DE2114091A1

DE2114091A1 - Optical antipodes of tropan-n-oxide derivs prodn - for pharmaceutical uses

Info

Publication number: DE2114091A1
Application number: DE19712114091
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl-Chem D Schickfluss; Gottfried Dipl-Chem Dr Werner
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 1971-03-24
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1972-10-05

Abstract

Prodn. of cpds. having the formula: (in which X1 and X2 are the same or different and denote H, OH or a lower alkyl, or can form together -O-bridge; X3 is a carboxyl gp. or COOR, R being a lower alkyl; Y is H or an acyl, pref. benzoyl or alpha-phenyl-beta-hydroxypropionyl; X4 is H, alkyl, NO or amino gp.; X is not defined) by oxidn. of the corresp. cpds. with H2O2 at an elevated temp. in an org. solvent is improved in that the resulting N-oxide cpd. is treated with acetone; the extraction residue is subjected to repeated fractional crystallisation, whilst the extraction product is repeatedly digested with acetone.

Description

Optische Antipodevon Derivaten des Tropan-N-Oxids und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft die optischen Antipoden von Derivaten des Tropan-N-Oxids sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Optical Antipodes of Derivatives of Tropane-N-Oxide and Processes to Their Manufacture The present invention relates to the optical antipodes of Derivatives of tropane-N-oxide and a process for their preparation.

Es sind bereits eine große Anzahl von Alkaloiden, die sich vom Tropan ableiten, bekannt. Da diese Verbindungen in der Regel eine starke Einwirkung auf den menschlichen und tierischen Organismus zeigen, werden sie zum Teil zur Herstellung von wertvollen Arzneimitteln verwendet. Viele Alkaloide auf der Grundlage vom propan, wie beispielsweise Atropin oder Skopolamin, zeigen eine komplexe Wirksamkeit, da sie sowohl auf das periphere als auch auf das zentrale Nervensystem' einwirken.There are already a large number of alkaloids that differ from tropane derive known. As these compounds usually have a strong impact show the human and animal organism, they become part of the production used by valuable medicines. Many alkaloids based on propane, such as atropine or scopolamine, show a complex effectiveness because they act on both the peripheral and the central nervous system.

In den meisten Anwendungsfällen wird jedoch eine der beiden Wirkungen bei dem therapeutischen Einsatz als störend empfunden, so daß trotz der bereits bestehenden Präparate ein Bedarf an weiteren Arzneimitteln auf der Grundlage neuer Verbindungen mit dem Tropangerü3t besteht, bei denen die Intensität einer der beiden Wirkungskomponenten verändert wurde und ein ganz spezielles Spektrum pharmakologischer Virksamkeit erhalten wird.In most use cases, however, one of the two effects will occur Perceived as annoying in the therapeutic use, so that in spite of the already existing preparations a need for further drugs based on new ones Connections with the Tropangerü3t exist in which the intensity of one of the two Effect components was changed and a whole special spectrum pharmacological effectiveness is obtained.

Ein solches Ergebnis soll im Falle der vorliegenden-Erfindung durch die Schaffung und Anwendung optischer Antipoden des N-Oxids vom propin erreicht werden.Such a result is said to be achieved in the case of the present invention achieved the creation and application of optical antipodes of the N-oxide of propyne will.

Die Herstellung vom Atropin-N-Oxid und auch vom Uropin-N-Oxid durch Oxydation der entsprechenden Alkaloide in einem organischen Lösungsmittel ist bereits bekannt. Die Autoren G. Werner und Mitarbeiter (Liebigs Ann. Chem. 708, 210 (1967)) bzw.The production of atropine-N-oxide and also of uropine-N-oxide Oxidation of the corresponding alkaloids in an organic solvent is already possible known. The authors G. Werner and co-workers (Liebigs Ann. Chem. 708, 210 (1967)) respectively.

B.L. Zenitz (U.S. Patent 2 838 505) machen jedoch keinerlei Angaben über die Einheitlichkeit ihrer Produkte.B.L. Zenitz (U.S. Patent 2,838,505) does not disclose any information about the uniformity of their products.

Obwohl die Isolierung von entsprechenden optischen Antipoden von Verbindungen der Grundstruktur noch nicht eindeutig gelungen ist, ist deren Bildung aufgrund von theoretischen Überlegungen nicht ausgeschlossen.Although the isolation of corresponding optical antipodes of connections of the basic structure has not yet been clearly successful, its formation cannot be ruled out on the basis of theoretical considerations.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die-Herstellung von optischen Antipoden von Derivaten des Eropan-N-Oxids, um damit neue Verbindungen mit wertvoller pharmakologischer Wirksamkeit zu schaffen.The object of the present invention was therefore the production of optical antipodes of derivatives of eropane-N-oxide to create new compounds with valuable pharmacological effectiveness.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von Derivaten des Tropan-N-Oxids der allgemeinen Formel worin X1 und X2 die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder Alkyl, vorzugsweise niedere Alkyle, bedeuten oder zusammen eine Sauerstoffbrücke -0- bilden können, X3 für eine Carboxylgruppe oder eine COOR-Gruppe steht, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Y für Wasserstoff oder ein Acylrest steht, vorzugsweise Benzoyl oder DG -Phenyl-ß-hydroxy-propionylrest bedeutet, X4 Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise niedere Alkyl, Nitroso oder eine Aminogruppe bedeutet, worin die entsprechenden Verbindungen mit Wasserstoffperoxyd in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen oxydiert werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die bei der Oxydation erhaltene N-Oxid-Verbindung mit Aceton behandelt wird, worauf man den Rückstand der Extraktion durch mehrfache fraktionierte Kristallisation, vorzugsweise aus Äthanol/ Äther, reinigt, während das Extraktionsprodukt wiederholt mit Aceton digeriert wird.The present invention relates to a process for the preparation of the optical antipodes of derivatives of tropane-N-oxide of the general formula where X1 and X2, which can be the same or different, are each hydrogen, hydroxyl or alkyl, preferably lower alkyls, or can together form an oxygen bridge -0-, X3 is a carboxyl group or a COOR group, where R is a lower alkyl group , Y is hydrogen or an acyl radical, preferably benzoyl or DG-phenyl-ß-hydroxypropionyl radical, X4 is hydrogen, alkyl, preferably lower alkyl, nitroso or an amino group, in which the corresponding compounds with hydrogen peroxide in an organic solvent at increased Temperatures are oxidized, which is characterized in that the N-oxide compound obtained in the oxidation is treated with acetone, whereupon the residue of the extraction is purified by multiple fractional crystallization, preferably from ethanol / ether, while the extraction product is repeatedly cleaned with acetone is digested.

Zur Herstellung des N-Oxids von Verbindungen, die sich vom Propan ableiten, wird vorteilhaft Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise in einer Konzentration von 30% verwendet. Die Oxydation wird zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, durchgeführt, wobei aufBückflußtemperaturen, beispielsweise auf etwa 75°C, erwärmt wird. Die Oxydation ist in der Regel in etwa 1 - 3 Stunden beendet. Es ist zweckmäßig, nach der Abkühlung der Reaktionsmischung das überschüssige Wasserstoffperoxyd in geeigneter Weise, beispielsweise unter Verwendung von einem Edelmetall, wie z.B. auf einem Träger niedergeschlagenes Palladium, zu zerstören, wonach der Katalysator abfiltriert wird.For the preparation of the N-oxide of compounds that differ from propane derive, is advantageous hydrogen peroxide, preferably in one concentration used by 30%. The oxidation is expedient in a suitable organic Solvent, preferably ethanol, carried out, whereby on reflux temperatures, for example to about 75 ° C. The oxidation is usually about Completed 1 - 3 hours. It is useful after the reaction mixture has cooled down the excess hydrogen peroxide in a suitable manner, for example using from a noble metal such as palladium deposited on a carrier destroy, after which the catalyst is filtered off.

Zur Trenmmg der erhaltenen Derivate des Dropan-N-Oxids in die optischen Antipoden wird der kristalline Rückstand, der bei oben genannter Umsetzung erhalten wird, mit-Aceton versetzt.In order to separate the obtained derivatives of the Dropan-N-oxide into the optical ones Antipodes is the crystalline residue obtained in the above-mentioned reaction is mixed with acetone.

Die Menge des verwendeten Acetons beträgt zweckmäßig etwa das 50 bis 200-fache Gewicht des Reaktionsproduktes, bezogen auf das eingesetzte Racemat. Nach einer ausreichenden Behandlungszeit, beispielsweise etwa 24 Stunden, während der das Reaktionssystem vorzugsweise turbiniert wird, wird abfiltriert und der Rückstand mehrfach, beispielsweise zweimal, in der gleichen, Weise behandelt, bis ein fast reiner optische Antipode des Derivats des Tropan-N-Oxids zurückbleibt. Die weitere Reinigung dieses Antipoden wird durch fraktionierte Eristallisation, vorzugsweise aus Äthanol/Äther, vorgenommen.The amount of acetone used is expediently about the 50 to 200 times the weight of the reaction product, based on the racemate used. After a sufficient treatment time, for example about 24 hours, during which the reaction system is preferably turbinated is filtered off and the residue treated several times, for example twice, in the same, way, until an almost pure optical antipode of the derivative of tropane-N-oxide remains. The other Purification of this antipode is by fractional crystallization, preferably from ethanol / ether.

Nachdem die Acetonextrakte zur Trockne eingedampft worden sind, wird der Rückstand wiederholt mit Aceton digeriert, bis der andere optische Antipode des Derivats des Uropan-N-Oxids in auareichender Reinheit erhalten wird. Verwendet man für jede Digerierungsstufe etwa die halbe Menge an Aceton, wie bei der ersten Digerierung des Racemats, so wird nach etwa dreimaliger Wiederholung der reine optische Antipode erhalten.After the acetone extracts have been evaporated to dryness, will the residue is digested repeatedly with acetone until the other optical antipode of the derivative of uropane-N-oxide is obtained in auaricheren purity. Used about half the amount of acetone as in the first one is used for each digestion stage Digestion of the racemate becomes pure optical after about three repetitions Antipode received.

Die Reinheit des jeweils erhaltenen Produktes kann durch Dünnschichtchromatographie leicht untersucht werden. Die beiden optischen Antipoden des z.B. Tropin-N-Oxids zeigen einen RF-Wert von 0,21 bzw. 0,25.The purity of the product obtained in each case can be determined by thin layer chromatography can be easily examined. The two optical antipodes of e.g. tropine-N-oxide show an RF value of 0.21 and 0.25, respectively.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung: Darstellung und Trennung der Tropin-l-Oxide der folgenden Formeln 4 g Tropin werden in 50 ccm Äthanol gelöst, mit 10 ccm 30-proz. wässrigem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß auf 7500 erwärmt. Nach Abkühlung zerstört man das überschüssige Wasserstoffperoxid mit wenig Pd/C. filtriert den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird nun-mit 200 ccm Aceton versetzt, turbiniert und nach 24 stündigem Einwirken flltriert. Nachdem der Rückstand noch zweimal in der gleichen Weise behandelt wurde, bleibt das fast reine Isomere 2 zurück. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol, dem Äther bis zur Trübung beigesetzt wird, erhält man das Isomere 2, das sich dünnschichtchromatographisch einheitlich verhält; als Laufmittel diente Äthylacetat: I-so propanol : Ammoniak (20%) 45:35:15 und als Trägermaterial Kieselgel.The following example serves to illustrate the present invention: Representation and separation of the tropine-1-oxides of the following formulas 4 g of tropine are dissolved in 50 cc of ethanol, with 10 cc of 30 percent. aqueous hydrogen peroxide and heated under reflux to 7500 for 2 hours. After cooling, the excess hydrogen peroxide is destroyed with a little Pd / C. the catalyst is filtered off and evaporated to dryness. The crystalline residue is then admixed with 200 cc of acetone, turbinated and, after being acted for 24 hours, filtered. After the residue has been treated in the same way twice more, the almost pure isomer 2 remains. After two recrystallization from ethanol, to which ether is added until it becomes cloudy, isomer 2 is obtained, which behaves uniformly according to thin-layer chromatography; Ethyl acetate: I-so propanol: ammonia (20%) 45:35:15 was used as the mobile phase and silica gel was used as the carrier material.

Ausbeute: 2,5 g (65% d.Th.); Schmp. 25300 Isolierung des Isomeren 1.Yield: 2.5 g (65% of theory); Mp. 25300 Isolation of the isomer 1.

Die vereinigten Acetonextrakte wurden zur -Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal mit Je 100 ccm Aceton digeriert. Nach dreimaliger Wiederholung dieses Vorganges erhält man nach Eindampfen zur Trockne 125 mg (2,8% d.Th.) des reinen Isomeren 1.The combined acetone extracts were evaporated to dryness and the residue digested three times with 100 cc of acetone each time. After repeating three times this process is obtained after evaporation to dryness 125 mg (2.8% of theory) of the pure isomers 1.

Ausbeute: 125 mg (2,8% d.Th.); Schmp. 21600.Yield: 125 mg (2.8% of theory); M.p. 21600.

Claims

- P a t e n t a n S p r fl c h e

1. Process for the preparation of the optical antipodes of compounds of the general formula in which X1 and X2, which can be identical or different, are each hydrogen, hydroxyl or alkyl, preferably lower alkyls, or can together form an oxygen bridge -0-, X3 is a carboxyl group or a COOR group, in which R is a lower alkyl group Y is hydrogen or an acyl radical, preferably benzoyl or ° C-phenyl-β-hydroxypropionyl radical, X4 is hydrogen, alkyl, preferably lower alkyl, nitroso or an amino group, the corresponding compounds with hydrogen peroxide in an organic solvent elevated temperatures are oxidized, characterized in that the N-oxide compound obtained in the oxidation is treated with acetone, whereupon the residue from the extraction is purified by multiple fractional crystallization, preferably from ethanol / ether, while the extraction product is repeatedly digested with acetone will.

2. The method according to claim 1, characterized in that for the Treatment of the reaction product obtained in the oxidation about 50 to 200 times Weight of acetone is used.

3. The method according to claim .1 to 2, characterized in that the Extraction product is digested with about 50 to 200 times the weight of acetone.

4. Optical antipodes of derivatives of Trppan-N-oxide.