JPH04264087A

JPH04264087A - ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH04264087A
Application number: JP2483891A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawakubo; 弘川久保; Tadashi Hase; 忠長谷
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-02-19
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1992-09-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して有用なピペラジン誘導体及びその酸付加塩に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】下記の（１）、（２）、（３）、（４）
、（５）、（６）、（７）に示される化合物は既知化合
物であり、抗不安薬、向精神薬として有用であることが
知られている。（１）特開昭５６−４３２８３号に記載の下記の一般式
化２

【０００３】

【化２】

【０００４】で示されるβ−カルボリン−３−カルボン
酸誘導体が抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用で
ある事は知られている。（２）特開昭６１−２３６７７９号に記載の下記の一般
式化３で示される化合物

【０００５】

【化３】

【０００６】（３）特開昭６３−９６１８８号に記載の
下記の一般式化４で示される化合物

【０００７】

【化４】

【０００８】（４）特開昭６３−９６１８９号に記載の
下記の一般式化５で示される化合物

【０００９】

【化５】

【００１０】（５）特開平１−１００１７２号に記載の
下記の一般式化６で示される化合物

【００１１】

【化６】

【００１２】（６）特開平２−１４９５８３号に記載の
下記の一般式化７で示される化合物

【００１３】

【化７】

【００１４】（２），（３），（４），（５），（６）
に示されるテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジン誘
導体の化合物は、向精神作用を有する事も知られている
。（７）ドッラグ　　オブ　　ツディ　　ＤＲＵＧ　　Ｏ
Ｆ　　ＴＯＤＡＹ（Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．３，１９８８
，１７９）に下記化８で示される化合物がセロトニン１
Ａリガンドとして知られている。

【００１５】

【化８】

【００１６】また１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジンまたはその誘導体
の合成研究は、ゲルハルト　　ウォルフ、フェリックス
　　チモールコブスキー、アーチブ、ベア、ファーマジ
ィ（Ｇｅｒｈａｒｄ　　Ｗｏｌｆａｎｄ　　Ｆｅｌｉｘ
　　Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ）
２７９，３０９（１９７６）に、また、脳に対する生化
学的研究は、クリネシュミット．ブラッドレイ．ブイ，
レイス．デュアーネ．アール、ペチボーン．ドウグラス
．ジェー，ロビンソン．ジャネット．エル，ジャーナル
　　オブ　　ファマコロジーアンド　　エクスペリメン
タル　　ゼラペウティクス（Ｂｒａｎｄｌｅｙ　　Ｖ　
　Ｃｌｉｎｅｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄｕａｎｅ　　Ｒ．Ｒｅ
ｉｓｓ．，Ｄｏｕｇｌａｓ　　Ｊ．Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ
　　ａｎｄ　　Ｊａｎｅｔ　　Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ；
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）６９
６−７０８，２３５（３）（１９８５）などに示される
ように多くなされているが、本発明のように、ピペラジ
ンに３−アルキル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジンが置換している化合物はいまだ見出されていな
い。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、下記の
一般式（Ｉ）を有するピペラジン誘導体の製法及びその
有用性を鋭意研究し、抗不安作用及び学習改善作用を有
する医薬として有用な新規なピペラジン誘導体を提供す
ることを目的としている。

【００１８】

【課題を解決する為の手段】本発明は一般式（Ｉ）

【０
０１９】

【化９】

【００２０】で示されるピペラジン誘導体及びその酸付
加塩である。前記一般式（Ｉ）で示される好適化合物と
しては、Ｒ１　は水素原子、ピリミジニル基及びフッ素
原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子、メトキシ
基、メチル基、エチル基、ヘキシル基、アミノ基、ニト
ロ基、ヒドロキシ基が置換したフェニル基であり、Ｒ２
　及びＲ３　は水素原子もしくはフッ素原子、クロル原
子、ブロム原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ヘ
キシル基、アリール基を表わす。

【００２１】本発明のピペラジン誘導体の具体例を以下
に示す。（１）１−（３−クロロフェニル）−４−〔３−（ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）メチル〕ピペ
ラジン（２）１−メチル−４−〔３−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔
２，３−ｃ〕ピリジン）メチル〕ピペラジン（３）１−
（２−ピリミジニル−）−４−〔３−〔ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）メチル〕ピペラジン本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は（ＩＩ）
，　（ＩＩＩ），　（ＩＶ），　の化合物を経由して、
下記の合成法により得ることができる。

【００２２】

【化１０】

【００２３】化合物（ＩＩ）は特開昭６１−２３６７７
９号に記載されている方法と同様な方法で合成した。化
合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を得る方法はエイ．
　エッチ．　ブラット，　オーガニック　　リアクショ
ン（Ａ．Ｈ．Ｂｌａｔｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ）１，３４２（１９４２）．を参考にした。化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒が用いられる
。還元剤としてソディウムボロンハイドライド（ＮａＢ
Ｈ４　）が用いられる。好ましくは、２〜６当量である
。また、反応温度は２０〜１００℃で行われ、好ましく
は、５０〜８０℃である。一般には１〜５時間で終了す
る。

【００２４】化合物（ＩＩＩ）から化合物　（ＩＶ）　
を得る方法はエッチ．エイ．ションレ，ジィ．エッチ．
ワルド，エイ．ケイ．ケルヒ及びエッチ，ダブリュー．
コールズ．ジャーナル　　オブ　　アメリカン　　ケミ
ストリー　　ソサイアティ（Ｈ．Ａ．Ｓｈｏｎｌｅ，Ｊ
．Ｈ．Ｗａｌｄｏ，Ａ．Ｋ．Ｋｅｌｃｈ，ａｎｄ　　Ｈ
．Ｗ．Ｃｏｌｅｓ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）５
８，５８５（１９３６）．を参考にした。

【００２５】化合物（ＩＩＩ）から化合物　（ＩＶ）　
を合成する方法において用いられる溶媒は、窒素を含ん
だ不飽和複素環を有するもの等であり、好ましくは、ピ
リジンが用いられ，ハロゲン化剤として、チオニルクロ
ライド、オキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。この反応温度は０〜２０℃で行われ、好ましくは、０〜
５℃である。一般には３時間以内で終了する。チオニル
クロライド、オキシ塩化リン、五塩化リンは１〜２当量
用いる。

【００２６】化合物　（ＩＶ）　から化合物（Ｉ）を得
る方法はジィー，エム，コピングラー；ジャーナル　　
オブ　　アメリカン　　ケミストリー　　ソサイアティ
（Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）７１，３４２３（１９４９）を参考にした。化合物　（ＩＶ）　から化合物（Ｉ）を合成する方法に
おいて用いられる溶媒はクロロホルム、塩化エチレン等
のハロゲン溶媒がよい。ピペラジン化合物は１〜２当量
用い、反応促進剤として、１，８−ジアザビシクロ〔５
，４，０〕ウンデセン，トリエチルアミン等の三級アミ
ン溶媒が用いられる。この反応温度は２０〜８０℃で行
われ、好ましくは、６０〜８０℃でよい。一般には１０
〜１２０分間で終了する。

【００２７】また前記一般式（Ｉ）で表される化合物は
薬理上許容される酸または塩基付加塩の形にすることが
できる。薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩
を挙げることができる。

【００２８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明は、これに限定されるものでは無い。

【００２９】

【実施例１】１−（３−クロロフェニル）−４−〔３−
（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）メチル
〕ピペラジンは以下の方法により得た。特開昭６１−２３６７７９号に記載されている方法と同
様な方法で合成した、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ
〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル３０ｇ（１
２３，３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、
ソディウムボロンハイドライド（ＮａＢＨ４　）２８ｇ
（７４０ｍｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを室温で加
え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、クロロホ
ルム１００ｍｌ、水５０ｍｌを加え、分液した。クロロ
ホルム層は硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、エーテル１０ｍｌを加え、
再結晶したところ、３−ヒドロキシメチル−ベンゾ〔ｂ
〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン１９．５ｇ（８３．４
ｍｍｏｌ）が得られた（収率７３％）。

【００３０】ＩＲ（νｍａｘ　，ｃｍ−１）　　：３１
７５，１６０５，１５４０．ＮＭＲ（δ，ｄ６　−ＤＭＳＯ）　　：４．８５（ｓ，
２Ｈ），７．２７〜８．６０（ｍ，５Ｈ），９．１７（
ｍ，１Ｈ）．Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）　　：２１４，１８６，１５８，１
４０，１１５．３−ヒドロキシメチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン１９ｇをピリジン８ｍｌ及びクロロホルム
５０ｍｌ溶液に加え、０℃に冷却し、塩化チオニル１５
ｇ（１２６．１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。クロロホル
ム１００ｍｌ、水５０ｍｌを加え、分液した。クロロホ
ルム層は硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣
にクロロホルム２０ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加え、再
結晶したところ、結晶が析出してきた。この結晶をヘキ
サンで１０ｍｌで洗浄後、３−クロロメチル−ベンゾ〔
ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン１６．７ｇ（７１．
５ｍｍｏｌ）が得られた（収率８１％）。

【００３１】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３　）　　：　　４
．７７（ｓ，２Ｈ），７．１７〜８．１３（ｍ，５Ｈ）
，８．９０（ｍ，１Ｈ）．３−クロロメチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン０．５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム
１０ｍｌに加え、さらに１−（３−クロロフェニル）−
ピペラジン０．５５ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）とジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン０．３６ｇ（２．３６
ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、クロロホルム１００ｍｌ、水５０ｍｌを加え、分
液した。クロロホルム層は硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロロマトグラフ
ィーで分離精製し、１−（３−クロロフェニル）−４−
〔３−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）
メチル〕ピペラジン０．８ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）が得
られた（収率９５％）。

【００３２】ＩＲ（νｍａｘ　，ｃｍ−１）　　　　：
　　１６００，１５７８．ＮＭＲ（δ，ｄ６　−ＤＭＳＯ）　　：　　２．５７（
ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２
Ｈ），６．４０〜８．２０（ｍ，９Ｈ），８．９２（ｍ
，１Ｈ）．

【００３３】

【実施例２】１−メチル−４−〔３−（ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）メチル〕ピペラジン及び
１−（２−ピリミジニル−）−４−〔３−（ベンゾ〔ｂ
〕チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン）メチル〕ピペラジン
は、３−クロロメチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジンを出発原料として、実施例１の１−（３−
クロロフェニル）−ピペラジンの代りに１−メチルピペ
ラジン０．２８ｇ，１−（２−ピリミジニル−）ピペラ
ジン０．４６ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にし
て合成できた。結果を表１、分析結果を表２に示した。

【００３４】

【試験例】本発明による化合物は、以下の特異的な抗不
安作用、学習改善作用を示す。ウィスター雄性ラット（
６週令）を用い、フォーゲル．ジェー．アール，ベア．
ビー，クローディー．ディー．イー，サイコファルマコ
ロジア（ＶｏｇｅｌＪ．Ｒ．，Ｂｅｅｒ　　Ｂ．，ａｎ
ｄ　　Ｃｌｏｄｙ　　Ｄ．Ｅ．，Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）１−７　　２１　　（１９７１
）を参考にしたウォーター　　リックコンフリクト　　
テスト（Ｗａｔｅｒ　　ｌｉｃｋ　　ｃｏｎｆｌｉｃｔ
ｔｅｓｔ）を用い、本化合物の抗不安作用、学習改善作
用を調べた。

【００３５】本テストは絶水したラットを用い、ラット
が水を飲む毎に電気ショックがかかるようにして、ラッ
トを葛藤（不安）状態にして、それに対する薬物の作用
を調べるものである。

【００３６】

【試験例１】　　抗不安作用テスト前２４時間絶水させたラットを使用する。薬物を
投与し、処置時間をおいてラットをコンフリクトボック
スに入れ試験を開始した。被ショック数とは、ラットが
コンフリクトボックス内で水を飲み始めてから５分間の
試行期間中に受けた電気ショックの数であり、ボックス
内で飲水するごとに電気ショックを被るという葛藤（不
安）を抑えるか否かを示す指標である。すなわち、被シ
ョック数が増加するということは、抗不安作用が発揮さ
れたことを意味する。

【００３７】表３に薬物無投与ラットを１００とした時
の値を示した（ｎ＝５）。

【００３８】

【試験例２】　　学習改善作用この試験にはマウスを使用する。ステップスルータイプ
の明暗ボックスの明室に、マウスを入れると数秒で暗室
に移動するが、その際暗室でマウスは電気ショックを被
る（獲得試行）。翌日、再びマウスを明室に入れると、
前日のショックを覚えていてマウスは暗室になかなか入
らない（再生試行）。この翌日の明室から暗室に入るま
での時間（潜時）を、学習記憶の指標として試験を実施
する。この潜時が長い程、学習記憶能力が高まっている
と考える。薬物は１日目の獲得試行前に投与する。表４
に薬物無投与マウスの平均値を１００とした時の値を示
した（ｎ＝８）。

【００３９】この結果より、本化合物は、有意に潜時時
間を延長し、学習改善作用を有することが示された。こ
のことは、本化合物が抗不安薬、抗痴呆薬になり得るこ
とを示唆した。

【００４０】

【発明の効果】本発明の化合物は、哺乳動物の中枢神経
に作用し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬
として有用である。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】

【表３】

【００４４】

【表４】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】で示されるピペラジン誘導体及びその酸付加塩。