Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9910-äthano-anthrazellen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, und ihrer Salze.
Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dein Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, ithylen-(1,2)-, Athyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.
Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Als Substituenten einer sekundären oder terbiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie S uerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatisohen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allEem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, A+lkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B.
Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Triflluorome- thylgiuppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thiaalkylenreste.
Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3 Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen (1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxyniederalkyl)-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxy äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte,
wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyelopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.
Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, ithyl-, Propyl-, Butyl-, Ilsopropyl-, sek.-Butyl Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/odler im Ring ss-einfach ungesättigte Pyr rolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenen falls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl) -piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe.
Die neuen Verbindungen können weitere Substi- tuenten enthalten.
So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen undXoder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 hzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substitue,nten.
Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Sulb- stituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.
Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Ätlhyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psycbomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmlakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
sowie die Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin aik einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n-, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet R" für eine Mono- oder Di-niederaikyiaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalky- lierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe,
wie N'-Methyl- oder N'-(ss-Hydroxy- äthyl)-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere das 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-1 2-oxo-9, 1 O-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen, das 9-(γ-Methylaminopropyl)-
12-oxo-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, dias in 12-Stellung eine Acyloxygruppe aufweist und in 9-Stellung einen N-substituierten Aminoaikylrest trägt, oder in einem Salz davon, die Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.
Eine Acyloxygruppe ist dabei vor allem eine durch Carbonsäurereste, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substituierte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine durch Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppe, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere eine niedere Alkanoyloxygruppe, vor allem eine solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem eine Acetoxygruppe.
Die Reduktion zur freien Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit einem Ester-Reduk- tionsmittel, wie Natrium in einem niederen Alkanol, einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithin maluminou m- hydrid, oder katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupferchromit-katalysators.
In erhaltenen Verbindungen kann man die Hydroxylgruppen in 12-Stellung zur Oxogruppe oxydieren.
Die Oxydation kann in üblicher Weise erfolgen, beispiel,sweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z. B. Chrom-(VI)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert.-Butylhypochlorit, Kupfeir(II )-Salzen, z. B.
Kupfersulfat, Wismutoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloaikanonen, wie Cyclohexanon, oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen. insheson- dere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alka- nolen wie Aluminium- tert.-Butyiat oder Aluminium- isoproylat, oder Aluminiumphenolaten.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Reste aliphatischen Charakters einführen. Dies geschieht durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd.
Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwassersroffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfons äure.
Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge volr- genommen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in Ider Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien bei- spielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carhon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxyrnalein oder Brenztrau- bens äure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amilnobenzoe-, Antbranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amirno- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. In folge der engen Beziehungen zwischen den Verbindun- gen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver- fahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenen- falls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die hei- den stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Losungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Fonnen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Grup pen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. analog wie in den Beispielen be- schrieben.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wel- che sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier- medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 12 g 9-(Dimethylaminoinethyl)- 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 50 gerührt und anschliessend bei 10 durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15 % iger Natronlauge und nochmals 15 mi Wasser zersetzt. Der aus'gefallene Niederschlag wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äthanol um kristallisiert, und man erhält 9-(Dimethylaminomethyl)- 12 - hydroxy - 9,10 -dihydro-9,10-äthano -anthrazen der Formel
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in Kristallen vom F. 150-154 . Das Methansulfonat schmilzt bei 213-214 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen: a) 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, F. 142, F. des Hydro chlorids 246 , b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116 ,
F. des Hydrochlorids 239-240^, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121 ,
F. des Hydrochlorids 278-279 , d) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 132-135 ,
F. des Methansulfonats 168-170 , e) 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anhtrazen-hydrochlorid, f) 9-[γ
;-(N'-[ss-hydroxyäthyl]-piperazino)- propyl]- 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-dihydrochlorid, g) 9-(γ-Morpholinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, h) 9-( γ-Pyrrolidinopropyl)- 1 2-hydroxy-9, 10- dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, i) 9-(γ-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, k) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, l) 9-Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie m) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.
Beispiel 2
Durch Oxydation der entsprechenden 1 2-Hydroxyl- verbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-oxo-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, b) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 91 0-äthano-anthrazen, viskoses Ö1, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, d) 9-(γ
;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, e) 2,6-Dichlol 9- (dimethyiaminomethyl)-1 2-oxo-
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen methansulfonat, f) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen sowie g) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, F. 149-153 , F. des
Hydrochlorids 149-1539.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Hydroxyligruppe aufweisen, und ihrer Salze. dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Steiiung eine Acyloxygruppe aufweist und in 9-Stellung einen N-substituierten Aiminoalkylrest trägt, oder in einem Salz davon, die Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin die 12-Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichneXt, dass man Verbindungen der Formel
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worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R" für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe,
eine gegebenenfalls im Ring /S-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpho lino-, ThiomorpholSino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- piperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatom bedeuten, oder ihre Salze herstellt.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin R@ eine Mono- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und R1 und R. für Wasserstoff stehen.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren auftrennt.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of N-substituted 9- (aminoalkyl) -9,10-dihydro-9910-ethano-anthraceles
The invention relates to a process for the preparation of N-substituted 9- (aminoalkyl) -9,10 dihydro-9, 10-ethano-anthracenes having the core of the formula
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which have a hydroxyl group or an oxo group in the 12-position, and their salts.
The N-substituted aminoalkyl radical in the 9-position is preferably an N-substituted amino lower alkyl radical, in which the alkylene radical connecting the substituted amino group to the anthracene nucleus is above all a lower straight or branched alkylene radical having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. B. the methylene, ithylen- (1,2) -, ethylidene, propylene (1,2) -, propylene (1,3) -, propylidene, butylidene, butylene (1,2) - , Butylene (1,3), butylene (2,3) or butylene (1,4) radical.
The amino group of the N-substituted aminoalkyl radical can be secondary or tertiary, preferably it is an aliphatic amino group, i. H. an amino group mono- or disubstituted by residues of aliphatic character. The term radicals of aliphatic character refers to those radicals whose first carbon atom, which is connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system.
As substituents of a secondary or terbiary amino group, for example, are therefore to be mentioned: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, in the carbon chain and / or, e.g. B. can be substituted by hydroxyl groups. Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino groups are above all alkyl, alkenyl, alkylene, A + alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals with a maximum of 8 carbon atoms or aralkyl or aralkenyl radicals, such as e.g. B.
Phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, e.g. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, Triflluorome- thylgiuppen and / or nitro groups, can be substituted. Residues of this type interrupted by heteroatoms are primarily oxaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals.
Mention may be made as substituents of the amino group in particular methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, 3 -Oxabutyl-, 3-oxapentyl-, 3-oxaheptyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl-, butylene- (1,4) -, pentylene- (1,5) -, hexylene- (1,5) - , Hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7), heptylene (2.6), 3-oxapentylene (1,5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-lower alkyl -3-aza-pentylene (1,5) -, such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-azapentylene- (1,5) -, such as 3 - (ss-Hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3-azahexylene- (1,6) radicals, optionally lower alkylated,
such as methylated, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals or cyelopropyl, cyclopentyl or cyclohexylmethyl or ethyl radicals.
The substituted amino group is above all a mono- or di-lower alkylamino group, such as methyl, ithyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, Dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di-amylamino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrololidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-lower alkyl or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
The new compounds can contain further substituents.
For example, they can contain lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and X or nitro groups on the aromatic rings (positions 1-8). Each of the two cores (positions 1 to 4 and 5 to 8) advantageously has no more than two, preferably at most one, of the named substitutes.
Furthermore, the new compounds can be substituted in one of the 11 or 12 positions. Lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, are particularly suitable as sulpho substituents.
A lower alkyl radical on one carbon atom is in particular an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, such as. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
Lower alkoxy groups are especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms are especially fluorine, chlorine or bromine atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a psychotropic effect. Thus, as shown in animal experiments, e.g. in mice given orally at doses of 30 to 100 mg / kg shows an inhibition of the mescaline-generated psycbomotor excitation. The new compounds can therefore be used as psychotropic drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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as well as the compounds of the formula
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wherein aik is a lower alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, especially the radical of the formula - (CH2) n-, wherein n is 1, 2 or 3, R "is a mono- or di-lower alkylene group, especially a mono - Or dimethylamino group, a benzylamino group, a piperidino or pyrrolidino group which is optionally unsaturated and / or C-lower alkylated in the ring, or an optionally C lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino, N 'lower alkylpiperazino or N'- (Hydroxy-lower alkyl) piperazino group,
such as N'-methyl or N '- (ss-hydroxy-ethyl) -piperazino group, and R1 and R2, which can be the same or different, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, especially methoxy, halogen atoms, especially chlorine, nitro groups or are preferably hydrogen atoms, and in particular the 9 - (γ-dimethylaminopropyl) -1 2-oxo-9, 1 O-dihydro-9,10-ethanoanthracene, the 9 - (γ-methylaminopropyl) -
12-oxo-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene that has an acyloxy group in the 12-position and an N-substituted amino alkyl radical in the 9-position, or in a salt thereof, the acyloxy group is reduced to the hydroxyl group.
An acyloxy group is primarily one formed by carboxylic acid residues, e.g. aliphatic or aromatic carboxylic acid residues, substituted hydroxyl groups, e.g. a hydroxyl group esterified by benzoic acids, such as the benzoyloxy group, or in particular a lower alkanoyloxy group, especially one with at most 6 carbon atoms, such as a propionyloxy, butyryloxy, caproyloxy or especially an acetoxy group.
The reduction to the free hydroxyl group can be carried out in a conventional manner, e.g. B. with an ester reducing agent such as sodium in a lower alkanol, a Dileichtmetallhydrid such as lithin maluminou m- hydride, or catalytically in the presence of a suitable catalyst such as a copper chromite catalyst.
In the compounds obtained, the hydroxyl groups in the 12-position to the oxo group can be oxidized.
The oxidation can be carried out in the usual way, for example by treatment with oxidizing agents, e.g. B. chromium (VI) compounds such as chromic acid or chromium trioxide / pyridine, hypohalites such as tert-butyl hypochlorite, copper (II) salts, e.g. B.
Copper sulfate, bismuth oxide, or, for example, according to the Oppenauer method, e.g. by treating with ketones such as lower alkanones, e.g. Acetone, cycloa canons such as cyclohexanone, or quinones in the presence of suitable catalysts such as metal salts. in particular aluminum salts, of branched lower alkanols such as aluminum tert-butylate or aluminum isopropylate, or aluminum phenolates.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Thus, for example, in compounds in which the amino group of the aminoalkyl group is a secondary amino group or an N′-unsubstituted piperazino group, these radicals of aliphatic character can be introduced. This is done by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or an epoxy.
Reactive esters are primarily esters with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, with sulfuric acid, or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
These subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers.
Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carbonic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic acids , Maleic, hydroxyrnalein or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, p-amilnobenzoe, antbranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid;
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is given. if present in the form of their salts.
The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical or at another location, and depending on the choice of starting materials and working methods, as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials particularly mentioned at the beginning and especially to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can also be obtained by methods known per se, e.g. B. as described in the examples.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically usable acid addition salts, mixed with a z. B. for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 12 g of 9- (dimethylaminoinethyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise with stirring to 5 g of lithium aluminum hydride in 75 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for one hour at 50 and then decomposed at 10 by adding 5 ml of water, 5 ml of 15% sodium hydroxide solution and another 15 ml of water. The precipitate which has fallen out is filtered off, and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from ethanol, and 9- (dimethylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula is obtained
EMI3.1
in crystals from F. 150-154. The methanesulfonate melts at 213-214.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: a) 9- (ethylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro
9,10-ethano-anthracene, F. 142, F. des Hydrochlorids 246, b) 9- (diethylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 114-116,
F. des hydrochloride 239-240 ^, c) 9- (benzylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 120-121,
F. des hydrochloride 278-279, d) 9 - (γ-methylaminopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, F. 132-135,
F. des methanesulfonate 168-170, e) 9 - (γ-dimethylaminopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene hydrochloride, f) 9 - [γ;
;-( N '- [ss-hydroxyethyl] piperazino) - propyl] - 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro-
9,10-ethano-anthracene dihydrochloride, g) 9- (γ-morpholinopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-methanesulfonate, h) 9- (γ-pyrrolidinopropyl ) - 1 2-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, i) 9 - (γ-piperidinopropyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene methanesulfonate, k) 9- (cyclopropylaminomethyl) -12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, l) 9-dimethylaminomethyl) -12-methyl-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and m) 2,6-dichloro-9- (dimethylaminomethyl) -12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene.
Example 2
The following compounds can be obtained by oxidation of the corresponding 12-hydroxyl compounds: a) 9 - (γ-methylaminopropyl) -12-oxo-9,10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene-methanesulphonate, b) 9- (ethylaminomethyl) -12-oxo-9,10-dihydro 91 0-ethano-anthracene, viscous oil, c) 9- (benzylaminomethyl) -12-oxo-9 , 10-dihydro
9,10-ethano-anthracene hydrochloride, d) 9 - (?
; -Dimethylaminopropyl) -12-oxo-9,10- dihydro-9,10-ethano-anthracene hydrochloride, e) 2,6-dichlol 9- (dimethyiaminomethyl) -1 2-oxo-
9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene methanesulfonate, f) 9- (diethylaminomethyl) -12-oxo-9,10-dihydro
9,10-ethano-anthracene and g) 9- (dimethylaminomethyl) -12-oxo-9,10-dihydro
9,10-ethano-anthracene, F. 149-153, F. des
Hydrochloride 149-1539.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of N-substituted
9- (Aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano anthracenes which have a hydroxyl group in the 12-position, and their salts. characterized in that in a 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene which has an acyloxy group in 12-Steiiung and an N-substituted Aiminoalkylrest in 9-position, or in a salt thereof, the acyloxy group for Hydroxyl group reduced.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one starts from compounds in which the 12-acyloxy group is a lower alkanoyloxy group.
2. The method according to claim I, characterized in that one reduces with lithium aluminum hydride.
3. The method according to claim I, characterized in that in compounds obtained in which the amino group of the aminoalkyl group is a secondary amino group or an N'-unsubstituted piperazino group, aliphatic radicals are formed in these by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol or an epoxide Introduces character.
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that compounds of the formula
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wherein alk denotes a lower alkylene radical with 1 to 3 carbon atoms, R "denotes a mono- or di-lower alkylamino group, a benzylamino group,
an optionally in the ring / S-monounsaturated and / or C-lower alkylated piperidino or pyrrolidino group or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorphol, amino, piperazino, N'-lower alkyl, piperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) - piperazino group and R1 and R2 are lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups or hydrogen atoms, or they are salts.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that compounds of the formula shown in dependent claim 4 are prepared in which R @ is a mono- or dimethylamino group and R1 and R. are hydrogen.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that any isomer mixtures obtained are separated into the isomers.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that any racemates obtained are cleaved into the optical antipodes.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.
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