Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasów pirymido [4,5-b]-chinoli- nono-4(3H)-karboksylowych-2 o wzorze 1, w któ¬ rym R! oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, dwa sposród podstawników R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wagla, atom 'Chlorowca, grupe benzyloksylowa, grupe me- tylotio lub benzylotio, a pozostale podstawniki oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, igrupe alkoksylowa ó 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, przy czym Ri i R3 oraz R3 i R4 moga tworzyc grupe alkilenodwuoksylowa, taka jak grupa metylenodwuoksylowa lub etyleno- dwuoksylowa, a R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Otrzymywanie róznych skondensowanych pirymi- dyn, w tym równiez estrów alkilowych kwasów pirymido[4,5-b]cMnoldnoino-4(3H)-ikairboksylowych-2 na drodze cyklizacji amidu kwasu 2^aminochtinoliino karboksylowego-3 ze szczawianem dwualkilowym zostalo opisane w belgijskim opisie patentowym nr 813571. Opisane tam sposoby polegaja na prowa¬ dzeniu kondensacji w temperaturze 150—185°C przy odprowadzeniu wody i alkoholu jako pro¬ duktów ubocznych. Duzy nadmiar szczawianu dwualkilu uzywany jest zazwyczaj jako rozpuszczalnik, natomiast za¬ sady, takie jak alkoholan sodu czy wodorek sodu, sa czasami stosowane jako katalizatory. Calkowity czas reakcji wynosi od kilku godzin do dwóch dni, w zaleznosci od stosowanych neagentów. W wiekszosci przypadków wydajnosc produktów cyklizacji jest raczej niewielka. Jednakze opisano równiez reakcje, w której uzyskano zadawalajaca wydajnosc. Jest to proces otrzymywania estru ety¬ lowego kwasu 7-fluoropirymido-[4,5-b] chinolinono-4 {3H)karboksylowego-2 prowadzany w temperaturze 160°C w okresie 18 godzin, przy zachowaniu stosun¬ ku molowego szczawianu dwualkilu do amidu kwa¬ su 6-fluoro-2naiminochinoli!nokaiibo,ksylowego-3 15:1. Kondensacje szczawianu dwuetylu ,i amidu kwa¬ su antraniloweigo przy stosunku molowym 2:1 bez uzycia zasady, prowadzona w temperaturze 170—180°C opisali Baker i In. w I.Org.Chem., 27, 4672—4674 (1962). W wyniku reakcja trwajacej 6 go¬ dzin otrzymywano 5% wydajnosci w stosunku do estru etylowego kwasu 4-chiinazolonokanboksylo- wego-2, a jako produkt uboczny otrzymano dwu- podstawiony szczawian. Ester etylowy kwasu 4-ohiinazolonokarboksylo- wego-2 otrzymano przy uzyciu tych samych pro¬ porcji amidu kwasu antraniloweigo (0,05 mola), szczawianu dwuetylu (0,1 mola) i etanolanu sodu (0,15 mola) jakie zastosowali Baker i in. w wyzej wspomnianym procesie oraz stosujac jako rozpusz¬ czalnik etanol i(100 ml) i prowadzac reakcje w tem¬ peraturze 70—75°C, w ciagu 1 godzony sposobem wedlug wynalazku uzyskano 78% wydajnosc pro- 101 824s duktu w stosunku do wydajnosci 57% uzyskanej przez Bakera i in. Stwierdzono zupelnie nieoczekiwanie i niespodizie- wanie w swietle poprzednich wysokich wymagan dotyczacych warunków prowadzenia procesu, ze ester alkilowy kwasu pirymido[4,5-b].ohinolinono-4 (3H)-karboksylowego^2 mozna otrzymac z calkowi¬ cie wystarczajaca z punktu widzenia ekonomicznego wydajnoscia przy uzyciu amidu kwasu 2-amdnochi- nolinokarboksylowego-3 d szczawianu dwualkilu, we wzglednie lagodnych warunkach temperatury i czasu trwania reakcji. Proces mozna latwo dosto¬ sowac do duzej skali produkcyjnej i stosowanie go nie wymaga specjalnej aparatury. Proces pozwala na unikniecie tworzenia sie dwupodstawionych szczawianów jako produktów ubocznych, a takze usuwanie wody i alkohoilu, stanowiacych produkty uboczne reakcji, aule jest konieczne w tym procesie. Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasów pirymido[4,5-b] ^chioolanosno-4(3H)-!kairboksylowych- -2 o wzorze 1, w którym podstawniki Ri, R2, R8, R4, R5 i R maja wyzej podane znaczenie, przez re¬ akcje amidu kwasu 2-aimiinocihi.noIinokarboksylowe- go-2 o wzorze 2, w którym \Rlt R2, R8 R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, z nadmiarem stosowania dwualkilu o wzorze 3, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, polega na poddaniu reakcji 1—3 równowazników molowych szczawianu dwualkilu z 1 równowaznikiem molowym amidu kwasu 2- -amifliochijiolinoika^boksylowego-3 w temperaturze —100°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w obecnosci 2—3 równowazników zasady na 1 mol amidu kwasu 2-amiinochinolinokaiiboksylo'we- go-3. Reakcje cyklizacji przedstawia schemat na ry¬ sunku. We 'wzorach 3 i 5 podstawnik R ma wyzej omówione znaczenie. N - Produkty cyklizacji otrzymane z powyzszych re¬ agentów sa cennymi srodkami antyalergicznymi opisanymi poprzednio w belgijskim opisie patento¬ wym nr 813571. Cyklizacje prowadzi sie poddajac reakcji amid kwasu 2-aniino(^inol!inokarboksylowego-3 i odpo¬ wiedni szczawian dwualkilu w stosunku molowym od 1:1 do 1:3, jak wspomniano w srodowisku, obo¬ jetnego rozpuszczalnika, w temperaturze ponizej 100°C i w obecnosci odpowiedniej zasady. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami sa alkohole zawiera¬ jace takie grupy alkilowe jakie posiadia reagujacy szczawian dwualkilu i mieszaniny tych alkoholi z ksylenem, toluenem, benzenem, dioksanem, czte-. rowodorofuranem i innymi rozpuszczalnikami mie¬ szajacymi sie z alkoholem, a takze dwumetylosulfb^ tlenek. Uzycie rozpuszczalnika nie jest niezbedne do przeprowadzenia reakcji, ale obecnosc rozpusz¬ czalnika jest wysoce sprzyjajaca z punktu szybkosci i wydajnosci reakcji. Charakter szczawianu dwualkilu nie ma decydu¬ jacego znaczenia dla powodzenia procesu sposobem wedlug wynalazku. Tym niie mniej, najkorzystniej¬ szymi szczawianami dwualkilu sa takie, w których obie grupy alkilowe sa identyczne i zawieraja 1—4 atomów wegla. Zwiazki te sa szczególnie przydatne ze wzgledu na ich dostepnosc, cenne dzialanie anty- 1824 4 alergiczne produktów otrzymanych w wyniku cy¬ klizacji przy ich uzyciu, wybitna reaktywnosc w omawianym procesie oraz mozliwosc uzycia lat¬ wo dostepnych alkoholi jako rozpuszczalników i al¬ koholanów sodu lub potasu, bedacych substratami reakcji cykliizacji, w których grupy alkilowe alko- - holu i alkoholanu odpowiadaja jgrupom zawartym w szczawianie dwualkilu i pozwalaja na uzyskanie dobrej wydajnosci produktów reakcji cyklizacji. Uzycie szczawianów dwualkilu o róznych grupach alkilowych prowadzi do uzyskania mieszaniny es¬ trów jako produktu reakcji. Z tego wzgledu celowe jest uzycie szczawianów dwualkilu o tych sa¬ mych igrupach alkilowych, poniewaz otrzymuje sie jednolity produkt a nie mieszanine estrów. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami sa alko¬ hole. W celu unikniecia wymiany estrowej koniecz¬ ne jest oczywiscie uzycie jako rozpuszczalnika al¬ koholu odpowiadajacego grupie estrowej szczawia¬ nu dwualkilu stosowanego jako substrat reakcji. Jednak, z czym specjalisci sie zgodza, wymiany es- strowej mozna badz to uniknac badz tez ja ogra¬ niczyc przez zastosowanie jako rozpuszczalnika al¬ koholu, o lancuchu rozgalezionym, takiego jak trzeciorzedowy alkohol butylowy, który wykazuje w niewielkim stopniu tendencje do wchodzenia w reakcje wymiany estrowej. **; Stosunek molowy szczawianu dwualkilu do ami- 2 du kwasu 2-aminochinolinokarhoksylowegOH3 nie musi byc scisle zachowany, ale powinien wynosic 00 najmniej 1:1. W zasadzie z uwagi na wydajnosc produktów reakcji cyklizacji i wzgledy ekonomicz¬ ne, najikorzystniejszy jest stosunek substancji re- •c agujacych w zakresie okolo 3 równowazniki molo- we szczawianu dwualkilu na 1 równowaznik mo¬ lowy amidu kwasu 2-aminochinolinokarboksylo- wego-3. Wyzsze proporcje nie wydaja sie korzystne. W reakcji cyklizacji mozna stosowac róznorodne 40 zasady, przy czym najkorzystniejszymi zasadami sa alkoholany sodu i potasu, szczególnie takie, w któ¬ rych czesc alkoholowa odpowiada czesci alkoho¬ lowej szczawianu dwualkilu, wodorki sodu i pota¬ su, amidy oraz 3-aminopropyloamidy, trój£enylo- 45 metylosód i trójfenylometylopotas. Korzystne jest uzycie zasady w stosunku 2—3 równowazników molowych zasady na 1 mol reagu¬ jacych amidu kwasu 2-aminochinolinokarboksylo- wego-3. Ze wzgledu na optymalna wydajnosc re- 50 akcji najikorzystniejszy jest stosunek molowy 3:1. Wyzsze proporcje nie wydaja sie korzystne. Nizsze proporcje powoduja obnizenie wydajnosci produk¬ tów cyklizacji. Najkorzystniejsza zasada jest alko¬ holan sodu, poniewaz czesc alkoholanowa odpowia- 55 da czesci alkilowej szczawianu dwualkilu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 100°C, przy czym najkorzystniejszym zakresem tem¬ peratur jest 20—1€0°C. Najbardziej celowe z punktu widzenia ekonomiki jest prowadzenie reakcji w tem- 60 peraturze najnizszej, która zapewnia wystarczajaca * szybkosc i wydajnosc reakcji oraz wymaga zuzycia - minimalnej ilosci energii na ogrzewanie lub chlo¬ dzenie. Jest to oczywiscie latwe do okreslenia na . drodze eksperymentalnej. Oznaczony w ten sposób 65 najkorzystniejszy zakres temperatur zawiera sie101 824 6 w granicach 25—50°jC. Nizsze temperatury sa ko¬ rzystne przy stosowaniu jako reagentów szczawia¬ nów dwumetylu i dwuetylu. Wyzsze temperatury sa czesto korzystniejsze przy stosowaniu jako sub- stratu reakcji szczawianu dwubutylu. Produkty reakcji otrzymane sposobem wedlug wynalazku i uzyskane z nich uzyteczne farmaceu¬ tycznie sole kationowe sa przydatne w profilaktyce i terapeutyce objawów i reakcji alergicznych u ssa¬ ków. Otrzymane zwiazki moga ibyc podawane badz to jako pojedyncze srodki terapeutyczne badz w po¬ staci mieszanin tych srodków, na przyklad z teofi¬ lina lub aminami sympatykomimetycznymi. Mozna je podawac jako takie, ale na ogól stosuje sie je lacznie z nosnikiem farmaceutycznym dobranym zgodnie z przyjeta metoda terapii i zwyczajowa praktyka farmaceutyczna. Zwiazki mozna laczyc na przyklad z róznymi obojetnymi farmaceutycznie nosnikami i preparo¬ wac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, dra¬ zetek, pudrów, aerozoli, wodnych zawiesin i roz¬ tworów, roztworów iniekcyjnych, eliksirów, syro¬ pów itp. Takienosniki zawieraja badz to stale roz¬ cienczalniki i wypelniacze, badz tez wyjalowione roztwory wodne oraz róznorodne nietoksyczne roz¬ twory organiczne. Ponadto doustne preparaty far¬ maceutyczne tych zwiazków mozna slodzic *i nada¬ wac lim zapach przy uzyciu róznych srodków stosowanych zwykle do tego celu. Rozpuszczalnosc i wlasciwosci chemiczne sub¬ stancji terapeutycznych oraz zasady terapii i wy¬ mogi przyjetej praktyki farmaceutycznej sa pod¬ stawa wyboru poszczególnego nosnika i - proporcji skladnika czynnego do nosnika. Na przyklad, jesli zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie w formie tabletek, to jaiko obo¬ jetne dodatki mozna stosowac ' laktoze, cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy. Do wyrobu tabletek do podawania doustnego, obok tych zwiazków, mozna stosowac róznorodne sub¬ stancje powodujace prawidlowy rozpad tabletek, takie jak krochmal, kwasy alginowe czy niektóre mieszaniny krzemianów. Lacznie z nimi stosuje sie srodki poslizgowe, jak stearynian magnezu, siar¬ czan sodowolaurylowy i talk. Przy dozowaniu doustnym w postaci kapsulek najlepszymi materialami stosowanymi jako farma¬ ceutycznie korzystne nosniki sa laktoza i wielko¬ czasteczkowe glikole polietylenowe. Jesli do dozo¬ wania doustnego wykorzystuje sie roztwory wodne, wówczas otrzymane zwiazki mozna mieszac ze srodkami emulgujacymi i. srodkami dyspergujacy¬ mi. Mozna stosowac takie rozcienczalniki jak eta¬ nol, glikol propylenowy, gliceryna a chloroform oraz ich mieszaniny i inne. Do podawania w zastrzykach i inhalacjach mozna stosowac zawiesiny tych zwiazków iw oleju seza¬ mowym i arachidowym, czy wodnych roztworach glikolu propylenowego, jak równiez jako wodne, sterylne roztwory rozpuszczalnych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Roztwory te sa szczególnie przydatne przy zastrzykach domiesniowych i pod¬ skórnych i z tego wzgledu stosuje sie je iprzy tej metodzie podawania. Roztwory wodne, lacznie z tymi, w których sole ulegaja rozpuszczeniu w czystej, destylowanej wo¬ dzie, sa równiez stosowane do zastrzyków dozyl¬ nych, pod warunkiem, ze ich wartosc pH jest przed tym scisle dobrana. W razie potrzeby takie roztwo¬ ry powinny byc równiez odpowiednio buforowane, a plynny rozcienczalnik powinien byc najpierw do¬ prowadzony do stanu izotondcznego z wystarczajaca iloscia soli i glikozy. Zwiazki mozna podawac astmatykom cierpiacym na bronchit za pomoca inhalatorów lub innych me¬ tod (pozwalajacych na wnikanie srodków aktywnych bezposrednio do strefy zwezonych naczyn leczo¬ nego osobnika. Przy dozowaniu za pomoca inhalacji mieszaniny moga zawierac (1) roztwór lub zawiesine skladni¬ ka aktywnego w cieklym srodowisku opisanego wy¬ zej typu przeznaczonego do podawania w inhalato¬ rze, (2) zawiesine lub roztwór skladnika aktywnego w cieklym osrodku rozpylajacym, takim jak dwuchlo- rodwufluorometan lub chlorotrójfluoroetan, prze¬ znaczona do podawania z naczynia cisnieniowego lub (3) mieszanine skladnika aktywnego i starego rozcienczalnika, na przyklad laktozy przeznaczona do podawania aparatem inhalacyjnym przystoso¬ wanym do rozpylania pudru. Wlasciwa mieszanina ido prowadzenia inhalacji za pomoca typowego rozpylacza powinna zawierac 0,1—1% skladnika aktywnego, natomiast preparaty w pojemnikach cisnieniowych powinny zawierac 0,5—2% skladnika aktywnego. Mieszanina stosowa¬ na do inhalacji pudru moze posiadac stosunek skladnika aktywnego do wypelniacza 1:0,5—1:1,5. W omawianych mieszaninach niezbedne jest za¬ chowanie takich proporcji skladnika aktywnego aby uzyskiwac wystarczajace dawkowanie. Jakkolwiek mozna byloby stosowac mieszanki skladnika aktyw¬ nego o zawartosci mniejszej niz 0,005% wagowych, tym nie mniej stosowanie mieszanin o zawartosci wiekszej jest korzystniejsze. W przeciwnym przy¬ padku ilosc nosnika staje sie nadmierna. Dzialanie preparatu wzrasta ze wzrostem zawartosci skladni¬ ka aktywnego. Mieszanina moze zawierac 10, 50,: 75, 95 lub nawet wyzszy procent wagowy skladnika aktywnego. Jesli chodzi o sposób dozowania tych zwiazków, to lekarz powinien ostatecznie ustalic dawke, która ma byc podawana w indywidualnym przypadku. Dawka powinna byc uzalezniona od wieku, wagi i reakcji organizmu kazdego pacjenta, jak równiez od charakteru i zasiegu objawów i farmakodyna- micznych wlasciwosci poszczególnych dozowanych skladników i doboru sposobu podawania leku. Na ogól nalezy rozpoczynac od malych dawek, które wzrastaja stopniowo do ustalonego poziomu dawki optymalnej. Czesto mozna zauwazyc, ze jesli pre¬ parat podaje sie doustnie, to dla osiagniecia tego samego rezultatu potrzebna bedzie /wieksza ilosc skladnika czynnego niz przy podawaniu w zastrzy¬ kach. Biorac pod uwage wszystkie te czynniki, stwier¬ dzono, ze efektywna dzienna dawka doustna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wyna- 65 lazku wynosi dla ludzi 10—1500 mg dziennie przy 40 50 60101824 8 najkorzystniejszej ilosci 10—600 mg dziennie, w dawce pojedynczej lufo dzielonej, albo 0,2—12 mg/kg wagi ciala i za dawka talka moze skutecznie oddzialywac na schorzenia typu bronchitów. Przy¬ toczone dawki maja charakter przykladowy i moga byc oczywiscie w indywidualnych przypadkach wyzsze lub nizsze w zaleznosci od potrzeb. Przy dozowaniu przez iniekcje dozylna lub inha¬ lacje efektywna dzienna dawka wynosi 0,5—400 mg, a najkorzystniej 0,25—200 mg na dzien lub 0,005—4 mg/kg wagi ciala w dawce pojedynczej lub dzie¬ lonej. Przyklad I. Ester etylowy kwasu 7,8-dwume- toksypirymido(4,5-b)chinolinóno-4(3H)-karboksylo- wego-2. t Do roztworu szczawianu dwuetylu (8,8 g 0,06 mola) i etanolanu sodowego (4,0 g 0,06 mola) w eta¬ nolu (160 ml) dodaje sie mieszajac,"w temperaturze pokojowej amid kwasu 2namiino-6,7-dwumetoksy- chinolinokarboksylowego-3 i(5,0 g, 0,02 mola). Po¬ wstaje zawiesina o zóltej barwie, która po uply¬ wie jednej godziny metnieje. Po dwóch godzinach mieszania do roztworu dodaje sie ziemie okrzem¬ kowa fó,0 g) i wegiel drzewny (1,3 g) i miesza sie w aiagu dalszych pietnastu minut. Nastepnie roztwór saczy sie przez filtr z ziemi okrzemkowej i placek filtracyjny przemywa sie alkoholem etylowym {50 ml). Przesacz ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i dodaje sie lodowaty kwas octowy (2,4 ml, 0,04 mola). Wytraca sie osad o bar¬ wie zóltej. Po pól godzinnym Okresie ogrzewania pod chlodnica zwrotna, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, a nastepnie w ciagu godziny. Produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 70°C. Wydajnosc = 6,8 g, 98,8%. Wyniki analizy: Obliczono dla C16H16N,05:C 58,35, H 4,59, N 12,76% znaleziono: C 57,81, H 4,58, N 12,46% Powtarzajac opisane postepowanie, ale z uzyciem okolo dziesieciokrotnie wiekszej ilosci substratów, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 91,7%. Przyklad II. Nastepujace zwiazki zestawione w tabMcy 1 otrzymano sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, przy czym uzyte tam reagenty zastapio¬ no równowaznymi w stosunku molowym ilosciami amidu kwasu 2-aminochinolino!karboksylowego-3, szczawianu dwualkilu oraz alkoholanów sodu i al¬ koholi, w których grupy alkilowe odpowiadaja gru¬ pom zawartym w uzytym szczawianie dwualkilu. Tablica 1 wzór 6 R • 1 ca ca CA ca ca ca, 1 n-C4Hj 1 c& CH, nnC,H7 CH,, CA C,He izo-CfHy C2H* n-C4H, I n-C4H, n-C4H9 1 n-C4H9 C2H^ CA C2H* C^ C2HL C^b . CH, C2H5 \ C&* \ Ri 2 H H H H H H H H . H H H H H . H H H H H H ¦ H H H H H H H H H R2 3. H H H H H H H H OCH, H H H H H H H Cl H, H H Cl OCH, H H H • H CH« H R* ¦ 4~ H H H Cl i 1— R4 * I ' 5 H H H H -0-CH2-0- OCH, OCH* OCH, H H OCH* OCjHJj OCssU OCgH* OCH, OCH, H H OCHi, och; OHn-C4H9 OCyH7 OCA -O^CH2-CH2-0- H H OCH* 1 H Br H H H H OCHj, H H 1 -0-CH2-0- | SC7H7 OCH* OCA CH, H mfrz.C4Hfl 0/^7x17 OC7H7 OC7H7 H CH* H R* 6 H H H H H H H OCH, OCH, H OCH, H H H H " H H H OCH, Br. Cl H H Br H H ' H -.- H Tempera¬ tura °C 7 22 22 22 22 22 22 45—50 22 22 70—75 70—75 22 40—45 35101824 cd. tablicy 1 [ 1 CH5 CH* CH* C2H5 CHg * 1 11-03x17 C2H6 CA C2Hfc C2H5 izo-CjHy C2HP CHfc C2Hg C2Hj5 C2H5 CHb C2He C2Hfe CHfc CH* CHfc n-C4Hg 11-JC4H9 n-C3H7 C2Hg ca, izo-C8H7 CA . en, C2Hfc CH$ CHfc CHfc CHfc C2Hp CHg & H H H H H H H H K H H H H H H H H C6Hi5 CeH^ C6H§ C6H|5 CH3 CH3 CH3 C6Hs C6H,5 n-C4H9 C2Hs ;n-C3H7 n-C4H9 CgHfc C2H$ n-C4H9 H H H H 3 H] OCH3 H H H OCH* ^ H H| H H H Hi H H H OC7H7 H H Hj „ SCA H H? H H H H "h Br H U H OC7H7 ^ SC7H7 OC7H7 H CH3 4 n-C3H7 OCA CA3 H Cl < nnCsHy OCHj3 CHB IUIrz.C4H9 Dr -0-CH2-0- H Onn-C4H9 SCA SGHff H SCtH7 SC^ OCHB OC^ OCHj, Cl H CHB H OCHfc/ Cl F -0-CH2 -O-Cr SCH,3 H H Cl H OC7H7 OCHa SCHp H I* SC7Hfc CH± 0-izo-C3H7 0-n-C4H9 H SCH^g H H C2Hfc OC7H7 OCH^ OCHfc OC7H7 H H H OCHfc . * Br H -CH2-0- • i2-o- . H H H H H OCA H H H H C2A CH8 6 H H H H Cl OCHe OCH« H H H SCH3 H H H H H H H H H H Cl H H H H izo-CsH7 H H H H H H SC7H7 Br H OCHfl 7 1 20 22 22 90—100 ¦ •25 3)2 22 2i2 40 22 22 22 22 Przyklad III. Powtórzono postepowainie opi¬ sane w przykladzie I stosujac równowazne w sto¬ sunku molowym ilosci róznych zasad zamiast eta¬ nolami sodu, takich jak etanolan potasu, trójfenylo- metylosód, amiidek sodu, 3-amdnopropyloamide(k po¬ tasu i wodorek sodu. We wszystkich przypadkach otrzymywano po¬ dobne wydaj,nosci do uzyskanej w przykladzie I. Przyklad IV. Ester etylowy kwasu, 7,8-dwu- metoksypirymido(4,5-b) chinolinono-4(3H-karboksy- lowego-2. Szczawian diwuetylu (DEO) i amid kwasu 6,7- -dwumetoksyi2-aminochinolinokarboksylowego-3 (0,02 mola) poddaje sie reakcji w alkoholu etylowym, w obecnosci odpowiedniej zasady przy zachowaniu czasu i temperatury reakcji oraz stosunków molo¬ wych reagentów podanych w tablicy 2. W kaz¬ dym przypadku podstawowa reakcja cyklizacji pro¬ wadzi do otrzymania tytulowego zwiazku, który od¬ zyskuje sie. iw sposób opisany w przykladzie I. 50 55 60 DEO Ilosc moli 0,06 • 0,06 0,04 0,06 0,06 0,06 0,02 0,06 Tablica Zaisada wzór KOC2H5 NaOCaHs NaOCjHs NaNH2 (CH,),Na (CeH5)3CK NaOCaHg NaNH(CH2)3NH2 Zasada ilosc moli 0,06 0,04 0,06 0,06 0,06 0,06 0,04 0,06 2 Roztwór ml 160 160 150 200 300 200 150 290 Tempera¬ tura °C 22 50 Czas godz. 2 2 2 3 ' 2 2 2 2 PL PL PL PL PL PL PL