SU1676449A3 - Способ получени производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами - Google Patents

Способ получени производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами Download PDF

Info

Publication number
SU1676449A3
SU1676449A3 SU864028461A SU4028461A SU1676449A3 SU 1676449 A3 SU1676449 A3 SU 1676449A3 SU 864028461 A SU864028461 A SU 864028461A SU 4028461 A SU4028461 A SU 4028461A SU 1676449 A3 SU1676449 A3 SU 1676449A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
day
pyrimidine
pyrido
days
isomers
Prior art date
Application number
SU864028461A
Other languages
English (en)
Inventor
С.Тейлор Эдвард
Питер Бедсли Джордж
Дж.Харрингтон Питер
Р.Флетчер Стефен
Original Assignee
Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма) filed Critical Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1676449A3 publication Critical patent/SU1676449A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Гомогенный раствор 0,1/5 г диэти- лового эфира N-J4-(J2-(2- ацетамидо- -4-оксипиридр 2,3-d пиримидИн-6-ил)У- этил1бензоил1-1,-глутаминовой кислоты в 50 мл метанола, содержащего 3 мл 1но водного раствора гидроокиси натри , перемешивают при комнатной температуре в течение /2 ч Добавл   2 мй уксусной кислоты с последующим цент- рифугированием, можно получить 0,125 г (86%) предлагаемого соединени , названного 5,10-дидеазафолиевой кислотой , в виде микрокристаллического бесцветного твердого вещества, т0пЛо свыше 2006Со
ЯМР /ТФА-д) Ј, Ррт: 2,3-2,7 (м, 2Н); 2,/-3,0 (м, 2H); 3,25 (с0, 5Н); 4,9-5,25 (м, 1H); /,35 (АВ кв., АН, J 9 Гц); 8,50 (с., 1Н); 8,90 (со, 1Н).
Пример 2. (2-амино- -4-ОКСИ-5,6, /,8-тетрагидропиридо- „ 2,З-d -пиримидин-6-ил)этилТбензоил|- -L-глутаминова  кислота
Диэтиловый эфир (2-ацет- амидо-4-окси-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3-сГ пиримидин-6-ил) этил бензоилЧ -L-глутаминовой кислоты гидролизуют по примеру 1-е
Получают предлагаемое соединение, названное 5,10-дидеаза-5,6,/,8-тетра- гидрофолиевой кислотой0 Выход 87%, ТоПЛо свьше 250 СOj
ЯМР (ТФА) Ј, рртГ 1,7-3,9 (м., 13Н); 5,0-5,25 (мГ, 1К); /,45; 7,85 (АВ квс, 4Н, J 9 Гц).
Пример Зо N-Ј4- 1-(2-амино- -4-ОКСИ-5,6,7,8-тетрагидропиридо- {j2,3-d пиримидин-6-ил) проп-2-шГ{бен- зоил -L-глутаминова  кислота0
Гомогенному раствору 1/,5 мг ди- этилового эфира (2-ацетами- до-4-окси-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 2,3-dJпиримидин-6-ил npon-2-miJ бен- зоилу-Ь-глутаминовой кислоты в 2 мл метанолового раствора гидроокиси натри  дают отсто тьс  при комнатной температуре /2ч Большую часть растворител  затем отгон ют при понижен- ном давлениис Смесь разбавл ют водой и подкисл ют уксусной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении (0,1 мм) в течение 48 ч с получением 9,7 мг (67%) предлагаемого соединени  названного 5,10-дипеа а-Ю-метил- -5,6,/,8-тетрагидрофолиевой кислотой, т.шт. свыше 250 С„
ЯМР У, РРш: 0,8/-0,88 (ш„с„, 1Н каждый); 1-2,8 (м., 11Н); 3,13 (м„, 1Н); 4,59 (м., 1Н); 6,96 (д., 2Н, J 9 Гц); /,34 (д., 2Н, J 9 Гц),
Пример 4 о Диэтиловый эфир N-f4- 2-(2-пивалоиламино-4-гидрокси -5,6,/,8-тетрагидропиридо Ј2,3-dJ пи- римидин-6-ил этил бензоил -L-глута- миновой кислотыо
Смесь 0,59 г диэтилового эфира N-|4-(2-пивалоиламино-4-гидрокси- пиридоЦ2,3-dJ пиримидин-6-илэтинил)- бензоил}-Ь-глутаминовой кислоты и 1,5 г 5% паллади  на угле в 30 мл трифторуксус.ной кислоты гидрируют при 3,7 ат и комнатной температуре в течение 24 ч„ Реакционную смесь разбавл ют хлористым метиленом и фильтруют через целит. Растворитель удал ют при пониженном давлении Остаток вновь раствор ют в хлористом метилене, экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натри  и сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ют при пониженном давлении Остаток хроматографируют на силикагеле использованием в качестве элюента смеси 4% метанола в хлористо метилене о
После испарени  элюата получают 0,6 г (100%) диэтилового эфира N-Г4- 2-(пивалоиламино-4-гидрокси- -5,6,/,8-тетрагиДропиридо 2,3-dj пири мидин-6-ил) этшЛбензоилТ-Ь-глутами- новой кислоты в виде белого вещества ТоПЛс 250°С(
ЯМР (CDCl}, 300 МГц)и , ррт: 1,22 (т., ЗН, J /,2 Гц); 1,29 (с„, 9Н); 1,3 (т., ЗН, J 7,2 Гц); 1,61-3,35 (м., 13Н) ; 4,11 (KO, 2H, J 7,2 Гц) 4,23 (кс, 2Н, J 7,2 Гц); 4,/7-4,84 (MO, 1Н); 5,15 (уш.с, 1Н); /,17 (д., 1Н, J 7,5 Гц); 7,23 (д., 2Н, J 8,1 Гц); 8,56 (ушоС, 1Н)„
ИК (КВг), 3400; 3280; 2980; 1/35; 1630; 1570; 1460; 1390; 1350; 1310; 1200; 1155; 1025; 930; 800„
Вычислено, %: С 61,73; Н /,07; N 12.
С30Н37%°7
Найдено, %: С 44,56; Н 3,85; N Г/,3; Вг 24,38
Пример 5о Н- 4-Ј2-(2-амино- -4-ГИДРОКСИ-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3-dJ пиримидин-6-ил) этшПбензошЛ - -L-глутаминова  кислота
Раствор, содержащий 0,53 г диэтилового эфира (2-(2-пивалоиламино-4-гидрокги-5 ,6, /,8-тетрагндропи- ридо 2 , З-dJпирит-шлин-б-нл) этшмбец- зоил -1-глутаминовой кислоты и 3 мл 1 Но раствора гилроксида натри  в 50 мл метанола, перемешивают /О ч при комнатной температуре. Смесь подкисл ют уксусной кислотой Образовавшийс  осадок отфильтровывают и промывают метанолом0
После высушивани  при пониженном давлении получают 0,2 г (50%) N-J4- 2-(2-амино-4-гидрокси-5,6,7,8- -тетрагидропиридо 2, 3- 1 пиримидин-6- -ил)-этил1 бензоил -1,-глутаминовой кислоты с указанными свойствами,,
Пример 6„ Смесь 1 г диэтило вого эфира N- |4-(2-( 2-ацетамидо-4- -гидрокси-5,6,/,8-тетрагидропиридо 2, З-сПпиримидин-6-ил) этил -бензоил( -L-глутаминовой кислоты и Н80 мг d ( + ) - Ю -камфорсульфоновой кислоты в 50 мл безводного этанола кип т т 4 ч„ Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставл ют на ночь Образовавшеес  белое вещество отдел ют фильтрованием,
Шестикратной дробной кристаллизацией из этанола получают 3/ мг диас- тереомера В d (+)10-клмфорсульфонат диэтилового эфира М-{4- 7-(2-ацетами до-4-гидрокси-5, 6, /,8-тетрагидропиридо Г2, 3 иримидин-6-ил) -этшЛбен- зоилj-L-глутаминовой кислоты, т„пл0 223-225°С,
№„Ј
Из маточного раствора испарением удал ют растворитель. Полученное твердое вещество дважды перекристал- лизовывают из этанола
Получают диастереомер В d (+)-10- камфорсульфоната диэтилового эфира (2-аиетамидо-4-гидрокси -5,6,7,8-тетрагидропиридо Ј2,3-djnnpH мидин-6-ил этил бензоилТ--L-глутаминовой кислоты MS, „ДА- -29,35°,
Пример 1, Диастереомер В N-|A- 2-(2-aMHHo-4-rHflpoKCH-5,6,7,8- -тетрагидропиридо 2,3-dJnnoHMHflHH-6- -ил)этилJбeнзoилy-L- лyтaминoвoй кисло ты „
Раствор диастереомера В d (+)-10- камфорсульфоната диэтилового эфира (2-ацетамидо-4-гидрокси- -5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3-dlnHpH- мидин-6-ил) этил бенэоилЯ-L-глутаминовой кислоты в 50 мл метанола, содержащего 3 мл 1 н. раствора гидроксида,
5
перемепинают /2 ч при комнатной температуре с образованием нлтрнгпой соли диастереомера В N-J4-j 2-(2-aMH- но-4-гидрокси-5 6,1,8-тетрагилропи- J ридо 2, 3-(-П пиримиднн-6-ил) зтилПбеп- зоилб-L-глутаминовой кислоты.
Добавл   2 мл уксусной кислоты с последующим центрифугированием, по- Q лучают свободную кислоту, т, пл„ 224-22/°С (раэло),
Мб&Ои -21,0581° (с 0,636, 0,1 н„ №ЮН),3
Ъмак 2/8; 222 нм,
ЙМР (CDC13) ( , ppm: 1,85 (м„, 2Н); 1,98 (MO, 1Н); 2,25 (м,, 1Н); 2,45 (м., ПО; 2,68 (м„, 1Н); 2,92 См., 5Н); 3,25 (т., 1Н, J 10 Гц); 0 3,82 (д„, Н, J 10 Гц);5,13 (м., 1Н); 7,43 (д., 2Н, J 9 Гц); /,84 (д., 2Н, J 9 Гц)э
Оптическа  чистота 9/%0 Пример 8 Дилстереомер А 5 м-{4- 2-(2-амино-4-гидрокси-5,6,7,8- -тетрагидропиридо L2,3-dJnHpHMHflHH- -6-ил)этшт бeнзoил|-L-г.rryтaминoвoй
КИСЛОТЫо
По методике примера 7, но с исполь0 зованием диастереомера A d (+)-10- камфорсульфоната диэтилового эфира N- Г4- Ј2-(2-ацетамидо-4-гидрокси- -5,6,/,8-тетрагидропиридо 2,3-dJnn- римидин-6-ил) этил бeнзoилy-L-глy тамиc новой кислоты, вместо диастереомера В получают диастереомер A N-|4- 2- -(2-ЛМИНО-4-ГИДРОКСИ-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3 пиримидин-6-ил)- этил бензоил)-L-глутаминовой кислоты,
0 т0шк 253-255 С (раэЛоК
(od)||q +31,0915° (с 3,605, 0,1н, NaOH) АМЗКС 2/8; 222 нм„
ЯМР (CDC1,) 8, ррп: 1,85 (м.,2Н); 1,98 (мэ, 1Н); 2,25 (м„, 1Н); 2,45
5 (м., 1Н); 2,68 (Мо, 1Н); 2,92 (м., 5Н); 3,25 (т, 1Н, J 10 Гц); 3,82 (д.. 1Н, J 10 Гц); 5,13 (м.. 1Н); 7,43 (До, 2Н, J 9 Гц); 7,84 (д., 2Н, J 9 Гц)о
0 Оптическа  чистота 97%„
Пример 9. В 40 мл воды (рН примерно 5) суспендируют 10 г N-{4-Г2-(2-амино-4-гидрок си-5,6,7,8- -тетрагидропиридо 2,3-d J пиримидин5 -6-ил)этил1бенэоилТ-L-глутаминовой кислоты (диастереомер В)в К получен ной суспензии по капл м при перемешивании прибавл ют 8 мл 5 и водно раствора гилроксида натри  и эатем
1 н„ раствор гидроксида натри  в воде до момента перехода твердого вещества в раствор (примерно 3,5 мл), рН полученного раствора около 8„ За- тем добавл ют 50 мл метанола0 Раствор оставл ют на ночь в холодильнике Образовавшийс  осадок отдел ют фильтрованием , промывают небольшим количеством холодного металла После вы- сушивани  при комнатной температуре в вакууме получают динатриевую соль диастереомера В М-|4-Ј2-(2-амино- -4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидропири- до 2,3-cf пиримзодин-6-ил) этшубензо- илТ-Ь-глутаминовой кислоты (8,1 г), ИК (КВг), 3440-3120; 1640; 1620; 1600; 1548; 1504; 1402; 1368; 1310 см 1,
ЯМР (DZ0, 300 МГц)Ј, ppin: 7.76 (д„, 2Н, J 6 Гц); 4,32 (к„, 1Н, J 9 Гц); 3,33 (к„, 1Н, Гц,2 Г 2,95 (к., 1H, J 11,9 Гц); 2,75 (м„, 2Н); 2,55 (к., 1Н, J 11 Гц, 3 Гц); 1,2 (т., 2Н, J 7 Гц); 2,17 (м0, 1Н); 2,14 (м., 2Н); 1,76 (м„, 1H); 1,68 (MC, ЗН)о
Вычислено, %: С 46,58; Н 5,4; N 12,93.
С2« HjjNjOjNa 2
Найдено, %: С 45,98; Н 5,2; N 12,4.
Проведены биологические испытани  полученных соединений„
Значени  ИК л., определенные на полноклеточных лини х клеток лейкемии человека (CCRF-CEM), дл  диастереомера А 5,5-конфигурации и диастереомера В И,5 конфигурации равны 2, 3,4-Ю мкг/мл соответственно 0
В подмышечную область мышей линии C57BL/G подкожно имплантируют клетки мелономы В-16„ Дл  испытани  каждой дозировки используют по дес ть мышей Ежедневно мышам внутрибрюшинно ввод  N-f4-Ј2-(2-амино-4-гидрокси-5,6,7,8- -тетрагидропиридо 2,З-dJ пиримндин- -6-ил)этил бензоил -L-глутаминовую кислоту, диастереомер А и диастерео- мер В. Через дес ть дней определ ют массу опухоли контрольных зверьков, получивших только разбавитель, и дл  подсчета процента ингибировани  сравнивают ее с массой опухоли зверьков, получивших испытуемое соединение.
Полученные результаты приведены в табло 1 о
г 5
0 ; «
0
5
0
5
5
10 женских особей мышей линии СЗН заражают внутрибрюшинно в подмышечную область клетками лимфосаркомы 6C3HED Затем в течение 8 дней им ввод т испытуемое соединение в эмульфоре 1Р (0,5 мл). Контрольные зверьки подвергаютс  аналогичной обработке, но не получают испытуемого соединени  (см„ табл0 2)о
Мышам линии СЗН имплантируют клетки аденокарциномы СЭН молочной железы, после чего им ввод т испытуемое соединение , контрольные зверьки получают только разбавитель (см табл0 3)
Мышам линии СЗН имплантируют клетки миэломы Х5563 клеток плазмы, после чего внутрибрюшинно (0,6 мл/день) в эмульгаторе ежедневно в течение 10 дней им ввод т испытуемое соединение , контрольные зверьки получают только разбавитель (см„ табл„ 4)„
В обычных модел х указанные опухолевые клетки имплантируют подкожно в подмышечную область мышей После внутрибрюшинного ведени  измер ют длину и ширину опухоли у животных, получающих испытуемое соединение, и контрольной опухоли (только физиологический раствор), чтобы вывести процент ингибировани  (табло 5)о
Проведенные испытани  показали, что производные пиридо| 2,3- пирими- дина, полученные по предлагаемому способу, эффективны против различных опухолей и ингибирутот в отличие от метотрексата действи  трансформилазы глицинамидного рибонуклеотида (САР- трансформиланд) в ходе de novo биосинтеза пурина„ Такими же свойствами обладает Na-соль этого соединени .

Claims (1)

  1. Кроме того, производные пиридо- (2,З-d)пиримидина, полученные согласно предлагаемому способу, относ тс  к категории малотоксичных соединений Формула изобретени 
    Способ получени  производного пиридо 2,З-d пиримидина формулы
    ОН
    N YYCH2CH HOH2N 1 N
    «н
    -CONHCHCH7CH9COOH ,
    1 L l
    COOH
    или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей со щелочными металОН5
    l Y v-CH2CH2 - - CONH R,HN NN
    Hю
    где R - низший алканоил;
    RS Cf-Cg-алкил, подвергают гидролизу или гидрогено- лизу с последующим вьщелением целе
    лами, отличающийс  что соединение общей формулы
    ТГМ ,
    вого продукта в виде SS-, RS-изомеров или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемьк солей со щелочными металлами
    Таблица 1
    Непрерывно вливают (2 мл/день) 1% NaHC03 ежедневно в течение 5 дней,
    I
    20
    59
    93
    Токсична
    0,62 1,25 2,50 5,00
    Внутрибрюшинно (0,5 мл/день) в мульфоре ежедневно в течение 10 дней
    5/5 6/6 6/6 0/6
    Внутрибрюшинно (0,5 мл/день) в эмульфоре, дни 1, 3, 5, 7и9
    50 100 200 400
    Внутрибрюшинно (0,6 мл/день) в эмульфоре, только в 1,3,5,7 и 9 день
    Таблица 3
    (2 мл/ден течение 5
    5/5 6/6 6/6 0/6
    10/10 10/10 10/10 8/10
    Т а б л и ц а 4
    Таблица 5
    Аденокарцинома молочной железы СЗН
    Легочна  карцинома льюиса
    Яичникова  карцинома
    5-дневна  задержка, Токсична  доза.
    Продолжение табл.5
    100 100
    10 10
SU864028461A 1985-03-08 1986-11-03 Способ получени производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами SU1676449A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70962285A 1985-03-08 1985-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1676449A3 true SU1676449A3 (ru) 1991-09-07

Family

ID=24850641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028461A SU1676449A3 (ru) 1985-03-08 1986-11-03 Способ получени производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0215063B1 (ru)
JP (2) JPH0822860B2 (ru)
KR (1) KR940002952B1 (ru)
CN (1) CN1016174B (ru)
AT (1) ATE96790T1 (ru)
AU (1) AU578813B2 (ru)
CA (1) CA1276637C (ru)
DE (1) DE3689250T2 (ru)
DK (1) DK168666B1 (ru)
EG (1) EG18371A (ru)
ES (2) ES8704167A1 (ru)
GR (1) GR860592B (ru)
HU (1) HU196202B (ru)
IE (1) IE63653B1 (ru)
IL (1) IL78059A (ru)
MX (1) MX9203357A (ru)
NZ (1) NZ215404A (ru)
PH (1) PH23136A (ru)
PT (1) PT82149B (ru)
SU (1) SU1676449A3 (ru)
WO (1) WO1986005181A1 (ru)
ZA (1) ZA861235B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219971A (en) * 1986-06-06 1989-08-29 Univ Princeton Tetrahydropyrido (2,3-d pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE60038B1 (en) * 1986-06-30 1994-05-18 Univ Princeton 4(3H)-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidine derivatives
US4818819A (en) * 1986-10-20 1989-04-04 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
EP0278686A1 (en) * 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
EP0305667A3 (en) * 1987-09-03 1989-10-25 American Cyanamid Company Improved process for producing 5,10-dideaza-(5,6,7,8)-tetrahydrofolic acid
US4895946A (en) * 1987-10-26 1990-01-23 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
US4889859A (en) * 1988-02-05 1989-12-26 The Trustees Of Princeton University Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
DK172753B1 (da) * 1988-05-25 1999-06-28 Lilly Co Eli N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
JPH03173890A (ja) * 1989-09-21 1991-07-29 Takeda Chem Ind Ltd ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体
CA2066898A1 (en) * 1991-04-29 1992-10-30 Chuan Shih Pharmaceutical compounds
WO1993022312A1 (en) * 1992-04-29 1993-11-11 Sri International Deazaaminopterins for treatment of inflammation
US5196424A (en) * 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
WO1993020075A1 (en) * 1992-04-01 1993-10-14 The University Of Sydney 8-substituted-n5-deazapterins as antifolates
ZA932731B (en) * 1992-04-23 1994-10-19 Lilly Co Eli Method of treating gar-transformylase-dependent tumors
US5594139A (en) * 1993-01-29 1997-01-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds
EP0681584B1 (en) * 1993-01-29 2001-06-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives as antiproliferative agents
JP3473956B2 (ja) * 1994-07-28 2003-12-08 アグーロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
CN1053448C (zh) * 1994-07-28 2000-06-14 阿格罗尼制药公司 用作抗增殖药物及garft抑制剂的化合物
US5831100A (en) * 1995-06-07 1998-11-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates
AU761544C (en) 1999-05-24 2004-02-12 Sankyo Company Limited Medicinal compositions containing anti-Fas antibody
JP5675619B2 (ja) 2008-09-17 2015-02-25 エンドサイト, インク.Endocyte, Inc. 葉酸拮抗薬の葉酸受容体結合性コンジュゲート
CN116333411B (zh) * 2023-05-29 2023-08-11 石家庄启宏新材料制品有限公司 一种阻燃eva保温材料及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4512992A (en) * 1980-06-13 1985-04-23 Burroughs Wellcome Co. Treatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds
US4431805A (en) * 1981-09-25 1984-02-14 Southern Research Institute Pyrido[2,3-d]-pyrimidines
US4526964A (en) * 1982-01-11 1985-07-02 Southern Research Institute 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
US4536575A (en) * 1982-01-11 1985-08-20 Southern Research Institute 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino
US4460591A (en) * 1982-08-26 1984-07-17 Sri International 8,10-Dideazaminopterins
US4532241A (en) * 1982-08-26 1985-07-30 Sri International 8,10-Dideazaminopterins
US4432981A (en) * 1982-11-05 1984-02-21 Sterling Drug Inc. 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
GB2160525B (en) * 1983-12-27 1987-08-26 Stanford Res Inst Int 8,10-dideazaminopterins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Шредер Э„, Любке К. Пептиды - М.: Мир, 196/, ч„1, с„ 112. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801268A1 (es) 1987-12-16
ES557174A0 (es) 1987-12-16
DK472186D0 (da) 1986-10-02
HUT41785A (en) 1987-05-28
PT82149A (en) 1986-04-01
EP0215063B1 (en) 1993-11-03
IE860561L (en) 1986-09-08
ES8704167A1 (es) 1987-03-16
JPS62502535A (ja) 1987-10-01
ZA861235B (en) 1986-10-29
JPH0822860B2 (ja) 1996-03-06
JPH08193084A (ja) 1996-07-30
EP0215063A1 (en) 1987-03-25
DE3689250T2 (de) 1994-03-03
CN86101475A (zh) 1987-01-21
GR860592B (en) 1986-06-26
KR870700067A (ko) 1987-02-28
NZ215404A (en) 1990-03-27
AU578813B2 (en) 1988-11-03
WO1986005181A1 (en) 1986-09-12
PT82149B (pt) 1988-04-21
MX9203357A (es) 1992-07-01
DE3689250D1 (de) 1993-12-09
CN1016174B (zh) 1992-04-08
IL78059A0 (en) 1986-07-31
CA1276637C (en) 1990-11-20
KR940002952B1 (ko) 1994-04-09
IL78059A (en) 1989-06-30
DK168666B1 (da) 1994-05-16
IE63653B1 (en) 1995-05-31
DK472186A (da) 1986-12-19
AU5510886A (en) 1986-09-24
ATE96790T1 (de) 1993-11-15
PH23136A (en) 1989-05-11
HU196202B (en) 1988-10-28
EG18371A (en) 1993-04-30
ES552684A0 (es) 1987-03-16
EP0215063A4 (en) 1987-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1676449A3 (ru) Способ получени производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его SS-, RS-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
JP3016876B2 (ja) Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体
US5344932A (en) N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives
US20040014755A1 (en) Rho-kinase inhibitors
AU3819099A (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
KR20010014020A (ko) 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체
JP2003511377A (ja) 化合物
US4889859A (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
Rewcastle et al. Potential antitumor agents. 63. Structure-activity relationships for side-chain analogs of the colon 38 active agent 9-oxo-9H-xanthene-4-acetic acid
CA2207429A1 (en) Polyarylcarbamoylaza - and - carbamoylalkanedioic acids
KR20060006031A (ko) 염증 질환 치료에 유용한 베타-카르볼린
IE910570A1 (en) Condensed thiazole compounds, their production and use
US4927828A (en) Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives
JPH02781A (ja) Ｌ―グルタミン酸誘導体
KR950004894B1 (ko) 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 부분입체 이성체의 제조방법
US4833145A (en) 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
CN103492392B (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途
CA1301156C (en) 4(3h)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4920125A (en) L-glutamic acid derivatives
RU2002747C1 (ru) Способ получени производных глутаминовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей
KR950011740B1 (ko) 축합된 피리미딘 유도체
NO810126L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyridazinderivater
AU6026594A (en) Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives as antiproliferative agents
US5019577A (en) Novel compounds and use
US3703517A (en) 4-((carboxyalkyl)amino)-5-pyrimidine-carboxylic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20050225