SU414792A3 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 611,34-ТЕТРАГИДРО-6,10МЕТАНОСПИРО-{АНТРАЦЕН-9 (10Н),5(2Н){1 ,3 -ОКСАЗИНОВ}

(люсоб .шк.почаетс  п том, что Л-иезамсiiUinii .ifi пли )U()3aMemeiiiibn i 9-{1-амп110плкпл ) -12-окс11-9,10-дисндро - Э.Ю-этаноаптра ач1 ooiucii (юрмулы

гле Ri и R; - Ri4 имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном общей формулы,

Ra-CO-Rs,

где R2 и Кз имеют вышеуказанные значени .

Процесс обычно в среде растворител  в присутствии кислого конденсирующего агента , наиример минеральной или карбоновой кислоты, тагчой, как муравьина . Процесс М1ГЖ1Ю нроводить в ароматическом углеводороде , например бензоле, толуоле, и образующуюс  в результате реакции воду удал ть из реакционной смеси азеотронцой отгонкой.

В полученных сиирооксазинах, где RI - водород, носледний можно замещать известными приемами, наиример реакцией с реакциоиноснособным сложным эфиром соответствующего спирта, таким, как эфир сильно; рюорганичсской кислоты, нанример серной, или органическо кислоты, в част)юсти арилсульфоновой , нанример бензол-, п-бромбензолили «-толуолсульфоиовой кислоты.

Водород в положении 3 оксазинового кольна можно заместить нутем реакции с галогеналкилс м (хлор-, бром-, loд-av килoм). Две носледние реакции целесообразно вести в среде растворителей в присутствии основного конденсирующего агента при пониженной, новьипеиной или нормальной температуре. Указа 1Н1Ы и выще атом водорода можно заместить также путем реакции обмена с соответствующим оксосоединеннем (с альдегидом илн кетоно .м) и восстановлениедМ полученного продукla конденсации. В качестве восстановител  используют, например, каталитически возбуж .ченный водород, т. е. водород в присутствии платинового, палладиевого или никелиевого катализаюра, а также и муравьиной кислоты . Во избежание расщеплени  оксазинового кольца устран ют услови  гидролиза, и в случае исиользован   катализатора прерывают восстановление после поглощени  вычисленного количества водорода. Замещение может протекать также и одновременно с цик.тизацией оксазинового кольца. Например, можно подвергать реакции обмена 9-( 1-аминоалкил )-соединение с незамещенной аминоrpyiinoii с муравьино кнслото11 и ф()рмаль;1,еги .чом, избега  большого избытка воды, причем образуетс  оксазиновое кольцо и по

ченный оксазии метилируетс  в положепии

В зависимости от условий реакции и ис.х

пых веществ конечные продукты получаю5 свободном виде или в виде солей. Соли эпродуктов можно перевести в свободные ос

вани , например, при помощи щелочных

таллов или иоиообменников. Из свободг

основапий можно получить соли путем ре

0 ции обмеиа с органическими или неоргани скими кисло-г ми, в частности такими, кс рые пригодны дл  получени  терапевтиче при.менимых солей. Примерами таких кис.  вл ютс  галогеиоводородные, серна , ф

5 форна , азотна  кислоты, алифатические, а циклические, ароматические или гетероцик ческие карбоновые или сульфоновые кисло такие, как муравьииа , уксусна , нропио ва ,  нтарна , гликолева , молочна ,  бл

0 па , винна , лимонна , аскорбинова , мал нова , оксималеииова  или пировиноградн фенилуксусна , бензойна , п-аминобензойн салицилова  или «.-аминосалицилова  кис. та, эмбонова , метансульфонова , этансу

5 фонова , оксиэтансульфонова , этилепсу фонова , галогенбепзолсульфонова , толу сульфонова , нафталинсульфонова  или су фаннлова  кислота, метионии, триптофан, зпн или аргинин. Эти или другие соли HOI

0 соединений, нанример пикраты или нерхло ты, можно использовать дл  очистки получ ных свободных соединений, перевод  своб ные основани  в соли, раздел   последни затем освобожда  основани  из со;

5 Поскольку новые соединени  содер асимметричные атомы углерода, нанример аминоалкиле илн в другом положении в за симости ОТ выбора исходных продуктов и тодов получени , то их можно выделить в в

0 онтических антиподов или рацематов, или виде смеси изомеров (с.меси рацематов), как они содержат по мере два ас; метричпых атома углерода. Полученные см ило.меров (смеси рацематов) можно раздел

5 1 звестиым снособом на два стереоизомер (диастереоизомерных) чистых рацемата основе физико-химических различий ком центов, например путем хроматографии и/i дробной кристаллизации.

0 Известными методами, в частности не кристаллизацией из онтичеекн активного створител , при помонш микроорганиз или нутом реакции обмена с оптически акт ной кислотой, образующей с- рацемичес

5 соединением соли, и разделени  получен С(), например, на основе нх различной створнмости по.тученные рацематы раздс.тить на диастереоизомеры, из KOTOf выдел ют антннодь обработкой соответст

0 ющнмн средствами. При.мерами оптиче активных кнс, Я1 л ютс , в частности,

1. ВНННОН КИС.ТОТЬ, ДИ-0-ТОЛуИЛВИН1

.i{j;iioii, .мнндалыю, ка.м фор посул ьфоно i:.ii;. Miiii.iMi кис.юты. При этом из обоих аи .S .:i:;in i;i,. более активный. Примен емые в качестве исходных продук3 N-nesaMemeiiiibie или N-MoiiosaMeiMCHHHe 1-ами11оалкил)-12 - окси-9,10-дигидро-9,10июаатранены получают, например, реакей обмена соответствующего 9-антральдегиили 9-антр-илкетона с винил-низш.-алкапал с последующим каталитическим восстамением полученного 2-11изщ.-/алканоилок9 ,10-дигидро-9,10-этано-9 - аитральдегида в гсутствии аммиака или первичного амина и фолизом образовавшегос  низшего алканозкси-соединени . Остальные исходные известны или, если спи новые, могут ть получены также известными методами. Три мер 1. 5,0 г 9-(аминометил)-12-оксиО-дигидро-9 ,10-этаноантрацена нагревают ас в 50мл муравьиной кислоты с 4 млЗО%0 формалина до 90°С. Реакционную смесь чивают в 300 мл воды и прибавлением ) мл iO и. едкого натра довод т среду до лоч)10Й реакции и экстрагируют метилен )ридом. После высушивани  и выпаривани  :творител  получают 3-метил-6,11,3,4-теагидро-б , 10-метаноспиро- {антрацен-9 {ЮН), 2Н),3 -оксазин/ в виде кристаллов, т. пл. - 148°С. Метансульфонат этого соединени  1ВИТСЯ при 245°С. 1спользуемый в качестве исходного про:та 9-(ами110метил)-12 - окси-9Л О - дигидро )-этаноантрацен можно получить следуюVI способом. 00 г 9-аитральдегида и 200 г винилацетата 50 мл. толуола нагревают в автоклаве к Jinie 24 час но 200°С. Затем растворитель аривают и остаток перекристаллизовываиз этанола. Получают 12-ацетокси-9,10идро-9 ,10-этано-9 - антральдегида в виде сталлоп, т. пл. 138 -140°С. Э г этого альдегида гидрируют в 1200 M.I юла, в котором растворено 10 г аммиака, знсутствии 6 г никел  при давлении ;)рода 25 атм п 100°С. Через 17 час от:ьтрог5ыьают катализатор и выпаривают уха фильтрат. Остаток раствор .от в хлоорме и взбалтывают последовательно подс 1 п. серной кислотой, н. едким натром )дон. После выпаривани  растворител  по;HOT 9- (ацетиламинометил)-12-окси-9,10|Дро-9 ,10-этаноа1гграцен, KOTOpbiii после зкрнсталлизации из смеси сложный уксусэ4 )ир -- простой эфир плавитс  при 166- С. г .пого соедипепи  кип т т 4 час с ггпым холодильником с 15 мл концентрианиой сол ной кислоты в 15 мл диоксана, :м выпаривают, поглон1ают остаток в воде ;страгируют его простым эфиром. Прибавle .M едкого патра доводит водную фазу до очной реакции и экстрагируют хлорофор . После выпаривани  растворител  полут 9-(аминометил)-12 - окси-9,10-дигидро-этаиоа гграцеп , которьн после нерекри лизации пз проетого эфира и сублимации 5ПТСЯ при 132-133°С. Гидрохлорпд пла:  прп 268°С. реакции обмена 2,6-дихлор-9-(амипометил)муравьиной кислотой и 30%-ным формалином .можно нолучить 2,6-дихлор-3-метил-6, 11,3,4летрагидро - 610 - метаноспиро - {антрацен9ПОП ),5(2Н)- КЗ -оксазин}. Этот оксазин можно перевести обычны.м путем в его соль, напри.мер в гидрохлорид n.ui метаггсульфонат. С ,10-метаноспиро-{а11трацен - 9( 10Н),5(2Н) ,3 -окспзинов} общен формулы торый быть црерв; гетероатомом, например мстил, этил, изонр0 1ил, неразве нлепный ил1 разветвле : Ь й и присоедииеппы в любом положении бутил., менгил, гексил, гепчьл , 3-оксабутил, 3-оксапептнл, 3-оксагептил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил; алкенил, например, паргил; пеза.мещенный или замещенный ьпзПример 2. Аналогично нрнмеру 1 путем 12-окси 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена с Пред м е т изобретени  Способ получени  61,3,4 - тетрагидро 7R . где R - атом водорода, низший алкил, коаллил илн металлил; алкнпил, например проши .м алкнлом цпклоалкил, например циклопропил , циклопептил, -циклогексил, или замещенный этим циклоалки.том низший алкил, напр пмер циклопентилметил, циклогексил метил, пнклогексилэтил, причем низший алкил может содержать до 8 атомов углерода; R2 и Кз могут иметь одинаковые или различные значени  - атом водорода, низший алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, аралкил или арил или R; п Rs вместе - алкиле ; Hi, Ri.-i и Ri4 каждый -- атом водорода илн низший алкил, со,1ержащий I-8 атомов углерода; RD-Rl-2 КаЖДЫ атОМ водорода, I i3iJn i; гмкил или алкоксил, атом гллогеиа, например атом фтора, брома н,;и хлора, трифтормети.пь ia--; группа илп нитрогрхпиги причем каждое мз-обои.ч ароматических колеи антраценового  дра должно иметь по меньше мере два атома водорода, а низший алкил JLTH а.ткоксил ;с-зде содержит -6 атомов углерода, отл;;- а ю щ и и с   тем, что -пезамещенный или -монозпмешенн1 Й 9- {1-ал иноалк1 л)-12-пкси9 ,10-дигидро-9,10-этаноантрацеи o6iueii ф;Ммулы где Ri и R;-Ri.. имеют вышеуказанные зн чени , подвергают взаимодействию с альдег дом или кетовом общей формулы . R2-CO- Rs где R2 и Rs имеют вышеуказаные значе с последующим переводом полученных С0( нений, где :Ri - водород, в соединение с имеющим другие значени , при необход сти и выделением продуктов известными п мами в свободном виде или в виде солей виде смеси изомеров или рацематов или в де отдельных изомеров или оптических ai подов. 2. Способ по п. 1, отличающийс  что процесс ведут в присутствии кислого i денсирующего агента.