JPH05507274A

JPH05507274A - 薬物の乱用及び嗜癖を治療するためのピリドピラジン誘導体

Info

Publication number: JPH05507274A
Application number: JP91510300A
Authority: JP
Inventors: ブライト，ジーン・マイケル
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-05-28
Publication date: 1993-10-21
Also published as: DE69106516T2; CA2086335C; WO1992000074A3; WO1992000075A1; AU651977B2; EP0536173B1; IL98588A0; IE64467B1; IL98588A; IE912259A1; NZ238750A; ATE116545T1; WO1992000074A2; HUT62797A; AU7909491A; ZA915012B; HU9204138D0; EP0536173A1; KR930701171A; CA2086335A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬物の乱用及び嗜癖を治療するためのピリドピラジン誘導体発明の背景本発明は、下記の式（１）によって定義される、ビスーアザニ環式化合物としても記される、特定のラセミ及び光学活性ピリド［１，２−ａｌ−ピラジン誘導体ヲ麻藁、アルコール、ニコチン及びアンフェタミンのような薬物の乱用及び嗜癖の治療に用いることに関する。式（１）の化合物及びこれらを不安及び抑うつ症の治療に用いることは同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８９１００２７５　（１９８９年１月２６日付け）及び第ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３８１１　（１９８９年９月１日付け）の主題である。

近年、１−（２−ピリミンニル）−４−［４−（環状イミド）ブチルコピペリジン誘導体のいくつかは、一般に鎮痛活性のない不安解消薬であることが明らかになった。これらの中には、環状イミド基が４．４−テトラメチレン−ピペリジン −２，６−シオンー１−イルであるブシビロン［ウー（Ｖｕ）等の米国特許第３゜７１７．６３４号及び！３．９０７，８０１号、カステン（Ｃａｓｔｅｎ）等の米国特許第４．１８２．７６３号、数基が４．４−ジメチルピペリジン−２，６−ノオンー１−イルであるゲピロン［テンプル、ンユニア（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ、）の米国特許ｉ４．４２３．０４９号］　、及び数基が１．１−ジオ牛ソベンヅ［ｄ］インチアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イルであるイスバビロン［トンバート（［）ｏｍｐｅｒｔ）等のドイツ公開特許公報第３．３２１．９６９−ＡＩ］かある。またイシズミ等の米国特許第４．５０７．３０３号及び第４．５４３．３５５号、フリート等の米国特許第４．５６２．２５５号、スタック等の米国特許！４．　７３２．　９８３号、二ニー等の米国特許第４．５２４．０２６号：及びスタックの米国特許第４．７８８．２９０号を参照されたい。

ブシビロン及びゲピロンのような薬剤が、抗うつ活性を有することは分かっており［ンユハイツアー等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、第２２巻、ｐｐ、１８３−１８５　（１９８６）；アムステルダム等、Ｃｕｒｒｅｎｔ、　Ｔｈｅｒａｐ、　Ｒｅｓ、、第４１＠、ｐｐ。

１８５−１９３（１９８７）；及びスタック、米国特許第４．７８８．２９０号］、最近では過食、タバコ嗜癖及び薬物の乱用のような薬物嗜癖の治療に有用であることか分かってきた［ヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３５６．９９７号］。

本発明のビスーアザニ環式化合物は、これらの化合物を臨床的に使用した際の神経的副作用か少ないか又は極めて少ないので、一般に、生体内のドパミン作用系の刺激か極めて少ない。

本発明は特定のビスーアザニ環式化合物、すなわち式［式中、ＸはＮ又はＣＨであり。

−Ｙ’　（ＣＨ２）、又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ’　（ＣＨ２）、であり。

ｎは１又は２であり、そしてＹｌはＣＨ２、ＮＨ又はＮＣＨＩである］のラセミ及び光学活性化合物及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩を、人を含めた哺乳動物における薬物の乱用又は嗜癖の治療に用いることに関する。

式（【）の化合物において、製造が容易でかつ活性が良好であるため、Ｙはであるのが好ましい。

特に好ましい化合物は、２がＹ’　（ＣＨｚ）、、Ｙ’がＣＨ，、ｎが１モしてＸがＮである化合物である。

ここで用いる命名法は、ｌ　ｔＪ、Ｐ、　Ａ、Ｃ，、有機化学の命名法、１９７９年出版１ニューヨークのパーガモン・プレスの命名法である。本発明のビスーアザニ環式化合物の中核をなすものの別名は、ベルヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、２．４ａ−ジアザベルヒドロナフタレン及び１．４−ジアザビシクロＥ５．　５．　０］デカンである。

上記の薬学的に許容される酸付加塩には、ＨＣＩ、ＨＮ　Ｏｓ、Ｈｆ　Ｓ　Ｏ，、Ｈｓ　ＰＯｌ、ｐＣＨｓＣｓＨ４ＳＯ！Ｈ又はＨＯＯＣＣＨ！　ＣＨｚ　ＣＯＯＨとの酸付加塩があるが、これらに限定されない。これらの塩は、例えばモル当量の式ｍの化合物と適当な酸を、希望の塩の溶解度が低く、直接沈殿する溶媒中、又は濃縮もしくは非溶媒の添加によって塩を単離することができる溶媒中で混合することにより製造される。

本発明はまた、薬物の乱用又は嗜癖の治療に有効な量の式（１）の化合物を含む薬剤組成物を包含するものである。

発明の詳細な説明上記の式（１）の化合物は多くの方法によって容易に製造される。Ｙがイミド基以外のあらゆるラセミ化合物に好ましい方法でありかつ光学活性化合物に好ましい方法である一般的な方法の１つは、式のラセミ又は光学活性化合物のスルホネートエステル基を、陰イオンＹ−で置換するものである［式中、Ｒ，Ｘ及びＹは上記の通りであり、Ｙ−は塩ＭＹ　（Ｍは最も簡単には、ナトリウムのようなアルカリ金属である）の陰イオンである１゜よくあることであるが、必要な塩が商業的に人手できないときは、例えば式Ｙ−Ｈの化合物に水素化ナトリウムを作用させることによって非可逆的に：又はそれ自体は核性ではないＮａ２ｃＯ３のような塩基との反応によって可逆的に、必要な塩をその場でナトリウム塩の形に形成すると都合がよい。この方法は一般に、そのような置換反応の代表的な方法である。これは反応に不活性な溶媒、好ましくは非プロトン性の溶媒、そしてもちろん化合物Ｙ−Ｈよりも酸性でない溶媒中で一般に実施する。本発明において特に有用な溶媒はアセトニトリル及びジメチルホルムアミドである。本方法では温度は一般に限定されないが、妥当な短い時間内で完全に変換するためには、高温、例えば９０−１２０℃が一般に好ましい。

また、本方法では、妥当な垣い時間内でこの二次置換反応を完゛ｒさせるために、反応体の１種、通常は人トがより筒中な塩ＭＹをモル過剰量で一般に用いる。

メシレートエステルの製造が容易であるために、そしてメシレート陰イオンの置換が容易であるために、本方法ではＲがメチルであるのが好ましい。生成物は、濃縮、蒸発、抽出、クロマトグラフィー及び結晶化の一般的な方法によって単離する。酸付加塩を直接形成するのが好ましいならば、適当な量の適当な駿、例えば−塩酸塩が好ましいならば１モル当量のＨＣＩ、を添加する。

前項及びその他の個所で用いる「反応に不活性な」溶媒とは、反応体、試薬、中間体又は生成物と相互に作用して希望の生成物の収率に悪影響を及ぼさない溶媒を指す。

式（【）の化合物を製造する第２の一般的な方法は、式のアルコールを式ＹＨの複素環又はイミドと直接カップリングさせる方法である［式中、Ｘ及びＹは上記の通りである１゜好ましいカップリング：ｌｉｔ薬はノエチルアヅンカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとの約１１モル混合物である。通常、約２ないし２．１モル当量のこれらの試薬を、等モル量のＹＨ及びアルコール（Ｖ）のカップリングに用いる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ンオキサン又は１．２−ンメトキシエタンのような比較的極性のエーテルであり、これらの中で最初のエーテルか特に適している。温度は限定されないか、妥当な時間内で反応を完了するには、いくらか高い温度（例えば、テトラヒドロフランの還流温度）か好ましい。

基Ｙがイミド基である式ｍの化合物もまた一般に、式２コ：二２：土」− の相当するアミンから、式［式中、Ｘ及びＹは上記の通りである］の無水物の作用によって製造される。これは、Ｙかイミド基である式（１）の光学活性化合物（無水物が重合する可能性を有する、基ＺがＮＨ基を含むこれらの化合物は除く）の好ましい製法である。

この別法では、一般にほぼモル当量のアミン（Ｖｌ）及び無水物（■）を、反応に不活性な溶媒中で約１００−１６０℃に加熱する。ここで溶媒として特に適したものは、沸点が約１３８−４４２℃の範囲の混合キシレンである。反応はこの混合キシレンの還流温度で実施するのが都合がよい。

上記式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（Ｖｌ）の必要なラセミ及び光学活性出発物質は、フローシート１にまとめた合成ルートにより製造する。全体のルート及び種々の中間体は新規であるが、個々の化学工程は一般に公知の化学変換に類似している。

一般に適した条件は、従来技術で見いだされる。特に適した条件を以下に例示する。

部側の乱用又は嗜癖の治療における本発明の化合物の有用性は、当業界で十分に確立された動物モデルを用いることによって測定される。例えば、以下を参照されたい″ 全般的に　ンユスター（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）　、Ｃ，Ｒ，及びヨ／１ンセノ（Ｊｏｈａｎｓｅｎ）　。

Ｃ，Ｅ、、薬物乱用に関する研究における動物モデルの使用（Ｔｈｅ　Ｕｓｅ　ｏｆ　ＡｎｉｍａＬ　ｌ！ｏｄｅＬｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ａｂｕｓｅ、　）、ｒｎ：Ｒ，Ｊ、ギヘンス（Ｇｉｂｂｅｎｓ）　、Ｙ、イスラエル、Ｈ，カラント（Ｋａｌａｎｔ）　、　Ｒ，Ｅ、　ボファム（Ｐｏｐｈａｍ）、Ｗ、シュミット及びＲ，Ｇ、　スマート（編）、アルコール及びドラッグ問題における研究の進歩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎλ １ｃｏｈｏｌ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ、　）　、第１巻、ｐｐ、１−３１、フラン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク１９７４゜刺激薬について、　ヨハンセン、Ｃ，Ｅ、及びンユスター、Ｃ，Ｒ，、動物における精神作用薬の乱用の可能性についての前臨床的評価法（Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｂｕｓｅ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄｒ浮■ 刀@ｉｎ　Ａｎｉｍａｌｓ、）　Ｉ　ｎ　：刺激薬及び抑制薬の依存症へのかかりやすさの予想（ＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　Ｌｉａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｔｉｍｕｌａｎｔ　ａｎｄ　Ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　Ｄｒｕｇｓ、　）　ＶＩＡ集者gラビス０トンプソン及びクラウス・ウナ、ｐｐ−２０３−２２９、ユニバージティー・パーク・プレス、ボルチモア、１９７７゜アヘンについて　ウィークス、Ｊ、　Ｒ，経験に基づくモルヒネ嗜癖（Ｅｘｐｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）　非拘束ラットにおける目動静脈内注射法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ａｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ　Ｒａｔｓ、　j　、サイエンス、圭ユ旦　１４３−Ｌ４４　（１９６２）。

アルコールについて　アルトシューラー（Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ）　、Ｈ，Ｌ、　、フィリツプス、Ｐ、Ｅ、及びフエインハンドラー（Ｆｅｉｏｈａｎｄｌｅｒ）　、Ｄ、Ａ、　、ナルトレ牛ソンによるエタノール自己投与の別法（＾Ｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｔｈａｎｏｌ　Ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎ、　）　、ライフ・サイエンス、２６　：　６７９ −６８８　（１９８０）。

ニコチンについて　ゴールドバーブ、Ｓ、　Ｒ，、スビールマン（Ｓｐｅａｌｓａｎ）　。

Ｒ，Ｄ、及びゴールドバーブ、Ｄ、　Ｍ、　、ニコチンの静脈内自己投与によって維持される高い穿１合の行動（［Ｉｉｇｈ−ｒａｔｅ　［ｋｈａｖｉｏｒ　１ｌａｉｎｔａｉｎｅｄ　ｂｙ　Ｉｎｔｒａｖｅｏｕｓ　Ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎ１ｃｏｔｉｎｅ）　、サイエンス、２１４：５７３ −５７５　（１９８１）。

１物乱用の治療及び患者の不安症及び嗜癖の症状を軽くするために用いる場合、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、毎日１回又は分けて約２− ２００ｍｇ／日の量で投与する。特別の場合、診察する医師の裁量で上記範囲外の投与量が処方される。好ましい投与ルートは一般に経口投与であるか、特別の場合、例えば病気によって経口吸収か損なわれていたり、あるいは、患者か飲み下すことかできない場合１．非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、皮肉）か好ましい。

本発明の化合物は一般に、少なくとも１種の式日→の化合物又はその塩と共に薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤よりなる１剤組成物の形で投与する。そのような組成物は一般に、好ましい投与方法に適した固体又は液体賦形剤又は希釈剤を用いて、従来の方法で配合する　経口投与の場合は、錠剤、硬性又は軟性セラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉剤等の形で５そして非経口投与の場合は、注射溶液又は懸濁液等の形である。

本発明を以下の実施例によって説明するか、本発明はこれらの詳細に限定されるものではない。

磁気撹拌機及び窒素送入口を備えた、災で乾燥したスラスコに、乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）にスクシンイミド（０，９５ｇ　；　９．　６ｍｍｏｌ）を加えたものを入れた。水素化ナトリウム（０，４９ｇの６０％鉱油分敢Ｍ；１２．２＋ｍ０１）を一度に全部加え、得られた混合物を７０℃で１時間、撹拌及び加熱した。

３．４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒト０−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン（１，５６ｇ　；　４．　８＋ｍｏｌ）を加え、撹拌混合物を１１０℃で１８時間加熱した。真空中で濃縮したところ固体が得られ、これを２５＋ａｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。同体積の水を加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを２．０に調整した（６Ｎ−ＭＣＩ）。分離した有機相を、同体積のｐＨ２，０の水で２回抽出した。最後に、有機相をｐＨ１０，０の同体積の水（飽和Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ）で抽出した。塩基性水性相を分離し、２×１５０１１のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。後者の有機相を合わせ、活性炭で処理し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、そして真空中で濃縮すると無色で非晶買の発泡物か得られた。これを３５耐のイソプロパツールから結晶化すると、１．１４ｇ　（７２％）の表題化合物が、融点１８３−１８４℃の無色の結晶として得られた。ＴＬＣＲｆ　０．４３　（９：Ｉ　ＣＨｚＣｈ：Ｃ１ｈＯＨ）。ＨＲＭＳ　３２９．１９０６、理論値　３２９．１８５４゜”ＣＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌりデルタ１７７．４．１６１．４．１５７．７．１０９．６．６１．０．５７．９．５４７．４８．８．４３５．４０．７．３２゜２．２８．１．２４．９．２４．４互広旦８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、　１．　Ｏｍｍｏｌ）及びシエチルアゾジカルボキシレート（０，１７４耐、１９２ｍｇ、　１．　０５　ｍ＋ａｏｌ）を含む磁気撹拌溶液に、２０＋ｓｌの乾燥テトラヒドロフランにスクシンイミド（９９ｍｇ、１．　Ｏｍｍｏｌ）及び２ヱ− ７−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ピリミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン（２４８ｍｇ、　１．　Ｏｍｍｏｌ）を含む溶液を１時間にわたって滴加した。この反応混合物を１８時間還流し、そして真空中で濃縮して油を得た。この油を塩化メチレン／水混合物（各３５鳳ｌ）に溶解した。次に、十分に撹拌した混合物のｐＨを６Ｎ−ＨＣｌで２に調整し、その後、相を分離した。

有機層を１０ｍ１の水と混合し、混合物のｐＨを同様に２に調整した。２つの酸性水性抽出物を合わせ、ｐＨを飽和Ｎ　ａ　２　ＣＯ！で１０に調整しながら、同体積の塩化メチレンと共に撹拌した。相を分離し、水性相を新しい塩化メチレン５０ｍ１部で２回抽出した。３つの有機抽出物を合わせ、活性炭で処理し、乾燥しくＮａ１Ｓ○、）、そしてストリップして油を得た。これをイソプロパツールから結晶化すると、方法Ａと同じ表題生成物が３１ｍｇ（９，５％）得られた。

２−（２−ビリミノニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１４−ピリド−［１，２−ａ］　ピラジン（１４９ｍｇ、０．　６ｍ＊ｏｌ）　、コ／％り酸無水物（６０ｍｇ、０．　６０１１１１０１）を含む溶液を、１８時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して油を得た。これを塩化メチレン（３０ｍ１）に溶解した。同体積の水を加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを２．０に調整した（６Ｎ−ＨＣＩ）。

相を分離し、有機相をｐＨ２の新しい水で抽出した。合わせた属性抽出物を、ｐＨを１０．０に調整しなから（飽和ＮａｚＣＯｓ）、塩化メチレン（４０ｍｌ）と共に撹拌した。相を分離し、水性相を新しい４０ａ＋１部の塩化メチレンで２回抽出した。塩基性有機抽出物を合わせ、活性炭で処理し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４）　、そして真空中で濃縮して固体を得た。これを、７ｍｌのイソプロパツールから結晶化すると、１６４ｍｇ（８３％）の表題化合物か無色結晶として得られ、これは方法Ａ及びＢの生成物と同じであった。

８．９．９ａ−才クタヒド０−ＩＨ−ピリド−［１，２−ａ］　ピラジンさらに下肥の表題化合物を、スクシンイミドの代わりに適当なイミド又は複素環を用いて、先の実施例の方法Ａによって製造した。置換基、収率及び性質を示す。特に断りがなければ、”Ｃ−ＮＭＲはＣＤＣＩ３中、３００ＭＨｚでの値である。特に明記されていなければ、ＴＬＣ溶離剤は９・Ｉ　ＣＨ，Ｃ１□　ＣＨ３０Ｈであり、０．２５５ｍシリカケル６０　ＦＭＳ、プレート上で行った。

３．３．４−トリメチルスクシンイミド（９７％）、酢酸エチル・ヘキサンから結晶化：ＴＬＣＲｆ　Ｏ，５８：ＨＲＭＳ　３７１．２２７４、理論値　３７１　２３２１゜目Ｃ−ＮＭＲ１８３，２，１７９，４，１６１，３，１５７，６，１０９，５，６０，９，５７，９，５４４７，４８，８，４５，８，４３，５，４３０，４チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イル（１９，５％）、非晶貿、ＨＲＭＳ３４７．１４７８、計算値　３４７．１４２６゜”Ｃ−ＮＭＲ１７１，９，１７１，６，１６１，３，１５７，６，１０９６，６０９，５７，８，５４，７，４８，９，４３，９，４３６，３３，７，３２，２，２４９，２４，５メン−３，４−ツメチルスクシンイミド（５０％）；ＣＨ２Ｃｌ２　イソブロ／ぐノールから結晶化、融点１４１−１４２℃、ＴＬＣＲｆ　Ｏ，５６゜”Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　１７９．７．１６１．５．１５７．７．１０９．５．６１１．５８．０．５４．８．４９．０．４３７．４３．０．４０６．３２．３．２５．０．２４．５．１５．２３−メチルスクシンイミド（４６，５％）；ＣＨ２Ｃｌ、・イソプロ＜ノールから結晶化：融点１６８−１７２℃；ＴＬＣＲｆ　０．５Ｌ：ＨＲＭＳ　３４４２０１１、理論値　３４４．２０８６゜Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　１８０．７．１７６．７．１６１．５．１５７．１．１０９．６．６１．１．５８．１．５４．８．４９．０．４３．７．４０．７．３６．５．３４．６．３２．３．２５，０．２４．５．１７．０３−メチルイミダゾリジン−２，５−ジオン−１−イル（２８，９％）：エーテルから結晶化：融点１０６−１０８℃；ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４２：ＨＲＭＳ　３４’４．１９６８、理論値　３４４．１９６０゜ＩｓＣ−ＮＭＲ１７０，０１１６１，３，１５７，７，１５７，１，１０９５，６１，０，５７，９，５４，８，５１，６，４８，９，４３，６，４０，９，３２，５，２９，６，２４，８，２４，４３−アザビシクロ［３，２，１コオクタン−２，４−ジオン−３−イル（２０％）；ＴＬＣＲｆ　領　４４：ＨＲＭＳ　３６９．２２０５、理論値　３６９．２１６７゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１７６，７，１６１，２，１５７，６，１０９，４，６０，９，５８，３，５４，７，４８゜８．４４８．４４．７．４３５．４０，５．３２゜５．３２．４．２７．１　（２）　、２４．８．２４．７ビベリジンー２．６−シオンー１−イル（１０％）；ＣＨ２Ｃｌ２　ヘキサンから結晶化、融点１４６− １４８℃；ＴＬＣＲｆ　Ｑ、３７；ＨＲＭＳ　３４３．２０１１、理論値　３４３．２０１１゜ｌＩＣ−ＮＭＲ１７２，７，１６１，４、Ｌ５７．７．１０９．５．６１．１．５８．５．５４．８．４８９．４３，６．４１．４．３３．０，３２．７．２５．０．２４，８．１７２４．４−ジメチルピペリノン−２，６−シオンー１−イル（１４，５％）：酢酸エチルから結晶化：融点２１２−２１３℃、ＴＬＣＲｆ　０．５１：ＨＲＭＳ　３７１　２２７６、理論値　３７１．２３２２゜”Ｃ−ＮＭＲ１７２，２，１６１，４、Ｌ５７．７．１０９５．６１．１．５８．６．５４．９．４８９．４６．５．４３．６．４１．５．３２．９．２９．０．２７７．２５．１．２４．８８−アザ−スピロ［４，５］デカン−７，９−ンオンー８−イル（３１９％）２イソプロパツールから結晶化、融点１７２−１７３℃；ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４９、ＨＲ，ＭＳ　３９７．２４５０、理論値　３９７．２４８０゜目Ｃ−ＮＭＲ（２５０Ｍｚ）　１７２．４．１６１４．１５７．７．１０９゜５．６１．１．５８．５．５４．９．４８９．４５．０，４３．５．４１．５．３９４．３７．６．３２９．２５，０．２４７．２４２５．５−ジメチルオキサブリシン−２，４− ノオン−３−イル（２０８％）：酢酸エチル・ヘキサンから結晶化：融点１６２ −１６３℃；ＴＬＣＲｆ　Ｏ。

６５；ＨＲＭＳ　３５９．１９３６、理論値　３５９．１９５７゜目Ｃ−ＮＭＲ１７６，１，１６１，２，１５７５，１５４，６，１０９，５，８３，２，６０８，５７５，５４４６，４８８，４３，５，４１５，３２，０，２４６，２４，３，２３５，２３４テルカら結晶化：融点１９１−１９２℃、ＴＬＣＲｆ　０．３０；ＨＲＭＳ３３０．１８０４、理論値　３３０．１８０４゜１３Ｃ−ＮＭＲ１７１，８，１６１３，１５９，ｌ、１５７．６．１０９．６．６１０．５７７．５４．７．４８．９．４６．４．４３．５．４０，４．３−チルから結晶化、融点１４５（４７℃；ＴＬＣＲｆ　Ｏ，５３；ＨＲＭＳ３５７．２１２６、理論値　３５７．２１６４゜”Ｃ−ＮＭＲ１８３，４，１７５，９，１６１，３，１５７，６，１０９，５，６１，０，５７，９，５４，７，４８，８，４３，５（２）　、４０．４．３９゜８．３２，２．２５．６．２４，８．２４．４ビラヅール（２３，８％）、エーテルから結晶化、融点８６−８８℃、ＴＬＣＲｆ　領　４６；ＨＲＭＳ　２９８．１８９５、理論値　２９８．１９０６゜１”Ｃ−ＮＭＲ１６１，３，１５７，８，１３９，４、Ｌ２９．８、ＩＯ９，７，１０４，８，６１，０，５６，６，５４，７，５３，０，４９，０，４３，６，３４，６，２５，０，２４，７１、２，３−トリアゾール−１ヘイル（６２，３％）、酢酸エチル、ヘキサンから結晶化：融点１５０−１５２℃□ＴＬＣＲｆ　０．３Ｔ：ＨＲＭＳ　２９９．ｒｓｓ３、ＥＪＬｔ値　２９９．１８５８゜”Ｃ−ＮＭＲ１６１，３，１５７，６，１５２，０，１４５，７，１０９，８，６０，９，５６２，５４，６，５０，４，４８，９，４３，６，３３，９，２ＣＨ２Ｃ１，：エーテルから結晶化、融点１８９−１９０℃；ＴＬＣＲｒ　ｏ。

３５：ＨＲＭＳ　３５８．２０７４、理論値　３５８．２０００゜”Ｃ−ＮＭＲ１７７，８，１６１，２，１５７，６，１５６，９，１０９，５，６０９，５８，４，５７，６，５４，６，４８，８，４３，５，４０，０，３２３，２５，０，２４，６，２４，３テトラヅール−２−イル（３０５％）、非晶質：ＴＬＣＲｆ　領　６４．ＨＲＭＳ　３００．１７９２、理論値　３００．１８０９゜目ＣＮＭＲ１６１，２，１５７５，１５２，８，１０９，６，６０，８，５６，６，５４，５，５４４１，４８，８，４３，５，３４３，２４９，２４，４４，５−ノヒトローＬＨ，３Ｈ−ピリミジン−２，６−シオンー１−イル（４６％）、イソプロパツール　エーテルから結晶化、融点１９０−１９２℃；ＴＬＣＲｆ　０．３６：ＨＲＭＳ　３４４．１９１９、理論値　３４４．１９６０゜１３Ｃ−ＮＭＲ１６９，８，１６Ｌ、４．１５７．７．１５５．５、ＬＯ９，５，６１，１，５８，４，５４４９，４８，９，４３，６，４２，０，３５，３，３３，０，３１，８，２５，４，２４８５−メチル−４，５−ノヒトローＬＨ，３Ｈ−ビリミソン−２，６−シオンー１ −イル（２３％）、エタノールから結晶化、融点２０１−２０２°Ｃ；ＴＬＣＲｆ　０．３５：ＨＲＭＳ　３ｓｓ−２１１８、理論値　３５８．２１１７゜ＩＣ −ＮＭＲ１７２，９，１６１４，１５７，７、Ｌ５５．４．１０９．５．６１１．５８４．５４９．４８．９．４３．６．４２，４．４２３．４２．１．３５．８．３３２．３３．０．２４．９．１３４　（ノアステレオマ−による特別のピーク）４−メチル−４，５−ジヒドロ−ＬＨ，３Ｈ−ピリミジン−２，６−ジオン−１ −イル（５５％）；ＣＨ２Ｃｌ２：エーテルから結晶化、融点２０２−２０８℃ ：ＴＬＣＲｆ　０．３８：ＨＲＭＳ　３５８．２１２８、理論値　３５８．２１１７゜Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ］　６９　６．１６１．４．１５７７．１５５．２．１０９．５．６１１．５８４．５４．９．４８．９．４３５．４２．４．４２．０．３９．３．３３．２．３２．９．２４．９．２４８．２０．８（ジアステレオマーによる特別のピーク）９．９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２−（２−ピリミンニル）メンレートエステルの代わりに類偏の２−（２−ピリジル）メンレートエステルを用いて、さらに下記の表題化合物（先の実施例で特定した）を、実施例１の方法Ａによって製造した。

３−メチルイミダゾリノン−２，５−ジオン−１−イル（８，９％）。

ＣＨＩＣｌｌ・イソプロピルエーテルから結晶化５融点１４２−１４３℃；ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４３；ＨＲＭＳ　３４３．１９７８、理論値　３４３．２０１８゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１７０，０，１５９，２，１５７，０，１４７，８，１３７，３，１１２，８，１０６８，６０７，５７，７，５４，６，５１，５，５０，５，４５，０，４０，７，３２，５，２９，５，２４７，２４，５４，４−ジメチルピペリノン−２，６−シオンー１−イル（３１，７％）エーテルから結晶化した：融点１３４−４３５℃、ＨＲＭＳ　３７０．２３２１、理論値　３７０．２３６８゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１７２，２、Ｌ５９．３．１４７．９．１３７．４．１１２．９．１０６．９．６０．９．５８５５．５４８．５０６．４６．５．４５，０．４１．５．３２．９．２９１．２７．７．２５．１．２４．９スクシンイミド（３６，３％）：ＣＨ，ＣＩ□　エーテルから結晶化、！！点１６４−１６５℃、ＴＬＣＲｆ　０．４１：ＨＲＭＳ　３２８．１８８０、理論値３２８．１８９９゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１７７，４，１５９，２，１４７，８，１３７，３，１１２，９，１０６、８，６０，７，５７，９，５４，６，５０，５，４５，０，４０，６，３２，１，２８，１，２４，８，２４，５８−アノスピロ〔４５Ｊデカン−７，９−ジオン−８−イル（２５，３％）。

ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４２（酢酸エチル）：ＨＲＭＳ　３９６．２５６２、理論値３９６．２５２５゜１３Ｃ−ＮＭＲ１７２，４，１５９，３，１４７，９，１３７３，１１２，９，１０６，９，６０，９，５８，５，５４，８，５０，６，４５，０（２）、４１゜５．３９．３．３７６．３２．９．２５，０．２４９．２４．２５．５−ジメチルオキサプリジン−２，４−ジオン−３−イル（２７，３％）。

ＣＨ２Ｃｌ、エーテルから結晶化、融点１７１（７３℃、ＨＲｆＶＩＳ　３５８゜２０４　ｏＬ理論値　３５８．２００５；ＴＬＣＲｆ　０．５６゜口Ｃ−ＮＭＲ１７６，３，１５９，２，１５４゜８．１４７９．１３７．４．１１３．０．１０６９．８３，４．６ｏ、７．５７，５．５４．６．５ｏ、６．４５１．４１６．３２１．２４．７．２４５．２３．　６　（２）４−メチルスクシンイミド（２８％）、イソプロピルアルコールがら結晶化１融点１４５−１５０℃、ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４７，ＨＲＭＳ　３４２．２０３６、理論値　３４２．２０５６゜１３Ｃ−ＮＭＲ１８０，８，１７６６，１５９，３，１４７，９，１３７，４、ＩＬ３．０．１０６．９．６０．９．５８．０，５４．７．５ｏ、７．４５１．４０．６．３６４．３４．６．３２．３．２４．９．２４，６．１６９、テトラシロ（３６％）、非晶Ｎ：ＴＬＣＲｆ　０．　４８　（酢酸エチル）　；ＨＲＭＳ　２９９．１７７８、理論値　２９９．１８５９゜”Ｃ−ＮＭＲ１５９，１，１５２，７，１４７，８，１３７，３，１１３，０゜１０６９．６０．６．５６．６．５４．４．５４．１．５ｏ、５．４５，１．３４３．２４９．２４．５４．４−ツメチルスクシンイミド（４０％）、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化：ＴＬＣＲｆ　０．　４５　（酢酸エチル）；ＨＲＭＳ　３５６．２２３０、理論値　３５６．２２１８゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１８３，５，１７６，０，１５９，３，１４７，’　９．１３７４．１１３０．１０６．９．６ｏ、９．５７．９．５４，７．５０．６．４５１．４３．６．４０．６．３９９．３２．３．２５．６　（２）　、２４．８．２４４．４−ジメチルイミダゾリジン−２，５−ジオン−１−イル（３７％）。

ＣＨ２Ｃ＋□　イソプロピルエーテルから結晶化、融点１７０−１７１℃、ＴＬＣＲｆｏ、２８（酢酸エチル）；ＨＲＭＳ　３５７．２２０３、理論値　３５７．２１６６ ”Ｃ−ＮＭＲ１７７，８，１５９，３，１５７，０，１４７，９，１３７，５、ＩＬ３．０１１０７０．６０，９．５８．６．５７７．５４７．５０．７．４５．１．４０．３．３２゜５．２５．１　（２）　、２４．７．２４．６、イミダゾリシン−２，５−ジオン−１−イル（４５％）　：ＴＬＣＲｆ　Ｏ，２２：ＨＲＭＳ　３２９．１９０３、理論値　３２９．１８５４１３Ｃ−ＮＭＲ１７１９，１５９，３，１５９１，１４７，８，１３７，５，１１３、ｌ、１０７１．６０，８．５７．７．５４．６．５０７．４６．５．４５．１．４０．５．３２．４．２４．７．２４６１、　２．　４−トリアゾール−１−イル（１８７％）：イソプロビルエーテル゛ヘキサンから結晶化、融点１０９−１１０℃、ＨＲＭＳ　２９８．１９４３、理論値　２９８．１９０６；ＴＬＣＲｆ　Ｏ，３７゜”Ｃ −ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　１５９．２．１５２．１．１４７９．１４３．。

６．１３７．４．１１３．２、Ｌ０７．０１６０．８．５６．２．５４．６．５０．６．５０．５．４５，２．３３．９．２５．０．２４．７ビペリシンー２．６−シオンー１−イル　（２２，８％）；　ＣＨ２Ｃ１２イソプロピルエーテルから結晶化；融点１１４−１１５°Ｃ：ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４４；ＨＲＭＳ　３４２．２０４３、理論値　３４２．２０５５゜目Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　１７２−　８．１５９．３．１４７９．１３７４．１１２．９．１０６９．６０．９．５８．４．５４．８．５ｏ、６．４５０．４１−５．３３，０．３２．８．２５．　０　（２Ｌ　１７．　２ＬＣＲｆ　Ｏ，３５；ＨＲＭＳ　３５７．２１５５、理論値　３５７．２１６４゜ ”Ｃ−ＮＭＲ１６９，６，１５９，３，１５５，０，１４７，９，１３７，４，１１２９，１０６，９，６０，９，５８，３，５４，８，５０，６，４５，０，４２，４，４２，１，３９，４，３３，２，３２−９，２４，９，２０８（ジアステレオマーによる特別のピーク）。

５−メチル−４，５−ジヒドロ−ＬＨ，３Ｈ−ピリミジン−２，６−ジオンーＩＣＲｆ　０．３４：ＨＲＭＳ　３５７．２１．４７、理論値　３５７．２１６５゜”Ｃ−ＮＭＲ１７２，９，１５９，４，１５５５，１４７９，１３７４、ＩＬ：３０．１０７．０，６０．９．５８４．５４．８．５０．６．４５．１．４２４．４２，３．４２４０．３５７．３３．３．３３．０．２５．０．１ジヒドロ −ＩＦ（，３Ｈ−ピリミジン−２，６−シオンー１−イル（６７％）：イソプロパツールから結晶化、融点１９０−１９１℃、ＴＬＣＲｆ　０．２８：ＨＲＭＳ　３４．３．１９７５、理論値　３４３．２０１１゜１３Ｃ−ＮＭＲ１６９８，１５９４，１５５，４，１４７，９，１３７４，１１３０，１０７，０，６０９，５８，３，５４，８，５０，６，４５，１，４２０，３５，３，３３，０，３１，８，２５゜０．２４９チアゾリジン−２，４−７オンー３−イル（６３％）、インプロパツールから結晶化、融点１５９−１６０℃、ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４７（１９：１　酢酸エチルＣＨ３０Ｈ）；ＨＲＭＳ　３４６．１５２８、理論値　３４６．１４６３゜”Ｃ−ＮＭＲ１７１，９，１７１７，１５９３，１４８，０、Ｌ３７．５．１１３１．１０７．０，６０．８．５７８．５４６．５０６．４５１．４４０．３３７．３２．２．２４．９．２４．６ビリシル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−才クタヒド０−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジン（２４Ｔｏｎｇ、１．　Ｏａ＋ｍｏｌ）及びスクシンイミドを、イソプロピルアルコールから結晶として、先の実施例で製造した物質と同じ、２３１ｔｎｇ（７０％）の本表題化合物に変えた。

シス−７−［（８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）メチツリー２−（２−ピリミンニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ− オミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−才クタヒド０−ＩＨ−ピリド［１，２−ａコピラシン（１４２ａ＋ｇ、０．　５７ａｎｏｌ）及び３．３ −テトラメチレングルタル酸無水物（・９６ｍｇ、０．　５７＋ｌ１ｏｌ）を、イソプロピルアルコールから無色の結晶として、実施例２で製造した物質と同じ、１０５ｍｇ（４６％）の本表題化合物に変えた。

２、　３．　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒト０−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］＝（アミノメチル）−２〜（２−ピリミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリドＬＬ、２−ａＪビラ’ ；；ノ（６，３０ｇ、００２５ｍｏＬ）及びコハク酸無水物（２，８０ｇ、　０．　２８１１０１）を含む混合物を、１００℃に加熱し、ここでジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を加えて、溶液を完成した。ディーラ・スターク　トラノブを用いて、混合物を２時間激しく還流した。

反応溶液をタール状残留物からデカントし、真空中で濃縮して非晶質固体を得、これを塩化メチレンと水との十分に撹拌した混合物（各２５０Ｉｌｌ）に移し、６Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。有機相を分離し、乾燥しくＮａｚＳＯ＜）、そして真空中で濃縮して無色の発泡物（６，４ｇ）を得た。全試料の熱イソプロピルアルコール（２５０Ｉｌｌ）からの結晶化により、４．７ｇ　（５６％）の本表題化合物カ得うレタ。融点２１１−２１２℃；　［フル７ｙｌ　２Ｓ＝−３５’　（ＣＨ２Ｃ１□）。ＨＲＭＳ　３２９．１８０９、理論値　３２９．１８５４゜１３ｔ：　ＮＭＲは、実施例１のラセミ生成物と同じであった。

あるいは、イソプロパツールから同様に結晶化される、５．０ｍｇ（１７％）の問じ生成物は、実施例１の方法Ａによって、（７Ｓ、９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−１（２−ピリミンニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ　 −オクタヒトｏ［１，２−ａｌ　ピラジン（１７，１ｇ、０．０６９ｍｏｌ）から製造３、　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒト０−ＬＨ−ピリド［１２−ａｌ　ピラジン（３５０ｍｇ、　１０＠ｍｏｌ）　、ビラヅール（４３９ｍｇ、　６．　５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ、２．　２ｍｍｏｌ）及び１５＠ｌのアセトニトリルを１８時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を除き、残留物を各２０社のＣＨ２Ｃｌ２と、・本との間で分配した。

十分に撹拌した２相混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯｘでｐＨｌ０に調整しｔユ水性相をＩ　Ｘ　２０ｍｌのＣＨ，Ｃ１ｌから抽出した。有機相を合わせ、乾燥しくＮ　ａ　７５０４）　、ストリップして固体にし、これを６ｇのシリカゲル上で、酢酸エチルを溶離剤としてフラッノユクロマトグラフィーを行って、１３４ｍｇ（４２％）の表題生成物を非晶質固体として得た。ＴＬＣＲｆ　Ｏ，４３（９：ＩＣＨｚＣ１２１ＣＨｘＯＨ）：　ＨＲ，ＭＳ　２９７．１９６２、理論値　２９７１９５７゜ ”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　り　デルタ　１５９．３．１４７゜９．１３９３．１３７４．１２９８．１１３１．１０７．０．１０４９．６０９．５６６．５４６．５３１．５０．７．４５．２．３４．７、カルホン酸（２４０７ｇ、１４．４ｍｏｌ）を含む撹拌スラリーに、塩化チオニル（３４３０ｇ；２．１０リッター：　２８．　８ｍｏｌ）を、−５°ないし一１０℃に保ちなから温血した。添加完了後、反応混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して４リツターの体積にし、同体積の水を加えた。次に、十分に撹拌した混合物のｐＨを、飽和水性炭酸ナトリウムで１０に調整した。

ｔｊＬ過により固体を除いた。濾液の有機層を分離し、水（８リツター）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（２２５０ｇ；収率８０％）を非晶質の固体として得た。

ンカルボキシレートアセテート氷酢酸（２５リツター）に加えた先の製造例の生成物（２２５０ｇ；１１．５３ｉｏＬ）を、触媒としての５７ｇの酸化白金の存在下、３　、　５２　ｋｇ／ｃｍ２の圧力で１８時間、水素添加を行った。触媒を濾過によって回収し、ｌＩ！液を真空中で濃縮して、表題の酢酸塩混合物を粘性のコ／％り色のシロップ（２３００ｇ、収率１００％）として得た。これは次の工程に直接用いるのに、十分に純粋なものであった。

ピペリジノー２．５−ジカルボキシレートメチルイソブチルケトン（３６リツター）に、先の製造例の表題生成物（３０００ｇ　；　１１．　５３ｉｏＬ）　、りｏｏアセトニトリル（１，ＯＯｋｇ；　１３．　２５１ｏ１．１．１当量）、炭酸ナトリウム（８，００ｋｇニア５．　５ａ＋ｏｌ；６．　５当量）及びヨウ化カリウム（３２０ｇ；１．９０ｉｏＬ：　０．１７当量）を含む十分に撹拌した混合物を、１８吟間激しく還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過によって除去した。濾過ケークをまず初めにメチルイソブチルケトン（１２１Ｊｌター）で、次いで塩化メチレン（３０リツター）で抽出した。初めの濾液及び面濾過抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、混合表題生成物（１４００ｇ；収率５１％）をコハク色の油として得た。

メチル　メス−１−オキソ−２，３，４，６，７，８゜９．９８−オクタヒトｏ −ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラノン−７−カルポキル−トメタノール（１リツター）に加えた先の実施例の表題生成物（６０，０ｇ、０２５ｍｏｌ）及び酢酸エチル（０，４リツター）を、圧力３　、　５２　ｋｇ／ｃｍ”で１８時間、ラニーニッケル（濾過用漏斗上で水で洗浄してｐＨ９にした）上で水素添加した。触媒を濾過し、′ａ液を真空中で濃縮して油を得た。塩化メチレン／イソプコビルエーテル（それぞれ９０ｍｌ／　ｌ　２０１１１１）から −晩結晶化したところ、もっばら好ましい２五異性体（表題生成物）か無色結晶として得られた。融点１６６−１６８°Ｃ（分解）、（２４，９９ｇ；収率４７％）；ＨＲＭＳ　２１２．１１５６、理論値　２１２．１１６２゜ ”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　Ｎ）　デルタ　１７３９．１７１２．６４８．６１１７．５６３．５６２．５１．７．５０．８．４０，６．３９５．２５．０，２４．４９．９８−オクタヒトローＩＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン磁気撹拌機、冷却器及び窒素送入口を備えた、炎で乾燥したフラスコに、５００１１１の乾燥テトラヒドロフランに水素化リチウムアルミニウム（１４，８８ｇ。

０、　４６ｉｏＬ）を含むスラリーを入れた。先の製造例の表題生成物（５３，６１ｇ、０．　２５！０１）を固体の状態で、十分に撹拌した混合物に１時間にわたって分けて加えた。次に、混合物を窒素の下で１８時間還流した。１５℃に冷却したの後、混合物をＩ１１過し、濾過ケークを１５０＋＊ｌのテトラヒドロフランで洗浄した。

濾液を真空中で′ｔＩＡＭシて固体を得た。これを１リツタ一部の塩化メチレンで３回抽出した。テトラヒドロフラン及び塩化メチレノ抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物（４２，０６ｇ、収率９７．８％）を非晶質固体として得た。

ＨＲＭＳ　１７．０．１４１３、理論値　１７０．１４１９゜”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　デルタ　６５４６．６２６．５７４８．５６０．５１．８．４５８．３４７．２６．４．２６０２、　３．　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａｌ　ピラジン水（１５０１１１１）に、先の製造例の表題生成物（１９，７ｇ　；　０．　１２ｉｏＬ）、炭酸ナトリウム（３０，４５ｇ　；　０．　２９ｉｏＬ）及び２− クロロピリミジン（１３、６ｇ　；　０．　１２ｍｏＬ）を含む溶液を撹拌し、９５℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで２００ｍ１の塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄しく各２００■１）、活性炭と共に撹拌し、濾過し、乾燥しく無水Ｆａ＠ナトリウム）、そして濃縮してコノ−り色の油を得た。

塩化メチレン／ヘキサン（各４５ｍ１／１５０■１）から全試料を結晶化したところ、２１．５ｇ（収率７６．７％）の表題化合物が無色結晶として得られた。

融点１３５−１３６℃。ＨＲＭＳ　２４８．１６２２、理論値　２４８．１６３７゜ＴＬＣＲｆ　０．３　（ＣＨ２Ｃ１２：ＣＨ３０Ｈ９・１）。

１ＩＣ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩり　デルタ　１６Ｌ２．１５７．６．１０９．７．６５５．６０．９．５７．３．５４．８．４８．９．４３，４．３４．８．２６１．２５．８（２−ピリミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−オクタヒドロ −ＩＨ−ピリド［１，２−ａ　ピラジン５℃に冷却した塩化メチレン（２８１１）に、先の製造例の表題生成物（１，５ｇ：６゜Ｑｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１，６８社、１２ｍｍｏｌ）を含む十分に撹拌した溶液に、塩化メチレン（７ｍｌ）に、塩化メタンスルホニル（０，７０＋ｗｌ；　９．　Ｏｍｏｌ）を含む溶液を、１５分間にわたって温血した。塩化メタンスルホニルを添加した後、１０分以内撹拌しく５℃）、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、塩化メチレン／メタノール−９，１（容量）で溶Ｍ；ＵＶ検出）による反応アリコートを検査したところ、反応が完了していることか分かった。

水（５０ｉ１）を反応混合物に加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを飽和炭酸ナトリウムで９５に調整した。有機相を分離し、１５０ｍ１の部の水で５回洗浄し、乾燥しく無水炭酸ナトリウム）、真空中で濃縮して表題化合物（１，８７ｇ、収率９５４％）を得た。これは、さらに精製することなく、次の工程に用いるのに十分に純粋であった。全試料を３ｉＬの塩化メチレンに溶解し、これに、ヘキサンを溶液が濁るまで温血した（約３　ｇ＋１）。１時間撹拌したところ、１１０ｇの結晶性表題生成物（無色結晶）か得られた。融点１４１−１４２℃。

”ＣＮＭＲ（２５０ＭＨｚＳＣＤＣｌｓ）　デルタ　１６１３．１５７．６．１０９．７．７１．１．６０，８．５５，７．５４．６．４８．９．４３，５．３６．９．３３．４．２４．７．２４．２−２．３．４．６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒトｏ−ＬＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジンイソアミルアルコール（２５ａ＋１）に、製造例５の表題生成物（９，ｌＯｇ；５３、　４ｇｍｏｌ）　、炭酸ナトリウム（１４，１ｇ＋０．　１３ｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（２５，５ｍ１４２．３ｇ：０．２７ｍｏｌ）を含む混合物を７２時間還流した。反応混合物を熱いまま濾過し、濾過ケークを５０社の塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して油を得た。これをＬＯＯｍｌの酢酸エチルに溶解した。同体積の水を加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを１１．５に調整した（飽和炭酸ナトリウム）。有機相を分離し、活性炭で処理し、乾燥しく無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して油を得た。７ラクシヨンのＴＬＣモニターを行いながら、全試料をフラγンユクロマトグラフイーしたところ［１２５ｇシリカゲル、３２−６３メγンユ、塩化メチレン／メタノール＝９７：３（容量）で溶！］　［生成物Ｒ，−０，２６（塩化メチＩｉン：）９／　−／ｌ／　９　：　１　（容量））、Ｕ、Ｖ。

及びドラゲンドルフ（Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆ）のスプレーによって検出］、７．５０ｇ（収率５６．６％）の表題化合物か薄い黄色の非晶質固体として得られた。

１ｓＣ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）　デルタ　１５９．１．１４７．８．１３７．４．１１３．２．１０７．０．６５．８．６０．７．５７．３．５４゜７．５０，６．４５．０．３４７．２６．２．２６．０シル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１２−ａ］　ピラジン製造例７の方法によって、先の実施例の表題生成物（２４０ｍｇ、０．　９７＠ｍｏｌ）を、無色油としての本表題生成物（０１３０ｇ、９４．７％）に変えた。ＴＬＣＲｆｏ、３４（酢酸エチル）。

ＨＲＭＳ　３２５．１４７５、理論値　３２５．１４６０゜”ＣＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌり　デルタ　１５９．２．１４７．９．１３７．５．１１３．２．１０７．１．７１．２．６０，７．５５．７．５４゜６．５０，７．４５．２、Ｊ７．０．３３，５．２４．９．２４．２２、　３．　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒドｏ−ＩＨ−ピリド実施例１の方法Ａによって、７タルイミド（４，１３ｇ、　３６．　５ｍａ＋ｏｌ）及び製造例７の表題生成物（７，９３ｇ、２．　４３ｇｍｏｌ）を、温かいイソプロピルアルコールからの無色結晶としての本表題生成物（１，８６ｇ、２０％）に変えた、！！に点１６１−１６２℃。ＨＲＭＳ　３７７．１８１５、理論値　３７７．１８５２゜ ”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩり　デルタ　１６８．４．１６１．３．１５７６．１３３．８．１３２．０．１２３．０，１０９．５．６１．０，５７８．５４．７．４８９．４３５．３９８．３２．９．２４．８．２４方法Ｂ実施例１の方法Ｂによって、フタルイミド（１４７ｍｇ、１．Ｏ關０１）及び製造例６の表題生成物（２４８ｍｇ、１．　Ｏｍｍｏｌ）を、３１ｍｇ（９，５％）の同じ表題生成物に変えた。

２、　３．　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒトｏ−ＬＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジノ乾燥ジメチルホルムアミド（５００ａ＋１）に加えた製造例７の表題生成物（５７１ｇ；０．１７５釦１）及びアシ化ナトリウム（７１，５ｇ；Ｌ　１復０１）を、１００℃（油浴）で１７時間撹拌した。撹拌及び加熱を止め、過剰のアシ化ナトリウムのスラリーを沈殿させた。上澄みを注意深くデカントし、真空中で濃縮して淡黄色油を得た。残留ナトリウムケークを５００ｍＬ部の塩化メチレンで２回抽出した。油を、合わせた塩化メチレン抽出物に溶解した。同体積の水を加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを１１．５に調整した（６Ｎ水駿化ナトリウム）。有機相を分離し、乾燥しく無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、４８．２ｇの表題化合物を淡黄色油として得た。ＴＬＣＲｆ　０．　５３　（酢酸エチル）。ＨＲＭＳ　２７３．１７３５、理論値　２７３．１７０５゜目Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚＳ、ＣＤＣｌｄ　デルタ　１６１．３．１５７６．１０９６．６０，９．５６７．５４．６．５２．８．４８．９．４３．５．３３．７．２５３．２４．７２．３．４．６．７．８．９．９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−エタノール（１５ｍｌ）に製造例１０の表題生成物（１，８６ｇ、４　、　９　ｍａ＋ｏｌ）及び無水ヒドラジン（０，１５６１１１，１５８ｉＬ：　４．　９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を２゜５時間還流した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、混合物を３５時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して固体を得、これらの全部を１５ｍ１の水に溶解し、ｐＨを１０．０に調整した（６Ｎ水酸化ナトリウム）。塩基性溶液を５Ｘ５０ａ＋１の塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥しく無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、１．０７ｇ（８８％）の本表題生成物をコノ１り色の油として得た。ＲＬＣＲｆ　０．　５０（ＣＨ２Ｃ１２：　ＣＨ３０Ｈ：濃ＮＨ！３：１領３）。

ＨＲＭＳ　２４７．１７８４、理論値　２４７．１７８７゜ ”Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ％ＣＤＣｌ　り　デルタ　１６１３．１５７６、Ｌ０９．５．６１．１．５７．０．５４，９．４８゜９．４３．４．４２９．３６．６．２５，６．２４．９方床旦８００ｍ１のエタノールに加えた先の製造例の表題生成物（４８，０ｇ、０，１７６ｍｍｏ１）及び７０＋ｍｌの酢酸エチルの溶液を、２４ｇの５％パラジウム担持炭素触媒の存在下で、２時間、３．　５　ｋｇ／ｃｍ”の圧力で水素添加した。触媒を濾過し、真空中で濾液を濃縮して３４．ｓｇ　（８０％）の表題化合物を無色油として得た。

これは放置すると結晶化し、方法Ａの生成物と同じものであった。

２、　３．　４．６．７．８．９．９ａ−オクタヒトｏ−ＬＨ一旦工上」エユヱニュ１」凌」≦ニーーーーーーーーーーーーーー−実施例１の方法Ｂによって、７タルイミド（領　５９５ｇ；４．１■１０１）及び製造例８の表題生成物（１，ＯＯｇ、４　、　１　ｍｗｏＬ）を、イソプロパツールからの無色結晶としての本表題生成物１．０２ｇ　（６７％）に変えた。融点ｔｓ７４６８℃。ＨＲＭＳ　３７６．１９００、理論値　３７６．１９００゜”Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　デルタ　１６８．６．１５９．３、１４７．９．１３７．４．１３３．９．１３２．１．１２３．２．１１３．０．１０７．０．６０．９．５７．８．５４．７．５０，７．４５．１．３９．９．３３．０．２４．９．２４．６２、　３．　４．　６．　７．８．９．９ａ−才クタヒド０−ＬＨ−・　ピリド［１，２−ａ］　ピラジン製造例１１の方法によって、製造例９の表題生成物（１，０ｇ、　３．　０６社ｍｏＬ）を、無色油としての本表題生成物０．７０ｇ　（８４％）に変えた。ＨＲＭＳ　２７２．１７３９、理論値　２７２．１７５０゜”Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　り　デルタ　１５９．２．１４７．７．１３７．２．１１２．８．１０６゜８．６０，９．５６．９．５４．８．５０゜５．４４□　９．４３．１．３７．０．２５．６．２５．０２、　３．　４．　６．　７．　８．　９．　９ａ−オクタヒトＩ：１−ＬＨ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン製造例１２の方法Ａによって、製造例１３の表題生成物（０，４８４ｇ、１゜２９ｍｍｏｌ）を、無色の粘性油としての本表題生成物０．３１１ｇ　（９８％）に変えた。ＲＬＣＲｆ　０．５１　（ＣＨｚＣｌｚ：ＣＨｓＯＨ：濃ＮＨ３３・１：０゜３）。ＨＲＭＳ　２４６．１８６１、理論値　２４６．１８４４゜製造例１２の方法Ｂによって、先の製造例の表題生成物（０，７０ｇ、　２．　６ｍｍｏｌ）から、同じ生成物（領　６０ｇ、９５％）か製造された。

製造例１６（７Ｒ−９ａ、Ｓ）　−７−（アミノメチル）−２−（２−ピリミジニル）　− ２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド　１．２− ａ　ビージン１４４１のほぼ沸騰したインプロパツールに製造例１２の表題生成物（３３゜５４ｇ、０．　１３６＠ｏｌ）を含む溶液へ、（−）−マンデル酸（２０，６３ｇ。

０、　１３６ｍｏｌ）を撹拌しながら加えて、全体を溶解した。撹拌溶液を徐々に周囲温度に冷却し：そして２４時間後、吸引濾過によって重質の結晶の塊を単離し、真空中で乾燥した。全試料を１．８５Ｚの熱インプロパツールに溶解し、得られた溶液を周囲温度に冷却し、この温度で７２時間撹拌した。この間に重質の無色結晶塊が形成された。［本表題生成物の（−）−マンデル酸塩１４．　０ｇ、収率５１．７％、融点２０２−２０３℃（分解）］。全試料を水（２００ｍ１）に溶解した。同体積の塩化メチレンを加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを６Ｎ−ＮａＯＨで９．　５に調整した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮して６．３０ｇ（３７，５％）の本表題生成物を無色固体として得た。

［アルファコ”−−３６，７’塩化メチレン中（Ｃ＝０．　０３３７　ｇ／ｍｌ）先の製造例の表題生成物を同じ方法で溶解して、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（アミノメチル）−２−（２−ピリジル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ− オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジンを形成する。

製造例１７（７Ｓ−９ａＳ）−７−（アセトメチル）−２−（２−ピリミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ　ピラジン２ｍｌのＣＨＣｌ３に加えた先の製造例の表題生成物（１８０，４ａ＋ｇ、　０．　７３ｍｍｏｌ）に、酢酸（０，１２５ｍ１．　２．　１９ＩＩＩｉｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（０，１０８ｍ１．０．　８０２ｇｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流し、冷却し、２５１１のＣＨＣｌ５で、次いで１０社のＨｚＯで希釈し、そして飽和Ｎａ、ＣＯ３でｐＨ１０に調整した。水性層を分離し、２０＋＊ＬのＣＨ２Ｃ１ｚで抽出した。有機層を合わせ、活性炭で処理し、乾燥しくＮａｚＳＯ４）　、ストリップしたところ、１８８．５ｍｇの油が得られた。これを溶離剤として５００ｉ１の３２　酢酸エチル：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ＴＬＣ（酢酸エチル）でモニターした。好ましい生成物フラクション（Ｒｆ　０．３０）を合わせ、ストリップして、５８．５ｍｇ（２８％）の本表題生成物を得た。

ＥＴフル７］　’ｏ　−３ｓ、９°　（ＣＨ２Ｃ１２）。ＨＲＭＳ　２９０．１７５２、理論値　２９０．１７４２゜１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）　デルタ　１７１２．１６１．４．１５７．７．１０９．６．５６，５．６１．０，５６．４．５４８．４８．９．４３．５．３３．６，２４．９．２４．７．２１１同じ方法によって、先の製造例の２−（２−ピリジル）誘導体を、（７８，９ａＳ）−７−（アセトメチル）−２−（２−ピリジル）　−２，３，４，６，７゜８．９．９ａ−才クタヒド口−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジンに変える。

製造例１８（７Ｓ、９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ピリミジニル）　− ２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２− ａ］　ピラジン先の製造例の表題生成物（５１，４ｖｇ、　０．　１７７１１Ｉｆｆｉｏｌ）を１ｍｌの１：ＩＨｚＯ：　ＣＭ！ＯＨに溶解し、６Ｎ−ＮａＯＨ（０，０６ｍ１．３　、　６　ｍｍｏｌ）を加えた。

３時間撹拌した後、混合物からＣＨ３０Ｈを除去し、水性残留物を２５■ｌのＣＨ２Ｃｈ及び１０ｍ１のＨ，Ｏで希釈し、２相系のｐＨを１０に調整した。分離した水性層を２×１０１１のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、乾燥しくＮ　ａ　！　Ｓ　０４）、ストリップし、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２及びイソプロピルエーテルから結晶化したところ、２７ｍｇの融点１６０−４６２℃の表題生成物が得られた。

［フル７ｙｌ　”−−３４，２’　（ＣＨ２Ｃｈ）、ＨＲＭＳ　２４８．１６４７、し理論値　２４８．１６３８゜同じ方法によって、先の製造例のピリジル類似物を、（７Ｓ、９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）　−２−（２−ピリジル）−２，３，４，６，７，８，９゜９ａ−オクタヒドロ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラジンに変える。

製造例１９（７Ｓ−９ａＳ）−７−（メタンスルホニルオキシメチル）−２−（２−ピリミジニル）　−２，３，４，６，７，８，９，９ａ　−製造例９の方法によって、先の製造例の表題生成物（２０，５＋ｇ）を、実買的に定量的収率で本表題生成物に変える。ＴＬＣＲｆｏ、５０　（９：Ｉ　ＣＨ２ＣＩｚ：　ＣＨ３０Ｈ）。

同じ方法によって、先の製造例のピリジル類似物を、（７Ｓ、９ａＳ）−７−（メタンスルホニルオキシメチル）−２−（２−ピリジル）　−２，３，４，６゜７、　８．　９．　９ａ−オクタヒドｏ−ＩＨ−ピリド［１，２−ａ］　ピラゾールに変える。

要約書式（１）〔式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｙは特定のピラゾロ、トリアゾロ、テトラヅロ又は環状イミド基のうちの１つである］のラセミ又は光学活性ピリド［１，２− ａ］ピラジン誘導体は、麻薬、アルコール及びニコチンのような薬物の乱用及び／又は嗜癖の治療に有用である。

手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３７４９２、発明の名称薬物の乱用及び嗜癖を治療するためのピリドピラジン誘導体３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象６、補正の内容（１）特許請求の範囲を次のように訂正する。

ｒｌ、哺乳動物における薬物乱用及び嗜癖の治療用薬剤組成物において、有効量の式％式％に２個以下のメチル基が置換したＹ’（ＣＨ２）、でありｉｎは１又は２であり；そしてＹ’　はＣＨｚ　、ＮＨ又はＮＣＨ，である〕のラセミ又は光学活性化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される担体よりなる、上記の薬剤組成物。

２、ＸがＮである化合物を含む、請求項１の組成物。

である化合物を含む、請求項１の組成物。

４、ＸがＮである化合物を含む、請求項３の組成物。

５、化合物が光学活性である、請求項１の組成物。

６、化合物が光学活性である、請求項２の組成物。

７、化合物が光学活性である、請求項４の組成物。

８、化合物がラセミ化合物であり、ＺがＹｌ（ＣＬ）、又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ’（ＣＨｚ）ｆｉである、請求項４の組成物。

９、ＺがＹｌ（ＣＨ，）、、であり、ＹｌがＣＨｔであり、ｎが１である化合物を含む、請求項８の組成物。

ｉｏ、ｚがＹ’（ＣＨ，）、ｌ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したｙ’ （ＣＨｚ）、である化合物を含む、請求項７の組成物。

１１．７がＹ’（ＣＨ２）、であり、ＹｌがＣＨ，であり、ｎが１である化合物を含む、請求項ＩＯの組成物。

１２．２が５ＣＨｔ又は○ＣＨｚである化合物を含む、請求項３の組成物。

１３．２がＹ’（ＣＨ２）、であり、ＹｌがＮＨ又はＮＣＨ，である化合物を含む、請求項３の組成物。

１４、Ｙがである化合物を含む、請求項１の組成物。

１５、ＸがＣＨである化合物を含む、請求項１の組成物。

特表千５−５０７２７４　（１２）である化合物を含む、請求項１５の組成物。１（２）明細書を次のように訂正する。

頁　行　誤　正３　５　付加塩を、　付加塩からなる、３　６　こと　ための組成物以上国際調査報告＋−−−一一一−Ａｗｄｋｍ−陶口ｒ〒／ＩＩ（６＋／Ｍ１１６ｋｍ　ＰＣＴ／ＩｔＡ７２１０１ｍ　５１ｍ１１２１トＰｓａ１２１　Ｍ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物における薬物乱用及び嗜癖の治療用薬剤組成物において、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼　又は▲数式、化学式、表等があります▼　であり；Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、−Ｙ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎであり；ｎは１又は２であり；そしてＹ１はＣＨ２、ＮＨ又はＮＣＨ１である］のラセミ又は光学活性化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される担体よりなる、上記の薬剤組成物。
２．ＸがＮである化合物を含む、請求項１の組成物。
３．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物を含む、請求項１の組成物。
４．ＸがＮである化合物を含む、請求項３の組成物。
５．化合物が光学活性である、請求項１の組成物。
６．化合物が光学活性である、請求項２の組成物。
７．化合物が光学活性である、請求項４の組成物。
８．化合物がラセミ化合物であり、ＺがＹ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎである、請求項４の組成物。
９．ＺがＹ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＣＨ２であり、ｎが１である化合物を含む、請求項８の組成物。
１０．ＺがＹ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎである化合物を含む、請求項７の組成物。
１１．ＺがＹ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＣＨ２であり、ｎが１である化合物を含む、請求項１０の組成物。
１２．ＺがＳＣＨ２又はＯＣＨ２である化合物を含む、請求項３の組成物。
１３．ＺがＹ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＮＨ又はＮＣＨ３である化合物を含む、請求項３の組成物。
１４．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼　又は　▲数式、化学式、表等があります▼である化合物を含む、請求項１の組成物。
１５．ＸがＣＨである化合物を含む、請求項１の組成物。
１６．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物を含む、請求項１５の組成物。
１７．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼　又は▲数式、化学式、表等があります▼　であり；Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、−Ｙ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎであり；ｎは１又は２であり；　そしてＹ１はＣＨ２、ＮＨ又はＮＣＨ３である］のラセミ又は光学活性化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することよりなる、哺乳動物における薬物の乱用又は常用の治療方法。
１８．ＸがＮである、請求項１７の方法。
１９．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１７の方法。
２０．ＸがＮである、請求項１９の方法。
２１．化合物が光学的に活性である、請求項１７の方法。
２２．化合物が光学的に活性である、請求項１８の方法。
２３．化合物が光学的に活性である、請求項２０の方法。
２４．化合物がラセミであり、Ｚが−Ｙ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎである、請求項２０の方法。
２５．Ｚが−Ｙ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＣＨ２であり、ｎが１である、請求項２４の方法。
２６．Ｚが−Ｙ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎである、請求項２３の方法。
２７．Ｚが−Ｙ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＣＨ２であり、ｎが１である、請求項２６の方法。
２８．ＺがＳＣＨ２又はＯＣＨ２である、請求項１９の方法。
２９．Ｚが−Ｙ１（ＣＨ２）ｎであり、Ｙ１がＮＨ又はＮＣＨ３である、請求項１９の方法。
３０．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼　又は　▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１７の方法。
３１．ＸがＣＨである、請求項１７の方法。
３２．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項３１の方法。
３３．薬物がニコチンである、請求項１７の方法。
３４．薬物がアルコールである、請求項１７の方法。
３５．薬物が麻薬である、請求項１７の方法。
３６．薬物がアンフェタミンである、請求項１７の方法。
３７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼　又は▲数式、化学式、表等があります▼　であり；Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、−Ｙ１（ＣＨ２）ｎ又は炭素上に２個以下のメチル基が置換したＹ１（ＣＨ２）ｎであり；ｎは１又は２であり；そしてＹ１はＣＨ２、ＮＨ又はＮＣＨ３である］のラセミ又は光学活性化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩あるいはその組成物の、哺乳動物における薬物乱用又は嗜癖の治療用薬剤の製造への用途。