃ２゜Ｎ２１Ｎ、Ｏｒ　 ・３Ｈｚ　０（７）計算値：Ｃ，４８，６８；Ｈ，５，５１，Ｎ、１９．８７゜ 実測値：Ｃ，４８゜４５；比５．５５：Ｎ、　１９．７５゜実施例Ｈ′　二手順 ＩＶによる化合物９９、表ＩＩＢの合成１０−カルボメトキシ−４−デオキシ− ４−アミノ−５−メチル−５，ｌＯ−ジブアサ−３′−アザブチロン酸メチルエ ステル（Ｉ　Ｉ　１−８）。

ＮａＨ（４８０ｍｇの油中６０％、１２．０ミリモル）をＤＭＦ　（１２ｍ１） に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却し、次いてＤＭＦ　（１２ｍ１）における３ −カルナメトキシ−６−ビリシル酢酸メチルエステル（Ｉ　Ｉ　Ｉ−２，２，５ ０ｇ、１２．０ミリモル）の溶液で処理した。０°Ｃにて０．　５時間の後、撹 拌混合物を一２５℃まで冷却し、ＤＭＦ（１２ｍｌ）におけるｌ−４１，７ＨＢ ｒ−０゜５ＡｃＯＨ（１，７１ｇ、３．９２ミリモル）の溶液で処理し、次いで 一１０℃まで加温し、た。−１０℃近くて１時間の後、溶液を室温まで加温した 。２０〜２３℃にて１時間の後、混合物を少量の固体ＣＯ２の添加により中和し た。シリカゲル（７，５ｇ、６０〜２００メツツユ）の添加を行い、得られた混 合物を蒸発乾固さ＋ｉ（＜１ｍｍ、浴温４０℃まで）、ノリカゲルにおける粗生 成物の分散物を得、これを７リカゲルのカラムに施した。ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ （９：　１）による溶出は、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ１３：　１　；Ｒ， 〜０．　６）により化合物Ｉ　Ｉ　Ｉ−８の均質フラクションを与えた。フラク ションを合して蒸発させ、化合物１１１−８を収率４３％で得た（６６８ｍｇ） ；質量スペクトル、ｍ／ｅ３９７、ＭＨ，、Ｃ，９Ｈ）。Ｎ６０．。

１０−カルボキシ−４−チオキシ−４−アミノ−５−メチル−５，ＩＯ−シブア サ−３′−アザブチロン酸（Ｉ　Ｉ　ｌ−９）。

ＤＭＳＯにおける化合物１１１−８　（６６８ｍｇ、ｌ、６９ミリモル）の懸濁 物を４Ｎ　ＮａＯＨ（１，０ｍ１）で処理した。得られた透明溶液をＮ２下で光 から保護された栓付フラスコ内にて２０時間保った。溶剤を減圧（＜１ｍｍ、浴 １ｆ４４０℃まで）における短路蒸留により除去した後、残留物をＮ２０　（３ ０ｍ　ｌ）に溶解させ、濾過溶液を氷酢酸によりｐＨ５まで酸性化（７た。この 混合物を冷蔵庫内で数時間保った後、固体を集め、水洗し、次いで減圧乾燥させ た（Ｐ、　０５による）。この物質はＨ））　Ｌ　Ｃ分析の結果および質量スペ クトルデータにより８８９６の化合物１１１−９　（ｍ／ｅ３６９、ＭＨ”　、 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，）と１２％の生成物１１１−１０　（ｍ、、、／ｅ３２５ 、ＭＨ”　、Ｃ，６Ｈ，、Ｎ、Ｏ，）とよりなる混合物であることか判明した。

６１合物の重量（５９４ｍｇ＞は９７％の変換率に相当する。

４−アミノ−４−デオキ／−５−メチルー５，１０−ンデアザ−３′−アザブチ ロン酸（＋１■−１０）。

上記物質＋　１　Ｉ−９（５９４ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、撹拌 混合物を６０〜６５℃に１２分間保った。この温度にて脱カルボキシル化は緩徐 てあり、浴温を８０〜８５℃まで上昇させた。加熱をさらに１５分間続けた。完 全な反応を確保するため、ＤＭＦを減圧除去し、ＤＭＳＯで置換した。得られた 透明溶液を６０〜６５℃に１５分間保ち、次いでＨＰ　Ｌ　Ｃにより検査して脱 カルボキシル化が完結したことを示した。ＤＭＳＯを減圧除去し、生成物をその ナトリウム塩の清澄（ノリット、セライト）水溶液から、ｐＨ５までＡｃＯＨを 添加して沈澱させた；収率７７％（４４３ｍｇ）：質量スペクトル、ｍ／ｅ　３ ２５゜ＭＨ＋。分析：　Ｃ１ｇＨ１６Ｎｓ　０２の計算値：Ｃ，５４，６９，Ｈ ，５，４５，Ｎ、２３．９２゜実測値：Ｃ，５４，７７Ｈ比　５．１３；Ｎ、２ ４．４１ＯＮ−［２−［２−［（２，４−７アミノー５−メチルビリド［２，： ３−ｄ］　ピリミジン−６−イル）エチル］−５−ビリジルコカルボニル］−Ｌ −グルタミン酸ノエチルエステル（Ｉ　Ｉ　Ｉ−１１）。

ＤＭＦ　（４０ｍｌ）における化合物ＩＩ　ｌ−１０（３８２ｍｇ、１．０９ミ リモル）の撹拌混合物をＥ　ｔ＋　Ｎ　（０，６１ｍｌ、０．４４ｍｇ、４４ミ リモル）で処理した後、１−ＢｕＯＣＯＣＩ　（０，１４ｍ１．０．１５ｇ、１ ．０８ミリモル）で処理し、次いで２０〜２３℃にて１５分間撹拌した後、Ｌ− グルタミン酸ジエチル・ＨＣＩ　（２６１ｍｇ、１．０９ミリモル）を添加した 。さらに３回１−ＢｕＯＣＯＣＩ　（０，５５，０，２７および０．２７ミリモ ル）を１５分間隔で添加し、それぞれ１分間の後に等モル量のＬ−グルタミン酸 ジエチル・ＨＣｌを添加した。変換の経過をＴＬＣ（ＣＨＣ１，−ＭｅＯＨ２３ ：１）により追跡し、最後の添加の２時間後に観察したクロマトグラムは１個の 主たるＵＶ吸収スポットを示した。次いてＤＭＦを除去した（＜１ｍｍ、２５〜 ３０℃）。残留物をＭ　ｅ　Ｏ！−（に溶解し、溶液をシリカゲル（２，０ｇ、 ６０〜２００メツシユ）で処理した。蒸発により／リカゲルにおける粗生成物の 乾燥分散物を得、これをノリ力ゲル（〜３００ｍ１．２３０〜４００メノンユ） のカラムの頂部に施した。このカラムをＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（５：　１）で溶 出させ、各フラクションをＴＬＣにより検査した。適するフラクションを合して 蒸発させ、残留物をＥｔ２０と共に撹拌し、次いて濾過によって回収した。空気 乾燥した試料をＮ２０と共に撹拌し、Ｈ，Ｏ不溶性の固体を乾燥させてジエチル エステル（Ｉ　Ｉ　Ｉ−１１）（２８１ｍｇ、三水塩として４７％）を得た。質 量スペクトル、ｍ／ｅ５１０．ＭＨ＋。分析：　Ｃ２５Ｈｚ＋Ｎ−Ｏｓ　・２　 Ｈ２０（７）計算値：Ｃ，５５，０４；）（。

６．４７．Ｎ、１７．９７゜実測値：Ｃ，５５，０１，Ｈ，６，２３，Ｎ、１７ ．８８゜ Ｎ−［２−［２−［（２，４−ジアミノ−５−メチルピリド［２，３−ｄ］　ピ リミジン−６−イル）エチルツー５−ビリジルコカルボニル］−Ｌ−グルタミン 酸（Ｉ　Ｉ　ｒ−１２）、（５−メチ／Ｉ／−５，１０−’）デアザ−３′−ア ザアミノプテリン）。

エステル（２６１ｍｇ、０．４７８ミリモル）を、ＩＮ　ＮａＯＨ（１，１ｍ１ ）を含有するＭｅＯＨ（２０ｍ１）に溶解させた。光から保護された栓付フラス コにて２０〜２３℃で２日間の後、溶液を減圧（浴温２５℃）下で蒸発させてＭ ｅＯＨを除去し、これをＨ２０（２０ｍｌ）で置換させた。さらにＩＮ　ＮａＯ Ｈ（０，５ｍ１）を添加し、水溶液を２０〜２３℃にてさらに２日間にわたり放 置した後、これをＩＮ　ＨＣＩによりｐＨ４，０まで処理して沈澱を生ぜしめた 。生成物を集め、水洗し、次いで乾燥して化合物１１１−１２を収率８８％で得 た（２０４ｍｇ）　、質量スペクトル、ｍ／ｅ　４５４．　ＭＨ＋　；　ＵＶ　 （Ｉｍａｘ、ｅ￥１Ｏ−３）０．１Ｎ　ＨＣＩ、２２８　（３８，６）、２７０ 　（１７，６）、３１９　（７，９６）；ｐＨ７，２３３（３８，５）、２６８ 　（１６，６）。

３３４　（６，０１）；Ｏ，ＩＮ　ＮａＯＨ，２３３（３７，４）、２６９　（ １８，１）、３４５　（６，７２）；ＩＨＮＭｒ　（Ｍｅ２Ｓｏ　ｄ６）ｄ　１ ．９５．２．０６　（２ｍ、２．ＣＨＣＨ２非当量）、２．　３４　（ｔ、２． 　ＣＨ２Ｃｏ）、２．６８　（ｓ、３．ＣＨ，）、３．０６　（ｍ、４．ＣａＨ ２Ｃ＋ｏＨｘ）、４゜３８（Ｑ、ｌ、ＣＨＣＨ２）、６．９０（ｓ、２．ＮＨ， ）、７．３４（ｍ、３、ＮＨ２）、７．３４　（ｍ、３．Ｎ８２オーバーラツプ 　ビリジルー３−Ｈ）。

８、Ｉ　Ｏ（ｍ、１．　ビリジルー４　Ｈ）、８．　３０　（ｓ、１．　ＣＩ　 Ｈ）、８゜６４　（ｄ、］、Ｃ０ＮＨ）、８．９６　（ｄ、１．　ビリジルー６ −Ｈ：ビリジルＮとカルボキサミドとの間）。分析：　Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７０ｓ　 ’　１．６Ｈ２０の計算値：Ｃ，５２，３０；Ｈ，５，４８；Ｎ、２０．３３゜ 実測値：ＣＩ　５２．　１９；Ｈ、５，３４、Ｎ、２０．　４５゜ このデアザアミノプテリン化合物はそのままで或いは医薬上許容しうる希釈剤も しくはキャリヤと一緒に投与することができる。したがって本発明は、ｌ投与単 位当り０．　１〜約５００ｍｇのデアザアミノプテリン化合物を医薬上許容しう る無毒性の不活性キャリヤもしくは希釈剤と共に含んでなる投与単位形態物の医 薬組成物をも提供する。

デアザアミノプテリン化合物はそのままで或いは酸付加塩として使用することが できる。これら塩類はデアザアミノプテリン分子の１個もしくはそれ以上の遊離 ＮＨ，基で生成される。典型的には、これら化合物は水溶液におけるそのナトリ ウム塩として注射される。他の塩（たとえばＫ　、Ｃａ　％　ＨＮ　ｔなど）を 適する水酸化物もしくは炭酸塩から作成して使用することができる。

酸付加塩は好ましくはたとえば無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸 および燐酸）；並びに有機酸（たとえば有機カルボン酸、たとえばグリコール酸 、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル 酸、０−アセチルオキシ安息香酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸）；さらに 有機スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキ シェタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸およびナフタレン−２−スルホ ン酸）のような適する酸との医薬上許容しうる無毒性の付加塩である。

酸付加塩は公知方法により、たとえばこれを塩基（たとえば金属水酸化物もしく はアルコキシド、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、た とえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カル シウム；金属炭酸塩、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩も しくは水素炭酸塩、たとえばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの炭酸塩 もしくは水素炭酸塩：アンモニア；またはヒドロキシルイオン交換樹脂；または 他の任意適する試薬）で処理して遊離化合物に変換することができる。

さらに酸付加塩は、公知方法により他の酸付加塩まで変換することもできる。

たとえば無機酸との塩を金属塩（たとえば得られる無機塩が不溶性であり、した がって反応媒体から除去される適する希釈剤における酸のナトリウム、バリウム もしくは銀塩）で処理することができる。さらに酸付加塩は、陰イオン交換樹脂 での処理により他の酸付加塩まで変換することもできる。

グルタミン酸Ｃ０ＯＨ基は、たとえばアンモニウム（ＮＨ，）　、アルカリ金属 塩（Ｎａ”　、Ｋ”″）または無毒性のアルカリ土類金属塩（Ｃａ”つのような グルタメートＣ０ＯＨ基の塩型とすることもできる。

デアザアミノプテリン化合物またはその塩は、たとえば軽口的および非経口的（ 静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内）投与を含む任意適するルートにより動物に 投与することができる。投与量は関節炎または他の増殖病を緩解するのに充分な 量であり、関節炎の種類、動物の種類および動物の体重に依存する。たとえば人 間に投与する場合、毎日的０．　１〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲のデアザアミノ プテリン化合物の投与量にて充分である。５００ｍｇ／ｋｇに達する高い範囲の 投与量は、一般にロイコポリン（ｄｌ−ｒ−ホルミルテトラヒドロフオレート） と組合わせて投与することにより毒性を減少させる。低級試験動物の処置には、 同様な投与量範囲が治療的となる。投与量の上限は毒性副作用により決定され、 人間を含む処置すべき動物につき試行錯誤によって決定することができる。

投与を容易化するため、デアザアミノプテリン化合物またはその塩は組成物型（ 好ましくは投与単位形態物）として供することができる。化合物はそのままで投 与しつるが一般に医薬上許容しうるキャリヤと組合せて投与され、このキャリヤ は化合物を希釈して取扱いを容易化させる。「医薬上許容しうる」という表現は 、キャリヤ（びに得られる組成物）が無菌かつ無毒性であることを意味する。

キャリヤもしくは希釈剤は固体、半固体もしくは液体とすることができ、ベヒク ル、賦形薬もしくは化合物用の媒体として作用することができる。希釈剤および キャリヤの例は乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マニトール、澱粉 、アカシャゴム、燐酸カルシウム、鉱油、ココア脂、テオンロマ油、アルギネー トトラガカントゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノラウレート、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ安息香酸、タル クまたはステアリン酸マグネシウムを包含する。

取扱いを便利にするため、デアザアミノプテリン化合物とキャリヤもしくは希釈 剤とはカプセル、カシェ剤、ゼラチン、紙または他の容器に特に投与単位型で使 用することを意図する場合に包封もしくはカプセル化することができる。投与単 位形態はたとえば錠剤、カプセル、座薬またはカシェ剤とすることができる。

以下の実施例１〜７は、デアザアミノプテリン化合物またはその塩を調製しうる 各種の投与単位形態物を例示する： 実施例１ 錠剤組成　ｍｇ／１錠 デアザアミノプテリン化合物　１５ 乳糖　８６ コーンスターチ（乾燥）　４５．５ ゼラチン　２．５ ステアリン酸マグネシウム　１．０ デアザアミノプテリン化合物を粉末化し、篩に通過させ、次いで両者とも篩に通 過させた乳糖および３０ｍｇのコーンスターチと充分混合する。

混合した粉末をゼラチン温溶液（これはゼラチンを水中で撹拌し、次いで加熱し てｌＯ％ｗ／ｗの溶液を生成させて作成）により塊状にする。この塊状物を篩に 通過させて粒状化し、濡れた粒子を４０℃で乾燥させる。

乾燥した粒子を再び篩に通過させて粒状化させ、澱粉とステアリン酸マグネシウ ムとの残部を添加すると共に充分混合する。

粒子を圧縮して、それぞれ重量１５０ｍｇの錠剤を得る。

実施例２ 錠剤組成　ｍｇ／１錠 デアザアミノプテリン化合物　１００ 乳糖　３９ コーンスターチ（乾燥）８０ ゼラチン　４°　０ ステアリン酸マグネシウム　２．０ 作成方法は実施例１と同一であるが、ただし６０ｍｇの澱粉を粒状化工程で用い ると共に２０ｍｇを錠剤形成の際に用いた。

実施例３ カプセル組成　ｍｇ／ｌカプセル デアザアミノプテリン化合物　２５０ 乳糖　１５０ デアザアミノプテリン化合物と乳糖とを篩に通過させ、粉末を充分に混合した後 、適する寸法の硬質ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが４００ｍｇの混 合粉末を含有するようにした。

実施例４ 座薬　ｍｇ／座薬１個 デアザアミノプテリン化合物　５０ テオブロマ油　９５０ デアザアミノプテリン化合物を粉末化して篩に通過させ、４５℃におけるテオン ロマ溶融油と共にトリチュレートして滑らかな懸濁物を形成させた。

この混合物を充分撹拌すると共に、それぞれ公称１ｇ容量の金型に注ぎ入れて座 薬を形成させた。

実施例５ カシェ剤　ｍｇ／カシェ剤１個 デアザアミノプテリン化合物　１００ 乳糖　４００ デアザアミノプテリン化合物を篩に通過させると共に、予め篩分された乳糖と混 合し、それぞれ５００ｍｇを含有する適する寸法のカシェ剤に処理した。

実施例６ 筋肉的注射 （水性ベヒクルにおける無菌懸濁液）ｍｇデアザアミノプテリン化合物　ｌＯ クエン酸ナトリウム　５．７ ナトリウムカルポキシメチルセルロース　２．０（低粘度級） パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル　１．　５パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 　０．２１．０ｍｌまでの注射用水 実施例７ 腹腔内、静脈内もしくは皮下注射 （水性キャリヤ系における無菌溶液）　ｍｇデアザアミノプテリン化合物、塩酸 付加塩　１５クエン酸ナトリウム　５．７ ナトリウムカルボキンメチルセルロース（低粘度級）２．０パラーヒドロキシ安 息香酸メチル　１．　５バラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０．２１．０ｍｌ までの注射用水 実施例８：ＡがＮである式ＴＩの表ＩＡにおける５−デアザアミノプテリン化合 物を用いるタイプｌｌ型コラーゲン関節炎およびメトトレキセート処置のインビ ボ生物学 以下のデータは、マウスに対する数種の本発明によるデアザアミノプテリン化合 物およびメトトレキセートの抗炎症活性を評価する投与を例示する。これらデー タは２種の別々の観察、すなわちマウスにおける肉眼観察される炎症の存在およ びマウスの後足の腫れにおけるカリパス測定の程度として示す。

効能評価は、タイプＩＩ型コラーゲンの抗原投与に反応して生ずるマウスモデル の炎症病を用いた［Ｊ、Ｓ、　コーテネイ等、ネイチャー、第２８３巻、第６６ ６〜６６８頁　（１９８０）　コ　。

このモデルの基本的特徴は、人間の病気を代表するのに役立つ。マウスモデルと リューマチ様関節炎との既知の特徴間の相似性は、結合組織に存在する抗原に対 し抗体が生成されて抗原投与が細胞媒介の免疫特性を伴なう体液反応を含む。

生ずる結合組織の炎症は骨膜炎、滑液ライング過形成、骨および軟骨の劣化、並 びにバンヌスおよび新たな骨形成の側面をもたらす。

このモデルの基本的要素は胎児牛タイプＩＩ型コラーゲン（１ｍｇ／ｍｌ）の完 成フロインドアジュバントで作成された懸濁物によるＤＢＡ／マウス１匹の免疫 化を含む。０．１ｍｌのコラーゲン乳液を用いて全体てＯ，１ｍｇのタイプＩＩ 型コラーゲンをマウス１匹当りに投与して、主たる注射を行った。次いで動物に はタイプＴＩ型コラーゲン（０，０１Ｍ酢酸における１００μｇ）を腹腔内注射 により２１日目にブースト注射した。

メトトレキセートのインビボ試験における結果は、薬物を抗原（タイプＩＩ型コ ラーゲン）の投与の２日前に開始した予防方式を用いれば１９日目（すなわち最 初の投与の２日前）に出発してタイプＩＩ型コラーゲンのみをブースト投与する 場合よりも効果的であることを示（７た。典型的には、このモデルにて未処理の 陽性比較動物は４４日目に注射動物における９０〜１００％の範囲で関節炎の発 生を示す。　炎症の程度に対するメトトレキセートおよび試験化合物の作用を借 りバス測定を用いる足腫れの直接分析により測定した。その結果を表ＩＩＡに示 し、これは病気を有する動物数の減少と足腫れにより測定される炎症程度の減少 との間の直接的相関関係を示す。

表示した日１に　３０〜４４日′にわたるおケルマウスなし　後足の平均厚さく ｍｍ）なし　３１／４３　３１１／４３　４１／４３５−Ｍｅ−１０−ＨＩｊ　 Ｏ，１１２／１１　６／８　（Ｌ１２−２ｊ５）　（２コ３．２Ｊ７）（５−Ｍ ｅ−５−ＤＡ） ５−Ｍｅ−１０−Ｍｅ　１．３　１／８４７８　５７８　（１，２６−２，４４ ）　Ｑコ３−Ｌｓ力（５−Ｍｅ−５−ＤＭＴＸ） ５−Ｅｌ−ＩＱ−Ｈ１，０２／ｉｆ　５／＋１　２／＋１　（２，１９−１２４ ）　（ＺＪ６−２．９８）（５−Ｅト５−ＤＡ） ５−ａ−１０−Ｍｅ　０．７５　０／７　１／７　１／７　（２，２０−２，１ ８）　（２，２４−２，６３）（５−Ｅｌ−５−Ｄｈ４Ｔη ５−Ｐｒ−ＴＯ−Ｈ１，５０ｎ　Ｏ／７　０／７　（２，１４−２，１５）　（ ２，２４−２，６３）（５−Ｐｒ、５−ＤＡ） ５−Ｈ−辱プロバルギル　１２Ｊ）　３７８　２／１１　６１８（２，２２−２ ，３力　（２，シトＬ７８）（１０−Ｐｒｇｌ−５−ＤＡ） ５−Ｍｅ−１０−プロパルギル　１３　３／８　３／８　２／Ｒ（２，２９−１ ２９）　１．５６−２．９１１）（５−Ｍｅ−１１１１ＬＰｒｇｌ−５−ＤＡ） ５−Ｍｅ−１０−７リル３．０　０／８　ａ／８Ｑ／１１　（２，１２−２，１ ６）　（２，３２−２，７２）（５−Ｍｅ−ＩＱ−７す／Ｌ−５−ＤＡ）ＭＴＸ ａ　９．０　１／２２　１／２２　６ｆｎ　（２，１８−２，３４）　（２，２ ４−２，９８）註　ａ：メトトレキセート（ＭＴＸ）および未処理比較は複数試 験からの合成である。

ｂ：炎症の肉眼観察。

Ｃ：括弧内の数値は３０日目および４４日目の測定値と未処理比較の数値との関 係を示し、炎症の減少と比較との関係は４４日目で最も顕著である上記の結果か ら明らかなように、影響を受けた試験マウス数はデアザアミノプテリン化合物の 投与により極めて著しく減少した。これら結果は、デアザアミノプテリン化合物 が同様な投与量レベルにてメトトレキセートと少なくとも同程度に効果的である ことを示し、メトトレキセートは効果的であると認められているのでデアザアミ ノプテリン化合物も同様な条件下でメトトレキセートと少なくとも同等に効果的 であると予想される。試験したデアザアミノプテリン化合物の有力な関節炎防止 活性はこれら結果から明らかである。

同様な投与量レベルにて少なくともメトトレキセートと同様に効果を示す他、本 発明の化合物は低毒性の利点を有し、これはメトトレキセートよりも多い投与量 が可能であるごとを意味する。表１１１Ａにおけるデータはヒト肝臓細胞ライン （チャック肝臓）に対しメトトレキセートよりも細胞毒性が低いことを示し、こ れは細胞毒性能力の比率において１．００であるメトトレキセートと対比される 。すなわち、この比が１より高いほど、メトトレキセートに対する化合物の毒性 が低い。

表１１１Ａ ＭＴＸ　１．００ ５−Ｍｅ−１０−ＮＨ４，３９ ５−Ｍｅ−１０−ＮＭｅ　２．　７９ ５−Ｅｔ−１０−ＮＨ４，５０ ５−Ｅｔ−１０−ＮＭｅ　３．　１８ ５−Ｐｒ−１０−ＮＨ１，７８ ５−Ｂｕ−１０−ＮＨ７，２０ ５−Ｍｅ−１０−Ｎ−プロパルギル　２１．１８５−Ｈ−１０−Ｎ−プロパルギ ル　１．２６５−Ｍｅ−１０−Ｎ−アリル ５．１０−ジブアザアミノブチリン　２．４６１０−Ｍｅ−５，１０−ジブアザ アミノブチリン　２．６９以下の例は、マウスに対する抗炎症活性を評価する際 の数種の本発明による５−デアザアミノプテリン化合物およびメトトレキセート の投与を示す。これらデータは下表ＩＶＡにて２種の別々の観察、即ちマウスに おける肉眼観察された炎症の存在および肉眼観察されたマウスにおける後足の腫 れの存在として示す。

効能評価はタイプＩＩ型コラーゲンによる抗原投与に反応して生ずるマウスモデ ルの炎症病を用いる［Ｊ、Ｓ、　コーテネイ等、ネイチャー、第２８３巻、第６ ６６〜６６８頁（１９８０）］、上記実施例８に説明したと同様。

表ＩＶＡ 肉眼観察 化合物　投与量　炎症　腫れの存在 なし ５−Ｍｅ−１０−Ｈ１，５あり　あり ５．１０−ジブアザ ５−Ｍｅ−１０−Ｍｅ　１．　５　あり　あり５、ｌＯ−ジブアザ ５−Ｅｔ−１０−Ｈ１，０あり　あり ５．１０−ジブアザ ５−Ｅｔ−１０−Ｍｅ　０．　７５　あり　あり５．１０−ジブアザ ５−５−Ｐｒ−１Ｏ−１，５あり　あり５、ｌＯ−ジブアザ ５−Ｈ−１０−プロパルギル１２．０　アリ　あり５、ｌＯ−ジブアザ ５−Ｍｅ−１０−プロパルギル　１．５　あり　あり５、ｌＯ−ジブアザ ５−Ｍｅ−１０−アリル　３．　０　あり　あり５、ＩＯ−ノブアザ これらの結果は、デアザアミノプテリン化合物が同様な投与量レベルにてメトト レキセートと少なくとも同程度に効果的であることを示し、メトトレキセートは 効果的であると認められるのでデアザアミノプテリン化合物も同様な条件下でメ トトレキセートと少なくとも同程度に効果的であると予想される。試験したデア ザアミノプテリン化合物の関節炎防止活性がこれら結果により確認された。

実施例１Ｏ：表ＴＢにおけるヘテロアロイル−５−デアザアミノプテリン化合物 以下のデータは、マウスに対する抗炎症活性を評価する際の本発明による表ＩＢ の化合物Ｎｏ、Ａ’〜Ｈ′およびメトトレキセートの投与を示す。これらデータ は２種の別々の観察、すなわち肉眼観察されたマウスにおける炎症の存在および マウスにおける後足のカリパス測定された腫れ程度の存在として示す。

効能評価は、タイプＩＩ型コラーゲンによる抗原投与に反応して生ずるマウスモ デルの炎症病を用いた［コーテネイ等、ネイチャー、第２８３巻、第６６６〜６ ６８頁（１９８０）］、上記実施例８に説明したと同様。

炎症程度に対するメトトレキセートおよび試験化合物の効果は、カリバス測定を 用いる足腫れの直接的分析により測定した。これらの結果を表１１Ｂに示し、足 腫れにより測定して病気を有する動物数の減少と炎症程度の減少との間の直接的 な相関関係を示す。

表ＪＩＢ 表示した日５における　３０〜４４日間６にわたる投与量　影響マウスなし　後 足の平均厚さく＋ｎｍ）化合物　（ｍｇ／ｋｇ）　３０日目　３７日目　４４日 目　処理　未処理なし　３１／４３　３８／４３　４１／４３　２．２９−２． ７３Ａ′ Ｂ’　６．０　０１５　２１５　２１５　２．１９−２．３３Ｃ’　６．０　０ ／８　１／８　３／８　２．１３−２．２７Ｄ’　６．０　２／８　４／８　７ ／８　２．１３−２．３２Ｅ′ Ｆ’　８．０　２／８　７／８　７／８　２．１９−２．６３Ｇ’　１２．０　 ５／８　７／８　７／８　２．２８−２．６７Ｈ′ ＭＴＸ　９．０　１／２２　１／２２　６／２２　２．１２８−２．３４註　ａ ・ＭＴＸおよび未処理比較は複数試験からの合成である。

ｂ：炎症の肉眼観察。

Ｃ・括弧内の数値は３０日日目よび４４日口の測定値と未処理　比較の数値との 関係を示し、炎症の減少と比較との関係は４４日口の最も顕著である。

上記の結果から判るように、影響を受けた試験マウス数はヘテロアロイル−５− デアザアミノプテリンもしくは５．１０−ジブアザアミノブチリン化合物の投与 により極めて著しく減少した。これらの結果は、同様な投与量レベルにてヘテロ アロイル−５−デアザアミノプテリンもしくは５．ｌＯ−ジブアザアミノブチリ ン化合物がメトトレキセートと少なくとも同程度に効果的であることを示し、メ トトレキセートは有効であると認められるのでヘテロアロイル−５−デアザアミ ノプテリンもしくは５．ｌＯ−ジブアザアミノブチリン化合物も同様な条件下で メトトレキセートと少なくとも同程度に効果的であると予想される。試験したヘ テロアロイル−５−デアザアミノプテリンもしくは５．ｌＯ−ジブアザアミノブ チリン化合物の有ツノな関節炎防止活性がこれらの結果から明らかである。

国際調査報告 、　、ム−１１＋　ＰＣＴ／υＳ　９３１０３９６５ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０３ ９６５ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ（７２）発明者　コルウェル、ウィリアム・ティーア メリカ合衆国カリフォルニア用　９４０２５メンロ・パーク、デル・ノート　１ ０５５（７２）発明者　シロトナク、フランシス・エムアメリカ合衆国ニューヨ ーク州　１００２１ニユー・ヨーク、イースト・エンド・アヴエニュー　８０ （７２）発明者　スミス、アール・レーンアメリカ合衆国カリフォルニア用　９ ４３０６−２６１８　パロ・アルド、イリマ・ウェイ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＣＨもしくはＮであり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の１つであり； Ｒ１は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり； Ｒ２は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり； ただしＸが ▲数式、化学式、表等があります▼ でありかつＡがＮであればＲ１はアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであ り、またＲ１がアルキルであればＲ２は水素またはアルケニルであり、さらにＸ が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ＡがＣＨでありかつＲ１が水素もしくはアルキルであればＲ２はアルケ ニルもしくはアルキニルである］により示される５−デアザアミノプテリンおよ び５，１０−ジデアザアミノプテリン化合物。
2. ２．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；およ び▲数式、化学式、表等があります▼の１つであり； Ｒ１が水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２が水素ま たは１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある 請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素 または１〜３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼の １つであり； Ｒ１が水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２が水素ま たは１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルで ある 請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素または１〜約３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水 素または１〜約３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニ ルである請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＡがＣＨであり、さらにＲ１およびＲ２の少なくとも一方が独立して３〜約５個 の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである請求の範囲 第１項に記載の化合物。
7. ７．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＡがＮであり、さらにＲ１およびＲ２の少なくとも一方が独立して３〜約５個の 炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである請求の範囲第 １項に記載の化合物。
8. ８．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が３〜約５個の炭素原子を有するアルキルであ る請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．アルキルがプロピルもしくはブチルである請求の範囲第８項に記載の化合物 。
10. １０．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がアルケニルである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
11. １１．アルケニルがアリルもしくはブテニルである請求の範囲第１０項に記載の 化合物。
12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＣＨもしくはＮであり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の１つであり； Ｒ１は３〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル であり； Ｒ２は１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル である〕 により示される５−デアザアミノプテリンおよび５，１０−ジデアザアミノプテ ン化合物。
13. １３．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＡがＮであり、さらにＲ１およびＲ２の少なくとも一方が独立して３〜約５個の 炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニルである請求の範囲第１２項に記載 の化合物。
14. １４．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ１およびＲ２の一方がアルキルでありかつＲ１およびＲ２の他方がアルケニル である請求の範囲第１項に記載の化合物。
15. １５．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ１およびＲ２の一方がアルキルでありかつＲ１およびＲ２の他方がアルキニル である請求の範囲第１項に記載の化合物。
16. １６．関節の炎症または他の病気の徴候を有する温血動物に対し、治療的かつ比 較的無毒性の量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＣＨもしくはＮであり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の１つであり； Ｒ１は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり； Ｒ２は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルである］ を有する５−デアザアミノプテリンもしくは５，１０−ジデアザアミノプテリン 化合物を投与することを特徴とする関節炎および他の増殖病の治療方法。
17. １７．化合物をその医薬上許容しうる塩として投与する請求の範囲第１６項に記 載の方法。
18. １８．化合物を毎日約０．１〜約５００ｍｇの範囲の量にて投与する請求の範囲 第１６項または第１７項に記載の方法。
19. １９．化合物を不活性希釈剤もしくはキャリヤと共に投与する請求の範囲の第１ ６項または第１７項に記載の方法。
20. ２０．化合物を経口的または非経口的に投与する請求の範囲の第１６項または第 １７項に記載の方法。
21. ２１．１投与単位当り約０．１〜約５００ｍｇの範囲の関節炎または他の増殖病 を緩解するのに治療上有効な量の５−デアザアミノプテリンもしくは５，１０− ジデアザアミノプテリン化合物を医薬上許容しうる無毒性キャリヤもしくは希釈 剤と共に含み、前記化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＣＨもしくはＮであり； Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼の１つであり； Ｒ１は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルであり； Ｒ２は水素または１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくは アルキニルである］ を有することを特徴とする関節炎または他の増殖病を治療するための投与単位形 態物における医薬組成物。
22. ２２．医薬上許容しうる酸付加塩の形態である請求の範囲第１３項に記載の医薬 組成物。
23. ２３．無菌の水溶液、水性分散物、カプセル、カシェ剤もしくは座薬の形態であ る請求の範囲第２１項または第２２項に記載の医薬組成物。