CH532553A - N-Subst 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene derivs - Google Patents

N-Subst 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene derivs

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CH532553A
CH532553A CH149372A CH149372A CH532553A CH 532553 A CH532553 A CH 532553A CH 149372 A CH149372 A CH 149372A CH 149372 A CH149372 A CH 149372A CH 532553 A CH532553 A CH 532553A
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CH
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dependent
dihydro
ethano
salts
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CH149372A
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Max Dr Wilhelm
Walter Dr Riess
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Ciba Geigy Ag
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    • C07D265/041,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/121,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
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Abstract

(A) N-substd. 9-(aminoalkyl) 9,10-dihydro 9,10-ethano-anthracenes with the nucleus of formula (I) contng. a free- or acylated hydroxyl- or oxo group at pos. 12. The alkylene residue of the N-substd. aminoalkyl at pos. 9 is pref. a linear- or branched alkylene (C1-4). The amino group may be sec. or tert. and is pref. aliphatic such as an aliphatic hydrocarbon (max C8) opt. contng. hetero-atoms in the chain. They may be further substd. at pos. 1-8 with alkyl (max C6), alkoxy (max C8), halogen, trifluoromethyl and/or nitro; pref. not more than 2 substituents each at pos. 1-4 and 5-8. Pos. 11 or 12 may be substd. with alkyl, pref. methyl. Preferred cpds. (I) have general formulae: R = H or alkanoyl Alk = alkylene (C1-3), pref. (CH2)n; n = 1, 2 or 3 Ro = mono- or dialkylamino, benzylamino, an opt. beta-monounsatd.- and/or C-alkylated morpholino, thiomorpholino-, piperazino-, N'-alkylpiperazino- or N'-(hydroxyalkyl)-piperazino group. R1 and R2 may be same or different alkyl, alkoxy, halogen, nitro or pref. H. (B) Acid addition salts of (I) with organic- and inorganic acids.

Description

  

  
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9   -(Aminoalkyl) -12-acyloxy-9,i0 -dihydro-9,i0 -äthano-anthrazenen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten   9-(Aminoalkyl) 9,10-dihydro-    9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1     
 die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihren Salzen.



   Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthylen-(1,2)-, Äthyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen -(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.



   Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder insbesondere tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder insbesondere disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden hier und im folgenden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.



  Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können.



  Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Akoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können.



  Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylteste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxypentyl-, 3-Oxaheptyl-,   Butylen-(1,4)-,    Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-,   Hexylen-(1,6)-,    Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen (2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapen   tylen-( 1,5)-,    2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Azapentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-,

   Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyloder -äthylreste.



   Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder insbesondere Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.



   Acylierte Hydroxylgruppen sind im allgemeinen durch Carbonsäurereste, z. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substituierte Hydroxylgruppen, wie z. B. durch Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere niedere Alkanoyloxygruppen, vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie   Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem Acetoxygruppen.



   Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.



   So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.



   Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 weitere Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.



   Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.



   Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R einen niederen Alkanoylrest, z. B. den Acetylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n-, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet,   Ro    für eine Mono- oder insbesondere Diniederalkylaminogruppe, z.

  B. eine Mono- oder vor allem Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder   N' -Niederalkylpiperazino-    Gruppe, wie N'-Methyl-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, vor allem das 9-(Dimethylaminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, das beispielsweise bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung besitzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-substituiertes   9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-    äthanoanthrazen, das in 12-Stellung eine freie 12-Hydroxylgruppe aufweist, acyliert, z. B. in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähig funktionelle Säurederivate sind z. B.



  Säurehalogenide, wie Chloride oder Fluoride, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder isobutylester, oder innere Anhydride, wie Ketene.



   In erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, aufweisen, kann dieser nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe- Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

 

   Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können    auf Grund der physikalil . h -chemischen Unterschiede der Be-    standteile in   bekannter    Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.  



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung   de    auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Cam phersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Aminoverbindungen werden je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.



  Salze und freie Verbindungen können, z. B. wie oben beschrieben ineinander umgewandelt werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und je nach Anzahl dieser als optische Antipoden, Racemate oder Isomerengemische vorliegen. Isomerengemische und Racemate können, wenn erwünscht, wie oben beschrieben aufgespalten werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer   Lösungvon    9 g 9-(Dimethylaminomethyl)   12-hydroxy-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen    in 25 ml Pyridin und 25 ml Triäthylamin gibt man unter Kühlung 15 ml Essigsäureanhydrid, lässt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt 2 Stunden unter   Rückfluss.    Hierauf wird mit Wasserdampf destilliert, durch Zugabe von 10n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das kristalline 9-(Dimethylaminomethyl)- 12- acetoxy   9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen    der Formel
EMI3.1     
 das bei   166-169     schmilzt, zurück.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man von entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen das 9-(y-Di   methylaminopropyl)-12-acetoxy-9, 10-dihydro-9' 10-äthano-    anthrazen, das   9-(y-Morpholinopropyl)- 12-butyryloxy-9,10-    dihydro-9,10-äthanol-anthrazen, das 9-(y-Pyrrolidinopro   pyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthrazen    bzw.



  das 9-(y-Piperidinopropyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen und deren Salze, wie Hydrochloride oder Methansulfonate, erhalten.

 

   Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man durch Acetylierung der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen das 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12   acetoxy-9, 10-dihydro-9' 10-äthano-anthrazen    und das 9 (Methylbenzylaminomethyl)-   12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-    äthano-anthrazen, sowie entsprechende Salze davon, wie das Hydrochlorid oder das Methansulfonat, erhalten.



   Beispiel 4
Durch katalytische Reduktion von 9-(Cyclopropylbenzyl   aminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthra-    zen (erhältlich durch Acetylierung von 9-(Cyclopropylbenzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen) erhält man das 9-Cyclopropylaminomethyl)-12   acetoxy-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen)    und seine Salze, wie das Hydrochlorid oder Methansulfonat. 



  
 



   Process for the preparation of new N-substituted 9- (aminoalkyl) -12-acyloxy-9, i0 -dihydro-9, i0 -ethano-anthracenes
The invention relates to a process for the preparation of N-substituted 9- (aminoalkyl) 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes having the core of the formula
EMI1.1
 which have an acylated hydroxyl group in the 12-position, and their salts.



   The N-substituted aminoalkyl radical in the 9-position is preferably an N-substituted amino lower alkyl radical, in which the alkylene radical connecting the substituted amino group to the anthracene nucleus is above all a lower straight or branched alkylene radical having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methylene, ethylene (1,2), ethylidene, propylene (1,2), propylene (1,3), propylidene, butylidene, butylene (1,2) , Butylene (1,3), butylene (2,3) or butylene (1,4) radical.



   The amino group of the N-substituted aminoalkyl radical can be secondary or, in particular, tertiary; it is preferably an amino group mono- or, in particular, disubstituted by radicals of aliphatic character. Here and below, radicals of aliphatic character are those radicals whose first carbon atom, which is connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system.



  Examples of substituents of a secondary or tertiary amino group are: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character which can also be interrupted in the carbon chain by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms.



  Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino groups are above all alkyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl having a maximum of 8 carbon atoms - Or aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl, z. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. can be substituted by lower alkyl radicals, lower Akoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups.



  Residues of this type interrupted by heteroatoms are, in particular, oxaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals. Mention may be made as substituents of the amino groups in particular methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position, 3 -Oxabutyl-, 3-oxypentyl-, 3-oxaheptyl-, butylene- (1,4) -, pentylene- (1,5) -, hexylene- (1,5) -, hexylene- (1,6) -, Hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7), heptylene (2.6), 3-oxapentylene (1,5), 3-thiapenylene - (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-azapentylene- (1,5) -, 3-lower alkyl-3-aza-pentylene- (1,5 ) -, such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3-azahexylene- (1,6) radicals, optionally lower alkylated, such as methylated, Cyclopropyl,

   Cyclopentyl or cyclohexyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexylmethyl or ethyl radicals.



   The substituted amino group is primarily a mono- or, in particular, di-lower alkylamino group, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl , Dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino group , N'-lower alkyl-piperazino, thiomorpholino or morpholino group.



   Acylated hydroxyl groups are generally replaced by carboxylic acid residues, e.g. B. aliphatic or aromatic carboxylic acid residues, substituted hydroxyl groups, such as. B. hydroxyl groups esterified by benzoic acids, such as the benzoyloxy group, or in particular lower alkanoyloxy groups, especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as propionyloxy, butyryloxy, caproyloxy or especially acetoxy groups.



   The new compounds can contain further substituents.



   For example, they can contain lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and / or nitro groups on the aromatic rings (positions 1-8). Each of the two nuclei (positions 1 to 4 or 5 to 8) advantageously has no more than two, preferably at most one, of the substituents mentioned.



   Furthermore, the new compounds can carry further substituents in one of the 11 or 12 positions. Lower alkyl radicals, in particular methyl radicals, are particularly suitable as substituents.



   A lower alkyl radical on one carbon atom is in particular an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, such as. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.



   Lower alkoxy groups are especially those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms are especially fluorine, chlorine or bromine atoms.



   The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a psychotropic effect. So they cause, as shown in animal experiments, z. B. in mice when given orally in doses of 30 to 100 mg / kg shows an inhibition of the psychomotor excitation generated by mescaline. The new compounds can therefore be used as psychotropic drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.



   Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI2.1
 wherein R is a lower alkanoyl radical, e.g. B. the acetyl radical, alk a lower alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, especially the radical of the formula - (CH2) n-, where n is 1, 2 or 3, Ro is a mono- or especially di-lower alkylamino group, eg .

  B. a mono- or especially dimethylamino group, a benzylamino group, an optionally unsaturated and / or C-lower alkylated piperidino or pyrrolidino group or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino or N'-lower alkylpiperazino - Group, such as N'-methyl-piperazino group, and R1 and R2, which can be the same or different, mean lower alkyl groups, lower alkoxy groups, especially methoxy, halogen atoms, especially chlorine, nitro groups or preferably hydrogen atoms, especially the 9th - (Dimethylaminomethyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene, which, for example, when administered orally at a dose of 30 mg / kg to the mouse, has a marked mescaline-antagonistic effect.



   The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an N-substituted 9- (aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene which has a free 12-hydroxyl group in the 12-position is acylated, z. B. in the usual way, especially by reacting with a corresponding carboxylic acid, preferably in the form of their reactive functional acid derivatives. Reactable functional acid derivatives are z. B.



  Acid halides, such as chlorides or fluorides, pure or mixed anhydrides, e.g. B. mixed anhydrides with carbon monoalkyl esters such as carbon monoethyl or isobutyl esters, or internal anhydrides such as ketenes.



   In end products obtained which have a hydrogenolytically cleavable radical on the amino group of the aminoalkyl radical, such as an α-aralkyl radical, e.g. B. a benzyl radical, this can by known methods, for example by hydrogenolysis, for. B. by reduction with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst, are split off.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.

  Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.



   These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate also the corresponding salts.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.

 

   The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical or at another location, and depending on the choice of starting materials and working methods, as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, as isomer mixtures (racemic mixtures).



   Isomer mixtures obtained (racemic mixtures) can be based on the physical. h -chemical differences between the constituents can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization.



   Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, Cam phersulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.



   For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.



   The amino compounds which can be used as starting materials are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the process conditions and starting materials.



  Salts and free compounds can, e.g. B. be converted into each other as described above.



   The compounds which can be used as starting materials can, provided they have asymmetric carbon atoms and, depending on the number of these, be present as optical antipodes, racemates or isomer mixtures. Mixtures of isomers and racemates can, if desired, be resolved as described above.



   The starting materials are known or, if they are new, can also be obtained by methods known per se.



   The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful acid addition salts, mixed with a z. B. for enteral z. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.



   The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.



   In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
To a solution of 9 g of 9- (dimethylaminomethyl) 12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene in 25 ml of pyridine and 25 ml of triethylamine, 15 ml of acetic anhydride are added while cooling, and the mixture is left to stand for 5 hours at room temperature and refluxed for 2 hours. It is then distilled with steam, made alkaline by adding 10N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.



  After drying and evaporation of the solvent, the crystalline 9- (dimethylaminomethyl) - 12-acetoxy 9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula remains
EMI3.1
 that melts at 166-169.



   Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 9- (γ-Di methylaminopropyl) -12-acetoxy-9, 10-dihydro-9'10-ethano-anthracene, 9- (γ-morpholinopropyl) can be obtained from the corresponding 12-hydroxy compounds ) - 12-butyryloxy-9,10-dihydro-9,10-ethanol-anthracene, the 9- (y-pyrrolidinopropyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanol-anthracene or



  the 9- (γ-piperidinopropyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10 ethano-anthracene and salts thereof, such as hydrochlorides or methanesulfonates, are obtained.

 

   Example 3
In an analogous manner to that described in Example 1, the 2,6-dichloro-9- (dimethylaminomethyl) -12 acetoxy-9, 10-dihydro-9 '10-ethano-anthracene and the 9 ( Methylbenzylaminomethyl) - 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene, and corresponding salts thereof, such as the hydrochloride or methanesulfonate, obtained.



   Example 4
By catalytic reduction of 9- (cyclopropylbenzyl aminomethyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene (obtainable by acetylation of 9- (cyclopropylbenzylaminomethyl) -12-hydroxy-9,10-dihydro -9,10-ethano-anthracene) you get the 9-cyclopropylaminomethyl) -12 acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene) and its salts, such as the hydrochloride or methanesulfonate.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Amino alkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen, die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe und in 9-Stellung eine N-substituierte Aminoalkylgruppe aufweist, an der Hydroxylgruppe acyliert. UNTERANSPRÜCHE UNTEIANSPRCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat acyliert. Process for the preparation of N-substituted 9- (amino alkyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes which have an acylated hydroxyl group in the 12-position, and their salts, characterized in that a corresponding 9 , 10-Dihydro-9,10-ethano-anthracene, which has a free hydroxyl group in the 12-position and an N-substituted aminoalkyl group in the 9-position, is acylated on the hydroxyl group. SUBCLAIMS DISCLAIMER 1. The method according to claim, characterized in that acylation is carried out by reacting with a reactive functional acid derivative. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Säureanhydrid acyliert. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that acylation is carried out with an acid anhydride. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen a-Aralkylrest aufweisen, diesen durch katalytische Reduktion abspaltet. 3. The method according to claim, characterized in that in the end products obtained which have an α-aralkyl radical on the amino group of the aminoalkyl radical, this is split off by catalytic reduction. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-disubstituiertes 9-(Aminoalkyl)-12-hy droxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen O-acyliert. 4. The method according to claim, characterized in that an N-disubstituted 9- (aminoalkyl) -12-hy droxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene O-acylated. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin R einen niederen Alkanoylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ,B-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze herstellt. 5. The method according to claim or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that compounds of the formula EMI4.1 where R is a lower alkanoyl radical, alk is a lower alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, Ro is a mono- or di-lower alkylamino group, a benzylamino group, a piperidino or pyrrolidino group which is optionally B-monounsaturated and / or C-lower alkylated in the ring or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino or N'-lower alkylpiperazino group and R1 and R2 denote lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups or hydrogen atoms, or prepares their salts. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 5 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Di-niederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen. 6. The method according to dependent claim 5, characterized in that compounds of the formula shown in dependent claim 5, in which Ro is a di-lower alkylamino group and R1 and R2 are hydrogen. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9 (Dimethylaminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen oder ein Salz davon herstellt. 7. The method according to claim or one of the dependent claims 1 to 3, characterized in that the 9 (dimethylaminomethyl) -12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10 ethano-anthracene or a salt thereof is prepared. 8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt. 8. The method according to claim or one of the dependent claims 1 to 4, characterized in that any isomer mixtures obtained are separated. 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt. 9. The method according to claim or one of the dependent claims 1 to 4, characterized in that any racemates obtained are separated into the optical antipodes. 10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt. 10. The method according to claim or one of the subclaims 1 to 4, characterized in that the free bases obtained are converted into their salts. 11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt. 11. The method according to claim or one of the dependent claims 1 to 4, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.
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