CH507897A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen

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CH507897A
CH507897A CH728468A CH728468A CH507897A CH 507897 A CH507897 A CH 507897A CH 728468 A CH728468 A CH 728468A CH 728468 A CH728468 A CH 728468A CH 507897 A CH507897 A CH 507897A
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Description


  
 



   Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-ät
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-äthano-anthrazenen dihydro-9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1     
 die in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine Oxo   gruppe    aufweisen,   und      ilirer    Salze.



   Der N-substituierte Amincalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminonicderalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z.B. der Methylen-,   Athylen-(1,2)-,      Athyliden-,      Propylen-(1,2)-,    Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-,   Butylen-(1,3)-,    Butylen-(2,3)- oder   Butylen- 1,4)-rest.   



   Die Aminogruppe des N-substituierten   Aminoaikyl-    rests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstitu- ierte Aminogruppe. Als Reste   aliphatischen    Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kchlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste   laliphatischen    Charakters, die auch durch Helteroatome, wie   Sauerstoff-,      Schwofel-    oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoflkette unterbrochen und/oder, z.B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.

  Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-,   Alkylen-,    Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,   Cyclo alkyl- alkyl-    oder   -aikenylreste    oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder  -alkenylrest, z.B. ein Benzyl, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z.B. durch niedere Alkylreste,   niedere    Alkoxygruppen,   IHalogenatlome,    Trifluoromethyl- gruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome   unterbrochene    Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thiaalkylen-reste.

  Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind   insibesondere    Methyl-,   Athyl-,    Allyl-, Propyl-, Isopropyl-,   Methallyl-,    Propargyl-, gerade oder verzweigte, in   beliebiger Stelle    verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder   Heptylreste,   
3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl,
2-Hydroxyäthyl-,   3-Hydroxypropyl-,   
Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-,
Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-,
Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-,
Heptylen-(2,7)-,   Heptylen-(2, 6)-,   
3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-,
2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-,
3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,

   wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Oxahexylen-(1,6)-oder
3-Aza-hexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohcxylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder   Cyclohexylmethyl-    oder -äthylreste.  



   Die substituierte Aminogruppe ist vor   allem    eine Mono- oder   lli-niederalkylaminogruppe,    wie eine Methyl-,   Sithyl-,    Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-,   N;Methyl-N-äthyl-,    Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylamingruppe oder eine   gegebenenfalls      C-lnlielderalkylierte      und,foder    im Ring   p-einfach    ungesättigte   Pyrrolidino-    oder   Piperidinogruppe    oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder   N'-(Hy-    droxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder   Morpholino-gruppe.   



   Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.



   So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1 bis 8) niedere   Alkyireste,    niedere
Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen   und/oder    Nitrogruppen enthalten.   Dabei    besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw.



  5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.



   Weiter können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei insbesondere niedere Alkylreste, wie Methylreste, in Betracht.



   Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder   Isopropyirest    oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl oder Hexylrest.



   Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Meth   oxy-,    Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Die neuen   Verbindunlgen    besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im   TieFrver-    such, z.B. an Mäusen, bei oraler Gabe in   Dosen    von 30 bis 100   mg/kg    zeigt, eine Hemmung der   durch    Mescalin erzeugten   psyehomotorischen    Erregung.



   Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von   pharmakologisch    wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 sowie die Verbindungen der Formel
EMI2.2     
 worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der   Formel (CH n-,    worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet,   R"    für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminograppe, eine   Benzylamino-    gruppe, eine gegebenenfalls im Ring   S-einfach    ungesättigte und/oder   C-niederalkylierte    Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls   C-niederal-    kylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe,

   wie   N'-Merhyl-    oder N'-(ss-Hy-   droxyäthyl)-piperazinogruppes    steht und R1 und   R,    die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere das    9-(#-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10-    dihydro-9,10-äthanoanthrazen und das    9- (:-Methylaminopropyl)- 1 2-oxo-9, 1 0-dihydro-       9, 1    0-äthanoanthrazen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren   zur    Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gkennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe und in 9-Stel   lung    einen entsprechenden N-substituierten   Carbamyl-    oder   Carbamylallkylrest    oder einen entsprechenden Acylaminoalkylrest, worin der Acylrest auch mit einem allfälligen zweiten Substituenten der Aminogruppe verbunden sein kann, aufweist, diesen Rest in 9-Stellung zu einem N-substituierten Aminoallkylrest reduziert.



   N-substituierte Carbamyl- und Carbamylalkylreste und   Acylaminoaikylreste    sind z. B. solche, die sich vom gewünschten Aminoalkylrest dadurch unterscheiden, dass sie an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe tragen.



  Acylaminoalkylreste können aber auch veresterte Carboxyaminoalkylreste sein, worin die veresterte Carboxylgruppe vor allem eine Carbalkoxygruppe oder eine   Araikoxycarbonylgruppe    ist, worin die Alkyl- und   Aralkyl'reste    z. B. die oben genannten sind. Die Reduktion dieser Reste in eine N-substituierte Amino alkylgruppe erfolgt durch Reduktion der Oxogruppe(n) zu   Wasserstoffatomen    bzw. durch Reduktion der veresterten Carboxylgruppe zur Methylgruppe.

 

   Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z. B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie Lithium- oder   Natrium-alluminiumhydfid,    oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder   Aluminiumhydrid    selbst.



  Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, an  gewendet werden. Die   Reduktion    kann beispielsweise auch   elektrolytisch    an Kathoden mit hoher Überspan- nung, wie   Quecksilber-,      Bieiamaigam-    oder   Bieikatho-    den, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So kann man beispielsweise in erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen die Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydieren.



   Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmittlen, z.B.



  Chrom(VI)-Verbindung, wie Chromsäure oder Chrom   trioxyd/Pyridin,      Hypohalogeniten,    wie   tert. Butylhype-    chlorit, Kupfer(II)-Salzen, z. B. Kupfersulfat, Wismutoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclohexanon, oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Alumini   umsalzen,    von   verzweigten    niederen Alkanolen, wie Aluminium- tert. Butylat oder Aluminiumisopropylat, oder aluminiumphenolaten.



   Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkyl'gruppe eine sckundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Reste aliphatischen Charakters einführen. Dies   geschieht    durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden   A1-    kohols oder einem Epoxyd.



     Reaktionsfähige    Ester sind   dabei    vor allem Ester mit starken   anorganischen    oder   organischen      Säuren,    vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder   Iodwasserstoffsaure,    mit Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure,
In   erhaltenen    Endstoffen, die an der Aminogruppe des   Aminoaikylrestes    einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie einen   a-Araikylrest,    z. B einen Benzylrest, aufweisen, kann   dieser    nach bekannten Methoden z.B. durch Reduktion mit Wasserstoff in   Gegen-    wart eines Hydrierungskatalysators abgespalten werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man   die    Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der   Erfindung    inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder   lonenaus-      tauschern,    in   die    freien   Basen      übergeführt    werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von   therapeutisch    verwendbaren Salzen geeignet sind,   Sale    gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:   Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,   Glykol-,    Milch-, Äpfel-, Wein-, Zi   tironen-,      Aseorbin-,    Malein-,   Hyddroxymalein-    oder Brenztraubensäure;

  Phenylessig-,   Benzoe-,      p-Amino-      benzoe-,    Anthranil-,   p-Hydroxybenzoe-,    Salicyl-   oder    p-Aminosalicylsäure,   Embons äure,   
Methansulfon-, Äthansulfon-,
Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-,   Toluolsulfon-,       Naphthalinsulfonsäure    oder
Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen   Verbindungen,    wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, in   dem    man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in frcier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die   entsprechenden    Salze zu   versteln.   



   Die   Erfindung    betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner   Stufe    des   Verfahrens    als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den   Reaktionsbedingungen    bildet, oder bei denen eine   Reaktionskomponente      gegebenen-    falls in Form ihrer Salze vorliegt.



   So kann man beispielsweise von einem 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthrazen ausgehen, das in 9-Stellung einen entsprechenden N-substituierten   Carnamyl-    oder Carbamylalkylrest oder einen entsprechenden Acylaminoalkylrest, wie z.B. einen Rest, der sich vom ge   wünschen    Aminoalkylrest   dadurch      unterscheidet,    dass er an   einem      einem    Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe trägt, besitzt und in 12 Stellung eine durch Reduktion in eine freie Hydroxylgruppe überführbaren Rest, wie z.B. eine Acyloxygruppe oder eine Oxogruppe, trägt und   dieses    mit einem   geeigneten    Reduktionsmittel, wie   z.B.    Lithiumaluminiumhydrid, reduzieren.

  Dabei wird zuerst die Acyloxygruppe bzw. Oxogruppe reduziert und darn das intermediär entstandene Zwischenprodukt erfindungsgemäss zum gewünschten   Endprodukt    reduziert.



   Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im   Aminoalkyirest    oder an einem anderen Ort, aufweisen und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoff atome enthal- ten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der   physikalisch-chelmischen    Unterschieder der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden,   beispielsweise    durch Chromatographie   und/edef    fraktionierte Kristallisation.

 

   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch   Umkristallisation    aus   einem    optisch   aktiven    Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure un!d Trennung der auf diese Weise   er-    haltenen Salze,   z.B.    auf Grund ihrer verschiedenen   Löslichkeiten,    in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z.B.    die D- und   LWFormen    von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.  



  Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den   speziell    beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die als Ausgangs stoffe bzw.   Zwischenprodukte    verwendeten 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazene, die in 1 2-Stellung eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe besitzen und in 9-Stellung einen Rest aufweisen, der sich vom gewünschten   N-su'bstitu-    ierten oder   N-unsubstitalerten      Alminoalkylrest    dadurch unterscheidet, dass er an mindestens einem einem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe trägt, werden   z.B.    erhalten, wenn man eine entsprechende 9-Aminoalkylverbindung mittels einer Mono- oder Dicarbonsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten acyliert oder eine entsprechende 12 Oxo-, Acyloxy-, oder    Hydroxy-9,    10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen    9-carbonsäure    bzw.

   9-alkancarbonsäure oder ihre   funktionelten    Säurederivate mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Als funktionelle Säurederivate sind insbesondere Säureanhydride, Säurehalogenide, wie -chloride, oder Säureester, insbesondere solche mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, zu nennen.



   Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich   bekannten    Methoden erhalten werden.



   Die neuen   Verbindungen    können   z.B.    in Form pharmazeutischer Präparate   Verwendung    finden, welche sie in freier Form oder   gegebenenfalls    in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch   verwendbaren    Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale, z.B. orale, oder parenterale   Applikation    geeigneten pharmazeutischen   organ,ischen    oder   anorga-    nischen, festen oder flüssigen   Trälgermaterial      enthalten.   



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 30 g
9-(Acetylaminomethyl)-   1 2-hydroxy-9, 1    0-dihydro
9,10-äthano-anthrazen in 200 ml Tetrahydrofuran tropft man   bei    100 eine Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran und kocht anschliessend eine Stunde lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 12 ml Wasser in 20   mi    Tetrahydrofuran eingetropft. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Chloroform und extrahiert mit 200   mi      1n    Salzsäure. Der saure Extrakt wird durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt, worauf die ausgeschiedene Base mit   Chloroform    extrahiert wird.

  Man erhält nach dem Eindampfen des Lösungsmittels das    9-(9ithyla!minomethyl)-1    2-hydroxy-9, 1 0-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen der Formel
EMI4.1     
 in Kristallen, die nach Umkristallisation aus Petrol äther bei 1420 C schmelzen.



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete   
9-(Acetylaminomethyl)-   12-hydroxy-9,10-dihyro-   
9,1 0-äthano-anthrazen kann nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
100 g 9-Anthraldehyd werden in einem   Autoklav    mit 200 g Vinylacetat in 750 ml Toluol während 24 Stunden auf 2000 erhitzt. Anschliessend   dampft    man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält so den
12-Acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthraldehyd in Kristallen vom F. 138 bis   140Ö.   



   50 g dieses Aldehyds werden hierauf in 1200 ml Äthanol, in welchem 10 g Ammoniak gelöst sind, in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 25 atü bei   100      hydriert.    Nach 17 Stunden wird vom Katalysator filtriert; das Filtrat dampft man zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Chloroform und schüttelt nacheinander mit in Schwefelsäure, in Natronlauge und Wasser aus. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das
9-   (Acetylaminolmethyl)-      12-hydroxy-9,10-dihydro-   
9,1 0-äthano-anthrazen, das nach   Umkristallisation    aus Essigester-Äther bei 166 bis 1680   schmilzt.   



   Beispiel 2
12 g 9-(N-Acetyl-äthylaminemethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 50 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 70   ml      Tetrahydrofuran    eingetropft und anschliessend eine   Stunde    lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen tropft man vorsichtig 3 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand   wird    in Chloroform gelöst und mit in Schwefelsäure ausge   schüttelt.    Den sauren Extrakt stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform.

  Man erhält so das    9-(Diäthylaminomethyl)- 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro-   
9,1   O-äthano-anthrazen    der Formel  
Eine Lösung von 20 g 12-Acetoxy-9,10-dihydro-   9,1 0-äthano-9-anthraldehyd,    9,0 g Cyanessigester und 1   mi    Piperidin in 100 ml Toluol wird 2   Stunden    zum Sieden erhitzt, wobei das   entstehende    Wasser konti   nuierlich    abgetrennt wird.

  Nach dem Eindampfen des Toluols verbleibt der   kristalline       α-Cyano-ss-(1      2-Acetoxy-9, 1      O-,dihydro-9,    10  äthano-9-anthryl)acrylsäure-äthylester,   der    nach   Umkristallisation    aus Alkohol bei 145 bis   1480    schmilzt.



   22,0 g Idieses Esters werden in 200 ml Dimethyl   formamid    gelöst   und    nach Zugabe von 2,0 g Palladiumkohle   (lOproz.)    bei   Raumtemperatur    und Normahldruck hydriert. Nach   beendeter    Wasserstoff-Auf- nahme filtriert   man    den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Man erhält so den alpha;-Cyano-ss-(12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10  äthano-9-anthryl)-propionsäure-äthylester, der nach Umkristallisation aus Äthanol bei 169 bis 1700 schmilzt.



   Eine Lösung von 16,0 g dieses Esters in 100 ml Eisessig kocht man nach Zugabe von 50   mi    konzentrierter Salzsäure 12   Stunden.    Anschliessend giesst man auf   Eis-Wasser    und gibt   Ammoniak    zu bis zur basischen Reaktion. Es fällt das Lacton der    ss-(1    2-Hydroxy-9, 1 0-dihydro-9, 1 O-äthano-9- anthryl)-propionsäure aus, das nach Sublimation bei 96 bis 980   schmilzt.   



   15,0 g dieses Lactons werden mit 15,0 g Methylamin in 100 ml Äthanol 2 Stunden auf 1200 erwärmt.



  Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das kristalline  ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthryl)-propionsäure-methylamid zurück, das bei 221 bis 224  schmilzt.



   Beispiel 4
Durch Reduktion von   ss-(1 2Hydroxy-9, 1    O-dihydro-9,1   O-äthgano-   
9-anthryl)-propionsäure-dimethylamid, von ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano
9-anthryl)-propionsäure-[N'-(ss-hydroxy  äthyl)-piperazid], von ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano
9-anthryl)-propionsäuremorpholid, von   fl-( 1 2-Hydroxy-9, 1    O-dihydro-9,1   O-äthalno-   
9-anthryl)-propionsäure-pyrrolidid oder von ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10    äth ano-9-anlthlryl)-propion5    äure-piperidid mit Lithiumaluminiumhydrid in   analoger    Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, kann man das   9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-   
9,10-dihydro-9,10-äthano-authrazen, das   (9-γ

  ;-(N'-[ss-hydroxyäthyl]-piperazino)-    propyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10  äthano-anthrazen, das   9-(γ-Morpholinopropyl)-   1   2-hydroxy-9, 10-    dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das   9-(γ-Pyrrolidinopropyl)-12-hydroxy-9,10-    dihydro-9,10-äthano-anthrazen bzw. das   9-(γ-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10-    dihydro-9,10-äthano-anthrazen und deren Salze, wie Hydrochloride oder Methansulfonate, erhalten.



   Beispiel 5
In   analoger    Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, kann man durch Reduktion von
EMI5.1     
 das nach Umkristallisation aus Hexan bei 114 bis 1160 schmilzt.



   Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 239 bis   2400.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete
9-(N-Acetyläthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen kann wie folgt erhalten werden:
10 g 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen   werden durch    Umsetzen mit 20 ml Essigsäureanhydrid in 40   mi    Pyridin bei   0     acetyliert. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in   Chloroform    gelöst und mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem   Abdampfen      des      Lö-    sungsmittels verbleibt das Amid, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Hexan   bei    96 bis 980 schmilzt.



   Beispiel 3
Zu einer Suspension von 3,0 g   Lithiumaiuminium-    hydrid in 50   mi      Tetrahydrofuran    tropft man bei Zim   mertemperatur    eine Suspension von 10,5 g  ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthryl)-propionsäure-methylamid und erwärmt   anschliessend    3 Stunden auf 600. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden hintereinander 5 mi Wasser, 5   mi    15prozentige Natronlauge und 15 ml   Wasser    zugegeben.   Man    filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei das    9-(γ-Mcthylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10-    dihydro-9,10-äthano-anthrazen der Formel
EMI5.2     
 zurückbleibt. 

  Die Verbindung schmilzt nach Umkri   stailisation    aus Isopropanol   Ibei    132 bis 1350. Das   Me-      th'ansulfonat schmilzt bei      168 bis    1700.



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete     ss-(12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthryl)propionsäure-methylamid kann wie folgt hergestellt werden:  
12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthracencarbonsäure-benzylamid oder
12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthracencarbonsäure-dimethylamid das 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen,
F. 120 bis 121 ; F. des Hydrochlorids: 278 bis 279 , bzw.



   das 9-(Dimethylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen,
F. 150 bis 154 ; F. des Methansulfonats: 213 bis
214 , erhalten.



   Beispiel 6
In analoger Weise, wie im   Beispiel    3   beschrieben,    kann man durch Reduktion des   entsprechenden    Nsubstituierten
12-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-9 anthracencarbonsäureamids die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, b) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie c) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen bzw. deren Salze, wie Hydrochloride oder
Methansulfonate.



   Beispiel 7
Durch übliche Oxydation der entsprechenden 12 Hydroxyverbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 149 bis
153 , F. des Hydrochlorids 238 bis 240 ,    b) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-oxo-9,10-di-    hydro-9,10-äthano-antyhrazen-methansulfonat, c) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro    9,1 0-äthanonthrazen,    viskoses   ol,    d) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, c)   9-(γ 

  ;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10-    dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, f) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen    methansulfonat    sowie g) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro    9,1 0-äthano-anthrazen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salzc, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe und in 9-Stellung einen entsprechenden N-substituierten Carbamyl- oder Carbamylal- kylrest oder einen entsprechenden Acylaminoalkylrest, worin der Acylrest auch mit einem allfälligen zweiten Substituenten der Aminogruppe verbunden sein kann, aufweist, diesen Rest in 9-Stellung zu einem N-substituierten Aminoalkylrest reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man elektrolytisch reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine als Ausgangsstoff verwendete 12-Hydaroxyverbindung in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Reduktion einer entsprechenden 1 2-Oxo- oder 1 2-Acyloxyverbindung erhält,li- chen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
    5. Verfahren nach P a t e n t a n s p r u c h d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, dass man in erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen die Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-sulbstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen α-Alalkylrest aufweisen, diesen durch katalytische Reduktion abspaltet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 oder Verbindungen der Formel EMI6.2 worin alk einen nicderen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegeberenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperid ino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gagelbenenfalls C-niederallkylierte Morpholino-, Piperazino-, N'-Nicderalkylpiperazino- oder N'lino-, Thiomorpholino-, Piperazino, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe steht und R1 und R niedere Alkylgruppen,
    niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder WassNerstoffatome bedeuten, oder ihre Salze herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dlass man Verbindungen der im Unteranspruch 8 gezeigten Formeln herstellt, worin R., eine Mono- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9, 1 O-äthlanoanthrazen oder das 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen oder deren Salze herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
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